Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические особенности наследственного рака молочной железы

На правах рукописи

ИВАНОВА ОЛЬГА СТАНИСЛАВОВНА

КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 14 - онкология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ163492

Москва -2007г

003163492

Работа выполнена в

ГОУ ВПО «Московский государственный медико - стоматологический университет Росздрава»

ГУ Российский онкологический научный центр им Н П Блохина РАМН

Научный руководитель. Доктор медицинских наук, профессор Сельчук В.Ю

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Комов Д В доктор медицинских наук, профессор Подвязников С О

Ведущее учреждение - ФГУ Российский научный центр Росмедтехнологий.

диссертационного совета (Д 001 017 01) ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН, 115478, Москва, Каширское шоссе,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН

Защита состоится « »

т в_час на заседании

24

Автореферат разослан <б1&>

Ю07г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ю В Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости (19,8%) и смертности (17,4%) женщин в России и имеет тенденцию к росту (Давыдов М И, Аксель Е М, 2006)

В возникновении РМЖ этиологичны как гормональные и внешнесредовые факторы, так и генетические

К установленным факторам, способствующим развитию РМЖ в общей популяции относятся генетическая предрасположенность, репродуктивные (менархе в возрасте до 12 лет, наступление менопаузы после 55 лет, отсутствие беременностей либо поздние роды, отсутствие лактации, гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки), эндокринно - метаболические (ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, заболевания печени и щитовидной железы (гипотиреоз), дисгормональные доброкачественные заболевания молочных желез (мастопатия), экзогенные (ионизирующая радиация, курение, химические канцерогены, длительный прием заместительной гормонотерапии, избыточное потребление животных жиров и высококалорийная диета) (Зборовская И Б, 2005, Летягин В П, 1997,HulkaB, 1995)

Известно, что 5-18% РМЖ являются наследственными и обусловлены терминальными мутациями в генах, ответственных за развитие злокачественных заболеваний (Гарькавцева Р Ф , 1999), 35 - 45% из которых приходятся на долю генов - супрессоров опухолевой пролиферации BRCA1 и BRCA2 (WoosterR., 1995, Miki Y., 1994)

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (1999) (BCLC) мутации обоих генов BRCA увеличивают риск рака молочной железы женщин на 33 -50% к 50-ти годам.

В работах зарубежных и отечественных авторов проводился сравнительный анализ клинических особенностей BRCA t-

о?

ассоциированного, спорадического и семейного РМЖ Было показано, что средний возраст больных РМЖ - носительниц ВЯСА1 мутации составляет 45 лет (Усипбекова Г Ж, 2003) ВЛСА 1/2 + опухоли имеют более высокую (III) степень злокачественности и чаще отрицательный рецепторный статус, чем при семейном и спорадическом РМЖ Значительных отличий в безрецидивной и общей выживаемости между В11СА+ и В11СА- опухолями, а также между семейным и спорадическим РМЖ при формально -генетическом исследовании не отмечается (Мшо1шо А, 2007, Клюта У М 2005)

Однако, фенотипические и морфологические особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ в зависимости от патологического ВЯСА генотипа в литературных источниках остаются практически неосвещенными

Проанализировав клиническую гетерогенность наследственного, семейного и спорадического РМЖ станет возможным оценить прогноз заболевания и выбрать тактику лечения пациентов в зависимости от ВЯСА генотипа и семейного анамнеза

Цель и задачи:

Целью настоящего исследования является сравнительный анализ клинико — морфологических особенностей наследственного, семейного и спорадического рака молочной железы для оценки прогноза, выбора оптимальных вариантов лечения и улучшения выживаемости больных РМЖ

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи

1)Провести генетический скрининг (выявить онкологически отягощенные семьи со злокачественными опухолями молочных желез, идентификация и характеристика онкосиндромов)

2) Оценить взаимосвязь между возрастом пациентов, менструальным статусом и ВЯСА генотипом

3) Проанализировать наличие вторых злокачественных опухолей и определить вклад доброкачественных гормонозависимых новообразований органов малого таза в заболеваемость РМЖ у больных в зависимости от ВИ.СА генотипа

