Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-морфологические сопоставления при феохромоцитоме

На правах рукописи,

5АТЛАЕВА Нина Константиновна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ ПРИ ФЕОХРОМОЦИТОМЕ

(14.00.03 - Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1998

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском институте им. М.Ф. Владимирского (директор - Заслуженный деятель науки РФ, Член-корр.РАМН, профессор Г.А.Оноприенко)

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корр.РАМН доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

А.П.Калинин Г.А.Полякова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Профессор

A.С. Аметов

B.В.Потемкин

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт км.К.А.Семашко

ка заседании диссертационного Совета К.074.04.03 Российской медицинской Академии последипломного образования (123836, Москва, ул. Баррикадная д.2).

С диссертацией можно ознакомится в научных библиотеках РМАПО (Москва, ул.Беломорская д.19) и МОНИКИ (Москва, ул.Щепкина 61/2). ■

Защта диссертации состоится:

-1998 г. в 10 часов

Автореферат

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук,

¿оцэнт

А.Б.Окулов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Прошло больше века после первого аутопсийного описания надпо-чечниковой феохромоцитомы (ФХЦ), а катехоламинсекретирующие опухоли (КСО) во многом остаются загадкой и для клиницистов, и для патологов. Большинство таких опухолей, по-прежнему, не диагностируются при жизни, о чем говорит тот факт, что популяционная частота ФХЦ равна 1:200 тыс., а секционные находки составляют 0,1-0,25% (5aeger,1990; Young,1993; Krakoff,1995). Ни клинические, ни морфологические критерии, в там числе самые современные электронномик-роскопические, иммуногистохимические и молекулярногенетические методы, не позволяют уверенно прогнозировать клиническое течение, в том числе предсказывать возможность рецидива. Остается нерешенным и самый острый для практики вопрос о диагностических и прогностических критериях злокачественной феохромоцитомы (Бронштейн М.Э. с соавт.1995; Г.А.Полякова с соавт.1995; И.А.Казанцева с соавт.1997; А.П.Калинин с соавт.1998). Мало изучено морфологическое состояние коры надпочечников при ФХЦ.

Собственный опыт, а также анализ отечественных и зарубежных публикаций свидетельствует, что в настоящее время отсутствуют надежные клинико-биохимические и патоморфологические характеристики малигнизации ФХЦ. Но не только этим определяется устойчивый интерес клиницистов и теоретиков медицины к этой проблеме, о чем свидетельствует хотя бы то, что ежегодно в электронной базе данных "Current Contents" фиксируется множество публикаций на эту тему. Очевидно, что неослабевающий интерес врачей и ученых к ФХЦ и другим КСО объясняется тем, что это проблемная патология.

ФХЦ является классической апудомой. Ее эмбриологические и функциональные характеристики служат основой АПУД-кдеточной гипотезы и теории диффузной нейроандокринной пептидергической системы . Эти базовые концепции современной общей патологии во многом объясняют такие сложные клинико-морфологические синдромы, как ассоциированная неоплааия нескольких органов и ' тканей, онкопривная

или воспалительная эктопия гормонообразования. Они же стимулировали появление и развитие ишунохимических и иммуногенетических методов анализа, которые сегодня позволяют не только верифицировать КСО и другие апудода, но ' осуществлять опережающую диагностику, предсказывать возможность развития нейроэндокринных неоплазий в определенных группах риска.

Еще,важнее перспективы, связанные с изучением различных аспектов ФХЦ. Считается, что АПУД-система служит связующим звеном между тремя составными частями координационно-интегративного комплекса -нервной, эндокринной и иммунной системами. При этом, хромаффинкые структуры симпато-адреналовой системы (САС), из которых образуются ФХЦ - наиболее доступная для анализа часть этого звена. Поэтому уточнение натобиохимических, клинических и морфологических характеристик ФХЦ может помочь решению таких актуальных медико-социальных проблем, как иммунно-генетическая и онкологическая патология, болезни адаптации, инволюционно-геронтологические процессы.

В настоящее время, в связи неблагоприятными экологическими, социально-экономическими и демографическими тенденциями, здоровье населения нашей страны ухудшается. В го же время неизмеримо возросли возможности санитарно-гигиенической и клинической медицины в плане профилактики, своевременной диагностики и лечения болезней, в том числе связанных с АПУД-сиотемой. Изложенное определшю цель и задачи предпринятого нами комплексного клинико-морфологического исследования.

Цель исследования.

