Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические особенности и проблемы диагностики аденогенных карцином in situ шейки матки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические особенности и проблемы диагностики аденогенных карцином in situ шейки матки
На правах рукописи
СИДОРУК Анна Александровна
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ АДЕНОГЕННЫХ КАРЦИНОМ IN SITU ШЕЙКИ МАТКИ
14.00.14 - онкология 14.00.15 - патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
^ о ДЕК 2009
Санкт-Петербург - 2009
003488822
Работа выполнена на кафедре онкологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Адилия Феттеховна УРМАНЧЕЕВА доктор медицинских наук, профессор Виктор Иванович НОВИК
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Евгеньевич МАНКО доктор медицинских наук, профессор Дина Федоровна КОСТЮЧЕК
Ведущая организация:
ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий»
Защита диссертации состоится «22» декабря 2009г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» (197758, г.Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» (197758 г.Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68) и на сайте (www.niioncoloeii.ru') с «20» ноября 2009г.
Автореферат разослан «20» ноября 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
Е.В. Бахидзе
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Аденогенные карциномы in situ являются редкими формами рака шейки матки. Из-за небольшого числа наблюдений аденогенный рак in situ шейки матки остается малоизученным заболеванием.
За последние десятилетия заболеваемость железистым раком шейки матки увеличилась с 5% до 20%-25% от всех случаев злокачественных новообразований шейки матки (Hopkins MLP. et al., 2004; Wang S.S. et al., 2004). Такой прирост может быть относительным и, вероятнее всего, связан с тем, что цитологический скрининг способствует предотвращению преимущественно плоскоклеточного рака шейки матки. Цитологические и гистологические критерии аденогенной карциномы in situ шейки матки разработаны значительно позже, чем плоскоклеточной карциномы in situ, к тому же материал для исследования, полученный из цервикального канала, чаще бывает мало информативным. Возможно, вследствие этого цитологический скрининг не способствует снижению заболеваемости железистыми карциномами шейки матки (Syijänen К., 2004; Wang S.S. et al., 2004). Однако, имеет место и абсолютный рост частоты железистого рака, особенно у молодых женщин, что связывают с изменением сексуального поведения, распространенностью папилломавирусной инфекции, применением оральных контрацептивов и другими факторами (Madeleine М.М. et al., 2001; Hopkins М.Р. et al., 2004).
Аденогенные карциномы in situ шейки матки являются морфологически гетерогенной группой опухолей.
Выделяют низкодифференцированную (резервноклеточную) карциному in situ и аденокарциному in situ шейки матки: эндоцервикальную, эндометриоидную, светлоклеточную, интестинальную (Соколовский P.M., 1963; Яковлева H.A., Кукуте Б.Г., 1979; Jaworski R.C. et al., 1988; Новик В.И. и соавт., 1989; Хмельницкий O.K., 2000; Шабалова И.П., Касоян К.Т., 2006).
Диагностика аденогенных карцином in situ представляет значительные трудности. Клинические симптомы у большинства больных отсутствуют. Гинекологическое исследование, кольпоскопия, биопсия и эндоцервикальный юоретаж обычно недостаточно информативны, имеет место также недооценка гистологических изменений (Jaworski R.C., 1988, Новик В.И., 1989).
Основное значение в выявлении аденогенного рака in situ многие авторы придают цитологическому методу исследования (Новик В.И., 1989; Jaworski R.C. et al., 1990; Hopkins M.P. et al., 2004; Smith H.O. et al, 2002; Schoolland M„ 2002; Ruba S. et al., 2004).
При локализации внутриэпителиального поражения в цервикальном канале нередко позитивные результаты цитологического исследования не подтверждаются гистологически (Новик В.И., 1989). Материал соскоба цервикального канала бывает неинформативным, так как патологический процесс может развиваться в железах эндоцервикса. Гистологическое подтверждение цитологического диагноза часто требует дополнительного пересмотра микропрепаратов и выполнения достаточного числа серийно-ступенчатых срезов (Новик В.И., 1989).
Для верификации цитологического диагноза возможно применение метода компьютерной денситоморфометрии (анализа микроизображения). Исследования содержания ДНК в злокачественных клетках, проведенные на гистологических срезах (West L.A. et al., 2002) и на цитологических препаратах (Новик В.И., 1989; Biesterfeld S. et al., 2001; Böcking A. et al., 2004), показали, что при раке шейки матки происходит сдвиг гистограммы содержания ДНК вправо, появляются полиплоидные и анеуплоидные ядра. Эти объективные показатели могут быть использованы для подтверждения малигнизации эндоцервикального эпителия.