4) Сравнить морфологические особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ

I

5) Оценить чувствительность к химиотерапии наследственного, семейного и спорадического РМЖ

6) Изучить безрецидивную и общую выживаемость у больных в зависимости от ВЯСА генотипа, клинико - морфологических особенностей опухоли и методов лечения

Научная новизна; впервые в России проведена сравнительная клинико - морфологическая характеристика наследственного, семейного и спорадического РМЖ, а также проанализированы клинико -морфологические особенности семейного В11СА - ^ассоциированного РМЖ

Практическая значимость: Проведенный сравнительный анализ клинико - морфологических особенностей показал, что для носительниц ВБ1СА1 мутаций характерны неблагоприятные прогностические признаки (молодой возраст, III степень злокачественности, отрицательный рецепторный статус), в то время как при семейном и спорадическом РМЖ наблюдается более благоприятная морфологическая картина (II степень злокачественности, положительный рецепторный статус) Однако, в общей и безрецидивной выживаемости при наследственном, семейном и спорадическом РМЖ не было выявлено отличий в целом и в зависимости от клинико - морфологических особенностей и вида проведенного лечения

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 110 печатных страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 28 источников отечественных и 98 зарубежной литературы Текст иллюстрирован 48 таблицами и 25 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе проводился ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт 137 пробандов - больных раком молочной железы (РМЖ), находившихся на стационарном лечении в РОНЦ им ННБлохина РАМН с 1998 по 2004 года, которым производилось молекулярно - генетическое исследование ДНК, выделенной из крови пациенток с целью выявления мутаций генов ВЛСА1, В11СА2 и СНЕК 2 В кодификатор были внесены сведения о пациентах, включающие возраст манифестации и стадию заболевания, репродуктивный статус, наличие сопутствующих гинекологических заболеваний, локализацию и морфологические характеристики опухоли, а также вид проведенного лечения Для оценки отдаленных результатов лечения и выживаемости больных использовались поликлинические карты, ответы на запросы в онкологические диспансеры, районные поликлиники и адресные бюро по месту жительства больных, отделы регистрации смерти ЗАГС, опрос родственников Родословные составлялись на основании опроса пациентов и их родственников, а также по данным историй болезни

Больные были разделены на 3 группы, сформированные в соответствии со стадией заболевания и гистологическим типом опухоли

I группа (23 пациентки) - больные, у которых была выявлена мутация гена В11СА 1 (наследственный РМЖ)

II группа (31 пациентка) - в семьях которых отмечались 2 и более больных раком молочной железы, раком яичников и злокачественными новообразованиями других локализаций, но не было выявлено мутаций генов СНЕК 2, ВЯСА 1 и ВЯСА2 (семейный РМЖ)

III группа (83 пациентки) - больные без случаев семейного накопления злокачественных неоплазий и без ВЯСА1/2 и СНЕК 2 мутаций (спорадический РМЖ)

При генетическом анализе ДНК 4-х больных использовался метод ПЦР (полимеразно - цепной реакции), конформационно - чувствительного электрофореза, включающий амплификацию экзонов изучаемых генов, электрофоретический анализ продуктов амплификации, секвенирование фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных Хромосомный анализ проводили на О - окрашенных метафазных пластинках лимфоцитов периферической крови, культивируемых по стандартной методике В остальных случаях была применена технология гелевых микрочипов, разработанная в Институте молекулярной биологии им В.А Энгельгардта РАН Гелевые микрочипы изготавливали методом фотоиндуцируемой совместной полимеризации олигонуклеотидных зондов и компонентов геля Готовый микрочип представлял собой микроматрицу из иммобилизованных на стекле или пластинке полусфер полиакриламидного геля диаметром около ЮОмкм, содержащих олигонуклеотиды, химически пришитые к гелю При проведении анализа использовалась мультиплексная ПЦР и аллель - специфичная гибридизация Олигонуклеотидные пробы, расположенные в ячейках микрочипа, представляли собой участки генов ВКСА1, В11СА2 и СНЕК 2 Регистрацию изображения проводили на портативном видеоанализаторе микрочипов («Биочип» - ИМБ) Генетические исследования проводились на базе Медико - генетического

Научного Центра РАМН и Института Молекулярной Биологии им. В. А.Энгельгардта РАМН.