С помощью рейтингового и сопоставительного анализа клинических, лабораторных, интроскопических и ататомо-морфологических критериев доброкачественной и злокачественной феохромоцитомы надпо-чечниковой и вненадпочечниковой локализации, разработатьсовременную методику скрининга и топической диагностики этих опухолей, а также уточнить морфологические критерии верификации и прогноза.

Задачи исследования.

1. Провести рейтинговую оценку диагностической значимости

анамнестических, физикальных и лабораторно-инструментальних признаков 103 случаев доброкачественной и злокачественной ФХЦ;

2. Сопоставив основные клинические, лабораторные и патоморфо-логические характеристики хромаффшом, установить корреляционную связь между этими признаками, а также определить диагностические приоритеты и прогностические критерии;

3. Разработать схе!«у скрининга и верификации ФХЦ и схему ур-гентной терапии катехоламинового криза;

4. Разработать предложения по диагностике, лечебно-реабилитационной тактике и мониторингу при ФХЦ;

5. Провести клияико-морфологический анализ удаленных во время операции хромаффинных опухолей и выявить зависимость между величиной опухоли, экскрецией катехоламинов с мочой и содержанием секреторных гранул в опухолевых феохромоцитах;

6. Исследовать ФХЦ сложного клеточного состава на уровне ультраструктуры.

Научная новизна исследования.

Дана количественная оценка диагностической информативности анамнестических, клинических, лабораторных и гастроскопических признаков доброкачественной и злокачественной ФХЦ, что повышает объективность и эффективность диагностики, в том числе дает возможность формализовать, следовательно облегчить диагностический процесс путем его схематизации.

Проведен сопоставительный анализ клинико-лабораторных признаков надпочечниковых и вненадпочечниковых ФХЦ, что позволило выявить определенные отличительные особенности и улучшить клиническую ¡1 топическую, диагностику таких опухолей.

Определены кдинико-ыорфслогическяе характеристики для ФХЦ зложного строения.

Создана клинико-морфологическая классификация ФХЦ надпочечни-гавой локализации.

Уточнен характер сопутствующих морфологических изменений кордового вещества в надпочечнике с хромаффиномой.

Практическая значимость работы.

Разработаны анамнестические и физикаяьные маркеры ФХЦ, что позволяет выделить группу риска для последующего скрининга.

Разработана схематизированная методика клинике-лабораторной и топической диагностики ФХЦ.

Уточнены свето-оптические и электронно-микроскопические признаки ФХЦ, а также морфологические и морфометрические критерии состояния коркового вещества в пораженном опухолью надпочечнике.

Разработаны рекомендации по предупреждению катехоламинового криза в процессе обследования пациента с ФХЦ. и при хирургическом удалении опухоли. Создана схема лечения катехоламинового криза.

Апробация результатов исследования.

Апробация диссертации проведена 18 сентября 1998 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников отделения хирургической эндокринологии, отдела патоморфологии, отделения терапевтической эндокринологии, гормональной лаборатории и кафедры эндокри-нологиии ФУВ МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского.

Основные положения диссертации доложены на VI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Саранск,1997г.), на заседании республиканского общества эндокринологов Бурятии(1997,1998).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 115 машинописных страницах, состоит из введения, обзора тематических научных публикаций, главы с описанием материала и методов исследования, 3 глав с результатами собственны); исследований, главы с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами,тремя схемами и 16 риоунками. Указатель литературы включает 40 отечественных и 203 зарубежных источника.

МАТЕРНАЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В отделении,: хирургической эндокринологии ЮНИКИ им.М.Ф.Влади-мирского в период с 1972 по 1998 год диагностированы 153 ФХЦ. У

147 больных диагноз верифицирован во время хирургической операции, у 145 ФХЦ удалена. Отдаленные результаты в сроки от 1 до 12 лет изучены у 103 пациентов. Демографические характеристики этих наблюдений представлены в таблице 1. Таблица 1. Распределение больных по поду и возрасту

I-1-!-1-1-1-1-1-1-1-1

!Возраст|<20 лет|20-29|30-39|40-49|50-59|60-69|70 и>|Всего | % |

|-1-)-1-1-1-1-1-1-j-1

| Пол |М 1 |М Ж |М Ж |М Ж |М Е |М Ж |М Ж |М Ж (М Ж |

|-(-1-1-1-1-1-1-1-1-

IЧисло |1 2 |1 4 |3 8 |12 33|6 24|3 б | 2 129 74 |28 72|

I_1_I_I_I_I_I_I_I_I_I

Соотношение мужчин и женщин составило 1:2,5. Почти 50% пациентов имели возраст 40-49 лет. Более 95% были моложе 60 лет.

