Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-нейроиммунные нарушения, их патогенетическая роль и значение для диагностики и лечения эпилепсии, осложненной энцефалопатией

На правах рукописи

ЛИПАТОВА Людмила Валентиновна

КЛИНИКО-НЕЙРОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ, ИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14.00.13 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

00347714Ь

003477146

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» Росздрава

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Громов Сергей Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Гузева Валентина Ивановна доктор медицинских наук, профессор Жулев Николай Михайлович доктор медицинских наук Литвиненко Игорь Вячеславович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский медицинский государственный университет им. акад. И.П. Павлова» Росздрава

Защита состоится «12» октября 2009 года в А? часов на заседании Диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 215.002.04 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «

»

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эпилепсия является достаточно распространенным и трудно курабель-ным заболеванием, которое отмечается у 1-1,3% популяции (Lehovsky М., 1979; Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан O.A., 1987; Бибилейшвили Ш.Н., 1975; Болдырев А.И., 1987; Hallstrom Т., 1972; Hauser W.A., 1993 и др.). Достичь контроля эпилептических припадков удается у 70—80% больных (Hauser W., 1997; Карлов В.А., 2000, 2008; Зенков Л.Р., 2001; Panayiotopou-los С.Р., 2005; Громов С.А., 2007). Несмотря на значительные социально-экономические особенности разных стран и достижения фармацевтической промышленности, количество резистентных к лечению больных не уменьшается во всем мире, составляя 20-25%. Процент инвалидизации больных эпилепсией, но данным разных авторов, составляет от 0,2-5,8% (Громов С.А., 2004) до 20% (Искандер М.Б., 1993; Гузева В.И., Шарф М.Я., 1998), сохраняется высокий риск социальной дезадаптации и стигматизации вследствие этого заболевания (Макаров А.Ю, 2 006; Громов С.А., 1997-2008; Михайлов В.А., 2008).

Изучению патогенетических основ эпилепсии традиционно придается большое значение в связи с ее полиморфизмом, отсутствием единых подходов к пониманию этиопатогенеза эпилептизации головного мозга, особенно на фоне органических заболеваний и их последствий.

Некоторые авторы определяют эпилепсию даже как «вторую болезнь, развивающуюся в стадии резидуальных явлений органического повреждения мозга» (Болдырев А.И., 1984). МРТ головного мозга in vivo позволяет выявить у 80-94,3% больных различные структурные изменения (Ананьева Н.И., 1994; Холин A.B., 2000; Panayiotopoulos С.Р., 2005; Михайлов В.А., 2008). Фактором, способствующим появлению эпилептических приступов, является наличие органических повреждений мозга с клинически очерченными вариантами энцефалопатии (Сое Ch.J., 1989; Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Миридонов В.Т., 1997; Зенков Р.Л., 2002). О.Н. Гайковой (2001) было установлено, что морфологические изменения головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией, являются неспецифическими и имеют место в разных сочетаниях практически у всех больных.

Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксиз-мальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Ромаданов А.П., 1972; Шматько В.Г., Конев В.П., Ерениев С.И., Костери-на Л.Д., 1991; Гузева В.И., Чухловин A.A., 2003). Существует мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Малашхия Ю.А. 1982-1990; Корнева Е.А., Григорь-

евВ.А., Клименко В.М., Столяров И.Д., 1990; Крыжановский Г.Н., Магае-ва C.B., 2000; Колмакова Т.С., 2002; Сепиашвили Р.И., 2005). Долгие годы мозг рассматривался как «иммунологически привилегированный» орган. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что в основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, гораздо большее значение, чем предполагалось ранее, имеют иммунопатологические механизмы.

За последние десятилетия накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунологической дезорганизацией. Изучение иммунного статуса больных эпилепсией выявило наличие изменений в различных звеньях иммунной системы, что позволило отнести этот вид патологии в группе иммунозависимых заболеваний, для которых характерно прогредиентное течение (Дамбинова С.А. и соавт., 1991-2005; De Ponti F. et al., 1993; Villinger P.M., 1994; Темин П.А. и соавт., 1996; Виноградова Т.В. и соавт., 1996; Морозов С.Г. и соавт., 1996; VerrotD., San-Marco M., DravetC. et al., 1997; Карлов B.A., Помогаева М.В., 2000; В асильева О.А. и соавт., 2000-2007; Лисяный Н.Н., 2002; Евсеев В.А, Миковская О.И., 2002; Гу-зеваВ.И. и соавт., 2003; Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., Макаров C.B., Сепиашвили Р.И., 2003; Lcvite M. et al., 2004; Lentimaki K.A., 2004).

Нарушения иммунологической реактивности у больных эпилепсией связывают с генетической детерминированностью (Fontana A. et al., 1978; Shakir R.A., 1978; Smeraldi E. et al., 1975; Eeg-Olafsson O. et al., 1982), с воздействием экзогенных факторов инфекционной природы (Шабалина И.Г., 1982), влиянием фармакотерапии (Seager, 1975; Fontana A. et al., 1976; BoumaA. et al., 1994; Contorro L., Massari F., Jirillo E., Covelli V., 1991; Bijhamet G. et al., 1984; Jain K. et al., 1991; Basaran N., Hincal F., Kansu E., Ciger A., 1994; Mifsud J., Gafa M., Micaelet M. et al., 2000), зависимостью от фаз эпилептического процесса, в частности, с гипоксически-ишемическим повреждением мозга вследствие судорожных припадков (Lorenzo A.V., 1972; Чуприков А.П., 1975; Литвищенко Ф.И., 1974; Rappoport S., 1976; Lorenzo А.V., 1972; Petito С. К. et al., 1977; Nitsch С., Klatzo I., 1983; Помогаева M.B., Карлов В.А., 1990; Verbeek М.М., De Jong D., Kremer H.P., 2003).

Актуальность темы исследования вытекает из анализа роли нейроим-мунных процессов в эпилептизации нейронов, выявляющего сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов, которые являются не только важной патогенетической составляющей, но и фактором риска хронизации процесса, его атипичного течения вследствие нарушения нервных регуляторных механизмов (Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д., 1990; Lishinschi G., Zaporojan L.; 2002; Kitaura J., Kawakami Y., Maeda-Yamamoto M. et al., 2007; Dudds W.J., 2007; Парахон-ский А.П., 2007). Все вышесказанное может влиять на эффективность лечения и повышать процент резистентных к фармакотерапии форм эпилепсии. Предлагаются различные способы иммунокоррекции выявленных нарушений, однако недостаточная изученность проблемы не позволяет сделать их

оптимальными. Поиск новых патогенетических подходов к пониманию проблемы «пароксизмального мозга» и новых возможностей патогенетически обоснованного лечения больных эпилепсией явился важной актуальной научной мотивацией для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить патогенетическую роль клинико-нейроиммунных нарушений при эпилепсии с оценкой роли иммунных механизмов в полиморфизме клинических проявлений заболевания, отягощенного энцефалопатией, и разработать новые патогенетически обоснованные подходы и показания к лечению фармакорезистентных форм эпилепсии и иммунопатологических синдромов, встречающихся при эпилепсии и органических заболеваниях головного мозга, с использованием иммунокорригирующих препаратов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических синдромов у больных эпилепсией с органическими изменениями головного мозга с учетом выявленных в процессе исследования нейроиммунных нарушений.

2. Исследовать клинико-параклиническими методами (нейрорадиоло-гическими, МРТ, ЭЭГ, ТКДГ) нейровизуализационные характеристики больных эпилепсией.

3. Изучить структурно-морфологические и нейрофизиологические церебральные изменения в выделенных подгруппах больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания.

4. Исследовать нейроиммунный статус больных эпилепсией с помощью одномоментно определяемых иммунологических параметров, характеризующих различные звенья системы иммунитета, выявить особенности нейро-антигенного «пейзажа» у исследуемых групп больных, роль аутонейросенси-билизации в нарушении нейроиммунного взаимодействия.

5. Изучить особенности выявленных нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией и у пациентов контрольных групп с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

6. Оценить патогенетическое значение нейроиммунного дисбаланса в процессе эпилептизации головного мозга.

7. Изучить клинические иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией и энцефалопатией.

8. Разработать методы лечения и иммунокоррекции клинико-иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и энцефалопатией с оценкой их эффективности и уточнить роль иммуномодуляторов в преодолении терапевтической резистентности.

Научная новизна исследования

Новым является изучение роли иммунной дисфункции в качестве трактовки одного из возможных механизмов эпилептогенеза. Впервые проведена

комплексная сравнительная оценка клинико-нейроиммунного статуса больных эпилепсией и пациентов с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга, имеющих коморбидные эпилепсии пароксизмальные расстройства, изучена структура взаимосвязей между иммунологическими и клиническими показателями у этих больных.

Получены новые данные об общих закономерностях функционирования иммунной системы при эпилепсии, отягощенной энцефалопатией, позволившие охарактеризовать состояние иммунитета при данной патологии как иммунологический дисбаланс дизрегуляторного генеза, представленный синдромом аутосенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, являющимся отражением деструктивного процесса в головном мозге, и синдромом вторичной иммунологической недостаточности (ВИН).

Изучена роль демиелинизирующего процесса в эпилептизации головного мозга, получены данные о преимущественном поражении нейроглиаль-ного звена у больных эпилепсией.

Определено значение иммунологической недостаточности в биологической сущности клинического полиморфизма эпилепсии, отягощенной энцефалопатией. Показано нарастание взаимообусловленных клипико-нейрофизиологических и церебральных структурно- морфологических расстройств в континууме преморбид (резидуально-органическое заболевание головного мозга) — болезнь (эпилепсия).

Установлено, что нейроиммунные расстройства являются не только важным звеном патогенеза, но и одной из причин хронизации процесса, его прогредиентности и терапевтической резистентности.

Сформулированная концепция о патогенетической роли нейроиммун-ных нарушений явилась основой для разработки иммуноориентированной терапии больных эпилепсией с клиническими иммунопатологическими синдромами (ИПС). Разработаны схемы индивидуальной иммуномодулирующей терапии ИПС, доказана ее эффективность в лечении и профилактике ИПС у больных исследуемых групп.

Получено два патента на изобретение: 1) «Способ диагностики имму-нодефицитного состояния у больных с органическими заболеваниями головного мозга с судорожным синдромом» (соавторы — С.А. Громов, O.A. Васильева) — решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006115707 от 06.05.2006; 2) «Способ диагностики нейроиммунных нарушений» (соавторы — С.А. Громов, O.A. Васильева, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев) — решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006116425 от 12.05.2006.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение имеет разработка проблемных аспектов патогенеза эпилепсии. С помощью комплекса современных нейроимиджевых инструментальных и иммунологических исследований удалось получить новые данные, обосновывающие специфику изменения клинико-нейроиммунного статуса у больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией. Установлено,

что значимую роль в формировании и прогрессировании патологического процесса у больных эпилепсией играют иммунопатологические синдромы дизрегуляторного генеза.

Изучены клинические, морфологические, нейрофизиологические и иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией, позволяющие уточнить спектр системных нарушений и их роль в прогнозировании заболевания.

Выявлена одна из причин резистентности больных эпилепсией к проводимой терапии — наличие клинически значимых иммунопатологических синдромов. Аргументирована необходимость применения иммунокорректо-ров при эпилепсии с иммунопатологическими синдромами с целью восстановления нарушенных нейроиммунных взаимоотношений, что позволяет улучшить контроль припадков, особенно при фармакорезистентных формах.

Разработаны и апробированы доступные практическому здравоохранению схемы иммунокорригирующей терапии, позволяющие значительно повысить эффективность лечения клинико- иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией.

Результаты проведенного исследования могут стать основой для дальнейшего изучения патогенетических основ развития заболевания нервной системы вследствие иммунологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больным эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, присущ ко м-плекс клинико-нейроиммунных нарушений, характеризуемый как иммунный дисбаланс, свидетельствующий о наличии дизрегуляторной патологии ЦНС.

2. Иммунный статус больных эпилепсией характеризуется сенсибилизацией лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку Б-100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам С-1), наличием лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессией популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением их количественного соотношения, утратой свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижением цитолитической активности естественных киллеров, угнетением функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В-лимфоцитов. Клинически иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией представлены синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и их сочетанием).

3. Нарушения иейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга, что подтверждается динамикой изучаемых клинико-нейровизуализационных параметров в виде нарастания выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп — с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы.

4. Наличие нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией свидетельствует об активном деструктивном процессе в ЦНС,

причем не только на уровне нейронов, что подтверждается присутствием мембранозного нейроантигена и галактоцеброзидов C-I, но и в белом веществе, о чем свидетельствует наличие у большинства обследованных маркеров нейроглии — ОБМ и белка S-100. Процесс демиелинизации может приводить к нарушению проводимости в ЦНС, способствовать формированию нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, то есть эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии.

5. Для больных резистентной формой эпилепсии характерно наличие более выраженных структурно-морфологических изменений головного мозга, патологических нейрофизиологических и нейроиммунных синдромов (олиго- и полиантигенная сенсибилизация к нейроантигенам, большая выраженность лабораторных ИПС и углубление клинического ИДС), что свидетельствует о значительном нарушении нейроиммунных взаимодействий и снижении адаптационно-компенсаторных механизмов у этой категории пациентов.

6. Больным эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга с иммунопатологическими синдромами показано проведение иммуно-модулирующей терапии. При включении иммуномодуляторов и иммунокор-ректоров в комплекс патогенетической терапии у этих больных достигается положительная динамика клинико-иммунных показателей, улучшаются результаты лечения и прогноз заболеваний.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Качество жизни в неврологии», Санкт-Петербург, 7-9 ноября 2000 г. — доклад «Трудовая дезадаптация больных эпилепсией»; на XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 15-18 мая 2002 г. — доклад «Кли-нико-иммунологические особенности пароксизмальных нарушений сна»; на заседании Ассоциации неврологов в декабре 2002 г. — доклад «Моно- или политерапия противоэпилептическими препаратами — путь к успеху»; на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 30 июня — 04 июля 2003 г. — доклад «МРТ-морфологические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста»; на конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» 9-10 декабря 2003 г. в Санкт-Петербургском психоневрологическом научно-исследовательском институте им. В.М. Бехтерева — доклад «Новейшие антиконвульсанты в терапии эпилепсии»; доклад «Characteristics of Rehabilitation and Quality of Life (QoL) of Patients with Resistant Epilepsy Treated with Drugs of New Generation (To-pamax)» на 8-м Международном конгрессе Европейской федерации невроло-

рологических обществ, Париж, сентябрь 2004 г.; доклад «Нейроиммунологи-ческие расстройства при хронических органических заболеваниях головного мозга» на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии, Москва, 14-17 мая 2004 г.; доклад «Особенности иммунного статуса военнослужащих срочной службы с расстройством адаптации» на III съезде иммунологов России, Екатеринбург, 31 мая — 4 июня 2004 г.; доклад «О роли нейроиммунологиче-ских механизмов в генезе эпилепсии» на конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг: мультидисциплинарный подход к проблеме», 19-20 октября 2004 г.; доклады «Нейроантигенный "пейзаж" при различных заболеваниях ЦНС» и «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии» на XIV Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г.; доклад «Нейроиммунные нарушения при эпилепсии и их коррекция» — Санкт-Петербург, Общество неврологов, 21 октября 2005 г.; доклад «Значение клинико-иммунологических характеристик у больных резистентной эпилепсией при решении вопроса о хирургическом лечении» на Всероссийской конференции «Поленовские чтения», Санкт-Петербург, 11-14 апреля 2006 г.; стендовый доклад «Neuroimmunological disorders in epilepsy» на X International Congress of the European Federation of Neurological Societies; Glasgow, UK, 2-6 сентября 2006 г.; доклад «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии и их коррекция» на Всероссийской конференции «Нейроиммунология/Нейроимидж» — Санкт-Петербург, 23-26 мая 2007 г., доклад «Нейроиммунные аспекты эпилепсии» на юбилейной конференции, посвященной 100-летию СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 14-18 мая .2007 г., доклад «Роль демиелинизации при эпилепсии» на конференции «Актуальные вопросы психиатрии и неврологии», Санкт-Петербург, 18-19 октября 2007 г.; доклад «Новые подходы к лечению эпилепсии» на конференции СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2008 г.; доклад «Клинико-электроэнцефалографические и нейроиммунологические особенности больных резистентной эпилепсией» на конференции «Поленовские чтения», Санкт-Петербург, 22-24 апреля 2009 г.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 100 работ (из них в журналах, рекомендованных перечнем ВАК - 17), в том числе две монографии: «Контролируемая эпилепсия» (2004) — совместно с С.А. Громовым, и «Эпилепсия. Реабилитация и лечение» (2008) — совместно с С.А. Громовым, Н.Г. Незна-новым; четыре методических пособия; получено два патента на изобретение.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психоневрологических больных эпилепсией Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева, Института Мозга Человека РАН, Ленинградского

областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» в учебном центре Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева.