В группе наследственного рака молочной железы основной составляющей спектра мутаций В11СА1 гена являлась мутация 5382 твС (17 (74,0%)). Остальные генотипические варианты В11СА1 гена встречались единично (Рис.1).

Рис.1.___

Тип ВГ*СА1 мутации

И5382тБС н4153с!е1А п185с1е1АС □ С61С ■ ЗООТ>С

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ семейной отягощенности больных показал, что при наследственном раке молочной железы в основном встречается синдром семейного РМЖ + рак эндометрия 7(30,4%) и РМЖ + рак яичников 6 (26,1%), т.е. накопление в семьях 2-х и более случаев злокачественных новообразований эндометрия и яичников. Синдром Линч II при наследственном РМЖ - ассоциация РМЖ и рака толстой кишки - не наблюдался. В случае семейного РМЖ в большинстве отмечался синдром органоспецифического РМЖ - накопление в семьях только злокачественных

новообразований молочной железы - 17 (54,8%) и «раковые» семьи - 10 (32,3%) - 2 и более случаев семейных накоплений таких злокачественных новообразований как рак желудка, печени, пищевода и прямой кишки У 2-х больных BRCA1 - ассоциированным РМЖ у известных им родственников 12 степени родства в 1-Ш поколении случаев злокачественных заболеваний не

было, что может быть расценено как мутация, возникшая de novo, либо как

)

плохая осведомленность пациентов о родственниках (Таблица 1)

Таблица 1. Онкосиндромы у больных наследственным и семейным

РМЖ.

Онкосиндром Наследственный РМЖ Семейный РМЖ Всего

абс % абс % абс %

Линч II 0 3 9,7 3 5,6

Органоспецифический РМЖ 2 8,7 17 54,8 19 35,2

Семейный РМЖ +РЯ (рак яичников) 6 26,1 0 6 11,1

Семейный РМЖ+РЭ (рак эндометрия) 7 30,4 1 3,2 8 14,8

«Раковая» семья 1 4,35 10 32,3 11 20,4

Нет семейного накопления 2 8,7 0 2 3,7

Недостаточно данных 5 21,75 0 5 9,2

ИТОГО 23 100 31 100 54 100

Родословная 1.

Пациентка - носительница В11СА1 мутации (тип 5382 шбС), 52 года, первично - множественное синхронное заболевание органов женской репродуктивной системы: рак левой молочной Т2№М0, рак яичников Т2аК0М0 .

РЯ

70 лет

РЯ - рак яичников

РЛ - рак легкого

РМЖ - рак молочной железы.

- пробанд

55 лет - родственница, умершая от рака легкого в 55 лет ^Э" -родственница, умершая не от злокачественного заболевания родственник, умерший не от злокачественного заболевания | | - живой родственник

Родословная 2.

Пациентка - носительница В11СА1 мутации (тип 5382 шэС), 31 года, рак правой молочной железы Т2М0М0, диагностированный на 28-й неделе беременности.

РЯв 49 лет в 65 лет умерла

РТК - рак толстой кишки РЯ - рак яичников РМЖ - рак молочной железы

РМЖ 31 год ВЯСА!

III

ГУ

Родословная 3.

Пациентка - носительница В11СА1 мутации (тип 5382 ¡шС), 56 лет, рак левой молочной железы Т2>ТОМ0. Через 25 месяцев после радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц выявлен местный рецидив. Через 40 месяцев от начала лечения больная умерла от прогрессирования заболевания.

РМЖ РМЖ РМЖ РМЖ 60 лет 54 года 58 лет 56 лет

ВЛСА1

II

III

РП - рак пищевода РТМ - рак тела матки РМЖ - рак молочной железы

Пациентки в группах были в среднем приблизительно одинакового возраста при наследственном РМЖ средний возраст составил 48,6 лет, при семейном - 47 лет, а при спорадическом - 55 лет Самая молодая пациентка -26 лет - наблюдалась в группе больных с В11СА1 - ассоциированным РМЖ (Таблица 2)

Таблица 2. Распределение пациенток в зависимости от возраста.