Таким образом, работы, посвященные проблеме аденогенных карцином in situ шейки матки, основаны на небольшом числе наблюдений. Все это делает актуальным накопление материала, его обобщение и исключение возможности неправильной оценки подобных опухолей.
Цель исследования
Определить клинико-морфологические особенности аденогенных карцином in situ шейки матки и методы их диагностики.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинического статуса больных аденогенными карциномами in situ шейки матки.
2. Выявить основные варианты аденогенного рака in situ шейки матки и уточнить их морфологические особенности.
3. Оценить показатели эффективности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике аденогенных карцином in situ шейки матки.
4. Определить значение компьютерной денсито-морфометрии, как дополнительного метода в верификации морфологического диагноза.
Научная новизна
1. Впервые в России определена частота аденокарциномы in situ шейки матки на базе крупного госпитального регистра — НИИ онкологии им. H.H. Петрова.
2. Впервые, на достаточно большом материале, проведено изучение клинико-морфологических особенностей низкодифференцирован-ной (резервноклеточной) карциномы in situ и аденокарциномы in situ шейки матки.
3. Впервые оценены показатели эффективности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике аденогенных карцином in situ шейки матки.
4. В работе впервые оценена значимость компьютерного анализа плоидности ДНК ядер опухолевых клеток, как дополнительного метода при возникновении разночтений цитологического и гистологического диагнозов.
Практическая значимость
Результаты исследования позволили уточнить клинико-морфологические критерии, характеризующие аденогенные карциномы in situ шейки матки. Данные наших исследований имеют значимость для практической цитоморфологии, поскольку позволяют объективизировать цитологическую диагностику редких форм рака шейки матки: аденокарциномы in situ и низкодифференцированной (резервноклеточной) карциномы in situ, а также способствуют уточнению диагноза в случаях разночтений цитологического и гистологического исследований.
Апробация диссертации
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедры онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (2006-2009), на 466-м заседании Научного общества онкологов Санкт-Петербурга и
Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2008), на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2009).
По теме диссертации опубликовано 9 работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования РФ.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 24 рисунками. Список литературы включает 140 источников, из них 27 отечественных и 113 иностранных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящем исследовании анализированы клинические и морфологические данные 57 больных аденогенными карциномами in situ шейки матки, получавших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова за период с 1970 по 2005 года. Всего выявлено 27 случаев аденокарциномы in situ шейки матки (1970 - 2003 гг.) и 30 случаев низкодифференцированного (резервноклеточного) рака in а tu шейки матки (1975 - 2005 гг.).
Сопоставление клинических данных больных аденогенными карциномами in situ шейки матки проводилось с группой сравнения из 95 наблюдений плоскоклеточной карциномы in situ шейки матки (отбор производился слепым методом - каждый 20-й случай с 1970 по 2005 гг.).
Для определения частоты аденокарциномы in situ шейки матки на базе госпитального регистра НИИ онкологии им. H.H. Петрова за период с 1970 по 2005 гг. было выявлено 6717 случаев рака шейки матки: 27-аденокарцином in situ, 2017-плоскоклеточных карцином in situ, 298 - инвазивных аденокарцином и 4375 случаев инвазивных плоскоклеточных и низкодифференцированных карцином. Сравнительное определение частоты 30-ти случаев
низкодифференцированной (резервноклеточной) карциномы in ätu
шейки матки не проводилось из-за отсутствия достаточных гистологических данных.
Для определения морфологических особенностей аденогенных карцином ill situ шейки матки изучены цитологические (мазки с влагалищной поверхности шейки матки и из цервикального канала) и гистологические препараты (соскобы из цервикального канала, биопсийный и операционный материал), окрашенные гематоксилином и эозином.
В анализ также включены 15 наблюдений, в которых при первоначальном цитологическом исследовании предполагалось наличие резервноклеточной карциномы in situ (п=7) или аденокарциномы in situ (п=8) шейки матки, но при последующем обследовании больных это предположение не подтвердилось.
