Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Клинико-патофизиологическая характеристика инсульта в экологически неблагополучном регионе Казахстана и вопросы совершенствования профилактики

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Новосибирская государственная медицинская академия

На правах рукописи

Чиныбаева Лейла Абилбековна

КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНСУЛЬТА В ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПОЛУЧНОМ РЕГИОНЕ КАЗАХСТАНА И ВОПРОСЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск-2005

Работа выполнена в Семипалатинской государственной медицинской ака-, демии Министерства здравоохранения Республики Казахстан

I

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Унисьянова Марзия Магавьяновна Доронин Борис Матвеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сафронов Игорь Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Пилипенко Павел Иванович

доктор медицинских наук, профессор Зыков Альберт Андреевич

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет

Защита состоится »ШфС 2005 г. в «/0» часов на заседании диссертационного совета Д208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии Росздрава (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии Росздрава (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан

«л»

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

zoob-q

1"Ь£дд

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инсульт является важнейшей проблемой медицинской и социальной значимости, ввиду высокой заболеваемости, смертности и инвалидизации населения [261,124, 337,262,312, 54, 117,184, 307,220].

Факторы риска инсульта затрагивают широкий спектр «потенциально опасных для здоровья факторов поведенческого, биологического, генетического, социального характера, окружающей среды, которые повышают вероятность развития заболевания, его прогрессирования и неблагоприятного исхода» [82].

Несмотря на широкомасштабные научные исследования, проводимые по изучению патогенетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта, число лиц с традиционными факторами риска не снижается, а смертность и заболеваемость от инсульта растет [139,227].

Проведение дальнейшего поиска новых возможностей совершенствования первичной профилактики, путем комплексного изучения патофизиологических механизмов и разработки методов прогнозирования заболевания является одним из приоритетных направлений исследований инсульта [88, 107,191, 187].

Имеющиеся разрозненные исследования указывают на важность такого фактора риска инсульта как наследственная (семейная) предрасположенность, который требует дополнительного изучения, а лица с семейной предрасположенностью нуждаются в активных профилактических мероприятиях

В последнее десятилетие стало очевидным, что «патологические процессы в организме начинаются именно с патохимических, в том числе молекулярных изменений в поврежденных органах» (Г. Н. Крыжановский, 2002), в связи с чем, большое внимание придается исследованиям патологии на генетическом уровне [52]. Актуальным является определение ассоциированности с генетическими маркерами, в частности, с эритроцитарными антигенами и аллелями генов HLA (Human Leucocytes Antigens) [298, 177, 266, 121, 66, 324, 325]. Сравнительные иммуногенетические исследования у больных инсультом казахской и русской популяций, составляющих большинство жителей Казахстана, не проводились.

Нарушениям в системе гемостаза-фибринолиза отводится значительная роль в механизме развития инсульта [107, 171, 315, 191, 318]. Особенности и выраженность гемостазиологических нарушений, роль антифосфолипид-ного синдрома, генетических тромбофилий в развитии инсульта остаются пока не выясненными [120,67, 263,272].

Одним из новых факторов риска ССЗ является гомоцистеин [187]. Остается не до конца выясненным вопрос о роли гомоцистеина как предиктора

[115, 303,137,134,319,338].

тяжести инсульта, что, безусловно, требует проведения дополнительных исследований [187].

Остаются малоизученными корреляционные связи между различными патогенетическими механизмами развития инсульта, такими как нарушения в системе гемостаза, гипергомоцистеинемией, липопротеином А и другими [279, 350,232].

Как показывают результаты ряда исследований, одним из отдаленных последствий воздействия малых доз радиации на организм человека, присутствующих в окружающей среде или профессиональной деятельности, является атерогенное воздействие на сердечно-сосудистую систему [60, 17, 19, 98, 31, 52, 217]. Беря во внимание многолетнее присутствие малых доз радиации в Семипалатинском регионе, является важной оценка влияния данного фактора внешней среды на особенности патогенеза инсульта [5, 39).

Клинико-эпидемиологические исследования по изучению ситуации смертности и заболеваемости от инсульта в различных регионах Республики Казахстан, весьма ограничены и не позволяют реально оценить вклад заболевания в структуру смертности населения по региону и в целом по стране [86, 94, 59]. В связи с этим, начальным этапом внедрения эффективных мер профилактики заболевания, является изучение смертности и заболеваемости инсультом и факторов его риска в отдельном регионе [21, 86,94, 59].

Данная работа является фрагментом НИР Семипалатинской государственной медицинской академии «Состояние здоровья и реабилитация населения, проживающего в регионе Семипалатинского ядерного полигона» ГР №0197 РК 01317.

Цель исследования: совершенствование стратегии первичной и вторичной профилактики инсульта путем изучения патофизиологических и имму-ногенетических аспектов заболевания.

Основные задачи исследования:

1. Изучить семейную предрасположенность к инсульту как фактора риска путем анализа накопления инсульта и факторов его риска в семьях.

2. Провести клинико-иммуногенетический анализ характера ассоциированности инсульта с эритроцитарными антигенами и с аллелями генов НЬА комплекса I класса в зависимости от национальной принадлежности.

3. Используя современные стандартные методы исследования, изучить показатели системы гемостаза, частоту антифосфолипидного синдрома и генетических тромбофилий у больных инсультом.

4. Оценить роль гипергомоцистеинемии и липопротеина А как факторов риска инсульта и наличие корреляционных связей между гомоцистеином, основными показателями гемостаза и липопротеином А.

5. Оценить степень модифицирующего влияния радиационного фона на основные патофизиологические механизмы развития инсульта, смертность и заболеваемость инсультом в Семипалатинском регионе.

6. Совершенствование первичной и вторичной профилактики инсульта в регионе.

Научная новизна. Установлено, что одним из механизмов семейной предрасположенности к инсульту является избыточное накопление инсульта и факторов его риска в семьях больных инсультом (АГ - на 30,8 %; СД-2 на 76%; ИБС на 59,4 %; инсульта на 41 %). Величина относительного риска (RR) по исследуемым факторам риска показала значительную их аккумуляцию среди сибсов больных инсультом: АГ (RR=1,79; р<0,05); СД-2 (RR = = 4,57; р<0,001); ИБС (RR= 2,25; р<0,05); инсульт (RR= 1,76).

Впервые изучены клинико-иммуногенетические характеристики инсульта по системе эритроцитарных антигенов у лиц казахской и русской популяций проживающих в Восточном регионе Казахстана. Установлены эрит-роцитарные антигены, ассоциированные с предрасположенностью к ише-мическому и геморрагическому инсульту, присущие для казахской популяции (М+, Kell-, Lewis а-, Си-); и больных ишемическим и геморрагическим инсультом русской популяции (М+, Kell-, Lewis a-b+). По результатам исследования эритроцитарных антигенов у больных инсультом получено авторское свидетельство на изобретение: «Способ прогнозирования риска возникновения инсульта», № 2003.1190.1.

Впервые проведен анализ распределения антигенов гистосовместимости HLA у больных инсультом среди казахов и русских, проживающих в Восточном регионе Казахстана (для больных казахской национальности антигены HLA - В 7, В12, В40; для пациентов русской популяции антигены HLA - В7, В8). По результатам исследования HLA антигенов у больных инсультом получено авторское свидетельство об изобретении: «Способ прогнозирования течения инсульта», № 43326 от 2003/1189.1.

Впервые исследована распространенность антифософолипидного синдрома среди больных различными видами инсульта, дана оценка его взаимосвязи с особенностями течения заболевания и показателями гемостаза.

Впервые изучена частота генетических тромбофшгай среди больных инсультом в регионе: дефект Va Leiden встречался у 10,6 % больных ишемическим инсультом; 8,5 % больных геморрагическим инсультом; дефицит протеина С - у 3 % больных ишемическим инсультом и 3,2 % больных геморрагическим инсультом; дефицит протеина S - у 1,1% больных ишемическим инсультом. Проведен анализ возрастной структуры больных с генетическими тромбофилиями.

Впервые изучены показатели плазменного уровня гомоцистеина и липо-протеина А у больных инсультом. Установлены корреляционные связи плазменной концентрации гомоцистеина в группе больных с гипергомоци-стеинемией и активностью АТП1 (rs=-0,43; р<0,05), и фактором Виллебран-да (rs=0,39; р<0,05). В группе больных инсультом с повышенным содержанием липопротеина А обнаружены корреляционные связи с уровнем гомо-

цистеина (rs=0,32; р<0,05); фактором Виллебранда (rs=0,29; р<0.05), уровнем фибриногена (rs=0,27; р<0,05).

Установлено, что присутствие малых доз радиации оказывает модифицирующее влияние на показатели гемостаза, частоту антифосфолипидного синдрома, генетически обусловленных тромбофилий (дефект Leiden Vа, дефект протеина С и S), содержание плазменного гомоцистеина и липопро-теина А у больных инсультом в зависимости от проживания в различных зонах радиационного риска.

Впервые изучена смертность и заболеваемость инсультом в Семипалатинском регионе.

Показана обоснованность проведения программы целевой профилактики инсульта для лиц группы высокого риска с учетом результатов проведенных исследований.

Практическая значимость

Дополнительные сведения об избыточном накоплении факторов риска инсульта среди сибсов больных инсультом указывает на то, что члены семей больных, представляют группу населения, на которую должнь< быть нацелены программы по профилактике на уровне ГГМСП, заключающиеся в принятии мер по изменению образа жизни, начиная с раннего возраста, когда подобные профилактические меры могут быть наиболее эффективными.

Установлены иммуногенетические маркеры ассоциированности инсульта с эритроцитарными антигенами и с аллелями генов HLA комплекса I класса, что позволяет использовать их для формирования групп лиц повышенного риска развития заболевания, прогноза, индивидуальных особенностей течения на ранних этапах заболевания и профилактики.

Показана возможность использования наиболее информативных тестов гемостаза для оценки течения различных клинических вариантов инсульта.

Показана целесообразность определения уровня плазменного гомоцистеина для оценки индивидуального прогноза и тяжести заболевания у больных инсультом и пациентов группы высокого риска.

Показана необходимость проведения скрининга на наличие антифосфо-липидного синдрома и генетических тромбофилий у больных инсультом молодого возраста, при отсутствии традиционных гемодинамически к и метаболических факторов риска.

Разработана целевая программа профилактики инсульта, котора.', представляет собой комплекс мер по достижению целевого АД, снижению распространенности модифицируемых факторов риска, нормализации показателей системы гемостаза, плазменного гомоцистеина и отношения пациента к профилактическим мероприятиям.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди сибсов больных инсультом имеет место статистически достоверное избыточное накопление случаев инсульта и факторов его риска в

сравнение с лицами, не являвшимися родственниками; относительный риск (ЯЯ) по факторам риска достоверно выше среди сибсов больных инсультом.

2. Существует ассоциациативная связь между заболеваемостью и резистентностью к инсульту и определенными антигенами гистосовместимости НЬА и антигенами эритроцитов присущих для казахской и русской популяций.

3. Нарушения различных звеньев системы гемостаза при ишемическом и геморрагическом инсульте имеют характерные особенности. Патогенетическими механизмами развития инсульта могут являться тромбофилические состояния, обусловленные наличием антифософолипидного синдрома или генетических тромбофилий.

4. У больных ишемическим инсультом отмечено достоверное повышение концентрации плазменного гомоцистеина и липопротеина А. В группе больных с гипергомоцистеинемией и повышенным содержанием липопротеина А имеются более выраженные нарушения со стороны системы гемостаза.

5. Присутствие малых доз радиации в окружающей среде оказывает модифицирующее влияние на патогенетические механизмы развития инсульта, заключающиеся в повышении агрегационной активности тромбоцитов, увеличении содержания фибриногена, замедлении фибринолиза и увеличении содержания продуктов деградации фибриногена.

6. Длительное низкодозовое воздействие выражается в повышении частоты антифосфолипидного синдрома, генетически обусловленных тромбофилий, повышении концентрации плазменного гомоцистеина и липопротеина А у больных инсультом.

7. Программа комплексной целевой профилактики инсульта для лиц из группы высокого риска с учетом результатов проведенных исследований, является эффективным инструментом профилактики инсульта.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на III научно-практической конференции, посвященной 50-летию Семипалатинской областной клинической больницы (Семипалатинск, 2002); Третьей международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в области оздоровления и медицинской реабилитации», (Алматы, 2003); IX Международной конференции молодых ученых-медиков стран СНГ НЦ урологии им. Б.У. Джарбусинова (Алматы, 2003-2004); итоговых научных конференциях молодых ученых Семипалатинской государственной медицинской академии (Семипалатинск, 2003-2004); Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003); Научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В. И. Колесова «Ишемическая болезнь сердца и головного мозга» (Санкт-Петербург, 2004); IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Таиланд, 2004); П Международной конференции «Современные проблемы кардиологии», (Астана, 2005). Результа-

ты исследования обсуждены на совместном заседании научно-проблемной комиссии по актуальным вопросам медико-биологических и радиобиологических дисциплин и научно-проблемной комиссии по проблемам внутренних болезней и смежных дисциплин Семипалатинской государственной медицинской академии.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в неврологическом отделении Больницы скорой медицинской помощи г. Семипалатинска, неврологическом отделении Клинико-учебного центра Семипалатинской государственной медицинской академии, в «Школе здоровья больных артериальной гипертонии» Больницы скорой медицинской полмощи г. Семипалатинска, а также используются в качестве учебно-методического материала в учебном процессе при изучении темы «Артериальная гипертония и ее осложнения» на кафедрах нервных болезней и факультетской терапии Семипалатинской государственной медицинской академии.

БРИЗом Семипалатинской государственной медицинской академии утверждены рационализаторские предложения:

1. № 2117 от 22.05.2003 г. «Способ прогнозирования риска возникновения инсульта».