Возраст 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

<39 лет 7 30,4 7 22,6 9 10,8 23 16,8

40-49 лет 7 30,4 8 25,8 19 22,9 34 24,8

50-59 лет 8 34,8 6 19,4 25 30,1 39 28,5

<60 лет 1 4,4 10 32,2 30 36,2 41 29,9

ИТОГО 23 100 31 100 83 100 137 100

Больных в менопаузе и менструирующих отмечалось практически равное число в группе наследственного и семейного РМЖ А при спорадическом РМЖ большинство больных было в менопаузе - 53 (63,9%) (р < 0,001) (Таблица 3).

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от менструального статуса.

Менструальный статус 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

Менструирующие 12 52,2 14 45,2 30 36,1 56 41

Менопаузальные 11 47,8 17 54,8 53 63,9 81 59

ИТОГО 23 100 31 100 83 100 137 100

Анализ частоты выявления доброкачественных новообразований и вторых злокачественных опухолей показал, что почти у половины больных В11СА1 - ассоциированным РМЖ выявлялись миомы матки и кисты яичников - 11(47,8%), а при спорадическом и семейном доброкачественные новообразования тела матки и яичников наблюдались редко - 6 (9,4%) и 18 (21,7%) (р < 0,05, р < 0,05), соответственно (Таблица 4)

Таблица 4. Распределение больных в зависимости от наличия гормонозависимых доброкачественных новообразований органов

малого таза.

Наличие миом матки и кист яичников 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

Есть 11 47,8 6 19,4 18 21,7 35 25,6

Нет 12 52,2 25 80,6 65 78,3 102 74,4

ИТОГО 23 100 31 100 83 100 137 100

У больных с наследственным РМЖ вторые злокачественные опухоли встречались почти в 3 раза чаще - 7 (30,4%), чем при семейном (р < 0,05) При ВЯСА1 - ассоциированном РМЖ из 7-ми больных с первично -множественным заболеванием у 5-та был двусторонний метахронный РМЖ, а у 2-х остальных второй злокачественной опухолью являлся рак яичников В группе больных с семейным РМЖ у 1 больной наблюдался двусторонний синхронный РМЖ, у второй было первично - множественное синхронное заболевание молочной железы и яичников При спорадическом РМЖ отмечалось 2 случая двустороннего синхронного РМЖ, метахронный и синхронный РМЖ и рак яичников, а также синхронный РМЖ и рак шейки матки Во всех случаях возникшее злокачественное заболевание второй молочной железы было аналогично первому по гистологическому типу, степени злокачественности и лечебному патоморфозу, а рак яичников гистологически являлся серозной аденокарциномой (Таблица 5)

Таблица 5. Распределение больных в зависимости от наличия первично - множественного заболевания (ПМЗ) у пациенток.

Наличие ПМЗ 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

Есть 7 30,4 2 6,5 5 6,2 14 10,2

Нет 16 69,6 29 93,5 78 93,8 123 89,8

ИТОГО 23 100 31 100 83 100 137 100

В проведенном нами исследовании было выявлено, что у пациенток с ВКСА1 - ассоциированным РМЖ преобладал отрицательный рецепторный статус опухоли РЭ-РП- - 16(69,6%) по сравнению с положительным (р<050001) Однако, при семейном и спорадическом РМЖ положительный рецепторный статус наблюдался чаще, чем отрицательный (р<0,01) (Таблица 6)

Таблица 6. Распределение больных в зависимости от рецепторного

статуса опухоли.