Полученные результаты исследования о тесной взаимосвязи типов иммунологической реактивности с клиническими формами заболевания, особенностями течения патологического процесса могут быть использованы для определения прогноза развития органических заболеваний головного мозга и эпилепсии, выявления причин резистентности заболеваний к проводимой терапии. Разработаны принципы иммунокоррекции иммунопатологических синдромов, выявляемых у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

Результаты исследования отражены в методических рекомендациях «Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ» (соавторы — С.А. Громов, В.Б. Слезин, O.A. Васильева, С.К. Хоршев), СПб., 2004; «Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс-лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии» (соавторы — С.А. Громов, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев и др.), СПб., 2007.

Структура и объем диссертации

Работа представлена в одном томе, изложена на 287 страницах, состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 46 таблиц, 21 рисунок. Библиографический указатель включает 519 источников (250 на русском и 269 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследованы 304 пациента в возрасте от 17 до 62 лет, средний возраст пациентов составил 21,4 ±7,3 года. Все обследованные разделены на три группы.

Первую группу (98 человек) составили больные с верифицированной симптоматической эпилепсией, имеющие структурно-органические изменения головного мозга, выявленные методом МРТ. Для классификации эпилепсии и типов припадков была использована классификация эпилепсии и эпилептических синдромов Международной лиги борьбы с эпилепсией 1981 года (Киото). По возрасту пациенты этой группы были распределены следующим образом: до 25 лет — 56 (57,1%) пациентов, от 26 до 35 лет — 26 (26,5%) и более 35 лет — 16 (16,3%). Возраст дебюта заболевания равен

12,73 ± 6,87 года, при этом минимальный возраст дебюта припадков был

I год, а максимальный — 34 года. У 56,1% больных эпилепсией первые припадки появились до 16 лет. Средняя длительность заболевания составила 10,63 ±7,45 года. Парциальной эпилепсией страдали 78 человек (79,5%), генерализованной — 20 (20,4%) больных. По частоте припадков больные распределились следующим образом: частыми припадками (более одного в неделю) страдали 17 человек (17,3%); более одного приступа в месяц имели 52 человека (53,1%); несколько раз в год — 18 (18,3%); менее одного в год —

II (11,2%). Таким образом, у большинства наблюдаемых пациентов с эпилепсией отмечались частые припадки (70,4%), у 9 пациентов (9,2%) они имели склонность к серийному течению, 29,5% обследованных имели редкие припадки. У 41% больных имели место припадки бессудорожного характера (простые и сложные парциальные, абсансы), у остальных (59%) отмечалось сочетание судорожных и бессудорожных припадков. Полиморфные припадки были представлены сочетанием абсансов, миоклонических и тонико-клонических припадков при генерализованной эпилепсии, простых и сложных парциальных, вторично генерализованных судорожных приступов — при парциальной.

В группе больных с первично-генерализованной формой эпилепсии в 5,1% наблюдений (5 человек) отмечены абсансы (типичные у одного, атипичные у пяти), в 4% — тонические, в 19% — тонико-клонические припадки. У пациентов с парциальной эпилепсией наибольший удельный вес занимали приступы с вегетативными, сенсорными и психическими симптомами (у 24, 26 и 15 больных соответственно). Вторично генерализованные припадки были отмечены у 55,1% пациентов. Простые парциальные приступы наблюдались у больных в 1,4 раза чаще сложных парциальных припадков.

Больные этой группы были разделены на две подгруппы: первую (51 человек) составили пациенты с контролируемой эпилепсией (КЭ), хорошим контролем приступов, вторую (47 человек) — больные с труднокура-бельной, резистентной эпилепсией (НКЭ).

Вторую группу (110 человек) составили больные с резидуально-органическими заболеваниями ЦНС, подтвержденными с помощью объективных нейровизуализационных методов и проявляющимися разнообразием цереброгенных астенических нарушений, преимущественно функционального регистра — от астенических реакций до неврозоподобных, без припадков и других пароксизмальных состояний (РЭ).

Третья группа (96 человек) являлась группой сравнения (контролем), состояла из лиц с резидуально-органическими заболеваниями ЦНС, диагностированными параклиническими методами, в структуру симптомокомплек-са которых входили, помимо вышеописанных синдромов у пациентов второй группы, пароксизмальные состояния неэпилептического круга (парасомнии, синкопальные состояния, мигрени, вегетативно-висцеральные пароксизмы), которые принять считать коморбидными эпилепсии заболеваниями (РЭПС).

Методы исследования

1. Метод клинического наблюдения. Клиническое обследование пациентов включало детальное изучение данных анамнеза их жизни и заболевания, выявление факторов риска пре-, пери- и постнатального периодов, предикторов заболевания, подробно изучались имеющиеся медицинские сведения. Тщательно анализировались жалобы больных, оценивался соматический и психоневрологический статус по общепринятой в классической неврологии методике. Психологическое исследование осуществлялось с применением цифровой корректурной пробы, методики запоминания 10 слов, Бентон-теста (VRT), теста WAIS, MMPI. Для балльной оценки тяжести эпилептических припадков использовалась шкала NHS-3 (Национальная Британская шкала), для изучения динамики клинического состояния пациента применялась шкала общего клинического впечатления CGI (Clinical Global Improvement). Этот же метод использовался при анализе эффективности лечения больных.

2. Методы нейровюуализации.

A. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Universal-Max (ВНИИКТ, USA-Россия) с напряженностью магнитного поля 0,15 Тесла на отделении лучевой диагностики Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева. МРТ проводили по общепринятой методике в трех проекциях (аксиальной, сагиттальной и коронарной) в режиме Т1 (время релаксации спин-решеточное), Т2 (время релаксации спин-спиновое) и протонной плотности с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений головного мозга. Ориентация срезов осуществлялась по стандартной методике с учетом применения контрастного усиления. Выраженность морфологических изменений оценивалась с помощью МРТ-морфометрического исследования. Оценивали очаговые изменения, атрофи-ческий процесс, наличие зон лейкоареоза, расширения пространств Вирхова-Робина, измерялись индексы третьего желудочка (ИТЖ), четвертого желудочка (ИЧЖ), индексы передних рогов и центральных отделов боковых желудочков (ИЦО), размеры межполушарной щели и латеральных цистерн (Верещагин Н.В., 1986).

Б. Рентгенография черепа. Обзорная краниография черепа проводилась в двух проекциях (сагиттальной и боковой), оценивались размеры и общая конфигурация черепа, структура черепных костей, состояние швов, выраженность сосудистого рисунка, физиологические и патологические обызвествления, форма и размер турецкого седла, признаки повышения внутричерепного давления, аномалии черепа.

B. Электроэнцефалография (ЭЭГ). ЭЭГ-исследование с накожным наложением электродов проводилось на цифровом электроэнцефалографе «Телепат» (Санкт-Петербург) и анализаторе электрической активности мозга с топографическим картированием «Энцефалан-131-01», (Россия), per. № 94/271-71. Исследование осуществлялось с 8 симметричных точек на

поверхности головы в покое и после проведения стандартных нагрузочных ЭЭГ-проб (ритмической фотостимуляции с возрастающей частотой световых импульсов от 1 до 20 Гц при гипервентиляции в течение 2 минут). Равновеликие участки электроэнцефалограмм обработаны статистически (вычисление спектра мощности основных ритмов). Кроме того, 37 обследуемым дополнительно проводили скальповую ЭЭГ после депривации сна. В качестве нормы была взята ЭЭГ с доминирующим альфа-ритмом, индекс до 75%, регулярным по частоте, модулированным по амплитуде до 40-60 мкВ, с хорошо выраженными зональными различиями, бета- активностью высокой и средней частоты, с низким индексом, асинхронного характера, с малой амплитудой (до 10 мкВ) и одиночными медленными волнами. На втором этапе, кроме изучения средних гармоник альфа-, бета-, тета- и гамма-диапазонов ЭЭГ, проводились топографическое картирование спектров мощности в заданных диапазонах частот, а также оценка нестационарной спектральной плотности ЭЭГ.

Г. Транскраниальная доппперография сосудов головного мозга (ТКДГ). Функциональное состояние церебральной гемодинамики исследовалось на приборе «Diadop-500» производства фирмы Technics (Франция) по общепринятой методике (Aaslid R., 1982). Оценка показателей мозгового кровотока у больных проводилась путем сравнения с нормальными величинами у здоровых (Андреев A.B., Никитин Ю.М., Труханов А.И., 1988), был проведен также сравнительный анализ абсолютных значений линейной скорости кровотока (Vcp.) по магистральным сосудам, пульсациоиного индекса (Р,) и коэффициента асимметрии с показателями здоровых людей.

Д. Иммунологические методы.

а) Долабораторное обследование. Для выявления клинических синдромов вторичной иммунологической недостаточности была использована классификация, разработанная сотрудниками МЗ РФ под руководством академика Р.В. Петрова. На первом этапе больные были обследованы с помощью «карты диагностики иммунологической недостаточности при иммуноэпиде-миологических исследованиях взрослого населения» (Петров Р.В., Орадов-ская И.В., 1989), включающей серию эпидемиологических, санитарно-гигиенических, анамнестических и клинических сведений. Для статической обработки использовалась шкала, позволяющая оценить иммунологический анамнез в баллах (Пухлик Б.М., 1992). Для клинико-иммунологических исследований психоневрологических больных использовалась схема оценки иммунного статуса, предложенная Р.В. Петровым, P.M. Хаитовым, Б.В. Пи-негиным (1994). Применялись скрининговые и уточняющие методы иммунодиагностики (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998).

б) Лабораторное обследование пациента позволяло идентифицировать дефекты компонентов иммунной системы, определить уровень иммунных нарушений, что крайне важно для назначения индивидуальной схемы лечения с включением иммуноориентированной терапии.

Иммунологическое исследование осуществлялось в нейроиммунологи-ческой лаборатории Института Мозга Человека РАН (Санкт-Петербург), руководитель лаборатории — проф. И.Д. Столяров. Иммунологические исследования выполнялись по стандартным методикам (Фримель Г. /ред./, 1987; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998). Для определения состояния иммунной системы в периферической крови определялись следующие количественные и функциональные показатели:

1) численность (в процентах) Т- и В-лимфоцитов в периферической крови (общего числа лимфоцитов, процентного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов — CD3+, двух основных субпопуляций — хелперов CD4+ и киллеров-супрессоров CD8+; В-лимфоцитов — CD20+; иммунорегуляторного индекса (ИРИ) — отношение CD4+/CD8+;

2) концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов A, G, М (IgA, IgG, IgM);

3) фагоцитарная активность полиморфноядерных лейкоцитов (процент клеток-фагоцитов и средняя способность каждого фагоцита к поглощению);

4) чувствительность (сенсибилизация) лейкоцитов к нейроспецифиче-ским антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, Gal-C-I) с использованием реакции торможения адгезии лейкоцитов (LAT-leucocytes adhesion test).

5) концентрация в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов.

Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием монокло-нальных антител проводили с помощью метода цитометрии, непрямой им-мунофлуоресценции, лимфотоксического теста. Экспрессию мембранных маркеров на лимфоцитах определяли к следующим детерминантам: CD3+, CD4+, CD8+, CD20+.

Бактерицидное действие фагоцитирующих клеток определялось с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), который основан на способности восстановления поглощенного фагоцитом растворимого красителя нитросинего тетразолия в нерастворимый диформазан. Оценивался спонтанный НСТ-тест с интактными полиморфноядерными лейкоцитами, не подвергавшимися воздействию стимуляторов, и стимулированный тест. Показатели интенсивности НСТ-теста выражали в процентах и условных единицах.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов определялись методами им-мунопреципитации в геле по Mancini et al. (1970), в основе которых лежит радиальная иммунодиффузия в геле, содержащем моноспецифические сыворотки против иммуноглобулинов G, А, М. Уровни иммуноглобулинов рассчитывали после построения калибровочной кривой, демонстрирующей зависимость между уровнем иммуноглобулинов и диаметром колец преципитации, и выражали в мг/мл.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в крови исследовали методом спектрофотометрии сыворотки крови, обработанной полиэтиленгли-колем (Белокршшшшй Д.В., 1987).

Организационная и методическая помощь при проведении некоторых этапов исследования оказывалась нейроиммунологом засл. деятелем науки РФ, проф. О.А. Васильевой.

3. Статистическая обработка материала. Для определения достоверности различий результатов использовали t-критерий Стьюдента для парных связанных и непарных выборок (Большев JI.H., Смирнов Н.В., 1983). Для выявления связей между параметрами проводили корреляционный анализ. Достоверность различий при изучении качественных показателей определяли с помощью F-критерия Фишера (Плохинский Н.А., 1970). Различие считали достоверным при р < 0,05. Использовали F-критерий и хи-квадрат для таблиц сопряженности признаков, ф-преобразователь Фишера, корреляционный, факторный, дисперсионный и дискриминантный анализ (Ла-кинГ.Ф., 1990). Для всех пар определяли сопряженность признаков и строили нулевую гипотезу о независимости переменных. Метод хи-квадрата показывает вероятность сопряженности исследуемых параметров, основанную на различном распределении лиц с данным признаком в сравниваемых группах.

Для выявления взаимосвязи между исследуемыми показателями данные обрабатывались также с использованием линейного корреляционного анализа. При представлении данных на гистограммах и в таблицах, если это не оговорено особо, использовался 95%-ный доверительный интервал (р < 0,05) для среднего значения показателей выборки (Xq,. ± 2 тх). Значимость корреляционных связей исследуемых параметров определялась значениями коэффициента корреляции г от 0,4 до 1,0 при достоверности уровня (Р) не выше 0,05. Обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica»® 5,0 (Бобриков В.П., 1998) и Microsoft Excel 2000 для статистической обработки в среде Windows®.

Результаты исследования

Для дебюта заболевания у большинства больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, характерна полиэтиологичность (выявлена у 57,1% пациентов). В едущими инициирующими заболевание факторами были черепно-мозговые травмы (31,6%), нейроинфекции и другие инфекционные заболевания (63,2%), очаги хронической инфекции выявлены в 29,5% случаев. Отягощенный эпилепсией наследственный анамнез выявлен у 6,1% больных эпилепсией. 72% больных эпилепсией были рождены в первых родах, причем у 34 человек (34,6%) этой группы были диагностированы клинические варианты пре- и перинатальной энцефалопатии. Фебрильные судороги отмечены у 11,2%) больных эпилепсией.

В группе больных эпилепсией ведущей жалобой было наличие припадков, на втором месте — головные боли (63,3%), нарушения сна (47,19%), снижение когнитивных функций (36,7%) и аффективная неустойчивость (29,6%).

Неврологический статус обследованных характеризовался наличием рассеянной, неярко выраженной, органической микросимптоматики: нарушением черепно-мозговой иннервации (у 16,5% больных), легкой пирамидной недостаточностью (у 19,6%), чувствительными расстройствами (5,1%), нарушением координации (11,2%) в виде легкого мозжечкового (8,2%) и экстрапирамидного синдромов (3,1%), вегетативной дисфункцией (вегетативно-сосудистой недостаточностью и дистопией, вегетативно-висцеральными кризами) (52%), нарушением высших мозговых функций в виде когнитивного дефицита различной степени выраженности (84,6%), нарушением аффекта (32,3%).