Сопоставление данных цитологического исследования с гистологическим и окончательным клиническим диагнозом позволило определить показатели эффективности цитологического исследования: точность и предсказательное значение предположительного определения морфологического типа.
С целью объективизации данных цитологического исследования мы произвели компьютерную денсито-морфометрию на цитологических образцах от 31 пациентки. У 16-ти из них был верифицирован цитологический диагноз аде но карцинома in situ шейки матки, у 11-ти - резервноклеточная (низкодифференцированная) карцинома in situ шейки матки и в 4-х случаях - прочие (3 - цервикальная интраэпителиальная неоплазия тяжелой степени, 1 - пролиферация эндоцервикального эпителия шейки матки).
Методика обработки цитологических препаратов и анализа плоидности опухолевых клеток представлена ниже.
Архивные цитологические препараты, окрашенные гематоксилином и эозином, обесцвечивали в 70% этаноле и переокрашивали по методу Фельгена. Для удаления предшествующей окраски препараты сначала промывали в двух порциях 70% спирта и проточной воде, а затем подвергали холодному гидролизу в 5 N соляной кислоте в течение 60 минут при температуре 25°С. Окрашивание в реактиве Шиффа производили в течение 60 минут при температуре 25°С. Обработку препаратов производили партиями по 5-7 штук, для каждой партии в последующем рассчитывался свой диплоидный стандарт.
Измерения производили на компьютерном анализаторе микроизображений, включающим в себя микроскоп Микромед XSZ-НЗ, черно-белую аналоговую видеокамеру КС - 1001 CG (Taiwan) с разрешением 600 линий/мм, фрайм-граббер MV - 500 (MuTech corp.) с разрешением кадра 768x576 пикселей, персональный компьютер -Pentium - III. Использовали стабилизированный источник освещения и светофильтр ЗС-10.
Для определения плоидности ДНК ядер опухолевых клеток прежде всего определяли значение диплоидного стандарта (2с) для партии препаратов, подвергшихся переокраске по Фельгену. Для этого, в формате BMP (8 бит) записывали черно-белые изображения полей зрения, содержащих изолированно расположенные ядра (от 50 до 100 ядер) нормальных клеток эндоцервикса, имеющихся в тех же мазках, в которых были видны группы и комплексы опухолевых клеток. С помощью программы «Видео-Тест Морфология» 4.0 после предварительной морфометрической калибровки системы с учетом показателей записанных изображений светлого и темного поля производили выделение ядер указанных нормальных клеток и измеряли значения интегральной оптической плотности. Среднее значение интегральной оптической плотности ядер клеток нормального эндоцервикального эпителия принимали за диплоидный стандарт (2с) и использовали для расчета гистограмм по классам плоидности. После определения значения диплоидного стандарта параметры гистограммы по классам плоидности вносили в программу и производили измерения содержания ДНК ядер атипических клеток каждого из наблюдений, препараты которых были переокрашены по Фельгену в данной партии препаратов.
Изображения наиболее атипичных ядер, полученные с помощью объектива 40х (МИ), записывали в формате BMP. Далее измеряли их морфометрические и светооптические параметры. В каждом наблюдении измеряли по 100-300 наиболее атипичных ядер. Всего измерено 4528 ядер клеток, из которых 2337 ядер измерено в случаях аденокарциномы in situ, 1332 ядра в случаях низкодифференцированной карциномы in situ и 859 ядер - прочие.
При проведении морфометрического исследования в сравниваемых группах наблюдений (31 случай) оценивали процентное содержание анэуплоидных клеток (>4с).
Окончательный морфологический диагноз установлен после проведения гисто-цитологических сопоставлений и
морфометрического анализа. Распределение аденогенных карцином in situ по морфологическим типам представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение аденогенных карцином in Situ шейки матки по морфологическим типам _____i_
Гистотип Число наблюдений
Низкодифференцированная (резервноклеточная) карцинома in situ 30
Эндоцервикальный тип аденокарциномы in situ 20
Эндометриоидный тип аденокарциномы in situ 2
Светлоклеточный тип аденокарциномы in situ 1
Сочетание эндоцервикального и эндометриоидного типов 1
Сочетание эндометриоидного и светлоклеточного типов 1
Сочетание эндоцервикального типа аденокарциномы in situ и плоскоклеточной карциномы in situ 2
ВСЕГО 57
При анализе полученных данных использовались методы непараметрической статистики: критерий Шапиро-Уилка, U-критерию Манна-Уитни, применялся критерий Хи-квадрат Пирсона, при его неустойчивости использовался двусторонний точный тест Фишера. Статистический показатель считали достоверным при р<0,05.