Рецепторный статус опухоли 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

РЭ+РП+ 3 13 14 45,2 37 44,6 54 39,42

РЭ+РП- 2 8,7 8 25,8 11 13,3 21 15,32

РЭ-РП+ 1 4,35 3 9,7 7 8,4 11 8,03

РЭ-РП- 16 69,6 6 19,3 28 33,7 50 36,5

Не определен 1 4,35 0 0 1 0,73

ИТОГО 23 100 31 100 83 100 137 100

Пациентки с В11СА1 - ассоциированным РМЖ отличались более высокой степенью злокачественности опухоли В группе наследственного РМЖ пациентки с III степенью злокачественности - 14 (61%) наблюдались чаще, чем со II (р<0,02) и с I (р<0,0001) Однако, при семейном и спорадическом РМЖ в основном выявлялась II степень злокачественности опухоли - 20 (64,5%) и 60 (72,3%) по сравнению с I (р<0,0001) и с III (р<0,02) (Таблица 7).

Таблица 7. Распределение больных в зависимости от степени злокачественности опухоли.

Степень злокачественности 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

I 1 4,3 3 9,7 5 6,0 9 6,6

II 7 30,4 20 64,5 60 72,3 87 63,5

III 14 61,0 8 25,8 18 21,7 40 29,2

Не определена 1 4,3 0 0 1 0,7

ИТОГО 23 100 31 100 83 100 137 100

При оценке чувствительности к химиотерапии было выявлено, что у 11 пациенток наследственной группы III - IV степень лечебного патоморфоза наблюдалась чаще - 7 (64,6%), чем I и II степень (р<0,02, р< 0,002) соответственно При спорадическом РМЖ у большинства больных отмечалась I - II степень лечебного патоморфоза опухоли - 17 (77,3%) в отличие от III степени (р<0,0001) В группе пациенток с семейным РМЖ опухоли имели только I - II степень лечебного патоморфоза - 8 (100%) (Таблица 8) Исследование лечебного патоморфоза производилось пациентам, которым в предоперационном периоде проводилась химиотерапия

Таблица 8. Распределение больных в зависимости от степени лечебного

патоморфоза опухоли.

Степень лечебного патоморфоза 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

абс % абс % абс % абс %

1-Й 3 27,3 8 100 17 77,3 28 68,3

III - IV 7 63,6 0 4 18,2 И 26,8

Нет лечебного патоморфоза 1 9,1 0 1 4,5 2 4,9

ИТОГО 11 100 8 100 22 100 41 100

Несмотря на то, что наследственный РМЖ, по сравнению с семейным и спорадическим, имеет более неблагоприятные прогностические особенности, статистически достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости в целом и в зависимости от клинико - морфологических, прогностических признаков, а также от лечения в настоящей работе не было выявлено Однако отмечались тенденции к разнице в выживаемости при некоторых признаках

Общая выживаемость в основном была выше при спорадическом РМЖ, чем при семейном и наследственном Общая 3-х летняя выживаемость больных в группах была практически одинаковой в I группе - 91, 10 ± 6,01%, во II группе - 93,4 ± 4,5%, в III - 93,72 ± 2,7% Общая 5-ти летняя выживаемость при наследственном РМЖ составляла 78,08 ± 13,1%, при спорадическом - 93,73 ± 2,7% А 10-ти летняя выживаемость при ВЛСА -ассоциированном РМЖ - 78,08 ± 13,1% (Рис 2)

Рис.2.

Общая выживаемость больных в группах

100% 90% ^ 80% лГ 70%

1 60% | 50%

2 40% | 30% 20% 10% 0%

Iгруппа

II группа

III группа

01234578 10 Время наблюдения (годы)

Также не было выявлено достоверных отличий в безрецидивной выживаемости, однако отмечалась тенденция к тому, что при наследственном РМЖ она была выше при большинстве признаков (III - IV стадия, III степень злокачественности, проведение комплексного лечения, при выполнении радикальной мастэктомии и некоторых других). 3-х летняя безрецидивная выживаемость составляла в I, II и в III группах 86,12 ±7,4%, 80,60 ± 9,3% и 77,82 ±8,2%, соответственно. А 5-ти летняя безрецидивная выживаемость при наследственном и спорадическом была практически одинакова - 71,8 ± 14,5% и 77,82 ± 8,2%. 10 - ти летняя безрецидивная выживаемость при В11СА - ассоциированном РМЖ составляет 47,85 ± 21,79% (Рис.3).

Рис.3.

Безрецидивная выживаемость больных

е.

