Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Клинико-морфометрическая оценка различных программ предоперационного лучевого лечения рака молочной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Баннов, Сергей Михайлович, автореферат
Актуальность проблемы.-4
Цель исследования.-7
Задачи исследования.-7
Научная новизна.-7
Практическая значимость работы.-8
Структура диссертации.-8
Список публикаций и докладов по теме диссертации.-8
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфометрическая оценка различных программ предоперационного лучевого лечения рака молочной железы"
ВЫВОДЫ.
1. Повышение эффективности лучевой терапии больных раком молочной железы связано с совершенствованием современных компьютерных технологий оценки биологических параметров опухолевых клеток после проведения лекарственной и лучевой терапии
2. Микроспектрофотометрическое изучение содержания ядерной ДНК клеток рака молочной железы после проведенного хирургического лечения без предоперационной лучевой терапии позволяет отнести карциному молочной железы к опухолям, с наличием клеток с анеуплоидным содержанием ДНК в ядрах. Уровень анеуплоидии не зависит от гистологического строения опухоли, размеров первичного опухолевого очага и стадии заболевания.
3. После проведения различных вариантов предоперационной лучевой терапии в клетках рака молочной железы происходит увеличение площади ядер и содержания в них ядерной ДНК, зависящее от дозы ионизирующего излучения, сроков ее подведения к опухолевому очагу и наличия химиотерапевтического компонента. Основные изменения морфометрических показателей ядер опухолевых клеток происходят в клетках с анеуплоидным содержанием ядерной ДНК, что свидетельствует о чувствительности этих клеток к лучевому воздействию.
4. Установлено, что в группах больных с регрессией первичного опухолевого очага клетки рака молочной железы имеют более высокие значения площади ядер и содержание в них ДНК, чем в группах больных без признаков регрессии.
5. Имеется достоверная взаимосвязь между изменениями морфометрических показателей ядер опухолевых клеток и степенью выраженности лучевого патоморфоза опухоли. Морфометрические показатели ядер опухолевых клеток у больных с 1П-1У степенью лучевого патоморфоза значительно превышают аналогичные показатели в группах больных с 1-11 степенью лучевого патоморфоза.
6. Получена морфометрическая характеристика степеней лучевого патоморфоза у больных с различными вариантами предоперационного лучевого лечения. У больных с признаками лучевого патоморфоза 111-1У степени содержание ядерной ДНК увеличивается при среднем фракционировании на 42,4%, при классическом фракционировании - на 45,9%, при химиолучевом лечении на 63,2%, что являются количественной характеристикой повреждения ионизирующим излучением клеток РМЖ.
1. Количественные показатели степени повреждения опухоли ионизирующим излучением, установленные по данным микроспектрофотометрического исследования, позволяют, наряду с традиционными методами оценки, уточнить эффективность проведенного лучевого лечения рака молочной железы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
В последние два десятилетия наметились новые подходы к лечению онкологических заболеваний вообще и рака молочной железы в частности во многом связанные с совершенствованием технологий лучевого лечения. Однако, несмотря на достигнутые вполне определенные успехи в лучевой терапии онкологических больных, повышение ее эффективности продолжает оставаться актуальной задачей.
Традиционные методы оценки эффективности лучевого лечения по уровню регрессии опухолевого очага и степени проявления лучевого патоморфоза являются качественными и субъективными показателями, весьма приближено отражающие цепь патологических событий происходящих в опухоли.
Во многом вышесказанное положение отражается в практически не меняющихся за последние годы цифрах местного и общего рецидивирования РМЖ, что в значительной степени обусловливается неполнотой представлений о биологических особенностях клеток РМЖ в облученной опухоли. Остается практически не изученным вопрос о динамике ряда биологических характеристик после проведения лучевого и лекарственного воздействия на опухоль, что во многом определяет чувствительность опухоли к проводимой терапии и результативность лечения.
Между тем, информация, касающаяся характера изменений в ткани и клетках РМЖ после облучения, в значительной степени ограничивается только рамками представлений о лучевом патоморфозе. Используемые в клинической практике критерии эффективности лучевой деструкции опухоли по степени уменьшения паренхиматозного компонента и фибротизации ткани опухоли нуждаются в существенных дополнениях. Все более ощутим дефицит информации о состоянии таких биологических характеристик опухоли как пролиферативная активность, плоидность ядер клеток опухоли, что определяет формирование резистентных к лучевому воздействию регионах опухоли, приводящих к развитию местного и отдаленного рецидивирования.