В исследовании использовались пакеты прикладных программ: Statistica for Windows 8.0., Statgraphics Plus 5.1. - для статистического анализа, MS Office2007 - для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
По данным госпитального регистра НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова за период с 1970 по 2005 гг. из 6717 случаев рака шейки матки аденокарциномы ¡п аШ (п=27) составили 0,4%. Было выявлено 325 случаев аденокарцином шейки матки: 27 - аденокарцином ¡п зШ (8%) и 298 - инвазивных аденокарцином (92%). Таким образом, соотношение аденокарцином ¡п аШ шейки матки к инвазивным аденокарциномам шейки матки составило 1:11. За тот же период времени (35 лет) было выявлено 2044 случая рака шейки матки стадии т э№: 27 - аденокарцином ¡п аЧи (1%) и 2017 -плоскоклеточных карцином ¡п аШ (99%). Соотношение аденокарцином ¡п аЧи шейки матки к плоскоклеточным карциномам ¡п аШ шейки составило 1:75.
Средний возраст больных аденокарциномами ¡п эЫ шейки матки составил 47,1±2,21 лет, что на 7,5 лет моложе больных инвазивными аденокарциномами шейки матки - 54,6±2,3 года (интервал от 31 года до 73 лет), [р<0,05].
В таблице 2 представлен средний возраст больных аденогенными карциномами ¡п аШ и плоскоклеточной карциномой ¡п аШ шейки матки.
Таблица 2
Средний возраст больных аденогенными и плоскоклеточными карциномами in situ шейки матки, х + тх
Аденогенные карциномы in situ (44,05+2,3) Плоскоклеточная карцинома in situ [3] Уровень значимости различий, р
Адено-карцинома in atu [1] Резервно-клеточная карцинома in atu [2]
n=27 n=30 n=95
47,1+2,21 42,4+1,86 40,3+1,15 Р 1-2 >0,05 Р 1-з <0,05 Р 2-з >0,05
Средний возраст больных аденогенными карциномами ¡п эШ шейки матки составил 44,05±2,3 года (23-69 лет). Средний возраст
больных аденокарципомой in situ - 47,1±2,21 лет, что на 6,8 лет старше больных плоско клеточной карциномой in situ шейки матки (40,3±1,15), [р<0,05]. Средний возраст больных резервноклеточной карциномой in Situ 42,4±1,86 лет.
Следует отметить, что более половины, от общего числа больных аденогенными карциномами in situ шейки, приходилось на возрастной период старше 40 лет. Так, возрастную группу старше 40 лет составили 3/4 больных аденокарциномой in situ (85%; 23/27)и 2/3 больных резервноклеточной карциномой in situ шейки матки (66%; 20/30), в сравнении с 1/2 больных плоскоклеточным раком in situ (55%; 53/95), [р<0,05].
Большая часть больных карциномами in situ шейки матки находилась в репродуктивном периоде. При этом, удельный вес больных аденокарциномой in situ шейки матки, находящихся в репродуктивном возрасте, составил 66,7% (18/27), а в постменоиаузе находилось 33,3% пациенток (9/27), в группе резервноклеточной карциномы in situ больные репродуктивного возраста составили 76,7% (23/30), в постменопаузе было 23,3% пациенток (7/30) .тогда как в группе больных плоскоклеточной карциномой in situ в репродуктивном возрасте находилось 85,3% женщин (81/95), а в постменопаузе -14,7% (14/95), [рс0,05].
Возраст сексуального дебюта в группе аденокарциномы in s'tu составил 20,6+0,38 лет (17-25 лет), в группе резервноклеточной карциномы in situ - 19,7±0,36 лет (17-25 лет), у больных плоскоклеточной карциномой in situ -19,5±0,29 лет (14-24), [р>0,05].
При изучении анамнестических данных больных карциномами in situ различных гистотипов каких-либо существенных особенностей менструального цикла не получено.