2. № 2118 от 22.05.2003 г «Способ прогнозирования течения инсульта».

3. № 2163 от 12.05.2004 г. «Способ прогнозирования риска развития различных форм инсульта».

4. № 2162 от 12.05.2004 «Способ прогнозирования инсульта по иммуно-генетическим маркерам».

Публикации

По теме диссертации опубликована 41 научная работа, в том числе 3 методические рекомендации, 1 монография, получены 2 авторских свидетельства на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 разделов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 350 наименований, из них 100 на русском и 250 на иностранных языках. Текст изложен на 211 страницах компьютерного текста, содержит 61 таблицу и 24 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований. Основная группа 445 обследованных больных состояла из 338 (75,6%) ишемическим и 107 (25,4%) больных геморрагическим инсультом. Возраст больных находился в пределах от 25 до 85 лет (средний возраст 61,8 ±11,6 лет), из них мужчины составили 193 (42, 5 %), женщины 262 (57,5) %. Из 338 больных ишемическим инсультом мужчины составили 216 (63.9 %) (средний возраст 62,8±10,4), женщины

122 (36,1%) (средний возраст 66,4 ±11,3 лет). Клиническая характеристика больных ишемическим инсультом представлена в таблице 1.

Наиболее распространенной локализацией ишемических инсультов являлся инфаркт в бассейне средней мозговой артерии - 74,2 % (251 человек из 338), передней мозговой артерии - 10,3 % (35 из 338 человек), вертебро-базилярной системе - 11,5 % (39 из 338 человек), в системе внутренней сонной артерии - 3,8 % (13 из 338 человек).

Наиболее распространенным субтипом ишемического инсульта являются атеротромботический инсульт (39 %). На долю кардиоэмболических инсультов приходится 27 % всех ишемических инсультов, на долю гемодина-мических инсультов - 16 %, лакунарных - 12 % и гемореологических инсультов - 6 %.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ишемическим инсультом, п=338

Клинические признаки и тип инфаркта мозга Число больных

Абс. %

1. Инфаркт в бассейне средней мозговой артерии: контр-алатериальные гемипарезы и гемиплегии, гемианопсии 251 74,2

2. Инфаркт в передней мозговой артерии (контралатеральный спастический гемипарез с гемигипестезией, более выраженный в проксимальном отделе руки и дистальном ноги) 35 10,3

3. Инфаркт в вертебробазилярной системе (вестибулярные расстройства, мозжечковые расстройства) 39 11,5

4. Внутренняя сонная артерия («тотальные инфаркты», выпадение всех функций пораженного полушария, угнетение сознания, вегетативные расстройства) 13 3,8

5. Повышенное АД 294 87

Из 107 больных геморрагическим инсультом мужчины составили 44,8% (средний возраст 54,2± 10,25 лет), женщины 55,2% (средний возраст 57,8 ± ±10,71 лет). Клинические признаки геморрагического инсульта представлены в таблице 2.

Наиболее частой локализацией геморрагического инсульта были большие полушария мозга (53,2%), далее кровоизлияния в ствол мозга - 25,2 %, кровоизлияния в мозжечок - 22,4%. Имели место нарушения витальных функций, такие как нарушение дыхания- 36,4%. Наличие крови в ликворе у 72,8%, симптомы дислокации и вклинения у 31,7%, отек мозга у 40,1%; наличие повышенного АД у 75,7% больных.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных геморрагическим инсультом, п=107

Клинические признаки Число

больных

Абс. %

1. Кровоизлияния в ствол мозга 27 25,2

2. Кровоизлияние в большие полушария мозга 57 53,2

3. Кровоизлияние в мозжечок 24 22,4

4. Наличие крови в ликворе 78 72,8

5. Прогрессирующее ухудшение состояния 72 67,2

6. Повышенное АД 81 75,7

7. Нарушения дыхания 39 36,4

8. Симптомы дислокации и вклинения 34 31,7

9. Отек головного мозга 43 40,1

Для изучения агрегации инсультов в семьях были проинтервьюированы 55 больных ишемическим инсультом, находившихся на лечении в неврологическом отделении БСМП г. Семипалатинска в период с марта 2002 г. - по апрель 2003 г. и их супруги. Больные и их супруги информировали о живых братьях и сестрах (сибсах), которым предоставлялись лично или высылались по почте вопросники, включавшие вопросы относительно возраста, собственной истории инсульта, ИБС, факторов риска инсульта, СД-2, образа жизни. В качестве контрольной группы были выбраны сибсы супругов больных инсультом. Контрольная группа подлежала идентичной схеме опроса, что основная группа.

Исследование по изучению иммуногенетической характеристики инсультов по системе эритроцитарных антигенов проводилось в лаборатории Центра крови г.Семипалатинска. Изучение иммуногенетической характеристики мозгового инсульта по системе эритроцитарных антигенов было проведено у 95 больных инсультом, среди которых 46 (48,5 %) мужчин, 49 (51,5 %) женщин. По национальному признаку общая группа больных инсультом была распределена следующим образом: 40 (42,2 %) представителей казахской и 55 (57,8 %) представителей русской национальности. Контрольную группу составили 50 доноров, у которых отсутствовали заболевания сердечно-сосудистой системы и факторы риска в возрасте от 23 до 45 лет (средний возраст 36,7 ±8,4 лет). Общая группа больных состояла из 95 больных инсультом (46 (48,5 %) мужчин, 49 (51,5 %) женщин), из которых 40 (42,2 %) представителей казахской и 55 (57,8 %) представителей русской популяции. Определение эритроцитарных антигенов проводили, используя аллоимунные сыворотки, содержащие антитела различной (полные, неполные) формы. Определение изоантигенов других систем проводили с исполь-

зованием сывороток, полученных из Всероссийского гематологического научного центра г. Москва.

Иммуногенетическая характеристика инсульта по системе HLA была исследована у 80 больных инсультом, среди которых было 37 (36,3 %) больных казахской и 43 (53,7 %) русской популяции. Контрольную группу составили 442 донора казахской и русской популяции, с отсутствием в анамнезе заболеваний ССЗ и факторов риска (средний возраст 37,4 ±7,2 лет). HLA-типирование проводили в стандартном двухступенчатом лимфоциток-сическом тесте по Teraski (1968) с помощью типирующих сывороток Санкт-Петербургского НИИ ГиПК РАН. Был проведен расчет относительного риска возникновения заболевания (RR) для отдельных антигенов HLA, их внутри и межлокусных сочетаний, с учетом клинической формы и национальной принадлежности больных инсультом.

Исследование плазменного гомоцистеина (ГЦ) проводили у 142 больных (82 мужчин и 60 женщин) в возрасте от 28 - 82 лет, среди которых 110 больных ишемическим инсультом (средний возраст 60,12 ±11,8 лет) и 32 больных геморрагическим инсультом (средний возраст 56,25 ±11,25 лет). Из группы больных ИИ были выделены лица с повторным ИИ, которые составили 20 человек (18 %). Контрольную группу составили 52 клинически здоровых лиц, средний возраст 43,1 ±1,5 лет. Определение концентрации гомо-цитеина в плазме проводили по методу иммуноферментного анализа системы AXIS (Axis-Shield AS). Для исследования системы гемостаза использовались реактивы, материалы и готовые диагностикумы фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул, Российская Федерация).

Исследование уровня липопротеина A (Lp(a) проводилось у 127 (59 мужчин и 68 женщин) больных ишемическим инсультом в возрасте от 34 -78 лет, (средний возраст 61,15 ±1,4 лет). Контрольную группу составили 52 клинически здоровых лиц, средний возраст 43,1±1,5 лет. Определение липопротеина (а) производилось с помощью специального коммерческого набора фирмы DiaSys (г. Москва), предназначенного для фотометрического количественного определения липопротеина А в сыворотке или плазме.

С целью уточнения вклада инсульта в состояние здоровья населения Семипалатинского региона, был проведен статистический анализ материалов отдела статистики г. Семипалатинска. Материалом для подсчета показателей смертности от инсульта послужили медицинские свидетельства о причине смерти за период с 1998 по 2004 годы. Для анализа структуры госпитальной заболеваемости и распространенности основных факторов риска инсульта был проведен анализ историй болезней больных, находившихся на стационарном лечении в отделении неврологии БСМП за 1998-2004 гг. (всего 3411 человек). Детальный анализ факторов риска инсульта также был проведен в основной группе 445 обследованных больных. Факторы риска исследовались в соответствие с общепринятыми методиками: для характе-

ристики массы тела использовали индекс массы тела (рекомендации ВОЗ, 1998); степень АГ оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1999 года; степень гиперхолестеринемии - в соответствии с рекомендациями Европейского общества атеросклероза, (1991 г.); степень физической активности оценивали с помощью специальных вопросников руководства «Физическая активность», 1997.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Агрегация инсульта и факторов его риска в семьях

Были сформированы 2 группы исследования: 1-я группа из 105 человек состояла из сибсов больных ишемическим инсультом, 2-я группа из 89 человек - из сибсов супругов больных инсультом, которая являлась группой контроля, в виду отсутствия генетической связи с 1-й группой. Средний возраст лиц в группе сибсов больных ИИ составил 65,6±11,2 лет, в группе сибсов супругов - 62,3±10,4 лет. Исследуемая и контрольная группа практически не отличались в процентном соотношении женщин и мужчин.

Выявлена достоверно более высокая распространенность среди сибсов больных инсультом АГ - на 30,8 %; СД-2 на 76%; ИБС на 59,4 %; инсульта на 41 % в сравнение с контролем. Величина относительного риска (RR) по исследуемым факторам риска показала значительную их аккумуляцию среди сибсов больных: АГ (RR=1,79; р<0,05); СД-2 (RR =4,57; р<0,001); ИБС (RR= 2,25; р<0,05); инсульт (RR= 1,76). Тот же показатель, стандартизованный по полу составил: у мужчин АГ (RR=2,52); СД-2 (RR =8,6, р<0,001); ИБС (RR= 4,27; р<0,001); инсульт (RR= 1,86; р<0,05); для женщин АГ (RR=1,34); СД-2 (RR =2,61); ИБС (RR= 3,94; р<0,001); инсульт (RR= 1,67). Частота лиц с наличием двух заболеваний в группе сибсов больных инсультом достоверно превышала в сравнение с контролем по всем возможным сочетаниям заболеваний (р<0,05), что свидетельствует о накоплении факторов риска в семьях больных инсультом (таблица 3).

Основным результатом исследования является нахождение статистически достоверной агрегации факторов риска инсульта среди сибсов больных инсультом, что указывает на возможное взаимодействие генетической и социальной составляющих в механизме семейной предрасположенности к инсульту. В связи с этим, программы профилактики инсульта должны учитывать все составляющие предрасположенности к инсульту, а члены семей больных инсультом, должны, в первую очередь, быть охвачены программами по профилактике инсульта.

Таблица 3

Частота инсульта и сочетаний факторов риска в группе сибсов больных инсультом и группе сибсов их супругов

Абс. число, % Сибсы Сибсы супругов

больных МИ больных

Абсолютное число 105 89

% сибсов, не имеющих заболеваний 44 (42%) 53 (59,5 %)

(АГ, СД, ИБС, инсульт)

% сибсов имеющих одно заболевание: 33 (31,4%) 34 (38 %)

АГ 13 (12,4%) 19 (21,3 %)

СД 1 (0,9%) -

ИБС 10 (9,5%) 5 (5,6 %)

Инсульт - -

% сибсов имеющих 2 заболевания: 34 (32,38%) 10(11,23 %)

АГ+ИБС 19 (18 %) 4 (4,5 %)

АГ+СД-2 8 (7,6%) 1 (1,1%)

АГ+инсульт 4 (3,8%) 2 (2,24%)

ИБС+инсульт 3 (2,85%) 1 (1,1%)

% сибсов имеющих 3 заболевания: 3(2,85%) 2(2,24%)

АГ +ИБС+ инсульт 2 (1,9%) 1(1,1%)

ИБС+СД-2+ инсульт 1(0,9%) 1(1,1%)

Иммуногенетическая структура эритроцитов у больных инсультом

Результаты изучения распределения антигенов эритроцитов контрольной группы, доноров казахской (35 человек) и русской (15 человек) национальности (средний возраст 36,7 ±8,4 лет), не выявили существенных достоверных различий между донорами двух национальностей.

Анализ частот распределения эритроцитарных антигенов у больных ишемическим инсультом казахской популяции выявил маркеры, предрасполагающие к развитию ишемического инсульта: фенотипы М+, Kell, Lewis a-, Cu-, (p<0,001). Фенотипы M-, Kell+, Lewis a+, Cu+ ассоциировались с резистентностью к заболеванию. У больных геморрагическим инсультом казахской национальности, были выявлены маркеры, ассоциированные с предрасположенностью к заболеванию: М+, Kell-, Lewis a-, Си-. Маркерами резистентности к геморрагическому инсульту у казахской популяции являлись фенотипы М-, Ке!1+, Lewis а+, Си-, (р<0,001).

Исследование эритроцитарных антигенов у больных ишемическим и геморрагическим инсультом русской национальности, показало наличие маркеров, предрасполагающих к развитию ишемического инсульта: фенотипы М+, Kell-, Lewis a-b+. В то же время, фенотипы М-, Kell+, Lewis а+, ассоии-ровались с резистнтностью к заболеванию.

Для русской популяции, в отличие от казахской, дополнительным маркером ишемического и геморрагического инсульта является антиген Lewis b+, имеющий сильную степень ассоциативности с инсультом, (р<0,001). Выявлены общие маркеры ишемического инсульта, присущие как для казахской, так и для русской популяции, это М+, Kell-, Lewis а-. Для больных казахской популяции Си- антиген ассоциируется с предрасположенностью к инсульту, что не характерно для больных русской популяции.