Распределение наблюдений по нозологическим номинациям, согласно классификации ВОЗ (1S93), приведено в таблице 2.

Таблица 2

Топическая и морфологическая характеристики удаленных опухолей

1 ..... |Топические и морфологические Характеристики ФХЦ ) ■ | Число | М Ж ......... Всего I 1 |% от 103/ % в| 1 подгруппах* |

|Надпочечниковая феохромоцктоыз 1 | 27 65 92 I 89/100 |

| Спорадическая I 23 57 80 | 78/87 |

| доброкачественная | 21 50 71 | 69/76/88 |

| злокачественная 1 2 7 9 I 9/10/11 |

| Наследственная 1 4 8 12 I 10/13 |

| доброкачественная 1 з 5 8 | 8/9/67 [

| злокачественная 1 1 3 4 I 4/4/32 |

| Вненадпочечниковая 1 з 8 11 1 10/100 |

| Спорадическая 1 2 7 9 | 8/81 |

| доброкачественная 1 1 6 7 I 7/63/78 |

| злокачественная 1 1 1 2 | 2/17/22 |

I Наследственная 1 1 1 2 I 2/18 ' |

1 доброкачественная 1 1 1 1 2 | 2/18/100 | 1 1

I* вторая цифра после / означает % от числа надпочечниковых шш| I Еленадпочечниковых ФХЦ, третья цифра это % от числа спорадичес-| | ких или наследственных ФХЦ 1 1 . . , ........ . и 1

У 24 из 147 оперированных Сольных на основании клинико-анато-мических критериев (массивная инвазия и/или отдаленные метастазы) и данных светооптической и электронной микроскопии, дополненных в ряде случаев гистохимическим анализом, диагностирована злокачественная ФХЦ. Их частота среди наших наблюдений составила более 15%, что несколько выше литературных данных. Мы изучили 15 из 24 случаев злокачественной ФХЦ, т.е. Б5% от их общего числа в нашей клини-нической группе. Это в точности соответствует 65% обследованных от общего числа наблюдений ФХЦ (103 из 152), что позволяет считать

обоснованными статистические и другие выводы по поводу злокачественной ФХЦ.

Одним из важнейших условий формирования группы наблюдения,было тщательное анамнестическое изучение пациентов и кровных родственников, в том числе о помощью специальной анкеты. Наряду с рутинным обшэкдиническям обследованием всем 103 больным было выполнено минимум двукратное исследование суточной экскреции с мочой адреналина (Адр), или норадреналина (Над), или ванилил-миндальной кислоты (ВМК). Катехоламины определяли флюорометрическим методом в модификации Э.Ш.Маминой (1964). ВМК исследовали хроматографически (В.В.Меньшиков, Т.Д.Большакова, 1965).

Светооптическое, электронномикроскопическое и иммуногистохими-ческое исследование операционного и биопсийного материала выполнено в патологоанатомическом отделе МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского (зав. отделом - профессор Казанцева И.А.). Для светоолтической микроскопии препараты фиксировали в формалине или жидкости Боуме-на, заливали парафином или акриль-гелевой средой, окрашивали гематоксилин-эозином.

Иммуногистохимический анализ проводили с использованием МКАТ к кромогранину А и выборочно к синаптофизину.

При подготовке к электронной микроскопии материал последовательно фиксировали в 3% растворе глютарадьдегида и 1% растворе че-гырехокиси осмия, затем запивали смесью эпон-аралдит. Срезы готовили ультратомом LKB. Ультрамикроскопив проводили на электронном жкроскопе JEM-100S.

В диссертации частично представлены данные компьютерной морфо-¿етрии, выполненные при участии профессора А.И.Перова (МЭИ).

Цифровой материал обработан математически (Statgraph SPSS-PS) л графически. Расчитывали средние значения со стандартной ошибкой (Ц+м) и критерием достоверности Стьвдента. Проведен корреляцион-зый анализ. Графическая обработка в виде дисперсных графиков.

Для оценки диагностической информативности различных признаков 5ХЦ использована формула расчета информативности признака (ИПП).

100 x ni

жп =------------------------------------------

n x ЧТ (n + ni) x 100 - CT -------- + ----------------------

100 100

где:

n - общее число случаев, когда использовался признак или тест; ni- число больных с диагнозом, верифицированным о помощью комплексного морфологического исследования; ЧТ - чувствительность теста (правильная диагностика наличия ФХЦ); СТ - специфичность геста (правильная диагностика отсутствия ФХЦ).