При анализе детородной функции, было выявлено, что у больных аденогенными карциномами in situ шейки матки не отмечалось снижение детородной функции. Больше половины больных имели более 2-х беременностей, более одних родов. Однако, отсутствие беременностей отмечено в анамнезе у каждой девятой (11,0%) больной аденокарциномой in situ и у каждой восьмой (13,3%) больной резервноклеточной карциномой in situ, тогда как при плоскоклеточной карциноме in situ только в 3,2% (р<0,05).
Почти половина женщин, в группах сравнения не использовала контрацептивные методы. Частота применения гормональной и барьерной контрацепции была одинаковой во всех группах (р>0,05).
Курящих женщин было больше в группе плоскоклеточной карциномы in situ - две трети больных (66,3%; 63/95), тогда как курящих женщин больных аденокарциномой in situ (14,8%; 4/27) и резервноклеточной карциномой in situ (47%; 14/30) меньше половины (р<0,05).
В таблице 3 представлены симптомы заболевания в сравниваемых группах наблюдений.
Таблица 3
Распределение больных аденогенными и плоскоклеточными карциномами т эКи шейки матки в зависимости от наличия симптомов заболевания
Гистотип Аденогенные карциномы in situ Уровень значимости
Адено-карцинома in situ [1] Резервно-клеточная карцинома in situ [2] Плоскоклеточная карцинома in situ [3] различий, р
n=27 n=30 n=95
Симптомы абс. % абс. % абс. %
Бессимптомно 18 67 20 67 85 89 Р 1-2 >0,05 Р 1-з <0,05 Р 2-з <0,05
Симптомы заболевания: 9 33 10 33 10 11 Р 1-2 >0,05 Р 1-з <0,05 Р 2-з <0,05
Лейкорея 1 2 4
Кровотечение из половых путей 8 8 6
Для большинства больных карциномами in situ характерно бессимптомное течение заболевания. Если при плоскоклеточной карциноме in situ заболевание протекало латентно у 89% больных, то у больных аденогенными карциномами in situ только в 67% (р<0,05). В остальных случаях были такие симптомы заболевания, как
лейкорея и кровотечения из половых путей: у 33% больных аденогенными карциномами in situ и только у 11% больных плоскоклеточными карциномами in situ (р<0,05).
При осмотре в зеркалах (табл.4) шейка матки была неизмененной у большей части больных аденокарциномой in situ (78%) и плоскоклеточной карциномой in situ шейки матки (59%). Однако, удельный вес больных с эктопией шейки матки достоверно в два раза выше при резервноклеточной карциноме in situ (70%; 21/30), чем при аденокарциноме in situ (22%; 6/27) и плоскоклеточной карциноме in situ шейки матки (41%; 39/95), [р<0,05].
Таблица 4
Распределение больных аденогенными и плоскоклеточными карциномами ¡п э^и шейки матки в зависимости от данных осмотра влагалищной части шейки матки
Гистотип Шейка матки Аденогенные карциномы in situ Плоскоклеточная карцинома in situ [3] Уровень значимости различий, р
Адено-карцинома in situ [1] Резервно-клеточная карцинома in Situ [2]
n=27 n=30 n=95
абс. % абс. % абс. %
Не изменена 21 78,0 9 30,0 56 59 Р 1-2 <0,05 Р 1-з >0,05 Р 2-з <0,05
Эктопия 6 22,0 21 70,0 39 41 р ,.2 <0,05 Р 1-з >0,05 Р 2-з <0,05
Изучение преморбидного фона больных карциномами in situ шейки матки различных гистотипов показало, что миома матка отмечена в 50% при аденокарциноме in situ (13/27), в 23% - при резервноклеточной карциноме in situ (7/30) и только в 12% - при плоскоклеточной карциноме in situ шейки матки (11/95), [р<0,05]. Только две больные аденокарциномой in a'tu и две с плоскоклеточной карциномой in situ наблюдались по поводу кист яичников.
Всем больным аденогенными карциномами ¡п аШ шейки матки выполнено хирургическое лечение. Предпочтение отдавалось полостным операциям: больше, чем в 80% случаев у больных аденокарциномой ¡п аШ (22/27) и у каждой второй больной резервноклеточной карциномой ¡п эШ (15/30), тогда как при плоскоклеточной карциноме ¡п эШ шейки матки преимущественно выполнялась электроконизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала (72,6%; 69/95), [р < 0,05].