Существование не многочисленных различий в распределении эритро-цитарных антигенов объясняться генетически обусловленными межэтническими различиями в особенностях реагирования организма на факторы внешней среды, и накоплением определенных антигенов, предрасполагающих к инсульту.

Антигены системы HLA у больных инсультом

В целях установления характера ассоциативных связей аллелей HLA генов и их комбинаций с развитием инсульта у жителей Восточного региона Казахстана, предварительно было проведено сравнительное исследование распределения HLA антигенов среди здоровых представителей двух этнических групп. У доноров казахской популяции в сравнении с донорами русской популяции чаще встречалась антигены В5, В17, В18, С1, СЗ, в то время как у русской популяции имело место преобладание В8, В21. Данные различия, в частотности, преобладание антигенов В18, С1, СЗ у казахской популяции можно отнести к преобладанию в генофонде монголоидного компонента. Преобладание В8, В21 антигенов у русской популяции объясняется наличием европеоидного компонента в генофонде. У казахов чаще встречаются фенотипы А1А2, В5В17, В 7В18, А 9/В21, А10/В 5, А28/В 5, А 1/С 3, А 2/С 3, В 5/С 1, В 5/С 2, В 5/С 3, В18/С 1. У доноров русской национальности более часто выявлялись фенотипы В12/В21, А 1/В 8, А 1/В12, А 2/В13, А 3/В13, А 3/В21, А 9/В12 А 9/В12, А 2/В13, А 3/В13. А 3/В21, А 9/В12, А 9/В21, А 2/С 4, В15/С 4, р<0,05.

Распределение HLA антигенов у больных инсультом казахской популяции показало достоверное снижение встречаемости антигенов локуса А HLA: А19. Из антигенов локуса В у больных достоверно чаще встречались HLA В 7, В12, В40; достоверно реже HLA В17, В18, р<0,05. Среди антигенов повышенного риска развития инсульта локуса В наивысший показатель был у HLA - В 7 и В12, затем В40. Антигенами, определяющими резистентность к инсульту следует считать А19, В17 и В18.

Сравнительный анализ частот распределения HLA антигенов у больных казахской популяции в зависимости от вида инсульта показал, что антиген локуса В: В12 преобладал у больных ишемическим инсультом, а антиген В16 - у больных геморрагическим инсультом. При сопоставлении гаплоти-пов больных ишемическим и геморрагическим инсультом казахской популяции установлено, что гаплотип А2/В12, встречался достоверно чаще у

больных ишемическим инсультом, в то время как не имел места у больных геморрагическим инсультом.

У русской популяции предрасположенность к инсультам ассоциирована с антигенами НЬА - В7, В8; фенотипами: А 1,А 2; А 2,А 9; В 5,В 7; В 5,В40; В 7,В 8; В 8,В15, гаплотипами: А 9/В 5, А 9/В 7, А10/В 7, р<0,05. Устойчивость к инсультам ассоциирована с антигенами НЬА: А 1, А2, В13, В27; фенотипами: А 1,А 2; А 2,А 9; гаплотипами: А 1/В 8, А 2/В13. Сравнительный анализ частот антигенов системы НЬА у больных ишемическим и геморрагическим инсультом русской популяции не показал достоверных различий.

Анализ распределения антигенов гистосовместимости НЬА показал им-муногенетическую гетерогенность инсульта в каждой национальной группе. У больных казахской и русской популяции существуют не многочисленные достоверные различия в распределении частот антигенов системы НЬА. Проведенные исследования подтверждают, что имеются неоспоримые доказательства о наличии связи между антигенами НЬА и инсультом. Возможный патофизиологический механизм участия иммунного ответа в развитии инсульта кроется в участии клеток иммунного ответа в процессах формирования атеросклероза.

Показатели системы гемостаза, распространенность антифосфоли-пидного синдрома и генетических тромбофилий у больных инсультом

Показатели сосудисто-тромбоцитраного звена у больных ИИ характеризовались гиперагрегацией и активацией тромбоцитов (Тц), о чем свидетельствует достоверное увеличение индекса максимальной агрегации тромбоцитов (ИАТ), при стимулировании АДФ (10-6), р<0,05, достоверное повышение ИДТ (индекса дезагрегации тромбоцитов) 26,1±2,1 % против 11,3±1,7 % нормы (р<0,05), указывающее на преобладание обратимой формы агрегации тромбоцитов (таблица 4). По мнению Захария и соавт., 1986, повышенная дезагрегация Тц имеет место при ДВС синдроме. В 20 (7,5 %) случаях нами была зарегистрирована крайняя степень активации тромбоцитов, появление циркуляции спонтанных агрегатов. Важным является обнаружение увеличения уровня фактора Виллебранда (ФВ) по сравнению с контролем (р<0,05), что подтверждает наличие повреждения эндотелия. Уменьшение активности АТ1П у больных ИИ свидетельствовало о дефиците противо-свертывающих механизмов, (р<0,05). Комплексное изучение показателей системы фибринолиза, с точки зрения оценки обшей фибринолитической активности, выявило значительную депрессию фибринолиза (р<0,01).

Важным этапом исследования явилось выявление у больных ИИ существенного повышения уровня продуктов деградации фибриногена (РПДФ), растворимых фибринмономреных комплексов (РФМК), по сравнению с контролем (р<0,05).

Таблица 4

Сравнительный анализ показателей гемостаза у больных ИИ и ГИ и здоровых лиц

Показатели Больные ГИ, Больные ИИ, Контроль,

(п=94), М ±ш (п=264), М ±ш (п=108), М ±ш

АДФ агрегация Тц 10'6

ИАТ,% 52,1+6,4** 42,1 ±6,8* 15,6 ±0,42

СИАТ,% 53,4±7,5* 36,4±3,7 34,4±3,99

ИДТ,% 23,3±5,1* 26,1+2,1* 11,3±1,7

ФВ,% 110,3±8,5* 125,5±6,8* 76,2±1,3

Протромбиновый ин- 97,4±5,7 100,6±3,2 93±1,5

декс

Фибриноген,г/л 2,9±0,16 3,3±0,5 2,7±0,11

РИА, с 12,3±0,4* 13,9±0,38 14,5±0,18

УИА, с 14,8±0,48 14,9±0,66 15,1±0,17

АПТВ, с 34,2±0,82 34,4±6,6 35,2±0,72

АТШ, % 73,1+0,4* 75,1±0,95* 93,1±1,2

Фибринолиз, мин 9,1±0,14** 8,2±1,8** 2,6±0,2

РПДФ, мкг/дл 7,9±1,0* 14,1±1,2** 3,3±0,28

РФМК, мкг/дл 8,2±0,3* 8,8±3,8* 3,2±0,1

Примечание: *- различия с показателями контрольной группы достоверны, р<0,05; **- различия с показателями контрольной группы достоверны, р<0,01.

При анализе показателей гемостаза у больных геморрагическим инсультом были выявлены гиперагрегация и активация тромбоцитов (Тц), выраженные в достоверном увеличении, по сравнению с группой больных ИИ ИАТ, СИАТ, р<0,01. Также как и при ИИ имело место повышение ИДТ 23,3±5,1 % против 11,3+1,7 % нормы (р<0,05), что указывает что при ГИ, как и ИИ имеет место присутствие ДВС синдрома. При ГИ значительно чаще регистрировалась крайняя степень активации тромбоцитов - 12 (19,3 %) случаев. Было выявлено увеличение содержания ФВ по сравнению с контролем (р<0,05), что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции. У больных ГИ выявлялось более выраженное повышение активации тромбоцитов в сочетании с увеличением ФВ, в сравнение с ИИ, что характеризует особенности патогенеза данного вида инсульта. Обнаружено снижение активности АТШ, что свидетельствовало о дефиците противосверты-вающих механизмов, (р<0,05). Показатели системы фибринолиза, с точки зрения оценки общей фибринолитической активности, показали достоверное снижение фибринолиза (р<0,01), повышение РПДФ и РФМК при ГИ было достоверным по сравнению с контролем, но менее выраженным, по

сравнению с ИИ, (р<0,05). Результаты исследования показателей гемостаза у больных ГИ, выявили более выраженные нарушения в области тромбоци-тарного звена гемостаза, чем при ИИ.

Таким образом, ключевыми нарушениями системы гемостаза при инсульте являются повреждение эндотелия, активация тромбоцитов, снижение уровня естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

Данные лабораторного исследования маркеров АФС свидетельствуют, что у больных ИИ и ГИ они встречаются чаще, чем у здоровых лиц. Так, совокупная частота положительного ВА составила 2,7 %, а АФА не определялись ни у одного здорового обследованного. Среди больных ИИ распространенность В А достигала 14 %, АФА - 9 %. ВА и АФА одновременно обнаружены в крови у 21 (7,9%) больных ИИ (12 женщин и 9 мужчин). У больных ГИ ВА обнаружены у 11,2 %, АФА -у 6,4 %. ВА и АФА одновременно обнаружены в крови у 3 (3,19 %) больных ГИ (2 мужчин и 1 женщины). У всех 24 больных с АФС, обнаружено снижение количества тромбоцитов, наряду с инсультом имелись в анамнезе АГ (20 человек), периодическая протеинурия у 6 человек, трофические язвы конечностей у 9 человек, инфаркты миокарда у 7 человек, рецидивирующие самопроизвольные выкидыши у 8 из 14 женщин. На основании вышеизложенных клинико-лабораторных данных мы пришли к заключению, что у 24 больных имеет место первичный антифосфолипидный синдром. При сравнении возрастных данных больных инсультом на фоне АФС и больных инсультом без АФС, выявлено, что у больных инсультом на фоне АФС, происходит раннее развитие инсульта без сопутствующей патологии в более молодом возрасте, р<0,05. Это свидетельствует о значимости наличия АФС в патогенезе нарушений мозгового кровообращения, и о выраженном вкладе АФС в развитие инсульта в молодом возрасте.

Дефект Va Leiden имел место у 28 (10,6 %) больных ИИ и 8 (8,5 %) больных ГИ. Дефицит протеина С был выявлен у 8 (3 %) больных ИИ и 3 (3,2 %) больных ГИ. Дефицит протеина S выявлен у 3 (1,1%) больных ИИ и не обнаружен в контингенте больных ГИ. Возраст 50 больных с генетическими тромбофилиями колебался между 35 и 46 годами и составил 38,2±1,2 лет. Изучение распространенности традиционных факторов риска среди больных инсультом с ГТ, показало, что у них на 48 % реже встречались АГ, гиперхолестеринемия реже на 28,2%, ожирение на 12,2%, СД-2 на 5,3% в сравнение с больными инсультом без ГТ.

Таким образом, дефект Va Leiden, дефициты ПС с ns - факторы риска инсульта, которые является одной из причин возникновения инсультов у молодого контингента больных. В виду его большей распространенности среди населения, в сравнение с другими генетическими тромбофилиями, необходимо проведение активных мер по выявлению этих нарушений в

контингенте родственников больных, заболевших инсультом в молодом возрасте с целью эффективной профилактики заболевания.

Показатели плазменного гомоцистеина и липопротеина А у больных инсультом

Показатели плазменного гомоцистеина (ГЦ) у больных ИИ (10,81+0,55 мкмолъ/л) и ГИ (11,03+1,14 мкмоль/л) достоверно превышали данные в контрольной группе (5,4±0,32 мкмоль/л), (р<0,001). Достоверных различий по уровням плазменного ГЦ между группами больных ИИ и ГИ не было обнаружено. В целях выяснения прогностического значения высокого уровня ГЦ в плазме крови на течение инсульта, мы изучили уровень ГЦ в группе больных повторным ИИ. У больных повторным ИИ выявлялись достоверно более высокие уровни плазменного ГЦ, в сравнение с больными с впервые возникшим ИИ - 15,34±1,22 мкмоль/л и 10,31±0,54 мкмоль/л, соответственно, (р<0,05).

Только у 30 (21,1%) больных инсультом уровень ГЦ находился в пределах нормы. Все оставшиеся 112 (78,9 %) больных имели показатели ГЦ превышающие таковые в контрольной группе: у 45 (32 %) показатели ГЦ находились в пределах 5,4 до 10 мкмоль/л; у 36 (25,3 %) - в пределах от 10 - 15 мкмоль/л; у 18 (12,6 %) - в пределах 15-20 мкмоль/л, у 13 (9,1 %) - выше 20 мкмоль/л (рисунок 1).

С целью выяснения взаимосвязи между уровнем ГЦ и изменениями показателей гемостаза, исследуемая группа больных была разделена на две категории в зависимости от уровня плазменного ГЦ: 1-я группа с уровнем ГЦ ниже 10 мкмоль/л, 2-я группа с ГЦ <10 мкмоль/л.

Распределение концентраций плазменного гомоцистеина в группе исследуемых больных инсультом

25%

13%

32%

21%

Рисунок 1

В <5,4 мкмоль/л

■ 5,5- 10 мкмоль/л D 10,1 -15 мкмоль/л □ 15,1-20 мкмоль/л

■ >20 мкмоль/л

В группе больных с гипергомоцистеинемнй было обнаружено значительное увеличение содержания ФВ в сравнение с группой с уровнем ГЦ <10 мкмоль/л, (р<0,05), что свидетельствует о большей степени повреждения эндотелия. В группе больных с ГЦ >10 мкмоль/л имело место более выраженное снижение активности ATIII в сравнение с группой больных с ГЦ <10 мкмоль/л (р<0,05), свидетельствовавшее о выраженном дефиците естественных антикоагулянтов. В группе больных с ГЦ >10 мкмоль/л наблюдалось достоверное увеличение РФМК, РПДФ по сравнению с группой больных с ГЦ <10 мкмоль/л (р<0,05), что указывает на наличие более интенсивных процессов тромбообразования и внутрисосудистого микросвертывания. В группе больных инсультом с ГЦ >10 мкмоль/л обнаружена обратная корреляционная зависимость плазменной концентрации ГЦ и активностью ATIII (rs=-0.43; р<0,05). Другая корреляционная зависимость в той же группе больных выявлена между ГЦ и ФВ (rs=0,39; р<0,05).