Результата исследования

В табл.3 приведен рейтинговый анализ наиболее частых анамнестических, клинических, лабораторных и топических характеристик ФХЦ.

Таблица 3

Диагностический рейтинг анамнестических, клинических, лабора-

торных и топических характеристик ФХЦ (надпочечниковая ФХЦ-, вненадпочечниковая----)

1 2 3 4 5

Симптом или признак Час- Чувствительность | Специфичность ИШ

то- от ÍOOZ до ОХ [от QZ до 100% Z

та % i—i—i—i—i-1—i—i—i—i—i

IDO 80 60 40 20| 20 40 60 80 100

Головная боль (без ги- 75 -Ь- 15

пертонического криза) 15 —+ 5

Потливость 60 -1--10

50 --------5

Усиленное или учащен- 75 -1--15

ное сердцебиение 20 -----|— >1

Сочетание головной боли, потливости, тахикардии или аритмии Боли в сердце

Боли в животе

Похудание

Плохой аппетит, тошнота

Общая слабость, быстрая утомляемость Парестезии в области головы и конечностей Беспричинный субфебрилитет

Года (Вояружеаи-2- при вставании

Нервозность, неуравновешенность

Внезапное покраснение лица и шеи (приливы) Бледность кожных покровов (в том числе приступообразная) Онемение кистей или стоп (синдром Рейно)

85 40

45 20 55 60 45 50 20 50 45 30 40 30 55 50 50 25 55 30 25 10 30 30

25 20

I

-1-

—-+

-1-

-1-

-н

----------+

-1—+

-1-

—

--^—

-1---

—+_I

I

------V

75 >5

10 <1 10 ЕО 15 20 <5 5 >1 <1 10 <5 15 10 15 <5

Я5

5

<5 <1 25 25

15 5

1 2 3 4 Б

Тремор пальцев рук, 50 -1--45

век 55 -----------|------------------45

Широкие зрачки 35 -1--20

20 ----i--------------10

Множественные липомы, 5 Н--75

нейрофибромы, кожные О |

пятна кофейного цвета |

Метеоризм, частый стул 35 -1— >1

30 -------Ь <1

Частое обильное моче- 25 -(— <1

испускание 30 -------1--------------------15

Отягощенный анамнез 10 —|--55

(семейный, личный) по 10 —|----------------------------60

ФХЦ и МЭН |

Кратковременные само- 25 -1--70

купирующиеся гиперто- 20 ----4------------------------------65

нические кризы I

Постоянная артериаль- 25 -1--<5

ная гипертензия 10 —<1

Смешанная гипертония 50 -1--40

(постоянная с кризами) 20 -----|--------------------10

Злокачественная гипер- 30 -1--25

тония (АД >200/130, 10 -Ч-------------------->5

нейроретинопатия) I

Факторы, провоцирующие 10 —I--55

гипертонический криз 30 -------1----------------------------65

(пищевые, лекарствен- I

твеннные и др.) I

1 2 3 4 5

Увеличение щитовидной 45 -1--25

железы- 20 ----1-------------->5

Отклонения в клиничес- 75 -1— >5

ком анализе крови(ане- 60 ----------Н— >1

мня, нейтрофилез, эо- |

экнофилия) |

Мочевой синдром (про- 25 -i--10

теинурия, эритроцит- 30 ------)--------------15

урия, цшшндрурия) |

Повышенная экскреция о |

мочой Адреналина S5 -i-. 80

до -------------_!--------------------------80

Норадреналина 85 -i--75

80 -------------I--------------------------65

Ванилил-миндальной к-ты 70 -1--55

70 ------------i----------------------55

Ультразвуковое сканиро- 95 -1--90

вание 55 -----------|----------------------50

Компьютерная томография 95 -(--90

85 -------------I--------------------70

Селективная венография 1D0---i--100

с определением кате- - |

каламинов |

_I_:_

По результатам ранжирования анамнестических и клинических признаков ФХЦ мы определили 9 маркеров для предварительного анкетирования. Наличие у пациента одного или нескольких признаков-маркеров дает основание заподозрить спорадическую или наследственную ФХЦ, т.е. отнести данного пациента в группу риска. Лица, входящие в группу риска подвергаются диагностическому скринингу.

Анамнестические и физикальные маркеры ФХЦ

1. Наличие ФХЦ, медуллярного рака щитовидной железы, синдрома множественной эндокринной неоплазии, болезни Хиппель-Линдау или синдрома Стерджа-Вебера в личном анамнезе или у кровных родственников.