Это положение приобретает особое значение, если учесть, что в основе применения ионизирующего излучения для лечения онкологических заболеваний является его способность вызывать повреждения в структуре дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Повреждение ДНК ионизирующим излучением приводит к потере клеткой способности к своему дальнейшему жизнеобеспечению, либо к воспроизведению жизнеспособного потомства.
Оценка повреждения опухоли по изменению показателей площади ядер клеток и содержания ядерной ДНК позволяет дать более тонкую оценку эффективности лучевого воздействия и прогнозировать поведение микрометастазов в таких регионарных зонах лимфооттока, как надключичные и парастернальные зоны, где лучевая терапия является, по сути, радикальным методом лечения.
Настоящее исследование посвящено изучению таких биологических характеристик РМЖ, как плоидность и площадь ядер опухолевых клеток после проведения различных вариантов предоперационной лучевой терапии РМЖ и сопоставлению их с традиционными клиническими и морфологическими критериями эффективности проведенного лучевого лечения.
В качестве объекта исследования использовали опухолевую ткань первичных больных РМЖ с разными стадиями заболевания. Исследование морфометрических параметров осуществляли на гистологических препаратах, приготовленных из операционного опухолевого материала, фиксированного в 10% растворе нейтрального формалина.
Плоидность и площадь ядер клеток РМЖ была оценена у 73 пациенток РМЖ. При изучении морфометрических параметров ядер клеток РМЖ в группе сравнения значение плоидности и площади ядер составили 5,01с и 574,1 пкс соответственно. Была выявлена гетерогенность РМЖ по изучаемым морфометрическим параметрам, которая оказалась не связанной с размерами первичного опухолевого узла и гистологическим строением опухоли, что позволило анализировать опухоли различных гистологических типов как единую выборку.
В дальнейшем морфометрические показатели ядер клеток РМЖ изучены в группах больных после проведения предоперационной лучевой терапии в режиме среднего и классического фракционирования дозы излучения и после проведения химиолучевого лечения.
Для удобства сравнения изучаемых морфометрических показателей ядер клеток опухоли применены индекс накопления ДНК (ИНд,1К) и индекс нарастания площади (ИНплощад и), показывающие, на сколько процентов количество ДНК (или площади) ядер клеток опухоли превышает аналогичный показатель в группе сравнения.
После проведения предоперационной лучевой терапии происходит нарастание количества ДНК в ядрах клеток, связанное с повреждением генетического аппарата ядра клетки и нарастанием патологических митозов. При этом ИНднк и ИНплощадн ядер клеток РМЖ после проведения ДЛТ в режиме среднего фракционирования составляет +18,1% и +38,7% соответственно. Аналогичные показатели после проведения классического фракционирования составляют +32,2% и +50,3%, а после проведения химиолучевого лечения - +45,5% и +64,0% соответственно. Различия морфометрических показателей в изучаемых группах больных статистически достоверно различаются с уровнем значимости р<0,05.
Следовательно, полученные показатели ИНдНК и ИНплоЩади в изучаемых группах больных являются количественной характеристикой РМЖ после проведения различных вариантов предоперационной лучевой терапии.
В дальнейшем проведен анализ структуры клеточной популяции РМЖ после проведения лучевого лечения. ИНднк в ядрах клеток опухоли после проведения ДЛТ в режиме среднего фракционирования составила: в диплоидном интервале ядер --2,6%, а в анеуплоидном интервале -+17,7%. Более выраженное изменение количества ДНК в ядрах клеток РМЖ происходит после проведения классического фракционирования: в диплоидном интервале ИНднк составляет +0,6%, а в анеуплоидном - +20,0%. Максимальное изменение ИНднк происходит после проведения химиолучевой терапии. При этом ИНДНк в диплоидном интервале составляет +2,6%, а в анеуплоидном -+30%.
Таким образом, установлено, что наиболее выраженные изменения морфометрических показателей происходят в клетках с анеуплоидным содержанием ДНК. Следовательно, клетки с анеуплоидным содержанием ДНК являются наиболее чувствительными к лучевому воздействию.
Целью следующего этапа работы было выяснение значений ИНднк и ИНплощади в зависимости от признаков регрессии первичного опухолевого очага и показателей лучевого патоморфоза.
При изучении морфометрических показателей в свете регрессии первичного опухолевого очага отмечаются более высокие значения плоидности и площади ядер клеток в группах с больных с признаками частичной регрессии опухолевого очага. Эта закономерность сохраняется для различных размеров опухолевого очага и состояния лимфатических узлов во всех изучаемых группах больных. Однако эта закономерность статистически подтверждается (Р<0,05) только у больных с Т^!4^.) и Т^!4^.) в группе больных с предоперационной лучевой терапии в режиме среднего фракционирования дозы излучения. Во всех остальных группах морфометрические показатели в группах больных с частичной регрессией первичного очага и без регрессии последнего статистически не различаются и можно говорить только о тенденции.