Для психического статуса больных эпилепсией характерны расстройства психики органического характера (эпилептического, аффективного, шизоидного и др.), проявлявшиеся соответствующими поведенческими, эмоционально-волевыми, интеллектуально-мнестическими личностными нарушениями: ослаблением памяти (у 50% обследованных), медлительностью (42,8%), снижением интеллекта (47,9%), обстоятельностью (32,6%), вязкостью (42,8%), склонностью к детализации (11,2%), многоречивостью (8,1%), конкретностью мышления ( 12,2%), тенденцией к снижению настроения вплоть до уровня депрессии (12,2%), ипохондричностью (7,1%), снижением критики к своему состоянию (11,2%).

При обзорной краниографии у 45,2% больных эпилепсией были выявлены признаки внутричерепной гипертензии в виде усиления пальцевых вдавлений в костях свода, уплощения дна передней черепной ямки, усиления сосудистого рисунка, вен диплоического вещества, кальцификатов — обызвествления шишковидной железы, falx cerebri, у одного пациента была обнаружена остеома лобной кости.

У 92,8% обследованных методом транскраниальной допплерографии больных эпилепсией зарегистрированы функциональные нарушения церебральной гемодинамики в виде дистонии по гипотоническому (35,7%), гипертоническому (30,9%>), смешанному (26,2%) типам. Признаки венозной дис-циркуляции и нарушения венозного оттока из полости черепа обнаружены у 45,2%.

Сравнительный анализ МРТ-картины пациентов исследуемых групп позволил выявить ряд отличительных особенностей у больных эпилепсией по сравнению с контрольными группами. У них достоверно чаще отмечались аномалии развития головного мозга (Денди-Уокера, Арнольда-Киари, дис-генезии, сосудистые мальформации), ликворной системы (Mega cisterna magna, Cavum Vergae) — у 17,3% против 7,9% пациентов с РЭПС и 3,6% — с РЭ, очаговые изменения (у 24,4%, 15,6% и 7,2% соответственно). Поражение гиппокампа отмечено у 15,3% больных эпилепсией (у 7,1% — атрофического характера, у 8,2% — в виде глиоза). У 2,1% больных из группы РЭПС также

выявлен глиоз гиппокампа, у пациентов с РЭ изменений гиппокампа не выявлено.

Наружная гидроцефалия в виде атрофических изменений коры головного мозга, расширения субарахноидальных ликворных пространств, отсутствия четкой демаркации между серым и белым веществом головного мозга и мозжечка отмечена у 80,6% больных эпилепсией, 77,1% пациентов с РЭПС и у 59,1% — с РЭ. Внутренняя гидроцефалия в виде расширения тел и рогов боковых, третьего и четвертого желудочков, цистерн основания головного мозга выявлена у 64,2% (в том числе боковых желудочков — у 41,8%) больных эпилепсией, у 40,6% (27,1%) пациентов с РЭПС и у 19,1% (13,6%) — с РЭ.

У больных резистентной эпилепсией, в сравнении с курабельной формой заболевания, отмечены более выраженные патологические морфологические изменения головного мозга: внутренняя гидроцефалия была обнаружена у 89,3% (против 41% с контролируемой эпилепсией), причем при резистентной форме преобладала гидроцефалия умеренной и выраженной степени (57,4% и 8,5%), а при курабельной — незначительной и средней степени (19,6% и 9,8% соответственно), атрофические изменения субарахноидальных пространств — у 93,6% и 68,6%, очаговые изменения головного мозга — у 34,0% и 15,7%, аномалии развития — у 21,2% и 13,7%, изменения гиппокампа— у 8,5% и 1,9% соответственно.

Диффузные нарушения биоэлектрической активности (БЭА) различной степени выраженности, свидетельствующие о неустойчивости функционального состояния коры головного мозга, были зафиксированы у всех больных эпилепсией. На фоне этих изменений регистрировались очаговые нарушения БЭА в правом полушарии у 42,8%, в левом — у 44,9%, в обоих полушариях— у 12,2%. В 74,5% наблюдений локальные изменения были распределены в височной и прилегающих к ней областях, У 96,9% были обнаружены пароксизмоподобные и пароксизмальные изменения, включая наличие специфической эпилептиформной активности. В спонтанной записи эти феномены отмечались у 35,7%, при функциональных нагрузках (гипервентиляции, фотостимуляции) — у 61,2%. Совпадение очаговых нарушений ЭЭГ с фокусом пароксизмальных изменений обнаружено у большинства больных эпилепсией — у 80 человек (81,6%). Пароксизмальная активность чаще выявлялась в фоновой записи у больных с плохо контролируемыми припадками (в 53,2% случаев), но сравнению с хорошо курабельными (19,6%), процент выявления Г1А повышался при проведении функциональных проб при ЭЭГ-исследовании до 74,5%. Локализация очаговых и пароксизмальных изменений по полушариям в двух подгруппах практически не различалась. При резистентной эпилепсии также чаще встречались мультифокальность (42,5% и 7,8% соответственно) и вторичная билатеральная синхронизация (ВЕС) патологических изменений ЭЭГ (80,8% и 45,1%).

В фоновой записи ПА не выявлялась у 79,1% и 32,3% пациентов из групп с РЭ И РЭПС, регистрировалась в фоне — у 7,3% и 25,0%, при ФН —

у 13,6% и 42,7% соответственно. Совпадение органических ЭЭГ-изменений с очагами пароксизмальной активности отмечено у 69,5% пациентов из группы с РЭ и 75,4% — с РЭПС.

У 96,9% больных эпилепсией были обнаружены различные нейроспе-цифические антигены (НАГ), в группе пациентов с РЭПС — 90,7%, РЭ — 76,4%. Сравниваемые группы значительно различались по количеству и составу выявленных у пациентов НАГ: для больных с РЭ и РЭПС была характерна моно- и олигосенсибилизация, в то время как у больных эпилепсией чаще выявлялась олиго- и полисенсибилизация к нейроантигенам. НАГ-негативиыми оказались только 3,1% больных эпилепсией, 9,3% — с РЭ и 23,6% — с РЭПС. Один НАГ обнаружен у 43,8% больных эпилепсией, 47,2% — РЭПС, 48,9% — РЭ; два НАГ определялись у 32,6%, 30,2% и 14,5% соответственно; три — у 15,3%, 9,3% и 9,1%; все четыре исследуемых НАГ — у 5,1%, 2,1% и 1,8% соответственно (рис. 1).

60

гц1

нет НАГ 1 НАГ 2 НАГ 3 НАГ 4 НАГ

|РЭ и РЭПС в"э о КЭ в нкэ

Рис. 1. Процентное распределение пациентов сравниваемых групп по количеству выявленных у них нейроантигенов: РЭ — 1руппа больных с резидуальными органическими заболеваниями головного мозга; РЭПС — группа больных с резидуальными органическими заболеваниями головного мозга и пароксизмальными состояниями неэпилептической природы; Э — группа больных эпилепсией; КЭ — подгруппа больных контролируемой эпилепсией; НКЭ — подгруппа больных неконтролируемой эпилепсией

Выявлены различия в подгруппах больных с различными вариантами течения эпилепсии по количеству НАГ-позитивных пациентов: у пациентов с

хорошим контролем приступов отмечалась менее выраженная аутонейросен-сибилизация: у 3,9% больных нейроантигены не обнаруживались совсем, а у большинства (50,9%) — только один НАГ'. Соответствующие показатели в группе с резистентной эпилепсией составили 2,1% и 36,2%. Два НАГ обнаружены у 29,4% и 36,2%, три — у 13,4% и 17,0%, четыре — у 1,9% и 8,5%, соответственно. Таким образом, для группы пациентов с резистентной эпилепсией характерно наличие полинейросенсибилизации.

У большинства пациентов всех групп посредством постановки реакции торможения гемагглютинации иммуноцитов в присутствии нейроспецифиче-ских антигенов (PTAJI) был выявлен белок S-100: 89,4% в группе больных эпилепсией, что в 1,5-2,2 раза превышало показатели контрольных групп (41,9% — при РЭ; 59,7% — РЭПС). К ОБМ было сенсибилизировано 47% больных. Наиболее частой комбинацией НАГ было сочетание ОБМ с другим маркером нейроглии — белком S-100 и ядерным НАГ Gal-C-I (по 60,8%), реже — с мембранозным белком (17,3%).

Полученные результаты свидетельствуют о наличии деструктивного процесса в ЦНС при эпилепсии, при этом преимущественно страдает нейрог-лиальное звено, отвечающее за проведение нервного импульса и трофику нейронов. ОБМ выявлен у 46,3% больных эпилепсией, Gal-C-I — у 41,0%, что в 1,2-1,5 раза превышало аналогичные значения в группах РЭ и РЭПС: 17,6%, 25,9% и 33,7%, 27,0% соответственно. Однако соотношение сенсибилизированных пациентов к мембранозному белку было обратным: наибольшее количество НАГ-позитивных отмечалось в группах РЭ и РЭПС (16,2% и 16,8%), а в группе больных эпилепсией — только 9,5% (рис. 2).

1 РЭ □ РЭПС ■ Э и КЗ ■ нкэ

Рис. 2. Нейроантигенный «пейзаж» у больных эпилепсией и групп сравнения (%)

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при эпилепсии в патогенетический механизм вовлекается преимущественно ней-роглиальное звено, и выраженность аутоиммунных нарушений максимальна при резистентной форме этого заболевания: белок Б-100 выявлялся у 86,0% и 93,3%, ОБМ — у 30% и 47,5%, Оа1-С-1 — у 32,0% и 51,1% обследуемых в сравниваемых подгруппах, соответственно. Мембранозный антиген несколько чаще определялся при курабельной форме эпилепсии: у 10,0% пациентов с КЭ против 8,9%> с РЭ.

У больных эпилепсией определялись более высокие показатели ИАЛ для всех НАГ (0,66-0,71), что является доказательством наличия аутоиммунного деструктивного процесса в ЦНС с нарушением проницаемости ГЭБ и несостоятельностью НАГ-элиминирующих механизмов. Наибольшая сенсибилизация отмечена к белку Б-ЮО (0,61-0,68) и ОБМ (0,65-0,69) и ваММ (0,64-0,70) — структурным элементам и маркерам нейроглии, что свидетельствует о значительном повреждении белого вещества.

Таблица 1

Сенсибилизация лимфоцитов к различным нейроантигенам (индекс адгезии) у больных эпилепсией и в группах сравнения (М ± ш)

НАГ РЭ РЭПС Э КЭ НКЭ

Б-100 0,78 ± 0,04 0,72 ± 0,02 0,66 ± 0,02* 0,68 ± 0,07* 0,61 ± 0,09*

МемАГ 0,76 ± 0,07 0,74 ± 0,05 0,71 ±0,01 0,73 ± 0,01 0,68 ±0,03*

баММ 0,75 ± 0,02 0,73 ± 0,03 0,69 ± 0,02* 0,70 ±0,02 0,64 ± 0,07*

ОБМ 0,77 ± 0,03 0,75 ± 0,02 0,68 ± 0,02* 0,69 ±0,02* 0,65 ±0,03*

Примечание: * р < 0,05 при сравнении показателей у больных эпилепсией с контрольной группой.

Выявлены различия показателей ИАЛ в подгруппах больных эпилепсией: у пациентов с малокурабельными формами эпилепсии определяется более высокий уровень сенсибилизации лимфоцитов к НАГ, что отражает большую напряженность аутоиммуных процессов и недостаточность — санирующих. Средние значения индекса адгезии лимфоцитов (ИАЛ) в присутствии всех изучаемых нейроспецифических антигенов, указанные в таблице 1, в группах пациентов с РЭ и РЭПС находились в пределах нижней границы нормы (0,72-0,78), что свидетельствует о компенсированном или субкомпенсиро-ванном процессе элиминации НАГ из организма.

У больных эпилепсией отмечаются количественный дефицит циркулирующих в периферической крови общего пула Т-лимфоцитов (СБЗ+), дефицит Т-хелперов (СБ4+), являющихся лимфокинсекретирующими клетками, и снижение количества Т-супрессоров/киллеров (С08+-лимфоцитов). Настоящие изменения приводили к количественному сдвигу иммунорегуляторного

индекса (CD4+/CD8+) в сторону снижения, прежде всего за счет субпопуляции лимфоцитов класса CD4+. Проявления дисфункции особенно выражены при резистентной форме эпилепсии, для которой характерны снижение цито-литической активности естественных киллеров и уменьшение их количества, изменение функции Т-лимфоцитов (CD3 , CD4+, CD8+) и В-лимфоцитов. Для пациентов с резистентной эпилепсией были свойственны наиболее низкие показатели общих лимфоцитов CD3+ (45,75 ± 9,7%), их субпопуляций CD4+ и CD8+ (25,06 ±8,44% и 20,87 ±4,76% соответственно), иммунорегуляторного индекса (1,23 ± 0,43%), снижение показателей фагоцитоза: значения базаль-ного и стимулированного НСТ-теста и их резервного коэффициента в группе РЭ примерно на 25% ниже аналогичных показателей в группе КЭ, что свидетельствует об угнетении цитолитических функций пула Т-клеток в условиях нарушения проницаемости ГЭБ и полинейросенсибилизации. Содержание В-лимфоцитов в группе больных резистентной эпилепсией также было снижено (17,85 ± 2,45% при КЭ и 17,16 ± 0,93% — при НКЭ), при этом отмечалась некоторая фазность процесса: увеличение количества иммуноглобулинов сывороточного спектра в группе больных с курабельной эпилепсией, снижение их количества в группе больных с резистентной эпилепсией: показатели IgA равны 2,23 ± 1,33 г/л и 1,51 ± 1,16 г/л, IgG — 12,82 ±4,02 г/л и 10,77 ±3,61 г/л, IgM — 1,46 ± 1,01 г/л и 1,35 ± 0,67 г/л соответственно. Эти закономерности, по-видимому, отражают стадии иммунной защиты в условиях нейроан-тигенной стимуляции: реактивную и гипореактивную, когда истощаются защитные функции, при этом увеличивается количество ЦИК при НКЭ, которые составили 0,088 ± 0,036 у. е. в сравнении с 0,069 ± 0,062 у. е. при КЭ.

В группе пациентов курабельной эпилепсией установлены значимые отрицательные корреляции между В-лимфоцитами и показателями фагоцитоза: CD20+ и НСТ-стимулированным (г = -0,66); CD20+ и РК НСТ-теста (г = -0,61), что, в условиях угнетения фагоцитарной функции, свидетельствует об активации гуморального звена (коэффициент корреляции между CD20+ и IgG составляет 0,42). Положительная корреляция между количеством плазматических клеток и IgG может быть проявлением аутосенсибизации, так как к классу IgG относятся белки антител, ответственные за реакции иммунного ответа замедленного типа. Сильная отрицательная корреляционная зависимость отмечена между ИРИ и CD8+ (г = -0,82), положительная — между РК НСТ-теста и IgG (г = 0,73), CD20+ и НСТ-стимулированным (г = 0,66). Эти взаимосвязи отражают ситуацию, когда при недостаточности клеточно-фагоцитарного звена активизируется гуморальное. В группе пациентов резистентной эпилепсией корреляции иммунных показателей несколько отличаются от группы больных с курабельной эпилепсией: усиливается дисбаланс между общим количеством лимфоцитов и их субпопуляциями — Т-хелперами и Т-сулрессорами (коэффициент корреляции между CD3+ и CD4+ равен 0,87; между CD3+ и CD8+ — 0,44; CD4+ и ИРИ — 0,7; CD3+ и ИРИ — 0,55). Прослеживается положительная корреляция между содержанием цитотоксичсских лимфоцитов и иммуноглобулинов класса G и А (г = 0,58

и г = 0,51 соответственно), что свидетельствует о сопряженности как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета в условиях полинейросенсиби-лизации.

При сравнительной оценке иммунного статуса больных эпилепсией и контрольных групп выявляется ряд закономерностей: углубление Т- и В- клеточного дефицита в первой группе в сравнении с группами РЭ и РЭПС. Содержание общего количества зрелых Т-лимфоцитов составило 61,33 ±7,70%, 57,46 ±7,45% и 49,42 ±14,65% соответственно. Отмечается изменение нормального соотношения субпопуляций лимфоцитов СБ4+/СБ8+ во всех группах, а также нарастание дисбаланса между субпопуляциями Т-клеток в группах РЭ, РЭПС и Э. Количество Т-хелперов класса СБ4+ в группе эпилепсии составило 28,69 ± 9,67%, содержание цитотоксических лимфоцитов СБ8+ было равно 21,56 ±6,19%, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) — 1,36 ±0,56%. Соответствующие показатели С04+ в группе РЭ и РЭПС составили 36,67 ±9,11% и 34,46 ± 7,54%, СБ8+ — 23,12 ±6,09% и 22,11 ± 5,91%; ИРИ — 1,79 ± 1,48 и 1,68 ± 0,71 (табл. 2).