Предполагаемым механизмом тромбогенного действия гипергомоци-стеинемии является потенцирование эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствуют результаты наших исследований. Результаты наших исследований соотносятся с данными Woo et al., 1997, где инструментально подтверждена индуцированная дилатация эндотелия у лиц с гипергомоци-стеинемией. Нахождение обратной корреляционной зависимости между ATIII и уровнем ГЦ в группе больных с гипергомоцистеинемией объясняется наличием патогенетических взаимосвязей между уровнем гомоцистеина и активностью ATIII, которая, потенцируется подавлением ГЦ связывающей активности ATIII и протеогликанов клеток эндотелия. Обнаруженная корреляционная зависимость гипергомоцистеинемии и ФВ, указывает на повреждающее действие ГЦ поверхности атеросклеротической бляшки и эндотелиального покрова сосудистой стенки, что приводит к повышенному высвобождению экспонированию фактора Виллебранда. Продемонстрировано, что гипергомоцистеинемия является важным тромбогенным фактором, который способствует развитию повторных инсультов. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности обязательной коррекции гипергомоцистеинемии в целях первичной и вторичной профилактики инсультов.

Из 127 больных инсультом только у 8 (6,3 %) Lp(a) находился в пределах нормальных значений, у 18,1 % находился в промежуточном диапазоне (10 -15мг/дл), а у 75,6 % Lp(a) больных был выше 15 мг/дл, (рисунок 2). Ряд исследований свидетельствуют, что уровень Lp(a) более 25 мг/дл является неблагоприятным в прогнозе ИБС, (Rath М, Niedorf A, Rablin Т, et al, 1989).

Одним из важных результатов исследования является достоверно более высокие значения ГЦ в группе 1р(а) <25 мкг/дл, по сравнению с группой 1р(а) >25 мкг/дл, (р<0,05). В группе с 1р(а) >25 мкг/дл выявлено достоверное увеличение содержания ФВ, в сравнение с группой с 1р(а) <25 мкг/дл,

(р<0,01). Этот результат указывает на наличие большей степени повреждения эндотелия в соответствующей группе. В группе больных с 1р(а) >25 мкг/дл имело место большее снижение активности АТШ в сравнение с группой больных с 1р(а) <25 мкг/дл, (р<0,05), достоверное увеличение содержания фибриногена, в сравнение с группой 1р(а) <25 мкг/дл. В группе больных 1р(а) >25 мкг/дл выявлено наличие значительной депрессии фиб-ринолиза - на 26,4 %; обнаружено достоверное увеличение РФМК, РПДФ по сравнению с группой 1р(а) <25 мкг/дл, (р<0,05). В группе больных инсультом с 1р(а)>25 обнаружена прямая корреляционная зависимость с плазменной концентрации 1р(а) и уровня ГЦ, (г$=0,32; р<0,05), и уровня 1р(а) и ФВ (г8=0,29; р<0,05), 1р(а) и уровня фибриногена (г5=0,27; р<0,05).

Распределение концентраций плазменного 1р(а) у 127

боЛЬНЫХ ИНС}'ЛЬТОМ

0-10мг/дл 10-15мг/дл

мг/дл 40мг/дл

Рисунок 2

Результаты сопоставления уровня 1р(а), показателей гемостаза, и гомо-цистеина свидетельствует о патогенетической взаимосвязи 1р(а), сосудисто-тромбоцитраных показателей гемостаза, системы фибринолиза и гомоци-стеина. Роль 1р(а) в развитии атеротромбоза связана с его накоплением в стенках артерий сердца и мозга: частицы молекулы 1р(а) -аро(а) связывается с элементами соединительной ткани (протеогликанами, гликозаминоглика-нами, и особенно фибронектином), этот процесс усиливается под действием липазы липопротеина (Kostner GM, Bihara Varga, 1990). В связи его структурной схожестью с плазминогеном, 1р(а) может играть определенную роль в патогенезе атеротромбоза.

Нахождение корреляционной зависимости плазменного уровня Lp(a) и уровнем плазменного фибриногена является важным результатом исследования, которые соотносятся с результатами DUrasmo Е et al., показавшими роль фибриногена в усилении агрегации и потребления тромбоцитов ише-

мизированной областью. Наличие прямой корреляционной зависимости между уровнем гомоцистеина и Lp(a) свидетельствует об участии гиперго-моцистеинемии в развитии атеросклероза (Genest J et al. и Clarke R. Et al.). [176, 146].

Модифицирующее влияние радиационного фона на некоторые патогенетические характеристики инсульта Семипалатинского региона

Распределение больных инсультом по зонам радиационного риска выглядело следующим: из 53 больных из I зоны - 14 (26,4 %) составили больные ГИ, 39 (73,6 %) больные ИИ; из больных II зоны - 27 (35,2%) были ГИ и 48 (64,8%) ИИ; из 158 больных III зоны - 32 (25,3%) ГИ и 126 (79,7%) ИИ; из 72 больных IV зоны - 21 (28,8 %) ГИ и 51 (70,8 %) ИИ. Существенных различий в частоте распределения типов инсульта в зависимости от зоны радиационного риска не было выявлено, за исключением большей частоты ГИ в II зоне: 35,2% против 28,8% в IV зоне.

При анализе показателей агрегационной активности Тц у больных инсультом из зоны чрезвычайного риска отмечено достоверное удлинение ИАТ, СИАТ по сравнению с показателями больных инсультом из зоны минимального риска (р<0,05). При изучении коагуляционного гемостаза, установлено достоверное повышение содержания фибриногена у больных из зоны чрезвычайного риска: 4,7±0,14 % против 3,2±0,11 % соответственно, (р<0,01) и максимального риска (р<0,05) по сравнению с больными из зоны минимального риска. У больных из чрезвычайной зоны радиационного риска отмечено замедление фибринолиза, достоверное повышение содержания РФМК по сравнению с больными из минимальной зоны риска (р<0,05).

10 (41,6%) больных инсультом с АФС из 24 являлись уроженцами зоны повышенного радиационного риска, 12 (50 %) больных зоны чрезвычайного и максимального риска. При анализе частот распределения больных инсультом с АФС, была выявлена существенно более высокая частота больных с АФС в зонах чрезвычайного и максимального риска, по сравнению с зоной минимального риска. Большинство больных с генетическими тром-бофилиями проживало в зоне повышенного радиационного риска: более высокое их нахождение в зонах повышенного (14,5 %), максимального (17,5 %), и чрезвычайного риска (16,9%), в сравнение с зоной минимального риска (6,9 %). Распространенность генетических тромбофилий в обобщенном контингенте больных инсультом составила 14 %. Наличие различий в частоте распределения генетических тромбофилий в зависимости от фактора радиационного риска, указывает на наличие модифицирующего влияния радиационного фактора на частоту данных генетических аномалий гемостаза. Дефект Leiden Va, имел место у 9,4 % больных, уроженцев зоны повышенного риска, 13,5 % больных из зоны максимального риска и 13,2 %

больных из зоны чрезвычайного риска, против 6,9 % больных, уроженцев зоны минимального риска.

Исследование уровня гомоцистеина у больных инсультом в зависимости от зоны радиационного риска было проведено у 142 больных (82 мужчин и 60 женщин) инсультом, среди которых было 110 больных ишемическим инсультом (средний возраст 60,12 ±11,8 лет) и 32 больных геморрагическим инсультом (средний возраст 56,25 ±11,25 лет). В группе больных инсультом из зоны чрезвычайного риска обнаружен достоверно высокий уровень концентрации плазменного ГЦ, по сравнению с показателями в других зонах риска, (р<0,01) зафиксированы достоверно более высокие значения концентрации плазменного ГЦ в группе максимального и повышенного риска по сравнению с группой минимального риска (р<0,05). У больных проживающих на территории с дозой облучения более 35 сЗв, были обнаружены более высокие концентрации 1р(а), в сравнение с показателями больных инсультом, проживающих в зоне минимального риска, р<0,05(таблица 5).

Таблица 5

Концентрация плазменного ГЦ и липопротеина А у больных инсультом в зависимости от зоны радиационного риска

Показатель гомоцитеина Зоны радиационного риска

100 - 448 сЗв, (п=22) 35-100 сЗв, (п=34) 7-35 сЗв, (п=68) ОД -7 сЗв (п=31)

Гомоцистеин, мкг/мл 14,34±1,22**х 12,39±0,54* 11,9+0,73* 8,9 ±0,78

Показатель липопротеина А 100 - 448 сЗв, (п=18) 35-100 сЗв, (п=27) 7-35 сЗв, (п=62) 0,1 -7 сЗв (п=20)

Липопротеин А, мг/мл 35,6 ±1,3* 33,8±1,7* 34,6±1,6* 24,6± 1,2

Примечание: *- различия с показателями группы минимального риска (0,1 -7 сЗв) достоверны, р<0,05; **- различия с показателями группы минимального риска (0,1 -7 сЗв) достоверны, р<0,01; х - различия между показателями группы максимального и чрезвычайного риска достоверны, р<0,05.

Повышение плазменной концентрации 1р(а), и соответственно, его интенсивное накопление в стенках артерий сердца и мозга, у больных инсультом, проживающих в зонах повышенного радиационного риска, свидетельствует о более высокой интенсивности процессов атеротромбообразования у данного контингента больных. Суммируя результаты проведенного анализа, следует отметить наличие косвенных свидетельств модифицирующего влияния радиационного фактора на патогенетические механизмы развития инсульта в Восточном регионе Казахстана.

Структура смертности и заболеваемости инсультом в

Семипалатинском регионе

Общий показатель смертности за 2004 г. Семипалатинского региона является одним самых высоких по республике, а показатель рождаемости -одним из самых низких и находится ниже общереспубликанского показателя (13,2 на 1000). Для сравнения показатель общей смертности в 2004 г. по Семипалатинскому региону составил 17,2 на 1000, по республике - 9,59 на 1000.

В 2004 г. в Семипалатинском регионе было зарегистрировано 1984 смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, что составляет 9,16 случаев на 1000 населения, и 53,25 % от общей смертности населения. От инсульта в 2004 в Семипалатинском регионе умерло 324 человек, что составляет 1,5 случаев на 1000 взрослого населения (рисунок 3). Смертность от инсульта за период с 1998 по 2004 выросла на 32 % (с 1,02 на 1000 населения в 1998 г. до 1,5 на 1000 населения в 2004 г.). Средний возраст умерших -72,07±12,28 лет. 77,3% умерших от инсульта составили случаи ишемическо-го инсульта. 21,4 % - геморрагического и 1,3 % - субарахноидалвного кровоизлияния. Наибольшая доля умерших приходится на возрастную группу 70-79 лет. Критическим возрастом для мужчин является возраст до 50 лет: летальность мужчин выше, чем у женщин в 2 раза в возрастной группе 4049 лет (3,2 % и 1,6% соответственно, по данным 2003 г.). В возрастной группе 50-59 лет различия постепенно сокращаются, начиная с возрастной группы 60-69 лет и выше, начинает преобладать летальность у женщин.

Динамика смертности населения Семипалатинского региона от инсульта за 1998-2004 гг.

£ §

Л О

<5 « 5

<•> X

я

* о О

♦И.»

* 1

У ,02 У.Р й,?? 4'5

•общая смертность на 1000 населения ■смертность от инсульта на 1000 населения

Рисунок 3

По итогам 2004 г. в стационарах города Семипалатинска находилось на лечении 1062 больных инсультом, из которых больные ишемическим ин-

сультом составили 75,5% (802 из 1062 человек) и геморрагическим инсультом 25,5 % (260 из 1062 человек). Из 1062 больных, пролеченных в стационарах города, 739 (70 %) были госпитализированы в неврологическом отделении БСМГТ г. Семипалатинска (рисунок 4).

Динамика госпитальных случаев и летальности от ОНМК по данным БСМП г. Семипалатинска за 1998-2004 гг.

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

общее число госпитализированных больных с ОНМК число умерших в стационаре по причине ОНМК

Рисунок 4

Среднее число случаев за указанный период было равно 633,8 ± 56,38 случаям; наименьшее значение в 1999 г. - 470 и максимальное значение-863 в 2002 г. В 1998 г. число госпитальных случаев инсульта было равно 513, после незначительного снижения в 1999 и 2000 гг. до 470 и 471 случаев соответственно; в 2001 г. - 594 (20 % - по сравнению с предыдущим годом), 863 в 2002 г. (31,1% по сравнению с 2001 годом); в 2003 и 2004 гг. - 750 и 776 случаев соответственно (рисунок 4).

Наблюдается рост госпитальной заболеваемости по всем видам инсульта: число случаев ишемическим инсультом выросло в 2,14 раза, геморрагическим инсультом в 4,14 раза в 2002 г. при сравнении с показателем 1998 г., число случаев субарахноидальных кровоизлияний также возросло в 1,68 раз при сравнении показателей тех же лет. Динамика госпитальной летальности от инсульта представлена на рисунке рисунок 5. В 1998 г. число летальных случаев в стационаре было равно 83, с 1999 г. и увеличилось до 150 случаев в 2004 г., т.е. на 44,5 %. Рост летальных случаев происходит за счет увеличения летальности как геморрагическим, так и ишемическим инсультом. За весь период в структуре госпитальной летальности от инсульта преобладали случаи геморрагического инсульта (в 1998 г. 44,8%, а в 2002 г.- 65%). Число летальных случаев от ишемического инсульта выросло за 7 лет на 36 %. От

ишемического инсульта умерло 61 (41,2 %) больных. Наиболее многочисленной возрастной группой среди умерших больных является группа 60-69 лет. Из 148 умерших больных 58 (40%) составляют лица трудоспособного возраста (моложе 60 лет).