2. КризоЕое или лабильное течение артериальной гипертензии с высокими цифрами давления, з особенности систолического (>200 мм.рт.от.).

3. Кратковременность и склонность к самокупированию гипертонических кризов.

4. Связь кризов с употреблением определенных продуктов питания (сыр, красное вино, горчица, цитрусовые, шоколад) или лекарств (аэрозоли и капли от насморка с эфедрином и другими сшпатомимети-ками, кяофелин, трициклические антидепреосанты, сульпирид, метоге-лопрамид, налоксан, бета-адрекоблокаторы).

5. Повторное развитие пгаергонкзеок!« или вегетативно-висцера-евышх кризов в связи с конкретными условиями или факторами (испуг, контакт с холодной водой, определенное положение или наклсн туловища, зкт мочеиспускания).

6. Эпизодическое или постоянное увеличение щитовидной железы с легкими симптомами вегетативной гиперфункции и гиперметаболизма: эмоциональная лабильность, блеск глаз, потливость, спонтанный дермографизм и пшюэрвкция, субфебрилитет, похудание, тремор рук и век, тахикардия.

7. Эпизодически возникающие: иейтрофильный лейкоцитоз, гипергликемия, глжозурия, кетонуриз, гиперлактацидемия, гиперкальциемия

8. Распространенный липоматоз, множественные кожно-слизистые

нейромы или многочисленные родимые пятна кофейного цвета.

9. Обнаружение "немой", т.е. клинически не проявляющейся опухоли надпочечника (инциденталомы).

Ключевым моментом скрининга на ФХЦ является выбор опорного лабораторного теста, который принято называть скрининг-тестом. Для того чтобы определить такой тест и дать об-ьекгивнуга оценку его информативности, мы провели сопоставительный, в том числе корреляционный анализ нескольких лабораторных и топических характеристик хромаффином. Результаты статистического анализа мочевой экскреции адреналина (Адр) норадреналина (Над) и ванилил-миндальной кислоты (ВМК) у больных с различными морфологическими и топическими вариантам ФХЦ, а также корреляционная связь между этими лабораторными признаками представлены в таблице 4.

По результатам светооптической и электронной микроскопии, дополненным выборочно иммуногистохимическим исследованием, мы разработали клинике-морфологическую классификацию ФХЦ (схема 1). Схема 1

КЛИНИКО-МОРЗШОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ НАДПОЧЕЧНИКОВЫХ ФХЦ

МОНОЮРФНЫЕ

СЛОЖНОГО СТРОЕНИЯ

_1_

"I

Трабекулярные Mil Альвеолярные| | | Солидные | Дискомплекси-рованные

Смешанные

ФХЦ с кортикаль- ФХЦ о нейроэктодермаль-

ными элементами

ными элементами

с синдро-| | мом Кушинга | о синдромом Конна

I

ФХЦ-нейро- ФХЦ-гангли-бластома онейрома

ФХЦ-шваннома

Современная светооптическая микроскопия, дополняемая иммуногистохимическим и элекгронномикроскопическим исследованиями позволяет выделить опухоли сложного строения. Однако, на этой основе кельзя с достаточной надежностью дифференцировать доброкачествен-

Таблица 4. Суточная экскреция с мочой адреналина (Адр), норадрена-лина (Над) и ванилил-ыиндальной кислоты (ВМК) у больных с ФХЦ