Завышенные показания к объему хирургического лечения объясняются локализацией опухолевого процесса в цервикальном канале, подозрением на инвазивный опухолевый процесс, возрастом больных (85% больных аденокарциномой ¡п эй] и 67% пациенток с резервноклеточной карциномой т э1и старше 40 лет), сочетанием основного заболевания с миомой матки (20 больных аденогенными карциномами ¡п аЧи), кистами яичников (2 больные аденокарциномой ¡паШ).
Ни у одной пациентки аденогенной карциномой ¡п аЫ не возник рецидив заболевания вне зависимости от объема хирургического вмешательства при мониторинге (9,32±0,7 лет) от 6 месяцев до 25 лет.
Проведение гисто-цитологических сопоставлений позволило выявить основные морфологические типы аденогенного рака ¡п эКи шейки матки на нашем материале. В структуре аденогенных карцином ¡п зЦи превалирует резервноклеточная карцинома ¡п аШ (30 случаев), у больных аденокарциномой ¡п зШ наиболее частым был эндоцервикальный тип (20 наблюдений), эндометриоидный тип имелся лишь в 2 наблюдениях. Светлоклеточный тип, сочетание эндоцервикального и эндометриоидного, а также эндометриоидного и светлоклеточного типов представлено единичными наблюдениями, у 2 пациенток отмечено сочетание эндоцервикального типа аденокарциномы ¡п аШ и плоскоклеточной карциномы ¡п эКи. В работе приведены гистологические и цитологические картины различных вариантов аденогенного рака ¡п эШ шейки матки. Интестинальный тип аденокарциномы ¡п вИи, описанный некоторыми авторами, в нашем материале не встретился.
При первоначальном цитологическом исследовании во всех случаях аденогенной карциномы ¡п эй! в мазках обнаружены опухолевые клетки. Частота ложноположительных результатов составила 7%. Опухолевые клетки были расценены как элементы
аденокарциномы in situ шейки матки у каждой второй пациентки (52%; 14/27), и только при ретроспективном пересмотре цитологических препаратов диагноз аденокарциномы in situ шейки матки был установлен в других 13-ти случаях (48%).
Гистологическое подтверждение диагноза аденокарциномы in situ шейки матки зафиксировано лишь у каждой 5-й (22%; 6/27) больной с позитивным цитологическим исследованием, что потребовало дополнительного пересмотра микропрепаратов и выполнения серийно-ступенчатых срезов. Только после цито-гистологических сопоставлений и выполнения серийно-ступенчатых срезов аденокарцинома in situ была подтверждена еще у 17 больных (63%). В 4-х наблюдениях (каждая седьмая пациентка, 15%) опухолевые элементы в гистологических препаратах найти не удалось, даже при изучении в 2-х случаях серийно-ступенчатых срезов (33 и 60 срезов).
При цитологическом исследовании опухолевые клетки, расцененные как элементы резервноклеточной
(низкодифференцированной) карциномы in situ шейки матки, были обнаружены в 25 (83%) наблюдениях.
Гистологически резервноклеточная карциномы in situ шейки матки обнаружена в операционном материале в 24-х (80%) случаях, но только после пересмотра микропрепаратов, так как гистотип карциномы in situ при первоначальном гистологическом исследовании не устанавливался. В 6-ти наблюдениях (каждая пятая больная, 20%) злокачественные клетки в гистологических препаратах найти не удалось.
Цито-гистологические сопоставления с пересмотром препаратов позволили установить, что точность предположительного определения гистотипа при анализе цитологических препаратов для аденокарциномы in stu составила 52%, для резервноклеточной карциномы in situ - 83%. Предсказательное значение цитологического исследования в отношении аденокарциномы in situ и резервноклеточной карциномы in situ шейки матки составило 58% и 78% соответственно.
Информативность биопсийного материала при диагностике аденокарциномы in situ шейки матки была 32%, а при диагностике резервноклеточной карциномы in situ - 52%.
Представленные данные демонстрируют, что в 17,5% наблюдений (у каждой седьмой больной аденокарциномой in situ и у
каждой пятой пациентки с резервноклеточной карциномой in situ) гистологическое исследование с пересмотром микропрепаратов и выполнением серийно-ступенчатых срезов не смогло подтвердить наличие злокачественного процесса. Наличие злокачественной опухоли в наблюдениях, не верифицированных гистологически, подтверждено с помощью компьютерной денсито-морфометрии при исследовании цитологических препаратов, переокрашенных по Фельгену.