Таблица 2

Иммунный статус больных эпилепсией и групп сравнения (М±т)

Иммунные РЭ РЭПС Э КЭ НКЭ

параметры

СОЗ\ % 61,33 ±7,70 57,46 ±7,45 49,42 ± 14,65* 54,94 ± 11,31* 45,75 ±9,7*

СЭ4+, % 36,67 ±9,11 34,46 ±7,54 28,69 ±9,67* 30,27 ±8,11 25,06 ± 8,44*

С08+, % 23,12 ±6,09 22,11 ±5,91 21,56 ± 6,19 22,87 ±8,56 20,87 ±4,76

ИРИ, абс. ед. 1,70 ± 1,48 1,68 ±0,71 1,36 ±0,56* 1,44 ±0,79* 1,23 ±0,43*

НСТ баз., % 23,87 ± 17,11 20,69 ± 16,46 18,81 ± 12,79* 25,75 ± 19,89 15,48 ±13,61 *

НСТ стим., % 55,83 ±20,98 45,21 ±22,66 34,17 ± 25,21* 39,37 ±34,27* 32,75± 23,02*

РК НСТ-теста, абс. ед. 3,17 ± 2,16 2,45 ± 2,33 1,86 ± 1,46* 1,56 ±0,96* 1,95 ± 1,88*

С020', % 18,52 ±3,99 17,96 ±3,01 17,56 ± 1,63 17,85 ±2,45 17,16 ± 1,93

1§А, г/л 2,49 ±2,04 2,03 ± 0,86 1,81 ± 1,61* 2,23 ± 1,33 1,51 ± 1,16*

ДО, г/л 11,47 ±7,43 11,35 ±5,91 10,83 ±5,23 12,82 ±4,02 10,77 ±3,61

^М, г/л 1,29 ±0,87 1,21 ±0,79 1,34 ±0,79 1,46 ± 1,01 1,35 ± 0,67

ЦИК, у. е. 0,059 ±0,028 0,068 ±0,055 0,075 ± 0,048 0,069 ±0,062 0,088 ± 0,036*

Примечание: * р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

Функциональная активность лимфоцитов, оцениваемая посредством теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) нейтрофильными

лейкоцитами, была снижена у больных всех групп. У больных эпилепсией зафиксировано значительное ослабление внутриклеточного метаболизма лимфоцитов: показатели фагоцитарной функции лимфоцитов у них были достоверно меньше. Резервный коэффициент НСТ-теста был в 1,3-1,7 раза ниже аналогичных показателей в группах РЭ и РЭПС за счет уменьшения как базального НСТ-теста, значения которого составили 18,81 ± 12,79%, 20,69 ±16,46% и 23,87 ± 17,11%, так и стимулированного (34,17 ± 25,21%, 45,21 ± 22,66% и 55,83 ± 20,98% соответственно).

Угнетение фагоцитоза может быть обусловлено первичным дефектом или глубокой перестройкой аппарата фагоцитирующих клеток под влиянием различных сывороточных факторов, в роли которых могут выступать антигены, антитела, иммунные комплексы, продукты нарушения клеточного метаболизма.

Иммунологические нарушения являются фоном для развития ряда патологических состояний, что подтверждается наличием приведенных ниже клинических иммунопатологических синдромов (табл. 3).

Таблица 3

Встречаемость иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и групп сравнения, п (%)

ипс РЭ РЭПС Э КЭ НКЭ

1. Инфекционный синдром 53 (48,2) 65 (67,7) 79(80,6) 35 (68,6) 44 (93,6)

1.1. ЛОР-заболевания 12(10,9) 23 (23,9) 35 (35,7) 11 (21,5) 24 (51,1)

1.2. Заболевания БЛС* 9(8,18) 8 (8,3) 13(13,2) 4 (7,8) 9(19,1)

1.3 Заболевания ЖКТ** 11 (10,0) 9(9,3) 24 (24,5) 6(11,7) 18(38,2)

1.4. Заболевания МВС*** 2 (0,2) 3(3,1) 7(7,1) 1 (1,9) 6(12,7)

1.5. Рецидивирующие ОРВИ 19(17,3) 22 (22,9) 34 (34,6) 14(27,4) 20 (42,5)

2. Аутоиммунный синдром И (10,0) 25 (26,0) 43 (43,8) 17(33,3) 26 (55,3)

2.1. Аллергический 7(6,4) 15 (15,6) 25(25,5) 9(17,6) 16(34,0)

2.2. Эндокринопатии 4 (3,6) 10(10,4) 18(18,4) 8(15,6) 10(21,2)

3. Сочетание ИПС 29 (26,3) 49 (51,0) 74 (75,5) 31 (60,7) 43 (91,4)

Примечание: * БЛС — бронхолегочная система; ** ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, *** МВС — мочевыделительная система.

Установлено, что ведущим иммунопатологическим синдромом у больных всех групп является инфекционный синдром, проявляющийся частыми ОРВИ, хроническими воспалительными заболеваниями ЛОР-органов, рецидивирующей герпетической инфекцией, хроническими заболеваниями моче-выводящих путей и пр. Инфекционный синдром диагностирован у 80,6% больных эпилепсией (68,6% — при КЭ и 93,6% — при НКЭ), у 48,2% паци-

ентов с РЭ, у 67,7% — с РЭПС. Аутоиммунный синдром отмечен у 43,8% больных эпилепсией (33,3% и 55,3% — в подгруппах с КЭ и НКЭ соответственно), у 10,0% пациентов с РЭ и 26,0% — с РЭПС. Аллергический синдром выявлен у четверти больных эпилепсией (25,5%), чаще наблюдался при НКЭ (34%), отмечен только у 17,6% больных с КЭ. В группе с РЭ он выявлялся у 6,4%, РЭПС — 15,6%. Клиническим проявлением аллергического синдрома были атопический дерматит, поллинозы, пищевая, лекарственная и другие виды аллергии в виде крапивницы, в редких случаях — отеков Квинке. Достаточно часто у больных эпилепсией аутоиммунный синдром проявлялся эн-докринопатиями, они отмечены у 18,4% пациентов (15,6% при КЭ и 21,2% — при НКЭ).

В структуре эндокринопатий на первом месте находятся заболевания щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит Хашимото, диффузное или очаговое поражение щитовидной железы с эутиреозом или нарушением функции), затем — нарушение продукции половых гормонов, проявляющееся у женщин нарушением менструального цикла и репродуктивной функции, гипер- и гипопролактинемией, у мужчин — нарушениями половой функции; нарушение углеводного обмена (снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет). В группах пациентов с РЭ и РЭПС эндокринные нарушения выявлены у 3,6%) и 10,4% соответственно. У большинства больных отмечалось сочетание ИПС инфекционного синдрома и АИС (26,3% — при РЭ, 51,0% — РЭПС, 75,5% —Э, 60,7% —КЭ, 91,4% —НКЭ).

Иммунотерапия (ИТ) больных эпилепсией с нарушенной функцией иммунной системы ос новывается н а принципах индивидуальности и комплексности с учетом патогенетических особенностей развития заболевания.

При проведении комплексной ИТ больным с нарушенной функцией иммунной системы основополагающими на всех этапах лечения являлись следующие положения: 1) постановка достоверного клинического диагноза и определение характера иммунной патологии с обязательным учетом сопутствующих заболеваний; применение традиционных базисных фармакологических средств, в частности антиэпилептических препаратов, проводилось в комплексе со специализированной патогенетической иммунокоррекцией; 2) индивидуальный подбор иммунотропных препаратов в зависимости от степени иммунных нарушений, причем стартовый препарат определялся врачом в соответствии с выявленными дефектами в системе иммунитета; для больных с длительно протекающими и часто рецидивирующими иммунопатологическими процессами использовалось несколько иммуномодуляторов, имеющих различные клетки-мишени в иммунной системе; 3) последовательность и дозированность медикаментозной и немедикаментозной терапии; оптимальным считалось сочетанное применение методов и сочетание препаратов, обладающих одной направленностью, но имеющих различные механизмы действия; 4) пролонгированность и цикличность проведения курсов им-мунокоррекционных мероприятий; количество циклов определяется степе-

нью иммунных нарушений; 5) сроки начала иммунокоррекции — с момента установления иммунной патологии.

Тактика ИТ предусматривала использование совокупности средств и методов, направленных на достижение главной цели — восстановление нарушенных функций иммунной системы и, следовательно, улучшение здоровья и качества жизни больного. Применялись две стратегии иммунокоррекции: экстраиммунная и специфическая иммунная терапии, каждая из них была дифференцированной, рациональной, последовательной и дозированной, не превышающей адаптационные способности больного. Задачей экстраиммунной терапии было восстановление иммунной системы опосредованно. Она была направлена на снижение напряжения адаптационных и биохимических механизмов в организме за счет выведения вредных веществ и введения компонентов, необходимых для его нормального функционирования, за счет снижения антигенной нагрузки на организм, выведения антигенов-аллергенов из организма, санации очагов хронической инфекции, неспецифической десенсибилизации, применения витаминов и микроэлементов, адаптогенов и биостимуляторов, восстановления функции желудочно-кишечного тракта. Задачей специфической иммунной терапии было воздействие на пораженные звенья иммунитета.

Таблица 4

Динамика иммунных показателей у больных эпилепсией в сравнении с пациентами с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга в процессе иммунотерапии

Иммунные параметры До лечения После ИК РЭ

CD3*, % 49,42 ± 14,65 56,82 ±7,58* 61,33 ±7,70

CD4\ % 28,69 ± 9,67 31,3 ±4,67 36,67 ±9,11

CD8", % 21,56 ± 6,19 22,64 ± 5,69 23,12 ±6,09

ИРИ (CD47CD8*). абс. ед. 1,36 ±0,56 1,56 ±0,93 2,29 ± 1,71

HCT баз., % 18,81 ± 12,79 22,94 ± 17,43* 23,87 ± 17,11

HCT стим., % 34,17 ±25,21 47,89 ±26,51* 55,83 ± 20,98

PK НСТ-теста, абс. ед. 1,86 ± 1,46 2,28 ± 1,75* 3,17 ± 2,16

CD20*, % 17,56 ± 1,63 18,6 ± 1,78 18,52 ±3,99

IgA, г/л 1,81 ± 1,61 1,79 ±0,84 2,49 ± 2,04

IgG, г/л 10,83 ±5,23 10,93 ±2,65 11,47 ±7,43

IgM, г/л 1,34 ±0,79 1,7 ±0,24 1,29 ±0,87

ЦИК, у. е. 0,075 ± 0,048 0,066 ± 0,049 0,059 ±0,028

Примечание: * р < 0,05 при сравнении иммунных показателей больных эпилепсией до и после иммунотерапии.

В табл. 4 отражена динамика иммунных показателей у больных эпилепсией в процессе иммунокоррекционных мероприятий. Отмечены отчетливые положительные сдвиги в виде увеличения числа общих лимфоцитов и их субпопуляций — Т-хелперов и Т-супрессоров, при этом показатель ИРИ достигает нижней границы нормы, более состоятельным становится фагоцитоз: увеличиваются значения базального и стимулированного НСТ-теста, PK НСТ-теста достигает значения 2,28 ± 1,75. Активируется B-звено: увеличивается количество плазмоцитов, сывороточных иммуноглобулинов А, G, М. За счет проведения специфической десенсибилизации и гемосорбции, восстановления нормального функционирования иммунной системы содержание нейроантигенов у большинства НАГ-позитивных пациентов в периферической крови достигает нормальных пределов (0,7-1,33 у. е.), либо титр выявленных НАГ значительно снижается.

У больных эпилепсией отмечена положительная динамика клинических параметров до и после иммунокоррекции, оцениваемых в баллах по шкалам NHS-3 и CGI: тяжесть припадков уменьшилась с 14,25 ±3,61 балла до 7,94 ± 2,98, что свидетельствует о снижении тяжелых и осложненных припадков, суммарный балл по шкале общего клинического впечатления составил 4,09 ± 1,73 и 2,54 ± 1,36 соответственно, то есть сместился из диапазона умеренных и выраженных расстройств в область легких и умеренных.

Таблица 5

Динамика клинических показателей в процессе иммунотерапии у больных эпилепсией и пациентов с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга с пароксизмальными состояниями (в баллах)

Группы сравнения NHS-3-1 NHS-3-2 CGI-1 CGI-2

Э 14,25 ±3,61 7,94 ±2,98* 4,09 ± 1,73 2,54 ± 1,36*

НКЭ ) 7,75 ±3,07 9,27 ± 1,54* 6,20 ± 1,04 3,46 ± 1,18*

КЗ 8,87 ± 0,78 6,23 ± 1,82 3,91 ± 1,22 2,07 ± 0,95

РЭПС - - 2,71 ± 1,33 1,83 ± 1,48

Примечание: №15-3-1 — оценка тяжести эпилептических припадков до иммунотерапии (ИТ), МШ-3-2 — после ИТ; С01-1 — оценка общего клинического впечатления до ИТ; СС1-2 — после ИТ; *р < 0,05 сравниваемых показателей до и после ИТ.

Особенно выраженной положительная динамика этих показателей была в группе больных с НКЭ (табл. 5). В результате оптимизации терапии имму-нокорректорами удалось получить полный контроль припадков у 68 человек (69,4%), у 18 человек (18,4%) достичь 75% редукции числа припадков, у 10 (10,2%) — 50% редукции, только у 2 больных (2,0%) — менее 50% редукции.

Показатели CGI в группе пациентов с РЭПС были равны 2,71 ±1,33 и 1,83 ± 1,48, что также отражает разную степень выраженности улучшения состояния больных. Применение иммунокоррекции позволило редуцировать клинические проявления иммунопатологических синдромов, сделать больных доступными для медикаментозного лечения базовыми препаратами вследствие улучшения их переносимости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, имеется иммунологический дисбаланс, проявляющийся клиническими синдромами вторичной иммунной недостаточности и лабораторными синдромами ИДС с преимущественной недостаточностью клеточного звена и фагоцитарной функции лейкоцитов с явлениями аутосенсибилизации к мозговым нейроантигенам. В иммунной системе больных эпилепсией наблюдаются как количественные, так и функциональные нарушения. Проявления дисфункции выражаются в им-муносупрессии популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, нарушении их количественного соотношения, снижении цитолитической активности естественных киллеров, угнетении функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и B-лимфоцитов в виде гипоиммуноглобулинемии G, М и А. Анализ корреляционных взаимосвязей параметров иммунной системы больных эпилепсией показал наличие плеяды достоверных связей между иммунологическими параметрами, утрату свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, содержанием IgA, IgG и IgM. Наиболее существенным результатом является своеобразие дефекта в системе естественной цитотоксичности на фоне гиперсенсибилизации к нейроантигенам, что влечет за собой ряд эффектов, способствующих срыву аутотолерантности и развитию аллергических и аутоиммунных клинических проявлений. Выявлено своеобразие нейроантигенного пейзажа при эпилепсии, установлено, что в деструктивный процесс вовлекается преимущественно нейроглиальное звено, ответственное за миелинизацию и проведение нервного импульса.

При сравнении значений корреляции иммунных показателей в группах больных с курабельной и резистентной формами эпилепсии обращает на себя внимание усиление зависимости между показателями Т-клеточного звена (субпопуляциями Т-лимфоцитов, ИРИ, PK НСТ-теста) и гуморального — CD20+, IgA у больных с резистентной формой заболевания. Положительная корреляционная связь между содержанием цитотоксических лимфоцитов и IgG, отрицательная — между ИРИ и НСТ-базальным характерны только для этой группы пациентов, что свидетельствует о том, что у них усиливается гуморальный ответ, который может быть отражением не только процессов физиологической защиты, но и аутоагрессии.