Однако наиболее важным методом оценки эффективности лучевого лечения являются показатели лучевого патоморфоза. В настоящей работе проведен анализ морфометрических показателей ядер клеток опухоли у больных с различной степенью лучевого патоморфоза.
ИНднк в ядрах клеток опухоли после проведения ДЛТ в режиме среднего фракционирования у больных с 1-П патоморфоза составляет +14,6%, а у больных с Ш-1У степенью - +42,4%.
После проведения ДЛТ в режиме классического фракционирования ИНднк в ядрах опухолевых клеток у больных с 1-Н степенью патоморфоза возрастает и составляет +25,4%, а у больных с П1-1У степенью - +45,9%.
Значительные изменения ИНднк в ядрах клеток РМЖ происходят после проведения химиолучевой терапии. При этом ИНднк в ядрах опухолевых клеток у больных с 1-Н степенью патоморфоза составляет +30,4%, а у больных с Ш-1У степенью -+63,2%.
Из полученных данных ВИДНО, ЧТО значения ИНднк И ИНплощади имеют более высокие значения у больных с Ш-1У степенью лучевого патоморфоза во всех изучаемых группах больных и превышают аналогичные значения у больных с 1-Й степенью лучевого патоморфоза. Кроме того, значение показателей ИНднк и ИНплощаци прогрессивно увеличиваются по мере увеличения дозы ионизирующей радиации, подведенной к первичному очагу и достигают своего максимума в группе больных после проведения предоперационного химиолучевого лечения.
Следовательно, полученные показатели ИНднк и ИНплощади у больных с разной степенью выраженностью лучевого патоморфоза являются количественной характеристикой повреждения ионизирующим излучением клеток РМЖ у больных с различными режимами предоперационной лучевой терапии.
Таким образом, морфометрические показатели РМЖ являются важной количественной характеристикой РМЖ после проведения различных вариантов предоперационного лечения и отражают, наряду с клинической регрессией опухолевого очага и степенью лучевого патоморфоза, повреждение опухолевой популяции клеток ионизирующим излучением.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Баннов, Сергей Михайлович
1. Абросимов А.Ю. Некроз и апоптоз клеток саркомы М-1 до и после облучения опухоли: Дисс. канд. мед. наук /Абросимов А.Ю; Медицинский радиологический научный центр РАМН Обнинск, 1993. - 119 с.
2. Абросимов А.Ю. Радиационные повреждения и гибель клеток опухолей /А.Ю. Абросимов,. В.М. Загребин, Е.Ф. Лушников //Медицинская радиология.- 1992. Т. 37. -№ 11-12. -С.35-37.
3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию /Г.Г.Автандилов. -М.: Медицина, 1980. -216 с.
4. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии /Г.Г. Автандилов. -М.: РМАПО, 1996. -256с.
5. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия /Г.Г. Автандилов. -М.: Медицина, 1990. 384с.
6. Автандилов Г. Г. Морфометрия в патологии /Г. Г. Автандилов. -М.: Медицина, 1973. -248с.
7. Автандилов Г. Г. Основы количественной патологоанатомической анатомии /Г. Г. Автандилов -М.: Медицина, 2002 г. -238с.
8. Автандилов Г.Г. К вопросу о гистологической номенклатуре и классификации стадий канцерогенезав молочной железе /Г. Г. Автандилов //Вопросы онкологии. -2001, Т.47, №5. -С.584-588.
9. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии /Г. Г. Автандилов -М.: Медицина, 2002. -237с.
10. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза /А.Ю. Алов -М.: Медицина. -1972. -124с.
11. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвилли Г.Н. Рак молочной железы /А.П. Баженова, Л.Д. Островцев, Г.Н. Хаханашвилли -М.: Медицина. -1985. -269с.
12. Бердышев Г. Д. Генетически обусловленная гибель клеток, ее механизмы и значение в многоклеточном организме /Т.Д. Бердышев// Успехи современной биологии. -1968. -Т.66, выпуск 2(5). -С.226-246.
13. Богатырев В.Н. Анеуплоидные и диплоидные новообразования молочных желез и их связь с прогнозом заболевания /В.Н. Богатырев // Лабораторное дело. -1989. -N11. -С. 54-56.
14. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрии, проточной цитофлуорометрии, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкоцитологии: Дисс.докт. мед. наук / В.Н.Богатырев; РОНЦ. -Москва, 1991. -280с.
15. Бугрова И.Л. Роль лучевой терапии в органосохраняющем лечении ранних стадий рака молочной железы: Автореф. дисс. канд. мед. наук / И.Л. Бугрова; С-Петерб. НИИ онкологии. СПб., -2000. - 28с.