л

£ о

0 §

ш

(В »

1

СО

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

в группах 1группа -ш- II группа III группа

ж

■Hfct

\

01234578 10 Время наблюдения (годы)

Таким образом, для наследственного BRCA - ассоциированного РМЖ характерны более неблагоприятные прогностические признаки, такие как молодой возраст пациенток, III степень злокачественности опухоли, отрицательный рецепторный статус, более частое выявление доброкачественных новообразований тела матки и яичников и вторых злокачественных опухолей в отличие от семейного РМЖ, который по своей клинической картине схож со спорадическим.

При этом статистически достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости при наследственном, семейном и спорадическом раке молочной железы не было выявлено.

ВЫВОДЫ.

1. Для наследственного РМЖ характерны синдромы «семейного рака молочной железы + рак яичников» и «семейного рака молочной железы + рак эндометрия», а для семейного РМЖ - синдром «органоспецифического РМЖ» и «раковые» семьи

2. Для пациенток с наследственным и семейным раком молочной железы характерен более молодой возраст и отсутствие отличий в репродуктивном статусе (равное число менопаузальных и менструирующих), по сравнению со спорадическим, где пациентки старше и большинство из них в менопаузе (р<0,001)

3. При наследственном РМЖ почти в половине случаев выявляются миомы и кисты яичников - 11 (47,8%) в отличие от семейного и спорадического, когда доброкачественные гормонозависимые новообразования яичников и матки наблюдаются редко — 6 (19,4%) и 18(21,7%) А вторые злокачественные опухоли при наследственном РМЖ встречаются в 3 раза чаще, чем при семейном - 2 (6,5%) (р<0,05)

4 Для наследственного РМЖ характерна III степень злокачественности (14(61%)) и отрицательный рецепторный статус опухоли (16(69,6%)), а при семейном и спорадическом чаще наблюдается II степень злокачественности и положительный рецепторный статус (р<0,05)

5. Наследственный РМЖ более чувствителен к химиотерапии - III - IV степень лечебного патоморфоза - 7 (64,6%) (р<0,02), в отличие от спорадического и семейного , при которых в основном отмечается I - II степень лечебного патоморфоза - 17 (77,3%) (р<0,0001) и 8 (100%)

6. Несмотря на то, что наследственный РМЖ, по сравнению с семейным и спорадическим, имеет более неблагоприятные прогностические особенности (молодой возраст, III степень злокачественности, отрицательный рецепторный статус) статистически достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости в целом и в зависимости от клинико -морфологических, прогностических признаков, а также от лечения не было выявлено

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Иванова О С, Сельчук В Ю, JIФ Иванова с соавт Сравнительный анализ морфологических особенностей BRCA1 - ассоциированного рака молочной железы // Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН -2007-Т 18, №4 С 50-53

2 О S. Ivanova, V.Y Selchuk, S S Chistyakov, L F Ivanova Clinical characteristics of BRCA 1 associated breast cancer 18th International Congress on Anti Cancer Treatment Paris, 2007 P 279

3 Иванова О С, Чистяков С С, Гребенникова О П, Сельчук В Ю Сравнительная характеристика клинических особенностей РМЖ в зависимости от патологического BRCA - генотипа // Клиническая онкология, 2006, Москва, С 29

4 О С Иванова, Л Ф Иванова, С С Чистяков, О П Гребенникова, В Ю Сельчук Сравнительная характеристика выживаемости и прогностических особенностей BRCA1 - ассоциированного и спорадического рака молочной железы // IV международная ежегодная конференция « Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», 2007, Санкт - Петербург, С.65

Подписано в печатьзМ1,12 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Заказ 6} 8

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОЩ РАМН им НН Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Актуальность.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости (19,8%) и смертности (17,4%) женщин в России и имеет тенденцию к росту (95, 7, 8).

В возникновении РМЖ этиологичны как гормональные и внешнесредовые факторы, так и генетические.