Структура госпитальной летальности от различных видов инсульта

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

В ишемический инсульт □ субарохноидальное кровоизлияние

I геморрагическии инсульт

Рисунок 5

Наиболее распространенной причиной смерти больных геморрагическим инсультом являлось сочетание АГ и атеросклеротических изменений сосудов головного мозга - у 46 (31%), АГ - 21 (14,1%), атеросклероз сосудов головного мозга -(4%). Высокой остается доля повторных инсультов, так, по данным 2004 г. повторные случаи инсульта имели место у 186 (24 %) из 776 больных, находившихся на лечении в стационаре БСМП. Высокой являлась распространенность факторов риска инсульта среди госпитализированных больных инсультом. Распространенность АГ составила 667 (86 %) больных, сахарный диабет II типа - 87 (11,3 %) больных по данным 2004 г.

Анализ распространенности факторов риска инсульта

среди обследованных больных инсультом

Распространенность основных факторов риска в группе обследованных больных представлена на рисунке 6.

Из 445 больных инсультом только у 16 % женщин и 18,2 % мужчин АД находилось в переделах нормальных значений. I степень АГ имела место у 18,3 % женщин (48 из 262 человек) и 19,1% мужчин (37 из 193 человек). II и III степень АГ имела место у 65,5 % женщин (172 из 262 человек) и 61,8 % мужчин (121 из 193 человек) (таблица 6).

Частота отдельных факторов риска инсульта в группе облседованных больных, (п=445)

СД-2 курение Избыточная масса АГ ОХ>=5,2 ммоль/л

тепа

□ мужчины (193 чел.) ■ женщины (262 чел.)

Рисунок 6

Примечание: *** - р<0,001

Таблица 6

Распределение больных инсультом по степени артериальной гипертонии в соответствии с классификацией ВОЗ, 1999 г

Признак Женщины, п=262 Мужчины, п=193

Абс. число % Абс. число %

АД<140/90 mmHg 42 16,0 35 18,2

I степень АГ 48 18,3 37 19,1

II степень АГ 89 33,9 48 24,8

III степень АГ 83 31,6 73 37

Средние значения систолического и диастолического АД у больных инсультом достоверно не отличались и составили у женщин - 185,7+2,51 мм рт.ст., и 188,6 ±2,38 мм рт.ст у мужчин; диастолического АД у женщин -97,8±0,87 мм рт.ст и 98,6±0,94 мм рт.ст у мужчин.

У 78,6% женщин и 71 % мужчин больных инсультом имела место гипер-холестеринемия. Среди женщин наиболее многочисленной была группа больных с умеренной гиперхолестеринемией - (37,4 %), в то время как среди мужчин - лица с выраженной гиперхолестеринемией - (33,6%). Средние

значения ОХ у женщин и мужчин составили 7,5 ±1,9 ммоль/л, и 8,9±1,4 ммоль/л соответственно, р >0,05. Распространенность такого фактора риска как курение составила 55,9 % (108 из 193 человек) среди мужчин и 5,7 % (15 из 262 человек) среди женщин больных инсультом.

Среди женщин больных инсультом распространенность избыточной массы тела составила 73,6 % (193 из 262 человек), среди мужчин 50,25 % (97 из 193 человек). Среди женщин распространенность лиц, страдающих ожирением (ИМТ >=30 кг/см2) была достоверно выше в сравнение с мужчинами и составила 37,4 % (98 из 262 человек) и 22,7 % (44 из 193 человек), соответственно, р<0,05. Как среди женщин, так и среди мужчин, больных инсультом, преобладали лица, ведущие малоактивный образ жизни. Однако, среди мужчин, лиц с высокой физической активностью было достоверно выше: 20, 2 % (39 из 193 человек) и 12,2 % (32 из 262 человек) соответственно, р<0,05.

Полученные данные свидетельствуют о том, что инсульт вносит весомый вклад в состояние здоровья населения в регионе, решение которой требует комплексного подхода, включающего изучение региональных особенностей развития заболевания, и создание целенаправленной стратегии профилактики факторов риска.

Целевая программа профилактики инсульта

пациентов группы высокого риска

Нами была проведена дополнительная выборка из 52 больных ТИА, которые находились на стационарном лечении в специализированном неврологическом отделении БСМП в 2004 г. Во время нахождения в стационаре и после выписки, группа больных из основной группы посещала занятия секции для больных неврологического профиля в «Школе здоровья больных АГ», которая функционирует при кардиологическом отделении БСМП г. Семипалатинска. Контрольной группой послужила группа из 57 больных ТИА, которые не проходили обучения в школе здоровья больных АГ после выписки из стационара по различным причинам. Специально разработанная целевая программа помимо круга общих профилактических аспектов, включала рекомендации относительно целевой профилактики инсульта. Методика обучения предусматривала возможность формирования индивидуальной программы достижения целевых значений АД и факторов риска инсульта. Проводился индивидуальный подбор гипотензивных препаратов для достижения целевого АД, в различных низкодозовых комбинациях: ингибиторы АПФ (диротон, эднит), антогонисты кальция дигидропиридино-вого ряда (нормодипин), диуретики (индап). Прием комбинаций гипотензивных препаратов был постоянным с ежемесячной коррекцией с учетом изменений АД. Антиагергантная терапия при выявлении гемореологических изменений, в первую очередь, при повышении агрегации тромбоцитов, за-

ключалась в назначении антиагрегантов (препараты «Плавике» (клопидро-гель) и аспирин). Плавике назначался в дозировке - 75 мг/сутки в сочетании с аспирином - 340 мг/сутки длительностью 4 недели, затем назначался только аспирин, сроком до 8 недель. С целью коррекции нарушений липид-ного обмена, назначали препараты симвостатин (вазилип) в дозировке 10-20 мг в сутки или аторвастатин (липримар) 20 мг в сутки в течение 12 недель. При выявлении гипергомоцистеинемии больным назначался комплекс препаратов, в следующем составе: фолиевая кислота в дозировке 1 мг, 25 мг витамина В6, 0,5 мг витамина В12 длительностью 12 недель. В дальнейшем дозировка препаратов снижалась в два раза и принималась больными еще в течение 3-х месяцев [ВоБЬт Ав е1 а1. ,1996]. При выявлении у больных ТИА АФС назначался трехкратный курс плазмафереза в месяц (всего 9 раз). В таблице 7 приведена характеристика пациентов, включенных в исследование.

Таблица 7

Состав групп пациентов ТИА

Группы Основная группа п=52 Контрольная группа, п=57

Абс. число % Абс. число %

мужчины 34 65,3 38 66

женщины 18 34,6 19 33

Основная и контрольная группы не имели различий по таким параметрам как пол, возраст и основное заболевание. Средний возраст больных в исследуемой группе составил 47,8±1,7 лет, в контрольной группе - 44,6±1,5 лет. Для оценки результатов комплексной целевой профилактики были выбраны следующие показатели: достижение целевого АД, распространенность и выраженность факторов риска (гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, курение, низкая физическая активность), распространенность и выраженность гиперхолестеринемии, улучшение некоторых показателей гемостаза, удовлетворенность профилактическими мероприятиями и показатели клинической эффективности.

Достижение целевого АД. Целевым уровнем АД в соответствии с международными рекомендациями считали АД менее 140/90 мм.рт.ст. до начала проведения программы достоверных различий между двумя группами не было выявлено. Частота целевого АД в основной группе, составила 21,15% (11 человек из 52), в контрольной группе - 22,8% (13 из 57). Средние значения систолического и диастолического АД не различались в основной (систолическое - 155,4 ±1,5 1 мм. рт.ст; диастолическое -95,4 ± 0,68 мм.рт.ст.) и контрольной группах (систолическое -156,3 ± 1,38 мм. рт.ст; диастолическое - 95,6± 0,81 мм. рт.ст), р >0,05.

Факторы риска. Средние значения ОХ в основной и контрольной группе составили 6,8 ±1,7 ммоль/л, и 6,2±1,5 ммоль/л соответственно (таблица 8).

Таблица 8

Оценка параметров, характеризующих избыточную массу тела у больных ТИА

Подгруппы Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=57 Р

Абс. % Абс. %

ОХ>= 5,2 ммоль/л 39 75 42 73,6 >0,05

Легкая ГХС (ХС >5,2 ммоль/л и <6,5 ммоль/) 20 38,4 23 40,3 >0,05

Умеренная ГХС (ХС >6,5 ммоль/л и < 7,8 ммоль/л) 14 26,9 13 22,8 >0,05

Выраженная ГХС (ХС>7,8 ммоль/л) 5 9,6 6 10,5 >0,05

Достоверных различий между двумя группами по уровню физической активности до начала профилактического воздействия не имелось (таблица 9).

Таблица 9

Уровни физической активности в группах больных ТИА

Признак Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=57 Р

Абс. % Абс. %

ФА- низкая 43 82,6 48 84,2 >0,05

ФА-умеренная 6 11,5 7 12,2 >0,05

ФА-высокая 3 5,7 2 3,5 >0,05

Различий в частоте курения между группами в начале исследования не отмечено. Доля курящих мужчин в основной группе составила 58,8% (20 человек из 34), в контрольной - 60,6 % (23 человек из 38), р >0,05. Доля курящих женщин соответственно была 11 % (2 человека из 18) и 10,5 % (2 человека из 19), р >0,05.

По результатам проведенных ранее исследований нами были выбраны показатели гемостаза, которые показали достоверные изменения у больных инсультом и имели прогностическое значение. Таковыми являлись индекс агрегации Тц (ИАТ), показатель эндотелиальной дисфункции - фактор Вил-

лебранда (ФВ); показатель активности AT III; продукты деградации фибриногена РПДФ, и фибринолиз (таблица 10).

Наличие ВА в основной группе выявлено у 13,4 % (7 из 52 больных), в контрольной группе распространенность ВА составила 14 % (8 из 57 человек). В основной группе больных ТИА 5,7 % (3 из 52 больных) имели дефект Leiden Va, в контрольной группе - 5,2 % (3 из 57 человек). Средний возраст больных ТИА с выявленным дефектом Leiden Va в основной группе составил 36,3 ±1,5 лет, в контрольной труппе - 38,6 ±1,7 лет, т.е. в обеих группах являлись лицами относительно молодого возраста. Все лица с выявленным дефектом Leiden Va были мужчинами, имели II степень АГ, и умеренную степень гиперхолестеринемии, и нормальные значения плазменного гомоцистеина.

Таблица 10

Показатели системы гемостаза в группах больных ТИА до начала проведения профилактического воздействия

Признак Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=57 Р

ИАТ,% 33,2±5,2 35,1 ±5,5 >0,05

ФВ,% 93,3±7,3 89,5±6,4 >0,05

AT III,% 84,2±0,54 82,1 ±0,56 >0,05

РПДФ, мкг/дл 5,9±1,2 6,1±1,4 >0,05

Фибринолиз, мин 5,7+0,14 6,2±0,2 >0,05

Средние значения плазменного уровня ГЦ у больных в основной и контрольной группах были равны 8,9±0,64 мкмоль/л и 9,02±1,12 мкмоль/л соответственно, р>0,05; против ГЦ здоровых лиц 5,4±0,32 мкмоль/л. В основной группе больных ТИА у 28,8% (15 из 52 человек) уровень плазменного ГЦ был равен < 5,4±0,32 мкмоль/л, т.е. был в пределах показателя в контрольной группе, у 71,2 % (37 из 52 человек) показатели ГЦ превышали нормальные значения. В контрольной группе нормальные значения плазменного ГЦ определялись у 29,8% (17 их 57 человек).

В основной группе семейная предрасположенность к инсульту была обнаружена у 36,5% (19 из 52 человек), наличие семейной истории АГ - у 53,8% (28 из 52 человек), семейной истории ИБС - 40,3% (21 из 52 человек); наличие СД-2 - 11,5% (6 из 52 человек); в контрольной труппе те же категории имели следующую распространенность: 40,3% (23 из 57 человек), 56,1% (32 из 57 человек), 38,6% (22 из 57 человек); 8 % (14 из 57 человек). Основная и контрольная труппа не имели достоверных различий по распространенности по семейной предрасположенности к инсульту и основным факторам его риска, р >0,05.

Оценка результатов комплексной программы профилактики инсульта в группе больных высокого риска

Через 6 месяцев от начала профилактического воздействия (таблица 12) в основной группе достижение уровня целевого АД имело место у 53,8% пациентов (28 человек из 52), что достоверно выше (р <0,05 ) чем до начала воздействия - 21,15 % (11 из 52 человек).

Таблица 11

Динамика степени повышения АД

АД Основная 1руппа, п=52 контрольная группа, п=57

Исходные данные Через 6 мес. Исходные данные Через 6 мес.

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

АГ 140/90 шт Н^ 11 21,15 28 53,8* 13 22,8 16 28,0*

ГСтепень АГ 20 38,4 22 42,3 20 35,08 19 33,3

Нстепень АГ 15 28,8 2 3,8* 17 29,8 18 31,5

Шсгепень АГ 6 11,5 - 0,0* 7 12,2 5 8,7

Примечание: * различия между группами достоверны, р <0,05.

В контрольной группе частота достижения целевого уровня АД увеличилась до 28% (16 из 57 человек), (р <0,05). В основной группе изменилась структура групп в зависимости от степени АГ. Произошло перераспределение больных, имевших I и II степени АГ в сторону значительного увеличения числа пациентов с I степенью АГ. В частота достижения АД меньше 140/90 мм.рт.ст. была ниже, чем в основной группе - соответственно 28, 0% (16 из 57 человек) и 53,8% пациентов (28 человек из 52), р<0,05.