16. Возный Э.К. Неоадъювантное лечение рака молочной железы /Э.К. Ввозный, Н.Ю. Добровольская //III ежегодная Российской онкологическая конференция: Сб. статей-СПб, 1999 С.66-72.
17. Виноградов Л.И. Термолучевая терапия рака молочной железы: Дисс. канд. мед. наук /Л.И.Виноградов; Росс. мед. академия последиплом. образования. -Москва, 1978. 118с.
18. Гистологическая классификация опухолей молочной железы. Всемирная организация здравоохранения /ВОЗ. -Москва: Медицина, 1984.-78с.
19. Голдобенко Г.В. Предоперационная лучевая терапия операбельных форм злокачественных новообразований /Г.В. Голдобенко.-М.: Медицина, 1981. -34 с.
20. Голдобенко Г.В. Радиация и организм /Г.В. Голдобенко, Л.Г. Строганова. -Обнинск, -1973. -С. 162-163.
21. Гуляк Н.С. Пролиферативная активность и плоидность ДНК рака молочной железы: Дисс. канд. биол. наук /Н.С.Гуляк; НИИ онкологии им Герцена.-Москва, 1996г, 119с.
22. Даценко B.C. Лучевая терапия, ее место и роль в комплексном лечении раком молочной железы: М.; 1981. Дисс. докт. мед. наук /B.C. Даценко; Росс. мед. академия последиплом. образования. -Москва, 1981.-380с.
23. Двойрин В.В. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ. в 1993г /В.В. Двойрин, Е.М. Аксель, H.H. Трапезников -М.: Медицина, 1995-117с.
24. Деденко А.Н. Прогнозирование реакций опухоли на лучевую терапию / А.Н. Деденко, И.И. Пелевина, A.C. Саенко -М.: Медицина, 1987. -158с.
25. Долго-Сабуров В.Б. Влияние ионизирующей радиации на содержание ДНК в клетках радиочувствительных и радиоустойчивых тканей: Автореф. дисс. докт. мед наук /В.Б. Долго-Сабуров; Москва -1965. -36с.
26. Дубинин H.H. Контролирование мутационного процесса в раковых клетках / Н.Н.Дубинин // Доклад АН СССР. -1962. -Т. 146, №4 -С.917-920.
27. Зарецкая А.Н. Электронно-микроскопический анализ апоптоза клеток рака прямой кишки до и после облучения /А.И.Зарецкая //Архив патологии. -1988. -Т. 50, вып. 1. С.46-52.
28. Зубрихина Г.Н. Проточная цитометрия в диагностике и прогнозе злокачественных новообразований человека: Дисс. докт. мед. наук / Г.Н. Зубрихина; РОНЦ, 1990.-360с.
29. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В.Г. Иванов // Практическая онкология -2002. -Т.З, №1. -С.3-8.
30. Имянитов E.H. Активация онкогена ERB-b-2 и прогноз течения рака молочной железы у человека / E.H. Имянитов, П.Г. Князев //Вопросы онкологии.-1991. Т.З7, N5. - С.527-534.
31. Казанцева И. А. Патология митоза /И.А.Казанцева. -Новосибирск.1981.-141с.
32. Канаев C.B. Оценка эффективности адъювантной лучевой терапии в консервативном лечении ранних стадий рака молочной железы рТ1-2NOMO /C.B. Канаев, В.Ф. Семиглазов, И.Л. Бугрова //Вопросы онкологии. -1999. -N5. -С.511-515.
33. Коваленко Г.И. Анализ результатов лечения рака молочной железы I и Па стадий / Г.И. Коваленко, Л.Т. Семененко //2й Всероссийский съезд онкологов: Сб. статей. -Омск. -1980. -С.65-68.
34. Колюбаева С.Н. Электронно-микроскопический анализ пострадиационной апоптической гибели тимоцитов и лимфоцитов периферической крови /С.Н. Колюбаева, Р.П Степанов, Л.В. Щедрина // Радиобиология. -1988. -Т.28, вып.2. -С. 189-199.
35. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза /Б.П. Копнин // Биохимия. -2000. -Т. 65, №1. -С. 5-33.
36. Корман Д.Б. Кинетические закономерности роста опухолей и выживаемости, больных со злокачественными новообразованиями /Д.Б. Корман. -М.: Медицина, -1982. -105с.
37. Корман Д. Б. Клеточная пролиферация рака молочной железы /Д.Б. Корман //Вопросы онкологии. -1990. -Т.36, №9. -С.1027-103 6.