... Группы наблюдений АДР ... Над ВМК 1 Коэффици-|

нмоль/сутки нмоль/сутки мг/сутки ент корр-|

(норма 41,3+ (норма 147,7+ (3,1+0,7) еляции(г)|

11,5) 33,9) Р(между Адр-Над |

Р (между ФХЦ Р (между ФХЦ ФХЦ и ко- Адр-ВМК |

и контролем) и контролем) нтролем) Над-ВМК |

1. Спорадическая 169,71+45,32 795,48+127,81 5,33+ +0,43 |

надпочечниковая 2,16 +0,37 |

ФХЦ (п=80) Р<0,05 Р<0,01 Р<0,05 +0,41 |

2. Наследственная 174,5+51,03 816,72+101,40 4,12+1,9 +0,34 |

+0,31 |

ФХЦ (п=14) Р<0,02 Р<0,01 Р<0,05 +0,31 |

3. Вненадпочечни- 98,07+9,14 677,85+115,33 4,92+ +0,36 |

ковая ФХЦ (п=9) 1,87 +0,38 |

Р<0,05 Р<0,0£ Р<0,05 +0,35 |

4. Злокачествен- 160,93+11,67 744,5+91,19 7,21+ +0,42 |

ная феохромоци- 3,10 +0,39 |

тома (п=15)* р<0,05 Р<0,02 Р<0,02 +0,41 |

Достовер- Р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05

ность раз- Р 1-3 <0,05 >0,05 >0,05

личий меж- Р 1-4 >0,05 >0,05 <0,05

ду группа- Р 2-3 <0,05 >0,05 >0,05

ми 1-4 Р 2-4 >0,05 >0,05 <0,05 г 1 1

* 4-я группа не самостоятельная, входит в состав предыдущих трех

ную и злокачественную ФХЦ. Для решения этого важнейшего с практической точки зрения вопроса необходимы дальнейшие углубленные исследования .

Обсуждение полученных результатов

Сопоставительный анализ 103 наблюдений ФХЦ по полу, возрасту и частоте отдельных топических и морфологических: вариантов выявил следующие факты и закономерности. Вненадпочечниковая локализация отмечена в 11% случаев. Злокачественными были 15% опухолей. При этом их частота существенно различалась в зависимости от локализации и генетического фактора. В группе спорадических надпочечнико-вых ФХЦ злокачественных было 11%, в группе наследственных надпо-чечниковых - 33%, в группе спорадических вненадпочечниковых - 22%. Определить удельный вес злокачественных опухолей среди наследственных вненадпочечниковых ФХЦ не удалось, ввиду недостаточного числа таких наблюдений.

Соотношение мужчин и женщин в целом по клинической группе составило 1:2,5. Среди больных с ФХБ это соотношение равно 1:3.

У женщин □ ФХЦ средний возраст был достоверно больше, чем у мужчин. Этот показате.чь был выше и при злокачественных ФХЦ. И хотя эта разница оказалась статистически недостоверной, но дисперсный графический анализ показал, что это различие скорее закономерное, чем случайное.

Таким образом, обнаружена связь морфогенеза ФХЦ с возрастом, полом и наследственностью. Можно предположить, что влияние возраста и пола, отчасти, объясняется более поздней диагностикой ФХЦ у женщин. Это, в свою очередь, связано с тем, что инициальные клинические симптомы ФХЦ идентичны признакам предменопаузного и климактерического синдромов. Вместе с тем, есть основания полагать, что морфогенез ФХЦ в наибольшей степени зависит от наследственного фактора, поскольку самая высокая частота злокачественных опухолей отмечена именно в подгруппе наследственных ФХЦ.

Рейтинговый анализ наиболее частых анамнестических признаков, а также физикальных, лабораторных и интроскопических симптомов и

синдромов, сопровождающих ФХЦ, позволил создать, во-первых, синопсис маркеров для формирования группы риска по ФХЦ, а во-вторых, выделить наиболее постоянные признаки этих опухолей, которые можно использовать для скрининговой и последующей диагностики хромаф-фином.

Данные литературы и собственный опыт свидетельствуют, что клиническим скрининг-синдромом может служить сочетание головной боли, потливости, тахикардии и/или перебоев в сердце. Этот синдром может носить как эпизодический, так и постоянный характер.

Лабораторный скрининг мы рекомендуем осуществлять исследованием суточной мочевой экскреции Адр и Над и ВМК. При этом, два первых показателя более надежны. В то же время экскреция ВМК может служить ориентиром для диагностики злокачественных ФХЦ, т.к. этот показатель оказался самым высоким именно в этой группе наблюдений.

Для интроскопического скрининга мы рекомендуем ультразвуковое сканирование, разрешающая способность которого (ИИП) в отношении надпочечниковых хромаффином, по нашим данным, составляет 90%.

Морфологическая верификация ШЦ осуществлялась с помощью комплексного морфологического исследования, включающего светооптйчес-кую и электронную микроскопию, а в сложных случаях - иммуногисто-химический анализ. Иммуногистохимическое исследование, точнее определение хромогранина-А и оинаптофизина, позволяет верифицировать нейроэндокринную природу опухоли, что особенно ценно в тех случаях, когда на светооптическом уровне определить ее принадлежность к АПУД-системе сложно из-за выраженного полиморфизма клеток.

Электронная микроскопия имеет определяющее значение для морфологической верификации опухоли и ее секреторной активности (число, характер и соотношение секреторных гранул), а также для диагностики ФХЦ сложного строения. Уточнить секреторную активность можно сопоставив данные о мочевой экскреции Адр и Над о электронномик-роскопической картиной.