В основной группе отмечено достоверное уменьшение числа пациентов с ожирением, тогда как в контрольной группе их доля не изменилась (таблица 12). В основной группе доля лиц с ИМТ меньше 25 кг/м2 составляла 21,1 % (21 из 52 человек), через 6 месяцев - 26,9 % (14 человек из 52). В контрольной группе соответственно 19,3 % (11 из 57 человек) и 17,5 % (10 из 57 человек). В основной группе произошло увеличение числа пациентов с ИМТ 25-29,9 кг/см2 в за счет того, что в эту категорию перешли лица, страдавшие ранее ожирением. В контрольной группе через 6 месяцев достоверных изменений в количестве лиц в подгруппах по значениям ИМТ не наблюдалось.

Таблица 12

Изменение частоты повышенного ИМТ в группах активной профилактики и

обычного наблюдения

Подгруппы Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=57

Исходные данные Через 6 мес Исходные данные Через 6 мес.

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

ИМТ >=25 кг/см2 41 79 38 1Ъ 46 80,7 47 82,4

ИМТ 25-29,9 кг/см2 19 36,5 23 44,2 22 38,6 21 36,8

ИМТ >=30 кг/см2 22 42,3 15 28,8* 24 42,1 26 45,6

Примечание: * различия между группами достоверны, р <0,05.

В основной группе достоверно уменьшилось число лиц с умеренной и выраженной гиперхолестеринемией с 36,5% (19 из 52 человек) до 21,15 (11 из 52 человек) (таблица 13). За этот счет увеличилось численность лиц с легкой степенью гиперхолестеринемии. Средние значения ОХ в основной группе снизились с 6,8 ±1,7 ммоль/л до 5,65+1,2 ммоль/л; в контрольной группе достоверных изменений ОХ не отмечено: ОХ до воздействия -6,2±1,5 ммоль/л, после воздействия - 6,5± 1,8 ммоль/л.

Таблица 13

Изменение частоты гиперхолестеринемии в группах больных ТИА

Подгруппы Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=57

Исходные данные Через 6 мес. Исходные данные Через 6 мес.

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

ОХ>=5,2 ммоль/л 39 75 36 69,2 42 73,6 47 82.4

Легкая ГХС 20 38,4 25 48 23 40,3 29 50,8

Умеренная ГХС 14 26,9 8 15,3 13 22,8 12 21,1

Выраженная ГХС 5 9,6 3 5,7 6 10,5 6 10,5

В основной группе из 20 курящих мужчин от вредной привычки отказались 7 человек (35%), из 2 курящих женщин 1 отказалась от курения (5,5 %). В основной группе частота курения через 6 мес. после начала про-

филактического воздействия достоверно снизилась. В контрольной группе достоверных изменений в частоте курения не произошло.

Через 6 месяцев после профилактического воздействия в основной группе уменьшилось число лиц с низкой физической активностью. До начала профилактического воздействия число больных с умеренной и высокой физической активностью составляло 17,3 % (9 из 52), то через 6 месяцев их доля выросла до 51,9% (27 из 52), р<0,05. В контрольной группе увеличилось число лиц с умеренной физической активностью с 12,2 % (7 из 57 человек) до 19,3 % (11 из 57 человек), р<0,05. Следует отметить, что этот показатель был достоверно меньше, чем в исследуемой группе - 36,5% (19 из 52 человек), р<0,05.

Исследование распространенности АФС (волчаночного антикоагулянта (ВА) через 6 месяцев у больных в основной группе показало значительное снижение распространенности АФС, по сравнению с исходными показателями: с 13,4 % до 5,7%, р <0,05, в то время как в контрольной с 14 % до 12,2% соответственно.

В основной группе наблюдалось снижение индекса агрегации тромбоцитов на 34,9%, снижение содержания ФВ на 14,8%, повышение содержания АТШ на 6,3 %, снижение времени фибринолиза на 45,6%, снижение содержания РПДФ 35,6%.

В основной группе наблюдалось достоверное снижение уровня плазменного гомоцистеина по сравнению с контрольной группой, 6,2±0,73 мкмоль/л и 8,53±1,17 мкмоль/л, соотвественно, р <0,05. Произошло изменение распространенности гипергомоцистеинемии в основной группе. Если до начала профилактического воздействия в основной группе нормальный уровень ГЦ имел место только 28,8% (15 из 52 человек), то после 6 месяцев воздействия, нормальный уровень ГЦ определялся у 59,6% (31 из 52 человек). В контрольной группе до начала воздействия нормальный уровень гомоцистеина определялся у 29,8% (17 из 57 человек), после воздействия нормальный значения уровня ГЦ имело место у 33,3% (19 из 57 человек).

Через 6 месяцев после начала профилактического воздействия в основной группе произошли существенные изменения в отношении пациентов к профилактическим мероприятиям. Увеличилось число лиц, выполняющих рекомендации по здоровому образу жизни с 53,8 % до 34,6 %.

В основной группе число больных, имевших недостаточные знания по конкретным вопросам изменения образа жизни, снизилось с 36,5% (19 из 52 человек) до 5,7% (3 человека из 52). Если до начала профилактического воздействия 25 % (13 из 52 человек) считали, что роль здорового образа жизни преувеличена, а 40,3 % (21 человек из 52) считали, что уже ведут здоровый образ жизни, то через 6 месяцев доля таких пациентов существенно уменьшилась, соответственно, до 13,4 % (7 из 52 человек) и 21,1% (11 из 52 человек), р<0,05. Доля больных, для которых здоровье не является при-

I РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ*.

БИБЛИОТЕКА СПетср«УРГ 09 300 ««Т

оритетом, достоверно снизилось в основной с 34,6 % (18 из 52 человек), до 5,1% (3 из 52 человек), р<0,05. В целом доля пациентов, выполняющих профилактические мероприятия, увеличилась только в основной группе, р <0,05.

Через 6 мес. после начала профилактического воздействия в основной группе число случаев гипертонических кризов, случаев повторных ТИА было достоверно ниже по сравнению с контрольной группой, р<0,001. В основной группе через 6 мес. после начала воздействия небыо зарегистрировано ни одного случая инсульта и смерти от него, в то время как в контрольной группе произошло 5 случаев инсульта (2 геморрагических и 3 ишемических), 1 больной геморрагическим инсультом скончался. Проведенный объективный анализ эффективности комплексной программы активной профилактики инсульта в группе пациентов высокого риска показал ее результативность для данного контингента больных (таблица 14).

Таблица 14

Клинические результаты профилактического воздействия

Подгруппы Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=57 Р

Абс. число % Абс. число %

Случаи гипертонических кризов 5 9,6* 18 34,6 р <0,05.

Случаи повторной ТИА 2 3,8* 10 17,5 р <0,05.

Случаи инсультов 0 5 8,7 р <0,05.

Случаи смертей от инсультов 0 1 1,7 р <0,05.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании изученных патогенетических механизмов, представленных в описанных выше разделах исследований и литературных источниках, нами предложена концепция патогенеза инсульта (рисунок 6). Наличие наследственной предрасположенности к инсульту, складывающейся из взаимодействия генетической и социальной составляющих, ведет к избыточному накоплению случаев инсульта и факторов его риска в семьях и определяет более неблагоприятное течение болезни. Повышенное АД, вызывающее повышение тонуса сосудов, нарушение их питания и энергообеспечения является одним из основных системных факторов риска инсульта. Развитию инсульта способствует наличие других традиционных факторов риска (гиперхолестеринемии, курения, ожирения и малоподвижного образа жизни). Гипергомоцистеинемия является одним из важных пусковых системных механизмов, приводящих к развитию тромбообразования. Повы

Рисунок 6. Концепция патогенеза инсульта

шенное содержание гомоцистеина оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов, приводя к десквамации эндотелиальных клеток, пролиферации гладкомышечной ткани и утолщению интимы. Все эти изменения вместе с повреждением эндотелия снижают антикоагулянтные свойства эндотелия. Кроме того, гомоцистеин, содержание которого увеличивается в плазме больных инсультом, вызывает повышение агрегации тромбоцитов. Этот тромбоцитарный эффект гомоцистеина вместе с повреждением эндотелия, является одним из объяснений механизма развития тромбоза, встречающегося при гипергомоцистеинемии. Известно, что развитие атеросклероза представляет собой стадии хронического воспалительного процесса в артерии, при прогрессировании которого происходит массивное атеро-склеротическое повреждение. На каждой стадии развития атеросклероза иммунный ответ потенциируется макрофагами и специфическими Т лимфоцитами. В этом процессе важную роль играют индивидуальные особенности организма, т.е. наличие или отсутствие ассоциированных с развитием атеросклероза антигенов тканевой и клеточной совместимости (в том числе антигены гисто-совместимости HLA и эритроцитарные антигены). Все изложенные выше факторы, приводят к компенсаторному нарушению гомеостатических свойств и повышению адгезии тромбоцитов, высвобождению факторов коагуляции и агрегации, фактора Виллебранда, усугубляя дегенеративно-дистрофические изменения тканей сосуда с повышением проницаемости и отеком.

Генетические дефекты (дефект V Leiden, и дефициты ПС с IIS) и приобретенные нарушения гемостаза (АФС), ассоциированные с повышенной склонностью к тромбообразованию, способствуют развитию церебрального тромбоза.

Присутствие малых доз радиации в окружающей среде оказывает модифицирующее влияние на описанные выше патогенетические механизмы развития церебрального атеротромбоза: гипергомоцистеинемию, уровень липопротеина А, показатели гемостаза (повышение агрегационной активности тромбоцитов, содержания фибриногена, замедление фибринолиза и увеличение содержания продуктов деградации фибриногена), стимуляцию выработки АФА и последующее развитие АФС и генетических тромбофилий.

Анализ смертности и заболеваемости инсультом в Семипалатинском регионе указывает на наличие устойчивой тенденции роста смертности и заболеваемости, обусловленной высокой распространенностью традиционных факторов риска и влиянием неблагоприятных экологических факторов.

Результаты проведения целевой профилактики инсульта позволяют сделать вывод о ее эффективности для группы пациентов высокого риска (ТИА). Результативность предложенной программы профилактики основывается на положительном ее влиянии на такие параметры как достижение целевого АД, распространенность модифицируемых факторов риска инсульта, динамику показателей системы гемостаза, плазменного ГЦ, отношения пациента к профилактическим мероприятиям; клинические показатели эффективности (частоту случаев повторных ТИА, гипертонических кризов, инсультов, число смертей от инсульта).

выводы

1. Одним из механизмов, определяющих семейную предрасположенность к инсульту, является достоверная аккумуляция факторов риска инсульта в семьях. Члены семей больных инсультом, представляют контингент населения, на который должны быть нацелены программы по профилактике инсульта на уровне первичного звена здравоохранения.

2. Характер ассоциированности развития инсульта с эритроцитарными антигенами имеет как общие, так и различные закономерности, присущие для казахской и русской популяции, что позволяет использовать полученные данные для прогнозирования развития заболевания с учетом национальной принадлежности больного.

3. Анализ ассоциированности инсульта с HLA I класса показал значительное число высокодостоверных позитивных и негативных ассоциаций с различными вариантами клинического течения инсульта, а также наличие целого ряда этнических особенностей присущих для обеих совместно проживающих популяций, что позволяет использовать их для прогноза индивидуальных особенностей течения болезни.

4. Основные патофизиологические изменения со стороны различных звеньев системы гемостаза у больных ишемическим инсультом характеризуются повышением агрегационной активности тромбоцитов, увеличением содержания фактора Виллебранда, снижением активности ATIII, значительной депрессией фибринолиза, повышением содержания продуктов деградации фибриногена. У больных геморрагическим инсультом имеют место более выраженные изменения со стороны агрегационной активности тромбоцитов, в сочетании с увеличением содержания ФВ и снижением активности ATIII в сравнение с больными с ишемическим инсультом, объясняющееся присутствием ДВС синдрома.

5. Первичный антифосфолипидный синдром, выявленный у 7,9% больных ишемическим и 6,4 % геморрагическим инсультом, является одним из патогенетических механизмов, приводящих к нарушениям мозгового кровообращения, носящих рецидивирующий характер и проявляющихся у больных в относительно молодом возрасте.

6. Наиболее распространенные генетические тромбофилии, выявленные у 13,9 % больных (дефект Leiden Va, дефициты протеина С и S) могут лежать в основе патологического механизма возникновения церебрального инсульта, отличительной особенностью которого является молодой возраст и низкая распространенность традиционных факторов риска (артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, ожирения, сахарного диабета).

7. Наличие гипергомоцистеинемии усугубляет гемостазиологические нарушения у больных инсультом, выражающиеся в снижении активности ATIII, увеличении концентрации фибриногена и продуктов его деградации.

8. Увеличение содержания липопротеина А у больных ишемическим инсультом коррелирует с увеличением содержания фактора Виллебранда,

снижением активности АТТП, увеличением содержания фибриногена, значительной депрессией фибринолиза и увеличением плазменного гомоци-стеина, что свидетельствует о патогенетической взаимосвязи липолпротеи-на А, сосудисто-тромбоцитраных показателей гемостаза, системы фибринолиза и гипергомоцистеинемии.

9. Длительное воздействие низких доз радиации оказывает модифицирующее влияние на повышение агрегационной активности тромбоцитов, увеличение содержания фибриногена, повышение частоты антифосфоли-пидного синдрома, генетических тромбофилий, отрицательно сказывается на уровне плазменного гомоцистеина и липопротеина А, приводя в итоге к прогрессированию процессов тромбообразовния.

10. В Семипалатинском регионе наблюдается устойчивая тенденция роста смертности и заболеваемости инсультом, обусловленная высокой распространенностью традиционных факторов риска и неблагоприятных экологических факторов.