38. Коган Е.А. Морфологические и молекулярно-биологические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого /Е.А. Коган, Д.А. Угрюмов, Г.В. Жак //Арх. пат. -2000. -Т 62, №3. -С. 16-20.
39. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика ЯО.Б Кудряшов, Б.С. Беренфельд. -М.: -МГУ. -1979. -240с.
40. Кудряшов Ю.Б. Практикум по общей биофизике / Ю.Б Кудряшов. М.: "Высшая школа". -1962. -146с.
41. Кудряшова Ю.Б. Механизмы природной и модифицированной радиочувствительности /Ю.Б. Кудряшов, В.М. Федосеева, И.И
42. Пархоменко И.И. -М.: -МГУ. -1973. 147с.
43. Кузин A.M. Молекулярная радиобиология клеточного ядра /A.M. Кузин. М.: Атомиздат. -1973. -245с.
44. Лукьянова Н.Ю. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н.Ю. Лукьянова, Г.И. Кулик, В.Ф. Чехун //Вопросы онкологии. -2000. Т.46,№ 2. -С.121-128.
45. Летягин В.П. Лечение первичного рака молочной железы, отдаленные результаты / В.П. Летягин. -Терапевт. Архив. -1992. -Т.64, N10. -С.ЗЗ-37.
46. Лушников Е. Ф. Алоптоз клетки при лучевом патоморфозе опухолей/ Е.Ф.Лушников //Архив патологии. -1986 -Т.58, -3 -С.60—67.
47. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей /Е.Ф. Лушников. -М.; Медицина. -1977 г. 210с.
48. Лушников Е.Ф. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития /Е.Ф.Лушников, В.М.Загребин //Архив патологии -1987. -Т. 49, №2. -С. 89-94.
49. Манойлов С.Е. Инактивация рентгеновскими лучами деполимеразы ДНК / С.Е.Манойлов //Доклад АН СССР. 1950г. -№2. -С.71.
50. Павлов A.C. Актуальные вопросы медицинской радиологии /A.C. Павлов, М.М. Хрущев, Т.К. Достанова, В.С.Даценко. -М.: -1970.-180с
51. Пак Д. Д. Органосохраняющие, функционально-щадящие и реконстркутивно-пластические операции при комбинированном лечении больных раком молочной железы: Автореф. дисс.доктора мед. наук /Д.Д. Пак; НИИ онкологии им. П.А. Герцена. -Москва. -1998. -46с.
52. Пичугин A.M. Отдаленные результаты радикального лечения ракамолочной с некоторыми особенностями его течения /A.M. Пичугин. -Саратов. -1971. -С.15.
53. Программированная клеточная гибель /Под ред. проф. В.С.Новикова. СПб.: Наука. -1996. -276с.
54. Романенко A.M. Апоптоз и рак /A.M. Романенко //Архив патологии-1996. -Т.58, №3. -С. 18-23.
55. Семиглазов В.Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы /В.Ф. Семиглазов //III ежегодная Российская онкологическая конференция: Сб. статей -СПб, 1999 С. 104-111.
56. Теплоухова И. М. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы /И.М. Теплоухова, В.Д. Ермилова //Вест. РОНЦ. -1991. -№1. -С.53-57.
57. Тимофеев-Ресовский Н.В. Применение принципа попадания в радиобиологии /Н.В. Тимофеев-Ресовский, В.И. Иванов, В.И. Корогодин. -М.: -Атомиздат. -1968. -246с.
58. Томасинский Ю.Я. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в инвазивных карциномах молочной железы в условиях применения предоперационного облучения: Автореф. канд. мед. наук /Ю.Я. Томасинский; СПб. -1997. -24 с.
59. Тюбиана М. Физические основы лучевой терапии и радиобиологии /М.Тюбиана. -М.: Медицина. -1969. -608 с.
60. Урываева И.В. Клеточная репродукция и процесс дифференцировки И.В.Урываева. -Л. -1990. -С.94-109.
61. Ярмоненко С.П. Биологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон. -М.: Медицина. -1976. -272с.
62. Albanell М., Belluht М., Sole S. Factores pronostlcos del cancer de mama con ganglios negatives //Med.Clln. -1992. -v.99. -№17. -p.668-674.
63. Alberts D. S., Salmon S. E., Moon Т. E. Human Tumor Cloning: Drug Sensitivity Testing, Clinical Correlations //Progr. clin. Cancer. -1982. -vol.8, p.147-179.
64. Alonso. Human tumor stem cell assay. Prospective clinical* trial //Cancer. -1984. -vol.54, №11. -p.2475 -2479.
65. Anderson P., Disdo J. Local tumor control and the subsequent incidence of distant metastatic disease Hint. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1981, vol.7, p. 1645-1648.