По данным электронной микроскопии ФХЦ небольших размеров (3-5 см) обладают наибольшей секреторной активностью. В то же время

злокачественные ФХЦ, имевшие как правило большие размеры (18-23 см), были бедны секреторными гранулами, хотя мочевая экскреция Адр и Над у этих больных была высокой.

Наиболее характерный ультраструктурный признак катехоламиновой секреции - осмиофштные гранулы. Одни круглые или продолговатые, средней электронной плотности, размером от 100 до 300 нм. Другие имеют светлый ободок и характеризуются большей электронной плотностью и более крупными размерами (150-400 ел .). Первые соответствуют гранулам, содержащим Адр, вторые - Над. В клетках большинства исследованных опухолей преобладали Адр-содержащие гранулы. Вместе с тем, эти опухоли довольно часто ассоциировались с высокой экскрецией Над с мочой.

Мы полагаем, что небольшое количество гранул, или их отсутствие связано с быстрым выходом катехоламинов из опухоли в кровь. Однако не исключено, что некоторые опухоли, секретируя оба катехоламина, селективно выделяют в кровь только один из них. По данным электронной микроскопии маленькие доброкачественные ФХЦ обладают более высокой секреторной активностью, в сравнении с большими опухолями. Тем не менее, корреляция между содержанием гранул и мочевой экскрецией катехоламинов не всегда пропорциональная, т.е. высокая концентрация гранул может ассоциироваться с низкой экскрецией катехоламинов.

Электронная микроскопия позволяет не только оценить секреторную активность, но выявить гетерогенный клеточный компонент. Ней-рогенные элементы могут присутствовать в ФХЦ как сателлитные, но их большое (>20%) содержание указывает на то, что имеется опухоль сложного строения: феохромоцигомз-ганглионейробластомз, феохромо-цитома-нейроблаотома, феокромацитома-шваннсма . Клинически опухоли нейрогенного происхождения отличаются большими размерами и слабо выраженными проявлениями катехоламиновой активности.

Определенные перспективы в морфологической диагностике ФХЦ, особенно в дифференциальной диагностике опухолей, сложных по морфологическим и клиническим признакам, открывает компьютерная мор-

фометрия, однако необходимы дополнительные исследования для формализации процедуры анализа и стандартизации критериев его оценки.

На основе проведенных исследований нами разработана схема диагностики ФХЦ (схема 2) и схема лечения катехолаыинового криза (схема 3). Схема 2

Диагностика ФХЦ

(Пациент соответствует |критериям группы рис-|ка по ФХЦ согласно 19 маркерам

У больного тяжелый гипертонический криз: систолическое давление>200 мм.рт.ст., тахикардия, тремор, бледность, гипергидроз, рвота, боль головная, в сердце, животе.

-1---1-

| купировать криз (таблица 6)

I I

Исследовать в крови и моче (суточной или собранной сразу после купирования криза) концентрацию Адр, Над, ВМК, метоксиаминов, число лейкоцитов, уровень глюкозы, кальция и молочной кислоты

_I-

I-

показатели в 1,5 и более раз выше верхней границы нормы

-1

показатели нормальные или слегка повышены

Функциональные и фармакодинамические пробы

отклонении нет или они малозначимы

|Топическая диагностика!Длительное диспансерное наблюдение о пе-|под медикаментозным |риодическим скринингом: определение в (прикрытием (крови и/или моче Адр, Над, ВМК

Схема 3

Лечение катехоламинового криза

Основная терапия Синдромная терапия Диагностика, контроль

В/венно, струйно 1 мл 1% р-ра тропафена (ре-зштина, пирроксана) в 10 мл 0,95% р-ра МаС1, повторяя введение каждые 5 минут.

ИЛИ

в/венная медленная го-фузия 25 мг нитропрус-сида натрия, разведенного в 200 мл 0,95% р-ра N301.

Придать больному положение полусидя. При тахикардии >120 в мин. в/венно, струйно 1 мл 1% р-ра аналрилина в 10 мл 0,95% р-ра ЫаС1

ВНИМАНИЕ I Вводить бета-блока-торы можно только после введения аль-фа-адреноблокаторов.

Непрерывно измерять артериальное давление. ЭКГ (лучше кардиомо-ниторинг). Определить гликемию экспресс-методом.

после купирования криза

Госпитализация или перевод в отделение интенсивной терапии Сеноксибензамин 0,01 дважды в день ИЛИ

Тразозин 0,001

2-3 раза в день

или

1ирроксан 0,03

3-4 раза в день.