11. Проведение программы комплексной целевой профилактики инсульта для лиц из группы высокого риска привело к снижению распространенности традиционных факторов риска инсульта, улучшению показателей гемостаза, значительному снижению распространенности антифосфолипид-ного синдрома, снижению уровня плазменного гомоцистеина и улучшению клинических показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты исследования об избыточном накоплении факторов риска инсульта в семьях указывают на то, что члены семей больных инсультом, являются группой населения, которая должна быть охвачена программами по профилактике инсульта на уровне первичного звена здравоохранения. Снижение риска возникновения заболевания при наличии генетической и семейной составляющих предрасположенности, заключается в принятии мер по изменению образа жизни и питания, начиная с раннего возраста, когда подобные профилактические меры могут быть наиболее эффективными.

2. Выявленные в результате клинико-иммуногенетического анализа маркеры ассоциированности инсультов с эритроцитарными антигенами и с аллелями генов НЬА комплекса I класса предрасположенности к инсульту рекомендуется использовать для формирования групп лиц с повышенного риска развития заболевания, прогноза индивидуальных особенностей течения, и оптимизации терапии на ранних этапах заболевания и профилактики.

3. В практической работе невропатологов и терапевтов, занимающихся профилактикой и лечением инсульта для оценки тяжести течения заболевания, следует пользоваться высокочувствительными информативными тестами, выявляющими нарушения в различных звеньях системы гемостаза (фактор Виллебранда, фибриноген, АТШ, продукты деградации фибрина).

4. У больных инсультом и пациентов группы высокого риска (артериальной гипертонии и транзиторной ишемической атакой) целесообразным

является определение уровня плазменного гомоцистеина и липротеина А в целях определения индивидуального прогноза и тяжести заболевания.

5. У больных инсультом молодого возраста, при отсутствии традиционных метаболических факторов риска необходимо проведение скрининга на наличие антифосфолипидного синдрома и генетических тромбофилий.

6. В группе пациентов транзиторной ишемической атакой показано проведение программы целевой профилактики инсульта, которая представляет собой комплекс мер по достижению целевого АД, снижению распространенности модифицируемых факторов риска, нормализацию показателей системы гемостаза (антиагрегантная терапия: сочетание плавикса (75 мг/сут с аспирином 350 мг/сут в течение 4 недель, далее только аспирина - 350 мг/сут); при АФС (3 сеанса плазмафереза в месяц), отношения пациента к профилактическим мероприятиям.

7. У лиц, относящихся к группе высокого риска развития инсульта, необходимо проведение медикаментозной коррекции гипергомоцистеинмии: фолиевая кислота в дозировке 1 мг, витамина В6 25 мг, витамина В12 - 0,5 мг длительностью не менее 12 недель.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чиныбаева JT. А., Капакова М. А. Гемостазиологические аспекты ишемического инсульта// Актуальные аспекты организации здравоохранения и клинической медицины. Материалы III научно-практической конференции, посвященной 50-летию Семипалатинской областной клинической больницы.- Семипалатинск, 2002,- С.226-227.

2. Чиныбаева JI. А., Капакова М. А. Особенности нарушения показателей системы гемостаза при ОНМК по геморрагическому типу// Актуальные аспекты организации здравоохранения и клинической медицины. Материалы III научно-практической конференции, посвященной 50-летию Семипалатинской областной клинической больницы.- Семипалатинск, 2002.- С.228-229.

3. Чиныбаева JI. А.Семейная предрасположенность к инсультам - независимый фактор риска? //Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2002.-№ 4,- С.38 - 44.

4. Чиныбаева JI. А. Клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости инсультом в Семипалатинском регионе//Астанинский медицинский журнал,- № 3,- Астана, 2003.- С.42-45.

5. Чиныбаева JI. А. Иммуногенетические аспекты мозгового инсульта// Астанинский медицинский журнал,- № 4.- Астана, 2003. -С.63-66.

6. Чиныбаева JI. А., М. А. Капакова Возрастные особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при ишемическом инсульте// Современные проблемы теоретической и клинической медицины.- Сборник трудов IX

Международной конференции молодых ученых-медиков стран СНГ НЦ урологии им. Б.У. Джарбусинова,- Алматы, 2003.- С.181-183.

7. Чиныбаева Л. А. Эритроцитарные фенотипы с предрасположенностью к инсульту//Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии».- Санкт-Петербург, 2003.- С.313.

8. Чиныбаева Л. А., Капакова М. А. Некоторые особенности гемоста-зиологических нарушений при мозговом инсульте на фоне сахарного диабета// Научная конференция молодых ученых Семипалатинской государственной медицинской академии 22 декабря 2003,- Семипалатинск, 2003.-С.138-139.

9. Чиныбаева Л. А., Капакова М. А. Некоторые особенности нарушения в системе гемостаза при сочетании мозгового инсульта с инфарктом миокарда // Научная конференция молодых ученых Семипалатинской государственной медицинской академии,- 22 декабря 2003, Семипалатинск.- С. 140141.

10. Чиныбаева Л. А., Унисьянова М. М., Жакупбаева М. О. Ассоциативные связи эритроцитарных группповых антигенов с предрасположенностью к инсульту //Вестник казахского государственного медицинского университета,- 2003.- № 4 (22).- С.103-105.

11. Чиныбаева Л. А. Особенности гемостазиологических нарушений у больных мозговым инсультом // Вестник казахского государственного медицинского университета.- № 4 (22).- Алматы, 2003.- С.100-102.

12. Чиныбаева Л. А. Сравнительная оценка нарушения системы гемостаза у больных инсультом//Медицинский журнал Казахстана.- № 2-3,- Алматы, 2003.- С.51-53.

13. Чиныбаева Л. А. Генетические тромбофилии (обзор современной ли-тературы)//Наука и здравоохранение. - Семипалатинск, 2003.- № 2С. 18 -23.

14. Чиныбаева Л. А., Капакова М. А. Состояния гемостаза у больных ишемическим инсультом//Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2003.-№ 3.- С.31-34.

15. Чиныбаева Л. А. Сравнительная характеристика ассоциативных связей эритроцитарных групповых антигенов с предрасположенностью к ин-сульту//Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2003.- № 4,- С.45 - 47.

16. Чиныбаева Л. А. Гомоцистеин и сосудистый риск. Научно-практический журнал//Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2003. - № 1,- С.32-36.

17. Чиныбаева Л. А., Капакова М. А. Факторы гемостаза при различных видах инсульта//Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии».- Санкт-Петербург, 2003.- С.313-314.

18. Чиныбаева Л. А. Иммуногенетические аспекты мозгового инсульта// Материалы Третьей международной научно-практической конференции

«Инновационные технологии в области оздоровления и медицинской реабилитации»,- Астана, 2003,- С.408-409.

19. Чиныбаева JI. А., Капакова М. А. Гемостазиологические аспекты мозгового инсульта//Материалы Третьей международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в области оздоровления и медицинской реабилитации».- Астана, 2003.- С. 410-411.

20. Чиныбаева JI. А., Капакова М. А. Способ прогнозирования течения инсульта //Авторское свидетельство на изобретение № 43326 от 2003/1189.1.

21. Чиныбаева JT. А., Капакова М. А. Способ прогнозирования риска возникновения инсульта //Заключение о выдаче предварительного патента на изобретение, заявка № 2003.1190.1.

22. Чиныбаева JI. А. Гомоцистеин и сосудистые факторы риска при ОНМК// Научная конференция молодых ученых Семипалатинской медицинской академии. - Семипалатинск, 2004. - С.177-180.

23. Чиныбаева JI. А. Гомоцистеин и ишемический инсульт //Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В. И. Колесова «Ишемическая болезнь сердца и головного мозга».-Санкт-Петербург, 2004. - С. 126.

24. Чиныбаева JT. А. Об изменениях уровня гомоцистеина плазмы у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии.- Шымкент, 2004. - № 18-19. -С.70 -73.

25. Чиныбаева JT. А. Иммуногенетические аспекты мозгового инсульта у лиц казахской популяции, проживающих в Семипалатинском регионе. // International Journal of Immunorehabilitation. - Выпуск «Физиология и патология иммунной системы».- Том 6.- №1, 2004 г.- IX международный конгресс по клинической патологии.- Бангкок, Таиланд, - С. 179.

26. Чиныбаева JI. А. Сравнительная характеристика показателей гемостаза у больных с мозговым инсультом//Клиническая медицина.- Москва, 2004,- №7.-С.46 - 47.

27. Чиныбаева Л. А. Распределение эритроцитарных антигенов у больных ишемическим инсультом казахской национальности//Современные проблемы теоретической и клинической медицины. - Сборник трудов IV Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ, НЦ урологии им. Б.У. Джарбусинова. - Алматы, 2004. -С. 166-168.

28. Чиныбаева Л. А., Абенова И. Т. Иммуногенетическая структура эритроцитов у больных мозговым инсультом, подвергшихся воздействию малых доз ионизирующих излучений//Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2004. -№ 1. - С.68-72.

29. Чиныбаева Л. А., Абенова И. Т. Сравнительная характеристика им-муногенетических факторов риска при мозговом инсульте//Наука и здравоохранение. - Семипалатинск, 2004. - № 1. -С.51-54.

30. Чиныбаева Л. А., Абенова И. Т. Особенности изменения уровня го-моцисте ина у пациентов с различными видами инсульта//Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2004. - № 2.- С.60-62.

31. Чиныбаева JI. А. Иммуногенетические маркеры эритроцитов у лиц проживающих в зоне экологического неблагополучия//Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2004,- № 2.- С.60-62.

32. Чиныбаева JT. А. Иммуногенетические маркеры эритроцитов у лиц проживающих в зоне экологического неблагополучия//Вопросы морфологии и клиники// Казахский национальный медицинский университет.- Ал-маты, 2004,- Выпуск 12.- С.403-405.

33. Чиныбаева JI. А. Гомоцистеин - новый сосудистый фактор риска// Методические рекомендации.- Семипалатинск, 2004.-23С.

34. Чиныбаева Л. А. Современные подходы в первичной профилактике инсульта// Методические рекомендации.- Семипалатинск, 2004.- 20 С.

35. Чиныбаева Л. А. Регистр инсульта //Методические рекомендации.-Семипалатинск, 2004,- 31С.

36. Чиныбаева Л. А. Особенности некоторых патогенетических характеристик инсульта в зависимости от дозы радиационного облучения в Семипалатинском регионе// Наука и здравоохранение.- Семипалатинск, 2005. - № 2,- С.62-70.

37. Чиныбаева Л. А. Распределение эритроцитарных антигенов у больных с мозговым инсультом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, приложение к журналу «Инсульт».- Москва, 2005, Выпуск 13.-С. 55-57.

38. Чиныбаева Л. А., Шакаримова Ж.С. Липопротеин А и ин-сульт//Материалы II Международной конференции «Современные проблемы в кардиологии».- Астана, 2005,- С. 26.

39. Чиныбаева Л. А. Комплексная программа профилактики инсульта пациентам группы высокого риска// Материалы II Международной конференции «Современные проблемы в кардиологии».- Астана, 2005.-С. 26.

40. Чиныбаева Л. А. Современные аспекты патогенеза и профилактики инсульта//Семипалатинск, 2005.- 178 С.

41. Чиныбаева Л. А. Доронин Б. М. Эритроцитарные антигены у больных инсультом// Бюллетень СО РАМН,-2005,- № 2.- С. 15-18.

Список использованных сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

AT III - антитромбин III

АФС - антифосфолипидный синдром

ВА - время агрегации

ГАТ - гемолизат агрегационный тест

ГБ - гипертоническая болезнь

ГИ - геморрагический инсульт

ГЦ - гомоцистеин

ГХС - гиперхолестринемия

ДВС - диссеминированное внутрисосудситое свертывание

ИАТ - индекс агрегации тромбоцитов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДТ - индекс дезагрегации тромбоцитов

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

JTTTHTT - липопротеиды низкой плотности

ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения

ОХ - общий холестерин

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы СД-2 - сахарный диабет 2 типа

СИАТ - суммирующийся индекс агрегации тромбоцитов

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТИА - транзиторная ишемическая атака

Тц - томбоциты

ФА - физическая активность

HLA - Human Leucocytes Antigens

(Lp(A) - липопротеин A

PC - протеин С

PS - протеин S

ФВ - Фактор Виллебранда

Подписано в печать 16.06.05 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 105п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМА 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52 Тел.: (3832) 225-24-29. E-mail: sibmedizdat@yandex.ru

Соискатель

Л.А. Чиныбаева

РНБ Русский фонд

2006-4 13849

Ц4967

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Инсульт является важнейшей проблемой медицинской и социальной значимости, ввиду высокой заболеваемости, смертности и инвалидизации населения [261, 124, 337, 262, 312, 54, 117, 184, 307, 220].

Факторы риска инсульта затрагивают широкий спектр «потенциально опасных для здоровья факторов поведенческого, биологического, генетического, социального характера, окружающей среды, которые повышают вероятность развития заболевания, его прогрессирования и неблагоприятного исхода» [82].

Несмотря на широкомасштабные научные исследования, проводимые по изучению патогенетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта, число лиц с традиционными факторами риска не снижается, а смертность и заболеваемость от инсульта растут [139, 227].

Проведение дальнейшего поиска новых возможностей совершенствования первичной профилактики, путем комплексного изучения патофизиологических механизмов и разработки методов прогнозирования заболевания является одним из приоритетных направлений исследований инсульта [88, 107,191, 187].

Имеющиеся разрозненные исследования указывают на важность такого фактора риска инсульта как наследственная (семейная) предрасположенность, который требует дополнительного изучения, а лица с семейной предрасположенностью нуждаются в активных профилактических мероприятиях [115, 303, 137, 134,319, 338].