Следует отметить наличие определенной динамиюгряда иммунных показателей в подгруппах больных с различными вариантами течения: большая депрессия всех параметров в группе больных с резистентной эпилепсией, в то время как у пациентов с контролируемой эпилепсией отмечались более высокие, по отношению к параметрам общей группы больных эпилепсией, показатели субпопуляций Т-клсток и фагоцитоза, CD20+, увеличение количества иммуноглобулинов сывороточного спектра IgA, IgG и IgM, при этом ряд данных в этой подгруппе сравним с аналогичными в группах РЭ и РЭПС (CD3+, CD8+, CD20+, IgA). Полученные результаты и выявленная динамика параметров, по-видимому, отражают фазы иммунной защиты в условиях чрезмерной нейроантигенной стимуляции: реактивную, направленную на восстановление гомеостаза, и гипореактивную, свидетельствующую об истощении защитных механизмов.

Клинически данные иммунопатологические синдромы характеризуются наличием синдрома вторичной иммунной недостаточности (ВИН) и аутоиммунных синдромов, которые усиливают тяжесть клинических проявлений основного заболевания, снижают эффективность базисной терапии, приводят к возникновению лекарственно резистентных форм заболевания,

В результате иммунокоррекции были достигнуты: уменьшение клинических признаков ИДС (снижение частоты и выраженности рецидивов ин-фекционно-аллергических проявлений), нормализация или улучшение исходно измененных лабораторных показателей иммунитета, преодоление терапевтической резистентности у больных, повышение эффективности лечения основными препаратами (в частности, АЭП) и улучшение контроля припадков у больных эпилепсией, а также, в ряде случаев, снижение доз АЭП и переход на меньшее количество АЭП.

Таким образом, представляется патогенетически обоснованным использование иммунокоррекции у больных эпилепсией с клинико-лабораторными признаками иммунного дисбаланса.

ВЫВОДЫ

1. Анализ динамики изучаемых клинико-нейровизуализационных параметров позволяет верифицировать нарастание выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы, в частности, экспозицию более выраженных церебральных структурно-морфологических и нейрофизиологических изменений при эпилепсии, коррелирующих с наличием иммунопатологических синдромов (полиантигенной сенсибилизации к мозговым белкам, высоких титров иммунизированных к нейроантигенам лейкоцитов, более выраженного синдрома иммунной недостаточности), и полагать, что выявленные нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга.

2. Нейрофизиологические нарушения у больных эпилепсией характеризуются наличием органических и пароксизмальных электроэнцс-фалографических изменений с высоким процентом их совпадения, ликворо-динамических, ангиодистонических и лабораторно подтвержденных нейро-иммупных расстройств (аутонейросенсибилизации, клеточного и гуморального иммунодефицитного синдрома), которые являются дизрегуляторными нарушениями ЦНС.

3. Для иммунного статуса больных эпилепсией характерны как количественные, так и функциональные изменения иммунного гомеостаза. Проявление дисфункции выражается в повышенной чувствительности лимфоцитов к изучаемым нейроспецифическим антигенам (белку 8-100, ОБМ, мембра-нозному антигену и галактоцереброзидам С-1), наличии лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессии популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушении их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижении ци-толитической активности естественных киллеров, угнетении функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В-лимфоцитов в виде гипо-иммуноглобулинемии А, С и М и увеличении количества ЦИК.

4. Комплексное нейроиммунологическое обследование пациентов с эпилепсией позволило установить ншшчие деструктивного процесса в ЦНС не только на уровне нейронов, о чем свидетельствует присутствие в плазме крови мембранозных нейроантигенов и галактоцеброзидов С-1, но и получить приоритетные данные о развитии деструктивного процесса в белом веществе — демиелинизации, маркерами которой являются ОБМ и белок Б-100, которая может лежать в основе формирования нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, то есть эпилептизации головного мозга. Это существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии, так как наличие демиелинизации иммунол огически может определяться раньше, чем существующими методами нейровизуализации, и служить важным диагностическим и прогностическим критерием.

5. Сравнительная оценка нейровизуализационных характеристик подгрупп больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания позволила выявить ряд особенностей: для резистентной формы эпилепсии характерны преобладание диспластических, очаговых изменений, более выраженные структурно-морфологические изменения головного мозга (гидроцефалия умеренной и выраженной степени), нейрофизиологические нарушения в виде превалирования пароксизмальных ЭЭГ-изменений в фоновой записи, наличие мультифокальности и вторичной билатеральной синхронизации пароксизмальных изменений ЭЭГ, высокий процент совпадения органических и пароксизмальных ЭЭГ-изменений.

6. У больных с резистентной формой эпилепсии, в сравнении с кура-бельной, чаще выявляются олиго- и полисенсибилизация к нейроантигенам, высокие показатели реакции торможения лейкоцитов в присутствии НАГ,

усиление лабораторных признаков иммунодефицитногсгсостояния, характеризуемого значительным угнетением (за границы допустимого диапазона нормальных значений) отдельных звеньев иммунитета и клинически представленного синдромами вторичной иммунной недостаточности. Своеобразие «нейроиммунного пейзажа» определяет клинико-динамические характеристики заболевания, его патокинез, что следует учитывать при выборе лечебной тактики.

7. Клинико-нейроиммунологическое исследование позволило выявить у больных эпилепсией с симптомами энцефалопатии наличие ряда клинических и иммунопатологических синдромов: 1) цефалгического; 2) синдрома неврологического дефицита (нарушения координации, двигательной, чувствительной сферы, черепно-мозговой иннервации); 3) иммунного дисбаланса, представленного синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аутоиммунным, аллергическим и их сочетанием); 4) вегетативно-сосудистой дисфункции; 5) диссомнии; 6) когнитивных и аффективных нарушений.

8. Предложены критерии и принципы иммуномодулирующей терапии иммунопатологических синдромов, обоснована необходимость включения иммупотропной терапии в комплекс патогенетического лечения эпилепсии. Установлено, что включение иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии способствует достижению положительной динамики клинико-иммунологических показателей, обеспечивающей повышение эффективности базисной терапии, преодоление фармакорезистент-ности и улучшение прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным эпилепсией следует проводить углубленное обследование с применением методов нейровизуализации, нейроисихологического тестирования и иммунодиагностики с целыо обнаружения структурно-морфологических и нейрофункциональных нарушений как проявлений органической энцефалопатии, определяющих полиморфность и варианты течения заболевания.

2. Выявленные у больных эпилепсией разнообразные клинико-психологические и иммунопатологические синдромокомплексы следует учитывать при подборе дифференцированного патогенетического лечения.

3. Анализ содержания НАГ в периферической крови больных эпилепсией может быть использован для скрининговой оценки состояния иммунного гомеостаза, для выявления деструктивного процесса ЦНС, проявляющегося нарушением проницаемости ГЭБ и демиелинизацией. Иммунологические параметры могут служить маркерами течения (патокинеза) и прогноза заболевания.

4. Комплексную клинико-лабораторную иммунологическую диагностику следует проводить больным эпилепсией и энцефалопатией с пароксиз-

мальными состояниями с клиническими признаками ИДС для уточнения характера иммунного дисбаланса, выявления ведущих ИПС, что необходимо для составления дискриминационных иммунокоррекционных программ.

5. Больным эпилепсией и энцефалопатией с лабораторно верифицированными клинически значимыми иммунопатологическими синдромами показано проведение индивидуальной комплексной иммунокорригирующей терапии в режиме добавочной терапии, подобранной с учетом ведущего ИПС. Иммунотерапия способствует улучшению или нормализации иммунного статуса: достоверно повышает количество Т-лимфоцитов, восстанавливает соотношение их субпопуляций, активизирует функцию фагоцитов и ^моральную защиту, нормализуя содержание иммуноглобулинов сывороточного спектра, снижает уровень нейросенсибилизации, что свидетельствует о регрессе аутоиммунного процесса, представляющего немаловажную патобиоло-гическую сущность эпилептогенеза.

6. Больным эпилепсией и энцефалопатией с клинико-лабораторными признаками иммунодефицита, характеризующегося лабораторно определяемым снижением активности Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности ней-трофилов, показано применение полимерного им-муномодулятора нового поколения полиоксидония и иммуномакса по схеме: 1) полиоксидоний — в дозах 6-12 мг внутримышечно один раз в сутки ежедневно, через день, 2 раза или 1 раз в неделю общим курсом от 5 до 20 инъекций; 2) иммуно-макс — 100-200 ЕД внутримышечно, один раз в день, курс лечения — 6 инъекций в 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й, 10-й дни лечения. В результате этой терапии достигается восстановление функциональной активности Т-клеточного и других сопряженных звеньев иммунитета, клинико-иммунологическая ремиссия иммунопатологических синдромов.

7. Учитывая наличие у большинства больных эпилепсией аутонейросен-сибилизации к белку S-100, показано назначение пропротена S-100, представляющего смесь гомеопатических и аллопатических концентраций афин-но очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100, по 1-2 таблетки в сутки в течение 2-3 месяцев. Применение пропротена S-100 способствует снижению и/или нормализации содержания нейроантигена белка S-100 в плазме крови.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Научные статьи в журналах по Перечню ВАК

1. Липатова JI.B. Риск осложнения качества жизни больных вследствие эпилеп-

сии / С.А. Громов, В.А. Михайлов, JI.B. Липатова // Неврологический журнал. — 1997. — № 2. — С. 27-30.

2. Липатова Л.В. Влияние латерализации патологического процесса головного

мозга на характер иммунного ответа / О.В. Васильева, А.Н. Сивцов, Е.И. Еф-ременкова, Л.В. Липатова, С.Г. Баженова // Аллергология и иммунология. — 2000. — Т. 1, № 2. — С. 167. (ISSN 1562-3637)

3. Липатова Л.В. Эффективность экстраиммунного типа модуляции иммуноло-

гической реактивности в комплексной реабилитации и иммунореабилитации психоневрологических больных / O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, О.Ф. Ерышев, С.Г. Баженова, Л.А. Дубинина, Б.Г. Бутома, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // International Journal on Immunorehabilitation. -2001. — V. 3, п. 1.—P. 141. (ISSN 1562-3629)

4. Липатова Л.В. Комплайенс при имунореабилитации и реабилитации психо-

неврологических больных / O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, О.Ф. Ерышев, С.Г. Баженова, Л.А. Дубинина, Б.Г. Бутома, В.А. Михайлов, В.В. Яковенко, Л.В. Липатова // International Journal on Immunorehabilitation. — 2002. — V. 4, п. 2. — P. 100.

5. Липатова Л.В. Медико-социальные аспекты риска развития осложнений жизни

больных эпилепсией / Е. Беги, С.А. Громов, Л.В. Липатова, В.А. Михайлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — № 9. — С. 45^9.

6. Липатова Л.В. Болезни регуляции при посттравматической энцефалопатии /

О.А.Васш1ьева, Е.И. Ефременкова, С.Г. Баженова, Н.Б. Лутова, Б.Г. Бутома, Н.Ю. Алексеева, С.А. Пейсах, Е.С. Ерошина, С.А. Коровина, М.И. Крихели, Л.В. Липатова // International Journal on Immunorehabilitation. — 2002. — V. 4, п. 2. — P. 292. (ISSN 1562-3629)

7. Липатова Л.В. Клинико-иммунолошческая характеристика больных по-справматической энцефалопатией в зависимости от уровня нейросенсибили-зации / O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, С.Г. Баженова, A.M. Петров, Н.Б. Лутова, Л.В. Липатова // Аллергология и иммунология. — 2003. — Т. 4, №2, —С. 197.

8. Липатова Л.В. Тонамакс в системе медикаментозного лечения эпилепсии /

С.А. Громов, P.A. Харитонов, В.А. Михайлов, Л.В.Липатова, Д.Е. Зайцев,

B.В. Яковенко, Т. Е. Пашокова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004. — № 3. — С. 38-42.

9. Липатова Л.В. Нейроиммунологические расстройства при хронических орга-

нических заболеваниях головного мозга / O.A. Васильева, В.Б. Слезин, Е.И. Ефременкова, A.B. Козлов, Л.А. Дубинина, Л.В. Липатова // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т. 5, № 1. — С. 223.

10. Липатова Л.В. Особенности иммунного статуса воешюслужащих срочной службы с расстройством адаптации / O.A. Васильева, Л.В. Липатова // Russian Journal of Immunology. — 2004. — V. 9, Suppl. 1. —P. 361.

11. Липатова Л.В. Топамакс в лечении эпилепсии / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — Т. 105, №5. —С. 28-31.

12. Липатова Л.В. К вопросу о нейроиммунных расстройствах и их роли в терапии больных с резистентными формами эпилепсии / O.A. Васильева,

C.А.Громов, Л.В. Липатова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. —2006.—Прил. 41. — С. 64-66.

13. Липатова JI.В. Опыт применения дженерика Вальпарин-ХР при лечении эпилепсии У С.А. Громов, Л.В. Липатова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — Т. 107, № 10. — С. 44-46.

14. Липатова Л.В. Механизмы нейроиммунных нарушений при эпилепсии и обоснование их коррекции / С.А. Громов // Неврологический вестник. —

2007, —Т. XXXIX, вып. 3. —С. 108-112.

15. Липатова Л.В. Исследование фагоцитарной функции лимфоцитов при эпилепсии / O.A. Васильева, С.А. Громов // Аллергология и иммунология. — 2006. — Т. 3, № 3. — С. 418.

16. Липатова Л.В. Применение нового противоэпилептического препарата Три-лептал (Окскарбазепин) в клинической практике / С.А. Громов, Е.С. Ероши-на, Л.В. Липатова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. —

2008, —№5, —С. 47-50.

17. Липатова Л.В. Нейроиммунные расстройства у больных с эндогенными психическими расстройствами и эпилепсией / O.A. Васильева, Б.Г. Бутома, Л.В. Липатова // Russian Journal of Immunology. — 2008. — Вып.: Тезисы Объединенного иммунологического Форума, Санкт-Петербург, 30.0605.07.2008, —С. 102.

Монографии

18. Липатова Л.В. Нейроиммунологические механизмы эпилепсии / С.А. Громов. — Контролируемая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение. — СПб.: «ИИЦ Балтика», 2004. — Гл. 2. — 302 с.

19. Липатова Л.В. Эпилепсия — реабилитация больных, лечение / С.А. Громов, Н.Г. Незнанов, Л.В. Липатова. — СПб.: «ИИЦ BMA», 2008. — 392 с.

Патенты на изобретение

20. Пат. RU № 2310390. Способ диагностики иммунодефицитного состояния у больных с органическими заболеваниями головного мозга с судорожным синдромом / С.А. Громов, O.A. Васильева, Л.В. Липатова. — № 2006115707; заявл. 06.05.2006; опубл. 20.10.2007, Бюл. 32, приоритет 06.05.2006. — 6 с.

21. Пат. RU № 2329762. Способ диагностики нейроиммунных нарушений / С.А. Громов, O.A. Васильева, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев, Л.В. Липатова. — №2006116425; заявл. 12.05.2006; опубл. 27.07.2008, Бюл. 21, приоритет 12.05.2006.

Учебно-методические издания

22. Липатова Л.В. Медикаментозные клинико-психологические и социальные аспекты реабилитации больных эпилепсией (реабилитационно-терапевтичсские программы): методические рекомендации / СПб. НИПНИ им. В.М. Бехтерева; сост.: С.А. Громов, С.К. Хоршев, Е.В. Карташева, В.Е. Машукова, О.Н. Якунина, Л.В. Липатова. — СПб., 1995. — 22 с.

23. Липатова Л.В. Медико-социальные аспекты риска эпилепсии (диагностика,

лечение и вопросы социальной и биологической адаптации): пособие для врачей / СПб. НИПНИ им. В.М. Бехтерева; сост.: СЛ. Громов, JIB. Липатова, В. А. Михайлов. — СПб., 1999. — 22 с.

24. Липатова Л.В. Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ: пособие для врачей / СПб. НИПНИ им. В.М. Бехтерева; сост.: С.А. Громов,

B.Б. Слезин, О.А. Васильева, С.К. Хоршев, Л.В. Липатова. — СПб., 2004. — 16 с.

25. Липатова Л.В. Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс — лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии: методические рекомендации /

C.А. Громов, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев, Л.В. Липатова. — СПб., 2007. — 39 с.