66. Altoma S., Lipponen P., Syrjanen K. Proliferating cell nuclear, antigen (PCNA) immunolabeling as a prognostic factor in axillary lymph node negative breast cancer//Anticancer Res. -1993. -v.13, №2. -p.533-538.
67. Amadori D., Bonaquri C., Genxilini P., Trisolini M.P. Breast carcinoma clinical applications of cellular kinetics //Cell and Tussue kinet. -v.22. №2. -p.143-162.
68. Arcangeli G., Mauro F., Nervi C., Starace G. A critical appraisal of the usefulness of some biological parameters in predicting tumour radiation response of human head and neck cancer //Brit. J. Cancer -1980. -vol.41. p.39-44.
69. Asano S., Riglar C. Colony growth in agar by human melanoma cells //Cancer Res. -1981. -vol.41, -p.1199 -1204.
70. Atkin N. B. Prognostic value of cytogenetic studies of tumors of the femalegenital tract//Adv. Clin. Cytol. -1983. -vol.2, -p.103-120.
71. Atkln N. B., Kay R. Prognostic significance of modal DNA value and other factors in malignant tumours, based on 1465 cases //Brit. J. Cancer. -1979. -vol.40, -p.210- 221.
72. Aubele M., Auer G., Gais P., Jutting U., Rodenacker K. Voss A. Nucleolus organizer regions (AgNORs) in ductal mammary carcinoma. Comparison with classifications and prognosis// Pathol. Res. Pract. -1994. -v. 190. -№2. -p.129-137.
73. Bader E., Taylor N., DNA content of human ovation tumors in relations to histological grading //Lab. Invest. -1960. -№2. -p.443-459.
74. Bauer T.W. A prospective comparison of DNA quantification by Image and Flow cytometry//Amer. J. Clin. Pat. -1990. -v.93. -p.322.
75. Becciolini A., Balzi M., Boanini P. Cell kinetics in breast cancer //In Vivo. -1993. -v.7. -№6. -p.627-630.
76. Berg J.W., Hutter R.V.P. Breast cancer //Cancer. -1995. -v.75, №1, suppl., p.257-269.
77. Bogomoleta W.V., Coninx P., Yardillier Y.C. Multiparameter study of breast carcinoma: preliminary results //Cancer. -1981. -v.2. -p.710.
78. Brown D. Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology //Histopathology. -1990. -v. 17, №6. -p.483-503.
79. Callahan R Cellular and molecular heterogeneity of breast cancer cells //J. Anal. Chem. -1992. -v.343,№l. -p.19.
80. Caspereson. Quantitites cytochemical stadles on normal, malignant, premallgnant and atiplcal cell populations from the human uterine cervix //Acta. Cytol. -1964. -v.8. -p.45-60.
81. Charpin С., Bonnier P., Piana L. Facteurs biologiques du pronostic dansles cancers du sein. //Pathol.Biol. -1993.-v.41,№l. -p. 62-63.
82. Dawson A.E.,. Cibas E.S., Bacus J.W., Weinberg D.S. Chromatin texture measurement by Markovian analysis. Use of nuclear models to define and select texture features. //Anal. Quant. Cytol. HiStol. -1993. -v. 15, №4 -p.227-335.
83. Dawsor A.E., Norton J.A., Weinberg D.S. Comparative as sessment of proliferation and DNA content in breast carcinoma by Image Analysis and Flow cytometry //Amer. J. of Pathology. -1990. -v.136. -№5. -p.1115-1121.
84. Del-Porto G. Cytogenetics in human solid tumors // J. Esp. and Clin. Cancer Res.-1992.-v. 1. -p.31.
85. DNA aneuploidy in endometriosis:An image analysis study // Amer. J. Clin. Pathol. -1992. -v.98 -№3. -p.35.
86. EI-Naggar A.K. Clinical relevance of the flow cytometric analysis in cancer// Cancer J. -1992. -v.5. -№6. -p.321-327.
87. Elkind M, M„ Redpath J. К Molecular and cell biology of radiation lethality In: Cancer: A comprehensive treaties //Ed. K. Becker, New York London: Plenum Press, 1977. -vol.6, -p.51-99.
88. Fan D.t Morgan L. R, Schneider Ch. et al. Cooperative evaluation ,of human tumor chemosensitivity in the soft agar assay and its clinical correlations //J. Cancer Res. Clin. Oncol. -1985. -vol.109, -p.23-28.
89. Fernando IN., Titley J., Troff P.A., Dowsett M, Powles Т.Ч. Ormerod M. G. Sequential flow cy tome try as a method of predicting responce and relapse to primary madical therapy in detected breast cancer// Lancet. -1995. -№894 -p.221—224.