С целью объективизации данных цитологического исследования мы произвели компьютерную денсито-морфометрию на цитологических образцах, полученных от 31 пациентки (табл.5).
Таблица 5
Данные о проведении компьютерной денсито-морфометрии с учетом гистологического подтверждения злокачественного процесса
Окончательный морфологический диагноз Злокачественный процесс гистологически Злокачественный процесс подтвержден цитологически
подтвержден не подтвержден
Аденокарцинома in situ 12 4 16
Резервноклеточная карцинома in atu 5 6 11
Прочие - 4 4
ВСЕГО 17 14 31
У 16-ти из них был верифицирован цитологический диагноз аденокарцинома in situ шейки матки, в 11-ти наблюдениях -резервноклеточная (низкодифференцированная) карцинома in situ шейки матки. В 4-х наблюдениях при первоначальном цитологическом исследовании предполагалось наличие аденокарциномы in situ шейки матки, однако при последующем гистологическом исследовании это предположение не подтвердилось. Пересмотр цитологических препаратов показал, что в одном из этих наблюдений имелась лишь гиперплазия эндоцервикального эпителия, в 3-х - CIN3 (в 1 - низкодифференцированная (резервноклеточная) выраженная дисплазия и в 2-х - выраженная дисплазия на фоне плоскоклеточной метаплазии).
Гистограммы распределения содержания ДНК опухолевых клеток отличаются значительным сдвигом гистограммы вправо за счет появления анэуплоидных клеток с содержанием ДНК до 10с и более.
Примеры гистограмм распределения ядерной ДНК опухолевых клеток при аденокарциноме in situ и низкодифференцированной (резервноклеточной) карциноме in situ представлены на рис. 1.
В представленном случае аденокарциномы in situ шейки матки отмечается сдвиг гистограммы распределения ядерной ДНК вправо до ядер с плоидностью 13с, с пиками в области классов 4с и 9с. Пропорция анеуплоидных клеток (с плоидностью >4с) составляет 59% (рис. 1а).
В случае резервноклеточной (низкодифференцированной) карциномы in situ шейки матки наблюдается сдвиг гистограммы распределения ядерной ДНК вправо до ядер с плоидностью 12с, с пиками в области 6с и 10с. Доля клеток с анэуплоидными ядрами составила в данном наблюдении 73% (рис. 16).
Примеры гистограмм распределения ядерной ДНК при пролиферации эндоцервикального эпителия и CIN3 представлены на рис. 2.
При пролиферации эндоцервикального эпителия модальный класс составил Зс (63% ядер), пропорция тетраплоидных ядер - 27%, анеуплоидные ядра отсутствуют (рис.2а).
В случае цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки модальный класс также представлен ядрами с плоидностью Зс (85%), доля тетраплоидных ядер (4с) составляет 5%. В небольшом количестве (3,1%) встречаются клетки с анэуплоидными ядрами (рис. 26).
В представленных случаях пролиферативных и диспластических процессов (рис.2) также наблюдается некоторый сдвиг гистограммы вправо за счет клеток с плоидностью Зс, 4с, однако количество анэуплоидных клеток значительно меньше, чем при аденогенных карциномах in situ шейки матки.
% 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10
Рис. 1. Гистограммы распределения интегральной оптической плотности (содержания ДНК). По оси абсцисс - распределение ДНК в единицах плоидности, С; по оси ординат - число ядер, %; а -аденокарцинома in situ шейки матки; б - резервноклеточная (низкодифференцированная) карцинома in situ шейки матки.
Рис. 2. Гистограммы интегральной оптической плотности (распределения ядерной ДНК). По оси абсцисс - распределение ДНК в единицах плоидности, С; по оси ординат - число ядер, %; а -пролиферация эндоцервикального эпителия; б - цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки.
Сравнение содержания клеток с анэуплоидными ядрами (с плоидностью >4с) в гистограммах распределения ДНК при аденокарциноме т эТи, низкодифференцированной (резервноклеточной) карциноме т а1и и прочих процессах представлено в таблице 6.