Прочие научные публикации

26. Липатова Л.В. Эпидемиология эпилепсии и риск осложнений жизни вследствие ее / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // 1-й Российско-Американский симпозиум «Клинические и социальные аспекты эпилепсии», Санкт-Петербург, 3-6 июня 1996 г.: тезисы докл. — СПб., 1996. — С. 97.

27. Липатова Л.В. Epilepsy and Everyday Life Risks / S. Gromov, V. Mikhailov, L. Lipatova and Rest I Group //Neurocpidemiology (Basel). — 1997. — V. 16. — P. 207-216.

28. Липатова Л.В. Ухудшение качества жизни больных эпилепсией в связи с высоким риском травматизма / Л.В. Липатова // Актуальные проблемы клинической неврологии: сб. работ, посвящ. 100-летию Д.И. Богородинского. — СПб., 1998, —С. 147-149.

29. Липатова Л.В. Социальные и клинико-биологаческие критерии риска осложнений жизни у больных эпилепсией в России / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // 2-й Российско-Американский симпозиум «Клинические и социальные аспекты эпилепсии», Санкт-Петербург, 6-8 июля 1998 г.: тезисы докл. — СПб., 1998. — С. 144-146.

30. Липатова Л.В. Риск повседневной жизни при эпилепсии / С.А. Громов,

B.А. Михайлов, Л.В. Липатова // Актуальные проблемы психического здоровья: сборник научных работ. — Киров, 1998. — С. 96-98.

31. Липатова Л.В. Life Complication Risks of Patients with Epilepsy / S. Gromov, V. Mikhailov, L. Lipatova // J. Epilepsia. — 1998. -V. 39, Suppl. 2.: Abstracts from the Third European Congress of Epileptology, Warsawa, Poland, May 24-28 1998.—P. 89.

32. Липатова Л.В. Medical and Social Aspects of Risks in Epilepsy / S. Gromov, V. Mikhailov, L. Lipatova // Abstracts from the 23 International Epilepsy Congress, Prague, Czech Republic, 12-17 September, 1999, —Prague, 1999.—P. 192.

33. Липатова Л.В. Медицинские и социальные аспекты риска повседневной жизни у больных эпилепсией / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // Вост.-Европ. конференция «Эпилепсия»: Труды. — Ялта-Гурзуф, 1999. —

C. 20-23.

34. Липатова Л.В. Медико-социальные аспекты риска эпилепсии с различным клиническим течением / Л.В. Липатова // Сб. научных трудов, посвященный 100-летию каф. психиатрии и наркологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.—СПб., 2000, —С. 87.

35. Липатова Л.В. Клшшко-психологические критерии выделения групп риска среди больных эпилепсией / С. А. Громов, Л.В. Липатова, О.Н. Якунина II Проблемы нейрохирургии: Сб. РНХИ им. AJI. Поленова. — СПб., 2000. — С. 340-342.

36. Липатова Л.В. Иммунологический статус больных с органической патологией головного мозга при разной латерализации патологического процесса / O.A. Васильева, А.Н.Сивцов, Е.И. Ефременкова, Л.В. Липатова // Российский конгресс по патофизиологии: тезисы докладов, Москва, 9-12 окт. 2000 г. — М., 2000, —С. 13-14.

37. Липатова Л.В. К вопросу о психоневрологических расстройствах, развившихся вследствие черепно-мозговой травмы / O.A. Васильева, А.Н.Сивцов, Е.И. Ефременкова, Л.В. Липатова // XIII съезд психиатров России, Москва, 10-13 окт. 2000 г.: материалы съезда. — М., 2000. — С. 63.

38. Липатова Л.В. Social Aspects of Epilepsy in the Adults in Seven European Countries / S. Gromov, V. Mikhailov, L. Lipatova // J. Epilepsia. — 2000. — V. 41, n. 8. —P. 998-1004.

39. Липатова Л.В. Трудовая дезадаптация больных эпилепсией в зависимости от клинического течения заболевания / Л.В. Липатова, С.А. Громов, В.А. Михайлов // Качество жизни в психоневрологии: международная конференция, Санкт-Петербург, 4-6 декабря 2000 г.: тезисы докладов. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2000. — С. 73.

40. Липатова Л.В. Качество жизни больных с энцефалопатией перинатального генеза / Е.И. Ефременкова, Л.В. Липатова // Качество жизни в психоневрологии: международная конференция, Санкт-Петербург, 4-6 декабря 2000 г.: тезисы докладов. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2000. — С. 75.

41. Липатова Л.В. Качество жизни больных эпилепсией при лечении их депа-кином-энтерик и депакином-хроно /С.А.Громов, Л.В.Липатова, С.Д.Табулина, В.А.Михайлов // Материалы IX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2001. - С. 116.

42. Липатова Л.В. Риск осложнений жизни больных эпилепсией, резистентных к медикаментозному лечению / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // VIII Всероссийский съезд неврологов, Казань, 21-24 мая 2001 г. — Казань, 2001. — С. 398-399.

43. Липатова Л.В. Клинико-иммунологическис особенности парасомний / O.A. Васильева, А.Н. Сивцов, Е.И. Ефременкова, С.Г. Баженова, A.M. Петров, Р.П. Огурцов, Л.В. Липатова // Материалы X конференции «Нейроиму-нология», Санкт-Петербург, 28-31 мая 2001 г. —СПб., 2001, —С. 166-167.

44. Липатова Л.В. Стратегия и тактика иммунореабилитации больных с энцефа-лопатиями различного генеза / O.A. Васильева, А.Н. Сивцов, Е.И. Ефременкова, С.Г. Баженова, А.Д. Коцовский, Л.В. Липатова // Материалы X конфе-

ренции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 28-3 Гмая 2001 г. —: СПб.", 2001. — С. 36-38.

45. Липатова Л.В. Отдаленная реакция нервной и иммунной систем на родовую травму и нейроинфекцию / O.A. Васильева, A.M. Петров, Е.И. Ефременкова, С.Г.Баженова, А.Д. Коцовский, Б.Г. Бутома, Л.В. Липатова // Тезисы 5-й международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды», Волгоград-Пермь, 18-25 сентября 2001 г. — С. 60. Remote reaction of nervous and immune systems to childbirth trauma and Neuroinfection / O.A. Vassilyeva, Y.I. Yefrernenkova, A.M. Petrov, S.G. Bashenova, B.G. Butoma, A.D. Kotsovski, L. Lipatova// Abstracts from the 5 International Conference «Environmental Pollution ICEP». — 18-25 of September 2001, Volgograd-Perm, Russia. — P. Ill.

46. Липатова Л.В. К вопросу о патологии нервной регуляции при посттравматической энцефалопатии с нарушением иммунного статуса / O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, С.Г. Баженова, А.М. Петров, Н.Б. Лутова, Л.В. Липатова// Материалы П Всероссийской конференции по нейроиммуно-патологии, Москва, 21-23 мая 2002 г. — М., 2002. — С. 15-17.

47. Липатова Л.В. Клинико-иммунологические особенности пароксизмальных нарушений сна / O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, A.M. Петров, Р.П. Огурцов, Л.В. Липатова // Тезисы научно-практической конференции неврологов и XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 15-18 мая 2002 г. — СПб., 2002. — С. 155-156.

48. Липатова Л.В. Тип отношения к болезни — существенный аспект нейроим-мунореабилитации психоневрологических больных / O.A. Васильева, В.А. Михайлов, Е.И. Ефременкова, A.M. Петров, Р.П. Огурцов, Л.В. Липатова // Тезисы научно-практической конференции неврологов и XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 15-18 мая 2002 г. — СПб., 2002. — С. 43-44.

49. Липатова Л.В. Нейроиммунологичсские аспекты эпилепсии и энцефалопатии с пароксизмальными нарушениями / O.A. Васильева, С.А. Громов, Л.В. Липатова // Современные проблемы психоневрологии (диагностика, лечение и реабилитация больных нервными и психическими расстройствами): сб. тезисов науч. конф. с междунар. участием, Санкт-Петребург, 15-16 октября 2002 г. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2002. — С. 38-39.

50. Липатова Л.В. Нейроспецифические антигены при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста / O.A. Васильева, А.М. Петров, Н.И. Ананьева, Г.М. Васильева, Е.И. Ефременкова, Л.В. Липатова // Материалы VII Всероссийского Форума им. акад. В.И. Иоффе с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 23-26 июня 2003 г. — СПб., 2003, —С. 392-393.

51. Липатова Л.В. МРТ-морфометрические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии / O.A. Васильева, Н.И. Ананьева, В. Мандал, Е.В. Торопова, Т.М. Ракова, Л.В. Липатова // Тезисы конференции «Радиолошя-2003», Москва, апрель 2003 г. —М., 2003. — С. 13-14.

52. Липатова Л.В. Morbidity and accidents in Patients with Epilepsy: Results of European Cohort Study and Rest-1 Group / S. Gromov, V. Mikhailov, E. Beghi, L. Li-patova et al. // Epilepsia. — 2002. — V. 43, n. 9. — P. 1076-1083.

53. Липатова Л.В. МРТ-морфометрические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста / O.A. Васильева, Н.И. Ананьева, В. Мандал, Е.В. Торопова, Т.М. Ракова, A.M. Петров, Л.В. Липатова // XII Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 30 июня — 4 июля 2003 г. — СПб., 2003. — С. 13.

54. Липатова Л.В. Развитие тревожно-депрессивных расстройств при посттравматической энцефалопатии различного генеза / Г.М. Васильева, Л.В. Липатова // XII Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 30 июня — 4 июля 2003 г. — СПб, 2003. — С. 31.

55. Липатова Л.В. Клинико-иммунологические особенности посттравматического стрессового расстройства у различных групп пациентов / H.H. Петрова, O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, A.M. Петров, Л.В. Липатова // XII Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 30 июня—4 июля 2003 г. —СПб., 2003,—С. 115.

56. Липатова Л.В. ЭЭГ-картина у больных посттравматической энцефалопатией с различным иммунным статусом / A.B. Козлов, O.A. Васильева, В.Б. Слезин, Л.В. Липатова // XII Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 30 июня — 4 июля 2003 г. — СПб, 2003. — С. 70.

57. Липатова Л.В. Изучение корреляции результатов нейровизуализации и иммунологического исследования при посттравматической энцефалопатии / С.А. Громов, O.A. Васильева, A.B. Козлов, Н.И. Ананьева, Л.В. Липатова // Актуальные проблемы неврологии, психиатрии и нейрохирургии: сб. тезисов науч. конф, Санкт-Петербург, 27-28 ноября 2003 г. — СПб.: ВМедА. — С. 263.

58. Липатова Л.В. Терапевтическая эффективность нового противоэпилептиче-ского препарата Топамакс у взрослых больных эпилепсией / С.А. Громов, В.А. Михайлов, С.А. Коровина, Л.В. Липатова // Актуальные проблемы неврологии, психиатрии и нейрохирургии: сб. тезисов науч. конф, Санкт-Петербург, 27-28 ноября 2003 г. — СПб.: ВМедА. — С. 251-252.

59. Липатова Л.В. Эпилепсия: концептуальные особенности реабилитации и качества жизни / С.А. Громов, С.Д. Табулина, Л.В. Липатова // Актуальные проблемы неврологии, психиатрии и нейрохирургии: сб. тезисов науч. конф, Санкт-Петербург, 27-28 ноября 2003 г. — СПб.: ВМедА- — С. 252.

60. Липатова Л.В. Структура посттравматического стрессового расстройства у различных контингентов пациентов / H.H. Петрова, Е.И. Ефременкова, Л.В. Липатова // Актуальные проблемы неврологии, психиатрии и нейрохирургии: сб. тезисов науч. конф, Санкт-Петербург, 27-28 ноября 2003 г. — СПб.: ВМедА. — С. 122-123.

61. Липатова Л.В. Оптимизация лечения больных эпилепсией иммунокорректо-рами / Л.В. Липатова // 1-я Всероссийская конференция по иммунореабили-

тации с международным участием, Сочи, 11-14 октября 2003 г. — Сочи, 2003, —С. 91.

62. Липатова Л.В. Использование методов нейровизулизации в выявлении корреляции между изменениями ЦНС и иммунными показателями у неврологических больных / О.А. Васильева, Л.В. Липатова // 1-я Всероссийская конференция по иммунореабилитации с международным участием, Сочи, 11-14 октября 2003 г. — Сочи, 2003. — С. 87.

63. Липатова Л.В. Иммунореабилитапия больных эпилепсией / О.А. Васильева // 1-й Российский конгресс «Реабилитационная помощь населению в РФ», Москва, 2003 г.—М„ 2003. — С. 93.

64. Липатова Л.В. Особенности реакции дезадаптации у военнослужащих срочной службы с различным психическим и иммунным статусом / О.А. Васильева, Е.И. Ефременкова, Л.В. Липатова // Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе: сборник тезисов науч. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 9-10 декабря 2003 г. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2003. —С. 58-59.

65. Липатова Л.В. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a simple drug: multicentre, randomised, pragmatic controlled trial / E. Beghi, S.A. Gromov, V.A. Mikhailov, L.V. Lipatova // Epilepsy Research. —2003. —V. 57.—P. 1-13.

66. Липатова Л.В. Characteristics of Rehabilitation and Quality of Life (QoL) of Patients with Resistant Epilepsy Treated with Drugs of New Generation (Topamax) / S.A. Gromov, V.A. Mikhailov, L.V. Lipatova, S.D. Tabulina // Europ. J. of Neurology. — 2004. — V. 11, Suppl. 2: Abstracts of the 8th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Paris, September 4-7,2004. — P. 1203.

67. Липатова Л.В. Нейроиммунологические механизмы эпилепсии (обзор отечественной и зарубежной литературы) / Л.В. Липатова // Нейроиммунология. — 2004,—Т. 1,№3-4. — С. 8-11.

68. Липатова Л.В. Роль нейроиммунологических нарушений в генезе эпилепсии / Л.В. Липатова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: материалы Всероссийской конференции с междунар. участием «Бехтеревские чтения на Вятке», Киров, 27-28 сент. 2005 г. — Москва-Киров, 2004. — Ч. 1. — С. 477481.

69. Липатова Л.В. Опыт применения Топамакса в системе восстановительной терапии больных эпилепсией / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // Топамакс в клинической эпилептологии (данные центров по лечению эпилепсии г. Санкт-Петербурга) / под ред. проф. В.И. Гузевой. — СПб., 2004. — С. 26-37.

70. Липатова Л.В. Влияние сенсибилизации к белку S-100 на иммунологический статус больных с органическими заболеваниями ЦНС / О.А. Васильева, Е.И. Ефременкова, Г.М. Жагренкова, A.M. Петров, Л.В. Липатова // ХШ Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 25-29 мая 2004 г. —СПб, 2004, —С. 18-19.

71. Липатова Л.В. Изучение терапевтической и фармакоэкономической эффективности препарата Топамакс и его влияния на качество жизни больных эпилепсией / O.A. Васильева, С.А. Громов, В.А. Михайлов, С.А. Коровина, Л.В. Липатова // XIII Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 25-29 мая 2004 г. — СПб., 2004. — С. 28.

72. Липатова Л.В. О некоторых патогенетических механизмах эпилепсии / Л.В. Липатова // XIII Всероссийская конференция «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 25-29 мая 2004 г. — СПб., 2004. — С. 60-61.

73. Липатова Л.В. Восстановительная терапия резистентной эпилепсии антикон-вульсантами нового поколения (Топамаксом) / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме: сборник тезисов науч. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 10-11 октября, 2004. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2004. —С. 37-38.

74. Липатова Л.В. О роли нейроиммуниых механизмов в генезе эпилепсии / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме: сборник тезисов науч. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 10-11 октября, 2004. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева,

2004, —С. 36-3 7.

75. Липатова Л.В. Височная эпилепсия (восстановительное лечение, качество жизни, показания к операции / С.А. Громов, Е.С. Ерошина, Л.В. Липатова // Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. «Поленовские чтения», Санкт-Петербург, 11-13 апреля 2005 г. —СПб., 2005. —С. 331-332.

76. Липатова Л.В. Особенности психоневрологической патологии у лиц призывного возраста / Е.И. Ефременкова, Т.А. Караваева, C.B. Полторак, Л.В. Липатова // Актуальные вопросы клинической, социальной и военной психиатрии: тезисы науч. конф, 16-17 июня, 2005 г. — СПб ВМедА им. С.М. Кирова,

2005, —С. 100.