Аналрилин 0,01 3-4 раза в день ИЛИ

Лабеталол ОД 3-4 раза в день Симптоматическая терапия (ненаркотические аналгетики, спазмолитики и т.д.).

АД/ЭКГ-мониторинг. Анализ суточной мочи на Адр, Над, ВМК, ' метанефрины. Анализ крови и мочи клинический и биохимический (ферменты печени, кальций, молочная кислота). Интроскопия.

выводы

1. Анамнестические и клинические признаки ФХЦ малоспецифичны, поэтому практическим врачам любой специальности желательно знать ее маркеры, позволявшее заподозрить ФХЦ и предпринять лабораторный и интроскопичеокий скрининг.

2. Для лабораторного скрининга ФХЦ достаточно исследования суточной экскреции с мочой адреналина, норадреналина и ВМК.

3. Интроскопичеокий скрининг ФХЦ осуществляется ультразвуковым сканированием надпочечников.

4. Для верификации злокачественной феохромоцитомы (ФХБ) и над-почечниковых опухолей сложного строения световую микроскопию следует дополнить электронномикроскопичеоким, а в трудных для диагностики случаях - иммуногистохимическим исследованием удаленной опухоли.

5. Сравнение совокупности изученных клинических и морфологических характеристик ФХЦ позволяет выделить две их шшнико-морфо-логичеокие формы - мономорфные и сложного состава.

6. В ФХЦ смешанного клеточного состава гетерогенный компонент может быть представлен кортикальными и нейрогенными элементами, содержание которых менее 20% не влияет на клиническую картину.

7. Очень часто феохромоцитомы сложного строения содержат небольшое количество (менее 20Х) нервных и шваннавских клеток. Если их количество достигает 202 и более, в патологоанатомическом заключении фиксируется опухоль сложного строения.

8. Параллелизм между экскрецией катехоламинов , с мочой и ультраструктурой клеток ФХЦ имеется не всегда. Высокое содержание катехоламинов в опухоли может ассоциироваться с низкой их экскрецией и наоборот. Малое содержание числа секреторных гранул, возможно, обусловлено ускоренным выходом катехоламинов из опухоли в кровь.

Э. Имеется прямая зависимость между размерами опухоли и содер-

жанием в них катехоламинов. При этом сравнительно небольшие ФХЦ (3-5 см) имели более яркие клинические проявления, чем опухоли больших размеров.

10. Характер перестройки кортикальной ткани надпочечника следует учитывать при прогнозировании послеоперационного течения. Больных .с гиперплазией коры следует рассматривать как группу риска в отношении резидуальной артериальной гипертензии.

11. После хирургического лечения больных с ФХЦ они подлежат длительному диспансерному наблюдению, с периодическим скринингом на рецидив опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется использовать, маркеры для выявления лиц повышенного риска в отношении ФХЦ, алгоритм поисковой диагностики ФХЦ, гистологические и иммуногистохимические методы и критерии для формулирования окончательного диагноза в соответствии с предложенной морфологической классификацией.

Список научных работ, опубликованных при выполнении диссертации.

1. Феохромоцитома надпочечников: морфологические и биохимические корреляции // В сб."Современные аспекты хирургической эндокринологии". Саранск: 1997, стр.114-117 (в соавторстве с А.П.Калининым, И.А.Казанцевой, Г.А.Поляковой, Т.В.Безугловой, Г.С.Молчановой, 0.П.Богатыревым).

2. Показатели активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных феохромоцитомой // Там же, стр. 112-114 (соавт. Л.П.Калинин,, P.C.Тишенина, О.П.Богатырев, Молчанова Г.С.).

3. Надпочечниковые и вненадпочечниковые феохромоцитомы /учебное пособие. М.МОНИКИ: -1998, -34 стр. (соавт. А.П.Калинин, И.А. .■Саяанцева, Г.А.Полякова, О.П.Богатырев, Г.С.Молчанова).

4. Современная концепция феохромоцитомы (обзор литературы) / Терапевтический архив, -1998,(Л"'П,ст».83-8?. )(соавт. В.С.Лукьяь чиков, А.П.Калинин).

5. Отдаленные результаты хирургического лечения феохромоцито^ // Альманах клинической медицины.МОНИКИ: -1998, т.1, стр.252-257. (соавг. А.П.Калинин, И.А.Казанцева, Г.А.Полякова, Богатырев О.П.)