К установленным факторам, способствующим развитию РМЖ в общей популяции относятся генетическая предрасположенность; репродуктивные (менархе в возрасте до 12 лет, наступление менопаузы после 55 лет, отсутствие беременностей либо поздние роды, отсутствие лактации, гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки); эндокринно - метаболические (ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, заболевания печени и щитовидной железы (гипотиреоз), дисгормональиые доброкачественные заболевания молочных желез (мастопатия); экзогенные (ионизирующая радиация, курение, химические канцерогены, длительный прием заместительной гормонотерапии, избыточное потребление животных жиров и высококалорийная диета) (12,19,65,69,100).

Известно, что 5-18% РМЖ являются наследственными и обусловлены терминальными мутациями в генах, ответственных за развитие злокачественных заболеваний (5), 35 - 45% из которых приходятся на долю генов - супрессоров опухолевой пролиферации BRCA1 и BRCA2 (89,122).

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (1999) (BCLC) мутации обоих генов BRCA увеличивают риск рака молочной железы женщин на 33 -50% к 50-ти годам (35).

В работах зарубежных и отечественных авторов проводился сравнительный анализ клинических особенностей BRCA -ассоциированного, спорадического и семейного РМЖ. Было показано, что средний возраст больных РМЖ - носительниц BRCA1 мутации составляет

45 лет (27) . BRCA 1/2 + опухоли имеют более высокую (III) степепь злокачественности и чаще отрицательный рецепторный статус, чем при семейном и спорадическом РМЖ. Значительных отличий в безрецидивной и общей выживаемости между BRCA+ и BRCA- опухолями, а также между семейным и спорадическим РМЖ при формально - генетическом исследовании не отмечается (27, 93, 70, 80).

Однако, фенотипические и морфологические особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ в зависимости от патологического BRCA генотипа в литературных источниках остаются практически неосвещенными.

Проанализировав клиническую гетерогенность наследственного, семейного и спорадического РМЖ станет возможным оценить прогноз заболевания и выбрать тактику лечения пациентов в зависимости от BRCA генотипа и семейного анамнеза.

Цель: Целью настоящего исследования является сравнительный анализ клинико - морфологических особенностей наследственного, семейного и спорадического рака молочной железы для оценки прогноза, выбора оптимальных вариантов лечения и улучшения выживаемости больных РМЖ.

Задачи:

1)Провести генетический скрининг (выявить онкологически отягощенные семьи со злокачественными опухолями молочных желез, идентификация и характеристика онкосиндромов).

2) Оценить взаимосвязь между возрастом пациентов, менструальным статусом и BRCA генотипом.

3) Проанализировать наличие вторых злокачественных опухолей и определить вклад доброкачественных гормонозависимых новообразований органов малого таза в заболеваемость РМЖ у больных в зависимости от BRCA генотипа.

4) Сравнить морфологические характеристики и особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ.

5) Оценить чувствительность к химиотерапии наследственного, семейного и спорадического РМЖ.

6) Изучить безрецидивную и общую выживаемость у больных в зависимости от ВЯСА генотипа, клинико - морфологических особенностей опухоли и методов лечения.

Научная новизна: впервые в России проведена сравнительная клинико - морфологическая характеристика наследственного, семейного и спорадического РМЖ, а также проанализированы клинико -морфологические особенности семейного ВЯСА - неассоциированного РМЖ.

Практическая значимость: Проведенный сравнительный анализ клинико - морфологических особенностей показал, что для носительниц ВЯСА1 мутаций характерны неблагоприятные прогностические признаки (молодой возраст, III степень злокачественности, отрицательный рецепторный статус), в то время как при семейном и спорадическом РМЖ наблюдается более благоприятная морфологическая картина (II степень злокачественности, положительный рецепторный статус). Однако, в общей и безрецидивной выживаемости при наследственном, семейном и спорадическом РМЖ не было выявлено отличий в зависимости от клинико -морфологических особенностей и вида проведенного лечения.

ВЫВОДЫ.

1). Для наследственного РМЖ характерны синдромы «семейного рака молочной железы + рак яичников» и «семейного рака молочной железы + рак эндометрия», а для семейного РМЖ - синдром «органоспецифического РМЖ» и «раковые семьи».