77. Липатова Л.В. Нейроиммунные расстройства при эпилепсии / O.A. Васильева, С.А. Громов, Л.В. Липатова // XIV Всероссийская конференция «Нейроиммунология» и научно-практическая конференция неврологов, Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г. — СПб., 2005. — С. 180.

78. Липатова Л.В. Нейроантигенный пейзаж при различных заболеваниях ЦНС / O.A. Васильева, С.А. Громов, Л.В. Липатова // XIV Всероссийская конференция «Нейроиммунология» и научно-практическая конференция неврологов, Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г. — СПб, 2005. — С. 172.

79. Липатова Л.В. Роль иммунокоррекции в лечении эпилепсии / С.А. Громов, Е.С. Ерошина, Л.В. Липатова // Психиатрические аспекты общемедицинской практики: сборник тезисов науч. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 26-27 мая 2005 г. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева. — СПб, 2005. — С.318-319.

80. Липатова Л.В. Оптимизация лечения эпилепсии топамаксом / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Психиатрические аспекты общемедицинской практики: сборник тезисов науч. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 26-

27 мая 2005 г. — СПб.:НИПНИ им. В.М. Бехтерева: — С Пб., 2005. — -С. 319-320.

81. Липатова Л.В. Иммунные «маркеры» эпилепсии / С.А. Громов, Л.В. Липатова// IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 29 мая — 2 июня 2006 г.: тезисы докладов.—Ярославль, 2006. — С. 520.

82. Липатова Л.В. Исследование качества жизни (КЖ) больных эпилепсией до лечения и в процессе восстановигельной терапии / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Н.Г. Незнанов, С.Д. Табулина, Е.С. Ерошина, С.А. Коровина, О.Н. Якунина, С.К. Хоршев, В.Е. Машукова, Л.В. Липатова // IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 29 мая — 2 июня 2006 г.: тезисы докладов. — Ярославль, 2006, —С. 520.

83. Липатова Л.В. Значение клинико-иммунологических характеристик у больных резистентной эпилепсией при решении вопроса о хирургическом лечении / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Всероссийская конференция «Поленов-ские чтения», Санкт-Петербург, 11-14 апреля 2006 г. — СПб., 2006. — С. 280.

84. Липатова Л.В. Роль иммунных нарушений в процессе эпилептизации головного мозг / O.A. Васильева, С.А. Громов, Л.В. Липатова // Патогенез. —

2006. — Т. 4, № 1: Материалы IV Всероссийской конференции по нейроим-мунопатологии, Москва, 11-12 мая 2006 г. — С. 41.

85. Липатова Л.В. Нейроиммунные расстройства при эпилепсии и их коррекция / Л.В. Липатова // Психоневрология в современном мире: материалы юбилейной научной сессии, посвящ. 100-летию СПб. НИПНИ им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург, 14-18 мая 2007 г. — СПб.: Изд-во «Человек и здоровье»,

2007, —С. 284.

86. Липатова Л.В. Neuroimmunological disorders in epilepsy / S.A. Gromov, L.V. Li-patova // European Joum. — V. 13, Suppl. 2: Abstracts of the 10th International Congress of the European Federation of Neurological Societies, Glasgow, UK, 2-6 Sept. 2006. —P. 118.

87. Липатова Л.В. Клшшко-иммунолоптческий статус больных с резистентной эпилепсией / С.А. Громов, O.A. Васильева, Л.В. Липатова // Нейро иммунология, Нейроимидж: материалы Всероссийской конф., Санкт-Петербург, 2326 мая 2007 г. — СПб., 2007. — С. 73.

88. Липатова Л.В. Neuroimmunological status of epileptic patients / С.А. Громов, O.A. Васильева, Л.В. Липатова // Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии: материалы междунар. симпозиума, Санкт-Петербург, 31 мая — 1 июня 2007 г. — СПб., 2007. — С. 47.

89. Липатова Л.В. Роль демиелинизации при эпилепсии / С.А. Громов, O.A. Васильева, Л.В. Липатова // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии: материалы науч. конф., Санкт-Петербург, 18-19 октября 2007 г. — СПб.: ВМедА им. С.М. Кирова. — С. 184-185.

90. Липатова Л.В. Терапия иммунопатологаческих синдромов у больных с рези-дуально-органическими заболеваниями головного мозга и эпилепсией / O.A. Васильева, С.А. Громов, Л.В. Липатова // 2-я Всероссийская конферен-

ция «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», Томск, 4—6 марта 2008 г.: тезисы докл. — Томск: Изд-во «Иван Федоров», 2008, —С. 50-52.

91. Липатова Л.В. Demyelization in multiple sclcrosis (MS) and epilepsy / A.M. Pet-rov, I.D. Stolyarov, S.A. Gromov, L.V. Lipatova // Тезисы XIV Всемирного конгресса по психофизиологии «Olympics of the brain», Санкт-Петербург, 8-13 сентября 2008 г. — СПб, 2008. — С. 144-145.

92. Липатова Л.В. Перспективы иммунокоррекции при лечении резистентных форм эпилепсии / Л.В. Липатова // Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе РФ: науч.-практ. конф. с меж-дунар. участием, Санкт-Петербург, 13-14 ноября 2008 г. — СПб.: Изд-во «Человек и здоровье», 2008. — С. 135-136.

93. Липатова Л.В. Демиелинизирующий процесс при эпилепсии / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме: материалы конгресса с междунар. участием, Санкт-Петербург, 1920 декабря 2008 г. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева. — С. 149-150.

94. Липатова Л.В. Нейроиммунные нарушения у больных шизофрений, аффективными расстройствами и эпилепсией / Б.Г. Бутома, Л.В. Липатова // Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме: материалы конгресса с междунар. участием, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2008 г. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева. — С. 148-149.

95. Липатова Л.В. Новые аспекты в лечении эпилепсии / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.В. Липатова // Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме: материалы конгресса с междунар. участием, Санкт-Петербург, 19-20 декабря 2008 г. — СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева. — С. 108-109.

96. Липатова Л.В. Опыт применения новейших АЭП при эпилепсии (клинический случай) / А.Л. Лурье, Л.В. Липатова // Эпилепсия. Диагностика и лечение. Трудные и редкие случаи: Сборник докладов. — СПб, 2008. — С. 27-28.

97. Липатова Л.В. Значение демиелинизирующего процесса ЦНС в формировании kindling-механизма при эпилепсии / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Поле-новские чтения: материалы науч. конф, Санкт-Петербург, 22-24 апреля 2009 г. — СПб, 2009. — С. 372.

98. Липатова Л.В. Клинико-электроэнцефалографические и нейроиммунологиче-ские особенности больных резистентной эпилепсией / С.А. Громов, Л.В. Липатова // Поленовские чтения: материалы науч. конф, Санкт-Петербург, 2224 апреля 2009 г. — СПб, 2009. — С. 363-364.

99. Липатова Л.В. Внутригрупповые корреляции иммунных показателей у больных эпилепсией с различными вариантами течения эпилепсии / Л.В. Липатова // Поленовские чтения: материалы науч. конф, Санкт-Петербург, 22-24 апреля 2009 г. — СПб, 2009. — С. 371-372.

100. Липатова Л.В. Навигация клинико-нейрофизиологических параметров у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга / Л.В. Липатова // Нейроиммунология. — 2009. — Т. 7, № 1. — С. 61-62.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Gal-C-I — галактоцереброзид С 1 типа Ig — иммуноглобулины

LAT (leucocytes adhesion test) — реакция торможения адгезии лейкоцитов ААТ — аутоантитела AT — антитела

АЭП — антиэпилептические препараты

ВИН — вторичная иммунологическая недостаточность

ВПС11 — возбуждающий постсинаптический потенциал

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ИАЛ — индекс адгезии лимфоцитов

ИДС — иммунодефицитное состояние

КЭ — контролируемая эпилепсия

МемАГ — антиген нейрональных мембран

МРТ — магнитно-резонансная томография

НАГ — нейроспецифические антигены

HAT — нейроантитела

НКЭ — неконтролируемая эпилепсия

НСБ — нейроспецифический белок

ОБМ — основной белок миелина

IIA — пароксизмальная активность

РЭ — резидуальная энцефалопатия

РЭПС — резидуальная энцефалопатия с пароксизмальными состояниями

неэпилептической природы СМЖ — спинномозговая жидкость ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЦНС — центральная нервная система ЭЭГ — электроэнцефалофамма

Подписано в печать 22.05.2009. Формат 60 х 84/16. Отпечатано с готового оригииал-макета в типографии СПб НИПНИ им В.М. Бехтерева методом оперативной полиграфии. Заказ № 11/09-24. Тираж 100 экз.

Типография СПб НИПНИ им В.М. Бехтерева. 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3, тел. 365-20-80

Актуальность проблемы.

Эпилепсия является достаточно распространенным и трудно курабельным заболеванием, которым страдает 1—1,3 % популяции (Lehovsky М., 1979; Акимов Г. А., Ерохина JI. Г., Стыкан О. А., 1987; Бибилейшвили Ш. Н., 1975; Болдырев А. И., 1987; Hallstrom Т., 1972; Hauser W. А., 1993 и др). Достичь контроля эпилептических припадков удается у 70-80 % больных (Hauser W., 1997; Карлов В. А., 2000; 2008; Зенков Л. Р., 2001; Panayiotopoulos С. Р., 2005; Громов С. А., 2007). Несмотря на значительные социально-экономические особенности разных стран и достижения фармацевтической промышленности,' количество резистентных к лечению больных не уменьшается во всем мире, составляя 20-25 %. Процент инвалидизации больных эпилепсией, по данным разных авторов, составляет от 0,2 до 5,8 % (Громов С. А., 2004) до 20 % (Искандер М. Б., 1993; Гузева В. И., Шарф М. Я., 1998), сохраняется высокий риск социальной дезадаптации и стигматизации вследствие этого заболевания (Макаров А. Ю, 2006; Громов С. А., 1997-2008; Михайлов В. А., 2008).

Изучению патогенетических основ эпилепсии традиционно придается большое значение в связи с ее полиморфизмом, отсутствием единых подходов к пониманию этиопатогенеза эпилептизации головного мозга, особенно на фоне органических заболеваний и их последствий.

Некоторые авторы определяют эпилепсию даже как «вторую болезнь, развивающуюся в стадии резидуальных явлений органического повреждения мозга» (Болдырев А. И., 1984). МРТ головного мозга in - vivo позволяет выявить у 80 % - 94,3 % различные структурные изменения (Ананьева Н. И., 1994; Холин А. В., 2000; Panayiotopoulos С. Р., 2005; Михайлов В. А., 2008). Фактором, способствующим появлению эпилептических приступов, является наличие органических повреждений мозга, клинически очерченные варианты энцефалопатии (Сое Ch. J., 1989;

Гусев Е. И., Бурд. Г. С., 1994; Миридонов В. Т., 1997; Зенков Р. Л., 2002). О. Н. Гайковой (2001) было установлено, что морфологические изменения ч головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией, являются неспецифическими и имеют место в разных сочетаниях практически у всех больных.

Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Ромаданов А. П., 1972; Шматько В. Г., Конев В. П.,, Ерениев С. И., Костерина Л. Д., 1991; Гузева В. И., Чухловин А. А., 2003). Существует мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Малашхия Ю. А. 1982 -1990; Корнева Е. А., Григорьев В. А., Клименко В. М., Столяров И. Д., 1990; Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., 2000; Колмакова Т. С., 2002; Сепиашвили Р. И., 2005). Долгие годы мозг рассматривался как «иммунологически привелигированный» орган. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что в основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, гораздо большее значение, чем предполагалось ранее, имеют иммунопатологические механизмы.

За последние десятилетия накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунологической дезорганизацией. Изучение иммунного статуса больных эпилепсией выявило наличие изменений в различных звеньях иммунной системы, что позволило отнести этот вид патологии в группе иммунозависимых заболеваний, для которых характерно прогредиентное течение (Дамбинова С. А. и соавт., 1991 - 2005; De Ponti F. et al., 1993; Villinger P. M., 1994; Темин П. А. и соавт., 1996; Виноградова Т. В. и соавт., 1996; Морозов С. Г. и соавт., 1996; Verrot D., San - Marco М., Dravet С., et al. 1997; Карлов В. А.,

Помогаева М. В., 2000; Васильева О. А. и соавт., 2000 - 2007 и др.; Лисяный Н. Н., 2002; Евсеев В. А., Миковская О. И., 2002; Гузева В. И. и соавт., 2003; Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С.В., Сепиашвили Р. И., 2003; Levite M.et al, 2004; Lentimaki К. A., 2004).

Нарушения иммунологической реактивности у больных эпилепсией связывают с генетической детерминированностью (Fontana A. et al., 1978, Shakir R. A., 1978; Smeraldi E. et al., 1975; Eeg - Olafsson O., et al., 1982), с воздействием экзогенных факторов инфекционной природы (Шабалина И. Г., 1982), влиянием фармакотерапии (Fontana et al, 1976; Seager, 1975; Bouma A. et al., 1994; Bijhamet G et al., 1984; Jain K. et al., 1991; J. Mifsud, M. Gafa M. Micaelet et al., 2000), зависимостью от фаз эпилептического процесса, в частности, с гипоксически-ишемическим повреждением мозга вследствие судорожных припадков (Lorenzo A.V., 1972; Чуприков А. П., 1975; Литвищенко Ф. И., 1974; Rappoport S., 1976; Lorenzo A.V., 1972; Petito С. К. et al., 1977; Nitsch С., Klatzo I., 1983; Помогаева M. В., Карлов В. А., 1990; Verbeek М. М., De Jong D., Kremer H. P., 2003;),

Актуальность темы исследования вытекает из анализа роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов, выявляющего сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов, которые являются не только важной патогенетической составляющей, но и фактором риска хронизации процесса, его атипичного течения вследствие нарушения нервных регуляторных механизмов (Корнева Е. А., Григорьев В. А., Клименко В. М., Столяров И. Д., 1990; Lishinschi G., Zaporojan L., 2002; Kitaura J., Kawakami Y., Maeda - Yamamoto M., Horejsi V., Kawakami Т., 2007; Dudds W. J., 2007; Парахонский А. П., 2007). Все вышесказанное может влиять на эффективность лечения и повышать процент резистентных к фармакотерапии форм эпилепсии. Предлагаются различные способы иммунокоррекции выявленных нарушений, однако недостаточная изученность проблемы не позволяет сделать их оптимальными. Поиск новых патогенетических подходов к пониманию проблемы «пароксизмального мозга» и новых возможностей патогенетически обоснованного лечения больных эпилепсией явились важной злободневной современной научной мотивацией для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить патогенетическую роль клинико - нейроиммунных нарушений при эпилепсии с оценкой роли иммунных механизмов полиморфизме клинических проявлений заболевания, отягощенного энцефалопатией, и разработать новые патогенетически обоснованные подходы и показания к лечению фармакорезистентных форм эпилепсии и иммунопатологических синдромов, встречающихся при эпилепсии и органических заболеваниях головного мозга с использованием иммунокорригирующих препаратов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических синдромов у больных эпилепсией с органическими изменениями головного мозга с учетом выявленных в процессе исследования нейроиммунных нарушений.

2. Исследовать клинико-параклиническими методами (нейрорадиологическими, МРТ, ЭЭГ, ТКДГ) нейровизуализационные характеристики больных эпилепсией.

3. Изучить структурно-морфологические и нейрофизиологические церебральные изменения в выделенных подгруппах больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания.

4. Исследовать нейроиммунный статус больных эпилепсией с помощью одномоментно определяемых иммунологических параметров, характеризующих различные звенья системы иммунитета, выявить особенности нейроантигенного «пейзажа» у исследуемых групп больных, роль аутонейросенсибилизации в нарушении нейроиммунного взаимодействия.

5. Изучить особенности выявленных нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией и у пациентов контрольных групп с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

6. Оценить патогенетическое значение нейроиммунного дисбаланса в процессе эпилептизации головного мозга.

7. Изучить клинические иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией и энцефалопатией.

8. Разработать методы лечения и иммунокоррекции клинико-иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и энцефалопатией с оценкой их эффективности и уточнить роль иммуномодуляторов в преодолении терапевтической резистентности.