В последнее десятилетие стало очевидным, что «патологические процессы в организме начинаются именно с патохимических, в том числе молекулярных изменений в поврежденных органах» (Г. Н. Крыжановский, 2002), в связи с чем, большое внимание придается исследованиям патологии на генетическом уровне [52]. Актуальным является определение ассоциированности с генетическими маркерами, в частности, с эритроцитарными антигенами и антигенами HLA (Human Leucocytes Antigens) [298, 177, 266, 121, 66, 324, 325]. Сравнительные иммуногенетические исследования у больных инсультом казахской и русской популяций, составляющих большинство жителей Казахстана, iie проводились.

Нарушениям в системе гемостаза-фибринолиза отводится значительная роль в механизме развития инсульта [107, 171,315, 191, 318]. Особенности и выраженность гемостазиологических нарушений, роль антифосфолипидного синдрома, генетических тромбофилий в развитии инсульта остаются пока не выясненными [120, 67, 263, 272].

Одним из новых факторов риска ССЗ является гомоцистеин [187]. Остается не до конца выясненным вопрос о роли гомоцистеина как предиктора тяжести инсульта, что, безусловно, требует проведения дополнительных исследований [187].

Остаются малоизученными корреляционные связи между различными патогенетическими механизмами развития инсульта, такими как нарушения в системе гемостаза, гипергомоцистеинемией, липопротеином А и другими [279, 350, 232].

Как показывают результаты ряда исследований, одним из отдаленных последствий воздействия малых доз радиации на организм человека, присутствующих в окружающей среде или профессиональной деятельности, является атерогенное воздействие на сердечно-сосудистую систему [17, 19, 31, 60, 98, 217]. Беря во внимание многолетнее присутствие малых доз радиации в Семипалатинском регионе, является важной оценка влияния данного фактора внешней среды на особенности патогенеза инсульта [5, 39].

Клинико-эпидемиологические исследования по изучению ситуации смертности и заболеваемости от инсульта в различных регионах Республики Казахстан, весьма ограничены и не позволяют реально оценить вклад заболевания в структуру смертности населения по региону и в целом по стране [86, 98, 59]. В связи с этим, начальным этапом внедрения эффективных мер профилактики заболевания, является изучение смертности и заболеваемости инсультом и факторов его риска в отдельном регионе [21, 86, 98, 59].

Данная работа является фрагментом НИР Семипалатинской государственной медицинской академии «Состояние здоровья и реабилитация населения, проживающего в регионе Семипалатинского ядерного полигона» ГР № 0197 РК 01317.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация диагностики и профилактики инсульта путем уточнения иммуногенетических, гемостазиологических и метаболических механизмов развития инсульта в экологически неблагополучном регионе Казахстана.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить семейную предрасположенность к инсульту как фактора риска путем анализа накопления инсульта и факторов его риска в семьях.

2. Провести клинико-иммуногенетический анализ характера ассоциированности инсульта с эритроцитарными антигенами и с аллелями генов НЬА комплекса I класса в зависимости от национальной принадлежности.

3. Используя современные стандартные методы исследования, изучить показатели системы гемостаза, частоту антифосфолипидного синдрома и генетических тромбофилий у больных инсультом.

4. Оценить роль гипергомоцистеинемии и липопротеина А как факторов риска инсульта и наличие корреляционных связей между гомоцистеином, основными показателями гемостаза и липопротеином А.

5. Провести анализ показателей гемостаза, гомоцистеина, липопротеина А у больных инсультом в зависимости от степени риска воздействия радиационного фона; а также показателей смертности и госпитальной заболеваемости инсультом в Восточном регионе Казахстана.

6. Совершенствование первичной и вторичной профилактики инсульта в регионе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Установлено, что одним из механизмов семейной предрасположенности к инсульту является избыточное накопление инсульта и факторов его риска в семьях больных инсультом (АГ - на 30,8 %; СД-2 на 76%; ИБС на 59,4 %; инсульта на 41 %). Величина относительного риска (RR) по исследуемым факторам риска показала значительную их аккумуляцию среди сибсов больных инсультом: АГ (RR=1,79; р<0,05); СД-2 (RR =4,57; р<0,001); ИБС (RR= 2,25; р<0,05); инсульт (RR= 1,76).

Впервые изучены клинико-иммуногенетические характеристики инсульта по системе эритроцитарных антигенов у лиц казахской и русской популяций проживающих в Восточном регионе Казахстана. Установлены эритроцитарные антигены, ассоциированные с предрасположенностью к ишемическому и геморрагическому инсульту, присущие для казахской популяции (М+, Kell-, Lewis а-, Си-); и больных ишемическим и геморрагическим инсультом русской популяции (М+, Kell-, Lewis a-b+). По результатам исследования эритроцитарных антигенов у больных инсультом получено авторское свидетельство на изобретение: «Способ прогнозирования риска возникновения инсульта», №2003.1190.1.

Впервые проведен анализ распределения антигенов гистосовместимости HLA у больных инсультом среди казахов и русских, проживающих в Восточном регионе Казахстана (для больных казахской национальности антигены HLA - В 7, В12, В40; для пациентов русской популяции антигены HLA - В7, В8). По результатам исследования HLA антигенов у больных инсультом получено авторское свидетельство об изобретении: «Способ прогнозирования течения инсульта», № 43326 от 2003/1189.1.

Впервые исследована частота антифософолипидного синдрома среди больных различными видами инсульта, дана оценка его взаимосвязи с особенностями течения заболевания и показателями гемостаза.

Изучена частота генетических тромбофилий среди больных инсультом в регионе: дефект Va Leiden встречался у 10,6 % больных ишемическим инсультом; 8,5 % больных геморрагическим инсультом; дефицит протеина С - у 3 % больных ишемическим инсультом и 3,2 % больных геморрагическим инсультом; дефицит протеина S - у 1,1% больных ишемическим инсультом. Проведен анализ возрастной структуры больных с генетическими тромбофилиями.

Впервые изучены показатели плазменного гомоцистеина и липопротеина А у больных инсультом. Установлены корреляционные связи плазменной концентрации гомоцистеина у больных с гипергомоцистеинемией и активностью ATIII (rs=-0,43; р<0,05), и фактором Виллебранда (rs=0,39; р<0,05). В группе больных инсультом с повышенным содержанием липопротеина А обнаружены корреляционные связи с уровнем гомоцистеина (rs=0,32; р<0,05); фактором Виллебранда (rs=0,29; р<0,05), уровнем фибриногена (rs=0,27; р<0,05).

Установлено, различия в показателях гемостаза, содержания гомоцистеина, липопротеина А в зависимости от степени риска воздействия радиационного фактора.

Впервые изучена смертность и госпиальная заболеваемость инсультом в Семипалатинском регионе.

Показана обоснованность проведения программы целевой активной профилактики инсульта для лиц группы высокого риска с учетом результатов проведенных исследований.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дополнительные сведения об избыточном накоплении факторов риска инсульта среди сибсов больных инсультом указывает на необхлдимость включения членов семей больных инсультом в программы по профилактике на уровне ПМСГТ.

Установлены иммуногенетические маркеры ассоциированности инсульта с эритроцитарными антигенами и с аллелями генов НЬА комплекса I класса, что позволяет использовать их для формирования групп лиц повышенного риска развития заболевания, прогноза, индивидуальных особенностей течения на ранних этапах заболевания и профилактики.

Показана возможность использования наиболее информативных тестов гемостаза для оценки течения различных клинических вариантов инсульта, необходимость проведения скрининга на наличие антифосфолипидного синдрома и генетических тромбофилий у больных инсультом молодого возраста, при отсутствии традиционных гемодинамических и метаболических факторов риска.

Показана целесообразность определения уровня плазменного гомоцистеина для оценки индивидуального прогноза и тяжести заболевания у больных инсультом и пациентов группы высокого риска.

Разработана целевая программа активной профилактики инсульта, которая представляет собой комплекс мер по достижению целевого АД, снижению распространенности модифицируемых факторов риска, нормализации показателей системы гемостаза, плазменного гомоцистеина и повышения приверженности пациента к выполнению профилактических мероприятий.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в неврологическом отделении Больницы скорой медицинской полмощи г. Семипалатинска, неврологическом отделении Клинико-учебного центра Семипалатинской государственной медицинской академии, в «Школе здоровья больных артериальной гипертонии» Больницы скорой медицинской полмощи г.Семипалатинска, а также используются в качестве учебно-методического материала в учебном процессе при изучении темы «Артериальная гипертония и ее осложнения» на кафедрах нервных болезней и факультетской терапии Семипалатинской государственной медицинской академии.

БРИЗом Семипалатинской государственной медицинской академии утверждены рационализаторские предложения:

1. № 2117 от 22.05.2003 г. «Способ прогнозирования риска возникновения инсульта».

2. № 2118 от 22.05.2003 г «Способ прогнозирования течения инсульта».

3. № 2163 от 12.05.2004 г. «Способ прогнозирования риска развития различных форм инсульта».

4. № 2162 от 12.05.2004 «Способ прогнозирования инсульта по иммуногенетическим маркерам».

По теме диссертации опубликованы 41 научная работа, в том числе 3 методические рекомендации, 1 монография, получены 2 авторских свидетельства на изобретение.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Среди сибсов больных инсультом имеет место статистически достоверное избыточное накопление случаев инсульта и факторов его риска в сравнение с лицами, не являвшимися родственниками; относительный риск (ИЛ) по факторам риска достоверно выше среди сибсов больных инсультом.

2. Существует ассоциативная связь между предрасположенностью и резистентностью к инсульту и определенными антигенами гистосовместимости Н1.А и антигенами эритроцитов характерных для казахской и русской популяций.

3. Нарушения различных звеньев системы гемостаза при ишемическом и геморрагическом инсульте имеют характерные особенности.

Патогенетическими механизмами развития инсульта могут являться тромбофилические состояния, обусловленные наличием антифософолипидного синдрома и генетических тромбофилий.

4. У больных ишемическим инсультом отмечено достоверное повышение концентрации плазменного гомоцистеина и липопротеина А. В группе больных с гипергомоцистеинемией и повышенным содержанием липопротеина А имеются более выраженные нарушения со стороны системы гемостаза.

5. Имеются различия в показателях гемостаза, частоте антифосфолипидного синдрома и генетически обусловленных тромбофилий; содержания гомоцистеина, липопротеина А в зависимости от степени воздействия радиационного фактора у больных инсультом, проживающих в Восточном регионе Казахстана.

6. Программа комплексной целевой профилактики инсульта для лиц из группы высокого риска с учетом результатов проведенных исследований, является эффективным инструментом профилактики инсульта.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на III научно-практической конференции, посвященной 50-летию Семипалатинской областной клинической больницы (Семипалатинск, 2002); Третьей международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в области оздоровления и медицинской реабилитации», (Алматы, 2003); IX Международной конференции молодых ученых-медиков стран СНГ НЦ урологии им. Б.У. Джарбусинова (Алматы, 2003-2004); итоговых научных конференциях молодых ученых Семипалатинской государственной медицинской академии (Семипалатинск, 2003-2004); Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003); Научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В. И. Колесова «Ишемическая болезнь сердца и головного мозга» (Санкт-Петербург, 2004); II Международной конференции «Современные проблемы кардиологии», (Астана, 2005). Результаты исследования обсуждены на совместном заседании научно-проблемной комиссии по актуальным вопросам медико-биологических и радиобиологических дисциплин и научно-проблемной комиссии по проблемам внутренних болезней и смежных дисциплин Семипалатинской государственной медицинской академии.

1. Результаты исследования об избыточном накоплении факторов риска инсульта в семьях указывают на то, что члены семей больных инсультом, являются группой населения, которая должна быть охвачена программами по профилактике инсульта на уровне первичного звена здравоохранения. Снижение риска возникновения заболевания при наличии генетической и семейной составляющих предрасположенности, заключается в принятии мер по изменению образа жизни и питания, начиная с раннего возраста, когда подобные профилактические меры могут быть наиболее эффективными.

2. Выявленные в результате клинико-иммуногенетического анализа маркеры ассоциированности инсультов с эритроцитарными антигенами и с аллелями генов НЬА комплекса I класса рекомендуется использовать для формирования групп лиц с повышенного риска развития заболевания, прогноза индивидуальных особенностей течения, и оптимизации терапии на ранних этапах заболевания и профилактики.

3. В практической работе невропатологов и терапевтов, занимающихся профилактикой и лечением инсульта для оценки тяжести течения заболевания, следует пользоваться высокочувствительными информативными тестами, выявляющими нарушения в различных звеньях системы гемостаза (фактор Виллебранда, фибриноген, АТШ, продукты деградации фибрина).

4. У больных инсультом и пациентов группы высокого риска (артериальной гипертонии и транзиторной ишемической атакой) целесообразным является определение уровня плазменного гомоцистеина и липротеина А в целях определения индивидуального прогноза и тяжести заболевания.

5. У больных инсультом молодого возраста, при отсутствии традиционных метаболических факторов риска необходимо проведение скрининга на наличие антифосфолипидного синдрома и генетических тромбофилий.

6. В группе пациентов транзиторной ишемической атакой показано проведение программы целевой профилактики инсульта, которая представляет собой комплекс мер по достижению целевого АД, снижению распространенности модифицируемых факторов риска, нормализацию показателей системы гемостаза (антиагрегантная терапия: сочетание плавикса (75 мг/сут с аспирином 350 мг/сут в течение 4 недель, далее только аспирина - 350 мг/сут); при АФС (3 сеанса плазмафереза в месяц), отношения пациента к профилактическим мероприятиям.

7. У лиц, относящихся к группе высокого риска развития инсульта, необходимо проведение медикаментозной коррекции гипергомоцистеинмии: фолиевая кислота в дозировке 1 мг, витамина В6 25 мг, витамина В12 - 0,5 мг длительностью не менее 12 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