90. Hamburger A. W., White C. P., Dunn F. E. Modulation of tumour colonygrowth by accessory cells //Brit. J. Cancer. -1983. -vol.48, -p.675-682.
91. Hamburger A. W., Salmon S. £., Kim M. B. et at. Direct cloning of human ovarian carcinoma cells in agar //Cancer Res. -1978. -vol.38, -p.3438-3444.
92. Hamburger A. W.t Salmon S. E. Primary bioassay of human tumor stem cells// Science. -1977. -vol.197, -p.461-463.
93. Hanson., Biol M., Coombs A., Moore.L. Drug testing using a soft agar stem cell assay on patient and xenograft tumor material //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1954. -vol. -10. -p. 1697.
94. Hartsell W.F., Recine D.C., Griem K.L., Murthy A.K. Delaying the initiation of intact breast irradiation for patients with lymph node positive breast cancer increases the risk of local recurrence// Cancer (Philad.). -1995. -vol.76, -p.2497.
95. Heppner G. M. Tumor heterogeneity //Cancer Res. -1984 -vol.44. p.2259 -2265.
96. Hermens A. F., Barendsen G. W. The proliferative stsrtus and clono-genic capacity of tumour cell in a transplantable rhabdomyosarcoma of the rat before and after radiation with 800 rad of x-rays //Cell Tissue Kinet. -1978. -vol.11,№l.-p.83-100.
97. Hill R. P., Bush R. S. A lung colony assay to determine the radiosensitivity of cells of a solid tumour//Int. J. Radiat. Biol. -1969. -vol.15, -p.435-444.
98. Hiraki Sh., Ohnoshi O., Miyai Af. et al. Tumor stem cell assay for detecting metastases of human lung cancer //Acta Med. Okayama. -1983. -vol.37, №2 p.141-146.
99. Hoshino T., Robayashi S.t Townsend J. J. et al. A cell kinetic studyon medulloblastomas //Cancer. -1985. -vol.55, №8. -p. 1711.
100. Hug V., Thames // Blumenschein G. R. et al. Normalization of in " vitro sensitivity testing of human tumor clonogenic cell //Cancer Res. -1984. -vol.44. -№ 3. -p.923-928.
101. Kallioniemi O.R., Blanco G., Alavaikko H. DNA ploidy is an independent prognostic factor in breast cancer //Br. J. Cancer. -1987. -v.56. -p.637-642.
102. Karp, Burke Ph. Y., Saylor P. L., Humphrey R H. Correlation of proliferative and clonogenic tumor cells in multiple myeloma //Cancer Res. -1984. -vol.44, -p.4197.
103. Kendal W.S., A perspective on tumor progression //Can. S. Surg, -vol.36, №2.-p. 133-136.
104. Kyprianou N., English H.F., Isaacs J.T. Programmed cell death during regression of PC-82 human prostate cancer following androgen ablation/Cancer Res. -1990. -vol.50, -p.3748-3753.
105. Kirland J. A. Mitotic and chromosomal abnormalities Carcinoma in situ of the uterine cervix //Acta cytol. -1996. -p.80-86.
106. Klavins L V. Advances in biological markers for cancer //Ann. Un. Lab, Scl. -1983. -vol.13,№4. -p.275-280.
107. Klefstrom P., Grohn P., Heinonen E. et al. Adjuvant postoperative radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in Stage III breast cancer// Cancer (Philad). -1987. -vol.60, -p.936.
108. Kuske RR Breast cancer: stages T3 and T4. Locally advanced and inflummatory breast cancer //Clinical Radiation Oncology /Eds: L.L. Gunderson and J.E. Tepper. N.Y.: Churchil Livigstone,. 2000. -p.999-1013.
109. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis: an overview of cell death //Amer. J. Path. -1995. -vol.146, -p.3-15.
110. Magata S., Goldstein P. The Fas death factor //Science. -1995. -vol.267. — p. 1449—1456.
111. Otomo T, Hishii M, Arai H, Sato K, Sasai K. Microarray analysis of temporal gene responses to ionizing radiation in two glioblastoma cell lines: up-regulation of DNA repair genes //J Radiat. Res.(Tokyo). -2004 Mar; 45(1). -p.53-60.
112. Olson E., Neuberg D., Pandya K.I et al. The role of radiotherapy in the management of operable locally advanced breast cancer // Cancer (Philad.). -1997.-vol.79.-p.1138.
113. Oren M. The involvement of oncogenes and tumor supressor genes in the control of apoptosis //Cancer Metast. Rev. -1980. -vol.11. -p.141-148.