2). Для пациенток с наследственным и семейным раком молочной железы характерен более молодой возраст и отсутствие отличий в репродуктивном статусе (равное число менопаузальных и менструирующих), по сравнению со спорадическим, где пациентки старше и большинство из них в менопаузе ( р<0,001).

3). При наследственном РМЖ почти в половине случаев выявляются миомы и кисты яичников - 11 (47,8%) в отличие от семейного и спорадического, когда доброкачественные гормонозависимые новообразования яичников и матки наблюдаются редко - 6 (19,4%) и 18 (21,7%). А вторые злокачественные опухоли при наследственном РМЖ встречаются в 3 раза чаще, чем при семейном - 2 (6,5%) (р<0,05).

4). Для наследственного РМЖ характерна III степень злокачественности (14(61%)) и отрицательный рецепторный статус опухоли (16(69,6%))), а при семейном и спорадическом чаще наблюдается II степень злокачественности и положительный рецепторный статус (р<0,05).

5). Наследственный РМЖ более чувствителен к химиотерапии - III - IV степень лечебного патоморфоза - 7 (64,6%) (р<0,02), в отличие от спорадического и семейного , при которых в основном отмечается I - II степень лечебного патоморфоза - 17 (77,3%) (р<0,0001) и 8 (100%)).

6). Несмотря на то, что наследственный РМЖ, по сравнению с семейным и спорадическим, имеет более неблагоприятные прогностические особенности (молодой возраст, III степень злокачественности, отрицательный рецепторный статус) статистически достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости в целом и в зависимости от клинико -морфологических, прогностических признаков, а также от лечения не было выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости (19,8%) и смертности (17,4%) женщин в России и имеет тенденцию к росту (94, 7, 8).

В возникновении РМЖ этиологичны как гормональные и внешнесредовые факторы, так и генетические.

Известно, что 5-18% РМЖ являются наследственными и обусловлены терминальными мутациями в генах, ответственных за развитие злокачественных заболеваний (5), 35 - 45% из которых приходятся на долю генов - супрессоров опухолевой пролиферации BRCA1 и BRCA2 (89,122).

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (1999) (BCLC) мутации обоих генов В RCA увеличивают риск рака молочной железы женщин на 33 -50% к 50-ти годам (35).

В проведенном исследовании использовались данные по 137 больным, которым проводилось молекулярно - биологическое исследование генов, мутации которых предрасполагают к развитию рака (BRCA1/2, СНЕК 2).

В результате исследований с использованием технологии гелевых микрочипов, а также ПЦР (полимеразно - цепной реакции) было выявлено, что в группе пациенток с наследственным раком молочной железы основной составляющей спектра мутаций BRCA1 гена являлась мутация 5382 insC (17(74%)). Остальные генотипические варианты указанного гена встречались единично. Имеются данные о том, что мутация 5382 insC составляет до 94% всех мутаций BRCA1 гена в популяции жителей Европейской части России (16).

Анализ семейной отягощенности больных показал, что при наследственном раке молочной железы в основном встречается синдром семейного РМЖ + рак эндометрия 7(30,4%) и РМЖ + рак яичников 6 (26,1%), т.е. накопление в семьях 2-х и более случаев злокачественных новообразований эндометрия и яичников. Синдром Линч II при наследственном РМЖ - ассоциация РМЖ и рака толстой кишки - не наблюдался. В случае семейного РМЖ в большинстве отмечался синдром органоспецифического РМЖ - накопление в семьях только злокачественных новообразований молочной железы - 17 (54,8%) и «раковые» семьи -10 (32,3%) - 2 и более случаев семейных накоплений таких злокачественных новообразований как рак желудка, печени, пищевода и прямой кишки. Данные по этому поводу в доступных источниках литературы практически не освещены.

Известно, что средний возраст больных спорадическим РМЖ составляет около 60 лет, а при наследственном — 44 (127). В данной работе показано, что пациентки в группах были в среднем приблизительно одинакового возраста: при наследственном РМЖ средний возраст был 48,6 лет, при семейном - 47 лет, а при спорадическом - 55 лет. Самая молодая пациентка - 26 лет - наблюдалась в группе больных с В11СА1 -ассоциированным РМЖ (Таблица 47).