Научная новизна исследования.

Новым является изучение роли иммунной дисфункции в качестве трактовки одного из возможных механизмов эпилептогенеза. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка клинико-нейроиммунного статуса больных эпилепсией и пациентов с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга, имеющих коморбидные эпилепсии пароксизмальные расстройства, изучена структура взаимосвязей между иммунологическими и клиническими показателями у этих больных.

Получены новые данные об общих закономерностях функционирования иммунной системы при эпилепсии, отягощенной энцефалопатией, которые позволили охарактеризовать состояние иммунитета при данной патологии как иммунологический дисбаланс дизрегуляторного генеза, представленный синдромом аутосенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, являющегося отражением деструктивного процесса головного мозга, и синдромом вторичной иммунологической недостаточности (ВИН).

Изучена роль демиелинизирующего процесса в эпилептизации головного мозга, получены данные о преимущественном поражении нейроглиального звена у больных эпилепсией.

Определено значение иммунологической недостаточности в биологической сущности клинического полиморфизма эпилепсии, отягощенной энцефалопатией. Показано нарастание взаимообусловленных клинико-нейрофизиологических и церебральных структурно-морфологических расстройств в континууме преморбид (резидуально-органическое заболевание головного мозга) — болезнь (эпилепсия).

Установлено, что нейроиммунные расстройства являются не только важным звеном патогенеза, но и одной из причин хронизации процесса, его прогредиентности и терапевтической резистентности.

Сформулированная концепция о патогенетической роли нейроиммунных нарушений явилась основой для разрабоки иммуноориентированной терапии у больных с эпилепсией с клиническими иммунопатологическими синдромами (ИПС). Разработаны схемы индивидуальной иммуномодулирующей терапии ИПС, доказана ее эффективность в лечении и профилактике ИПС у больных исследуемых групп.

Получено два патента на изобретение: 1. «Способ диагностики иммунодефицитного состояния у больных с органическими заболеваниями головного мозга с судорожным синдромом» (соавторы - С. А. Громов, О. А. Васильева) — решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006115707 от 06.05.2006.; 2. «Способ диагностики нейроиммунных нарушений» (соавторы - С. А. Громов, О. А. Васильева, В. Б. Слезин, С. К. Хоршев) - решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006116425 от 12.05.2006.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическое значение имеет разработка проблемных аспектов патогенеза эпилепсии. С помощью комплекса современных нейроимиджевых инструментальных и иммунологических исследований удалось получить новые данные, обосновывающие специфику изменения клинико-нейроиммунного статуса у больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией. Установлено, что значимую роль в формировании и прогрессировании патологического процесса у больных эпилепсией играют иммунопатологические синдромы дизрегуляторного генеза.

Изучены клинические, морфологические нейрофизиологические и иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией, позволяющие уточнить спектр системных нарушений и их роль в прогнозировании заболевания.

Выявлена одна из причин резистентности больных эпилепсией к проводимой терапии — наличие клинически значимых иммунопатологических синдромов. Аргументирована необходимость применения иммунокорректоров при эпилепсии с иммунопатологическими синдромами с целью восстановления нарушенных нейроиммунных взаимоотношений, что позволяет улучшить контроль припадков, особенно при фармакорезистентных формах.

Разработаны и апробирована доступные практическому здравоохранению схемы иммунокорригирующей терапии, позволяющие значительно повысить эффективность лечения клинико — иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией.

Результаты проведенного исследования могут стать основой для дальнейшего изучения патогенетических основ развития заболевания нервной системы вследствие иммунологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Больным эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, присущ комплекс клинико-нейроиммунных нарушений, характеризуемый как иммунный дисбаланс, свидетельствующий о наличии дизрегуляторной патологии ЦНС.

2. Иммунный статус больных эпилепсией характеризуется сенсибилизацией лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам-C-I), наличием лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессией популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижением цитолитической активности естественных киллеров, угнетением' функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В—лимфоцитов. Клинически иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией представлены синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и их сочетанием).

3. Нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга, что подтверждается динамикой изучаемых клинико-нейровизуализационных параметров в виде нарастания выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы.

4. Наличие нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией свидетельствует об активном деструктивном процессе в ЦНС, причем не только на уровне нейронов, что подтверждается присутствием мембранозного нейроантигена и галактоцеброзидов - C-I, но и в белом веществе, о чем свидетельствует наличие у большинства обследованных маркеров нейроглии - ОБМ и белка S-100. Процесс демиелинизации может приводить к нарушению проводимости в ЦНС, способствовать формированию нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, т. е. эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии.

5. Для больных резистентной формой эпилепсии характерно наличие более выраженных структурно-морфологических изменений головного мозга, патологических нейрофизиологических и нейроиммунных синдромов (олиго - и полиантигенной сенсибилизации к нейроантигенам, большей выраженности лабораторных ИПС и углубление клинического ИДС), что свидетельствует о значительном нарушении нейроиммунных взаимодействий и снижении адаптационно-компенсаторных механизмов у этой категории пациентов.

6. Больным эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга с иммунопатологическими синдромами показано проведение иммуномодулирующей терапии. При включении иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии у этих больных достигается положительная динамика клинико-иммунных показателей, улучшаются результаты лечения и прогноз заболеваний.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Качество жизни в неврологии», Санкт-Петербург, 7-9 ноября 2000 г. - доклад «Трудовая дезадаптация больных эпилепсией»; на XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 1518.05.2002 г. - доклад «Клинико-иммунологические особенности пароксизмальных нарушений сна»; на заседании ассоциации неврологов в декабре 2002 г. - доклад «Моно - или политерапия противоэпилептическими препаратами - путь к успеху»; на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов,

Санкт-Петербург, 30.06 - 04.07.2003 г., доклад «МРТ-морфологические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста»; на конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» 9-10.12.2003 в Санкт-Петербургском психоневрологическом научно-исследовательском институте им. В.М. Бехтерева, доклад «Новейшие антиконвульсанты в терапии эпилепсии»; доклад ««Characteristics of Rehabilitation and Quality of Life (QoL) of Patients with Resistant Epilepsy Treated with Drugs of New Generation (Topamax)» на 8 международном конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ, Париж, сентябрь, 2004 года; доклад «Нейроиммунологические расстройства при хронических органических заболеваниях головного мозга» на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии, Москва, 14-17.05.2004; доклад «Особенности иммунного статуса военнослужащих срочной службы с расстройством адаптации» на III съезде иммунологов России, Екатеринбург, 31.05-04.06.2004; доклад «О роли нейроиммунологических механизмов в генезе эпилепсии» на конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг: мультидисциплинарный подход к проблеме», 19-20.10.2004; доклады «Нейроантигенный «пейзаж» при различных заболеваниях ЦНС» и «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии» на XIV Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 19-22.05.2005 г.; доклад «Нейроиммунные нарушения при эпилепсии и их коррекция» - Санкт-Петербург, общество неврологов, 21.10.2005 г.; доклад «Значение клинико-иммунологических характеристик у больных резистентной эпилепсией при решении вопроса о хирургическом лечении» на Всероссийской конференции «Поленовские чтения», СПб, 1114 апреля 2006 г.; стендовый доклад «Neuroimmunological disorders in epilepsy», X International Congress of the European Federation of Neurological Societies; Glasgow, UK, 02-06.09.2006; доклад «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии и их коррекция» на Всероссийской конференции «Нейроиммунология/Нейроимидж» - СПб, 23-26.05.07, доклад «Нейроиммунные аспекты эпилепсии» на юбилейной конференции, посвященной 100-летию СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 14-18.05.07, доклад «Роль демиелинизации при эпилепсии» на конференции «Актуальные вопросы психиатрии и неврологии», 18-19.10.07, СПб; доклад «Новые подходы к лечению эпилепсии» на конференции СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 19-20.12.08, СПб; доклад «Клинико-электроэнцефало-графические и нейроиммунологические особенности больных резистентной эпилепсией» на конференции «Поленовские чтения», СПб, 22-24.04.09.

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликована 101 работа, в том числе 2 монографии: «Контролируемая эпилепсия» (2004) - совместно с С. А. Громовым, монография «Эпилепсия. Реабилитация и лечение» (2008) -совместно с С. А. Громовым, Н. Г. Незнановым; 4 методических пособия; получено два патента на изобретение.

Внедрение результатов в практику.

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психоневрологических больных эпилепсией Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева, Института мозга человека РАН, Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» в учебном центре Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева.

Полученные результаты исследования о тесной взаимосвязи типов иммунологической реактивности с клиническими формами заболевания, особенностями течения патологического процесса могут быть использованы для определения прогноза развития органических заболеваний головного мозга и эпилепсии, выявления причин резистентности заболеваний к проводимой терапии. Разработаны принципы иммунокоррекции иммунопатологических синдромов, выявляемых у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

Результаты исследования отражены в методических рекомендациях «Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ» (соавторы - С. А. Громов, В. Б. Слезин, О. А. Васильева, С. К. Хоршев) - СПб, 2004 г.; «Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс-лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии» (соавторы - С. А. Громов, В. Б. Слезин, С. К. Хоршев и др.) - СПб, 2007.

Структура и объем диссертации.

ВЫВОДЫ

1. Анализ динамики изучаемых клинико-нейровизуализационных параметров позволяет верифицировать нарастание выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы, в частности, экспозицию более выраженных церебральных структурно-морфологических и нейрофизиологических изменений у больных эпилепсией, коррелирующих с наличием иммунопатологических синдромов (полиантигенной сенсибилизации к мозговым белкам, высоких титров иммунизированных к нейроантигенам лейкоцитов, углубления синдрома иммунной недостаточности), и полагать, что выявленные нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в * процессе эпилептизации головного мозга.

2. Нейрофизиологические нарушения у больных эпилепсией характеризуются наличием органических и пароксизмальных электроэнцефалографических изменений с высоким процентом их совпадения, ликвородинамических, ангиодистонических и лабораторно подтвержденных нейроиммунных расстройств (аутонейросенсибилизации, клеточного и гуморального иммунодефицитного синдрома), которые являются дизрегуляторными нарушениями ЦНС.

3. Для иммунного статуса больных эпилепсией характерны как количественные, так и функциональные изменения иммунного гомеостаза. Проявление дисфункции выражается в повышенной чувствительности лимфоцитов к изучаемым нейроспецифическим антигенам (белку S-100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам - C-I), наличии лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессии популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушении их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Тсупрессорами, снижении цитолитической активности естественных киллеров, угнетении функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В-лимфоцитов в виде гипоиммуноглобулинемии A, G и М и увеличения количества ЦИК.

4. Комплексное нейроиммунологическое обследование пациентов эпилепсией позволило установить наличие деструктивного процесса в ЦНС не только на уровне нейронов, о чем свидетельствует наличие мембранозных нейроантигенов и галактоцеброзидов-C-I, но и получить приоритетные данные о наличии деструктивного процесса в белом веществе, демиелинизации, маркерами которой являются ОБМ и белок S-100, которая может быть в основе формирования нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, т.е. эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии, и иммунологически может определяться раньше, чем существующими методами нейровизуализации ЦНС, являясь важным диагностическим и прогностическим критерием.

5. Сравнительная оценка нейровизуализационных характеристик подгрупп больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания позволила выявить ряд особенностей: для резистентной формы эпилепсии характерно преобладание диспластических, очаговых изменений, наличие более выраженных структурно-морфологических изменений головного мозга (гидроцефалии умеренной и выраженной степени), нейрофизиологических нарушений в виде превалирования пароксизмальных ЭЭГ-изменений в фоновой записи, наличия мультифокальности и вторичной билатеральной синхронизации пароксизмальных изменений ЭЭГ, высокий процент совпадения органических и пароксизмальных ЭЭГ-изменений.

6. У больных с резистентной формой эпилепсии, в сравнении с курабельной, чаще выявляется олиго- и полисенсибилизация к нейроантигенам, высокие показатели реакции торможения лейкоцитов в присутствии НАГ, усиление лабораторных признаков иммунодефицитного состояния, характеризуемого значительным угнетением отдельных звеньев иммунитета, выходящего за границы допустимого диапазона нормальных значений, клинически представленные синдромами вторичной иммунной недостаточности. Своеобразие «нейроиммунного пейзажа» определяет клинико-динамические характеристики заболевания, его патокинез, что следует учитывать при выборе лечебной тактики.

7. Клинико-нейроиммунологическое исследование позволило выявить у больных эпилепсией с симптомами энцефалопатии наличие ряда клинических и иммунопатологических синдромов: 1) цефалгического; 2) синдрома неврологического дефицита (нарушения координации, двигательной, чувствительной сферы, черепно-мозговой иннервации); 3) иммунного дисбаланса, представленного синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аутоиммунным, аллергическим и их сочетанием); 4) вегетативно-сосудистой дисфункции; 5) диссомнии; 6) когнитивных и аффективных нарушений.

8. Предложены критерии и принципы иммуномодулирующей терапии иммунопатологических синдромов, обоснована необходимость включения иммунотропной терапии в комплекс патогенетического лечения эпилепсии. Установлено, что включение иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии способствует достижению положительной динамики клинико-иммунологических показателей, обеспечивающей повышение эффективности базисной терапии, преодоление фармакорезистентности и улучшение прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным эпилепсией следует проводить углубленное обследование с применением методов нейровизуализации, нейропсихологического тестирования и иммунодиагностики с целью выявления структурно-морфологических и нейрофункциональных нарушений, являющихся проявлением органической энцефалопатии, определяющих полиморфность и варианты течения заболевания.

2. Выявленные у больных эпилепсией разнообразные клинико-психологические и иммунопатологические синдромокомплексы следует учитывать при подборе дифференцированного патогенетического лечения.

3. Анализ содержания нейроантигенов в периферической крови больных эпилепсией может быть использован для скрининговой оценки состояния иммунного1 гомеостаза, наличия деструктивного процесса ЦНС, нарушения проницаемости ГЭБ и демиелинизации. Иммунологические параметры могут служить маркерами течения (патокинеза) и прогноза заболевания.

4. Комплексную клинико-лабораторную иммунологическую диагностику следует проводить больным эпилепсией и энцефалопатией с пароксизмальными состояниями с клиническими признаками ИДС для уточнения характера иммунного дисбаланса, выявления ведущих ИПС, что необходимо для составления дискриминационных иммунокоррекционных программ.

5. Больным эпилепсией и энцефалопатией с лабораторно верифицированными клинически значимыми иммунопатологическими синдромами показано проведение индивидуальной комплексной иммунокорригирующей терапии в режиме добавочной терапии, подобранной с учетом ведущего иммунопатологического синдрома. Иммунотерапия способствует улучшению или нормализации иммунного статуса в виде достоверного повышения количества Т-лимфоцитов, восстановления соотношения их субпопуляций, активизации функции фагоцитов и гуморальной защиты в виде нормализации содержания иммуноглобулинов сывороточного спектра, снижения уровня нейросенсибилизации, что свидетельствует о регрессе аутоиммунного процесса, представляющего немаловажную патобиологическую сущность эпилептогенеза.

6. Больным эпилепсией и энцефалопатией с клинико-лабораторными признаками иммунодефицита, характеризующегося лабораторно определяемым снижением активности Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности нейтрофилов, показано применение полимерного иммуномодулятора нового поколения полиоксидония и иммуномакса по схеме: 1) полиоксидоний - 100-200 ЕД внутримышечно, один раз в день. Курс лечения - 6 инъекций в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни лечения; 2) иммуномакс в дозах 6-12 мг внутримышечно один раз в сутки ежедневно, через день, 2 раза или 1 раз в неделю общим курсом от 5 до 20 инъекций. В результате этой терапии достигается восстановление функциональной активности Т-клеточного и других сопряженных звеньев иммунитета, клинико-иммунологическая ремиссия иммунопатологических синдромов.

7. Учитывая наличие у большинства больных эпилепсией аутонейросенсибилизации к белку S-100, показано назначение пропротена S-100, представляющего смесь гомеопатических и аллопатических концентраций афинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100, по 1-2 таблетки в сутки в течение 2-3 мес. Применение пропротена S-100 способствует снижению и/или нормализации содержания нейроантигена белка S—100 в плазме крови.

235