114. Overgaard M., Hansen P.S., Overgaard J. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy //N. Engl. J. Med. -1997. -vol.337, -p.949.
115. Pence C. Proliferation index in various stages of breast cancer determined by Ki-67 Immunostaining //J. Surg. Oncol. -1991. -v.48, №1 .-p.11-20.
116. Porter-Jardan K., Lippoman E. Overview of me biologic markers of breast cancer//Hematol. Oncol. CIm. North Am. -1994. -v.8, №1. -p.73-100.
117. Petit P.X., Susin S., Zamzami N. et al. Mitochondria and programmed cell death: back to the future //FEBS Lett. -1996. -vol. 396. -p.7-13.
118. Potential applicability of nonclonogenic assays to clinical oncology //Radiat Res.-1983.-vol.114, -p.401-414.
119. Pritchard K. I., TrudeauME., Chapman J.W., Harma W., Kahn H., Murray D., Sawka C.A. Prognostic variables in node-negative breast cancer an all subset analysis //Clin, and Invest. Med. -1993. -vol.16, №4. -p.94.
120. Projects (NSABP). Prognostic discriminants for 8-year, sirvival for node negative invasive breast cancer patients //Cancer (Philad). -1990. -vol.65. -p.2121-2128.
121. Railo M., Nordling S., von-Boquslawsky K., Leivonen M., Kyllonen L., von-Smitten K. Prognostic value of Ki-67 immuno-labelling in primary operable breast cancer //Br. J. Cancer. -1993. -vol.68," №3. -p.579-583.
122. Raju U., Zarbo R.J., Kubus J., Schultz D.S. The histologic spectrum of5apocrine breast proliferations: a comparative study of morphology and DMA content by Image analysis // Hum. Pathol. -1993. -vol.24, №2. -p.l73-181.
123. Reiner A., Reiner G., Spona J., Teleky K.R, Holrner J.H. Estrogen receptors immunocytochemical for preoperative determination of estrogen receptor status of fine-needle aspirates of breast cancer //Am. J. Pathol. -1987.-vol.88, № 4, p.399-404.
124. Savarese A., Vecchione A. Breast cancer heterogeneity assassed by flowcytometry // In Vivo. -1993 -vol.7, №6, p.631-634.
125. Sellers H.T., Sunken S.W., Crowe D.R., Conner M.M. Multivariate analysis of clinical and molecular prognostoc factors in breast cancer: a 16-year follow-up// South.Med. -1994. -vol.87, №9, p.77.
126. Spangenberg J.R, Nel C.J.C., Anderson I.D. et al: A prospective study of the treatment of Stage III breast cancer //S. Afr. J. Surg . -1986. -vol.24, -p.57.
127. Tetu B. Brisson J., Roberge N. Prognostic significance of tumor DNA content, and S-phase fraction by flow cytonietvy in node positive breast carcinomas// Cancer J., -1993. -vol.6, №6. -p.322-329.
128. Marples B, Joiner. The lung colony assay: extension to the Lewis lung tumour and the B16 melanoma// Int Radiat Biol. -1993. -vol.27, -p.377-87.
129. Hewitt B., The phantom of tumour treatment continually rapid proliferation unmasked//Radioth. Oncol. -1979. -vol.8, -p.156.
130. Mitchell B., The response of Chinese hamster V79 cells to low radiation doses: evidence for enhanced sensitivity of the whole cell population //Radiat. Res. -1988. -vol.133, p.41-51.
131. Theissig F., Kunze K.D., Dimmer V., Harocke G., Meyer W. Prognostic significance of nuclear image cytometric parameters in invasive ductal breast carcinomas// Anal, and Quant. Cytol. and Histol. -1994. -vol.16, № 1, p.77.
132. Tolkkanen S., Joensuu H., Kiemi P. Nuclear DNA content as a prognostic factor in Tl-2 N0 breast cancer//Amer. J. patriol. -1990. -vol.93, №4, p.471-479.
133. Van Dongen J.A., Bartelink H, Fentiman S. et al: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in Stage I and n breast cancer, EORTC 10801 Trial //Nat. Cancerbist Monogr., vol.11. DP. 15, 1992.
134. Vardt N., Van Nagell J. R. Radiation-induced tumor regression as a prognostic factor in patients with invasive cervical cancer// Cancer -1982. -vol. 49, №1, p.35-39.
135. Visscher D., Van Bree G, Ottosen S., Wykes S., Csissman J. Flow cytometric enumeration and kinetic analysis of inflammatory cell populations in breast carcinoma //Anal. Cell. Pathol. -1993. -vol.5, №6, p.321-330.