Таблица 6
Пропорция анэуплоидных ядер в группах наблюдений
Группы наблюдений Число наблюдений Содержание анэуплоидных ядер >4с (%)
Резервноклеточная карцинома in situ 12 89, 99, 76, 94, 80, 52, 72, 25, 35, 56,73
Аденокарцинома in situ 16 28, 19, 96, 16, 23, 51, 78, 73, 59, 20, 19, 38, 26, 26, 50, 81
Прочие (CIN3, пролиферация) 4 3,10,11,0
Различие пропорции анеуплоидных клеток в первых двух группах наблюдений статистически не достоверно (р>0,05). В третьей группе (выраженная дисплазия) процентное содержание анеуплоидных клеток значительно меньше (р<0,005), модальный класс составляют клетки с плоидностью Зс. При пролиферативном процессе клетки с анеуплоидными ядрами не определяются.
Гистологическое подтверждение цитологического диагноза при исследовании операционного материала нередко оказывается весьма трудоемким, так как возможно лишь при изучении достаточного числа серийно-ступенчатых срезов. Однако, даже при исследовании серийно-ступенчатых срезов небольшие участки аденогенной карциномы in situ могут быть не найдены. В таких случаях цитологический диагноз наличия злокачественного процесса может быть подтвержден при исследовании гистограммы распределения ядерной ДНК в мазках, переокрашенных по Фельгену. Морфометрические данные подтверждают и дополняют критерии дифференциальной цитологической диагностики, а также позволяют выявить малигнизацию эпителия эндоцервикса в сложных для морфологической диагностики случаях.
ВЫВОДЫ
1. Аденокарциномы in a tu являются редкими формами рака шейки матки (27 из 6 717 больных раком шейки матки - 0,4%). Соотношение аденокарцином in situ к инвазивным аденокарциномам шейки матки 1:11. Соотношение аденокарцином in situ к плоскоклеточным карциномам in situ шейки - 1:75 (по данным госпитального регистра НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 1970 - 2005 гг.).
2. Аденогенные карциномы in situ - неоднородная группа опухолей. На нашем материале в структуре аденогенных карцином in situ превалировали низкодифференцированный (резервноклеточный) рак in situ (п=30) и эндоцервикальный тип аденокарциномы in situ (п=20). Реже встречались эндометриоидный тип (п=2), светлоклеточный тип (п=1) и смешанные формы аденокарциномы in situ шейки матки (п=4).
3. Средний возраст больных аденокарциномами in situ шейки матки 47,1+2,21 лет, что на 7,5 лет моложе больных инвазивными аденокарциномами шейки матки (54,6±2,3 года), но на 6,8 лет старше больных плоскоклеточной карциномой in situ (40,3±1,15 лет). Средний возраст больных резервноклеточной карциномой in situ 42,4±1,86 лет.
4. Скрытое течение заболевания отмечено у 67% больных аденогенными карциномами in situ шейки матки, у остальных (33%) были кровотечения или лейкорея из половых путей. Аденокарциномы in situ наиболее часто сочетались с миомой матки (в 50%), резервноклеточная карцинома in situ — с эктопией шейки матки (в 70%).
5. При цитологическом исследовании во всех случаях аденогенных карцином in Situ в эндоцервикальных мазках обнаруживались опухолевые клетки. Частота ложноположительных результатов составила 7%. Точность цитологического исследования в определении резервноклеточной карциномы in átu - 83%, предсказательное значение - 78%. Соответствующие показатели для остальных аденокарцином in situ были 52% и 58%.
6. Информативность гистологического исследования биопсийного материала (соскобов из цервикального канала, биопсий шейки матки) при диагностике резервноклеточной карциномы in situ составила 52%, при аденокарциноме i n situ - 32%.
7. Информативность гистологического исследования операционного материала (с пересмотром микропрепаратов и выполнением серийно-ступенчатых срезов) составляет 80% для резервноклеточной карциномы in situ и 85% для аденокарциномы in situ. В остальных случаях (соответственно в 20% и 15%) диагноз был верифицирован с помощью денсито-морфометрии при исследовании цитологических препаратов, переокрашенных по Фельгену.
8. Метод компьютерной денсито-морфометрии позволяет объективизировать цитологическую диагностику аденогенных карцином in situ шейки матки при расхождении цитологических и гистологических данных и способствует проведению дифференциальной цитоморфологической диагностики в сложных случаях.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В случаях расхождения цитологического и гистологического диагнозов аденогенных карцином in situ шейки матки пересмотр микропрепаратов способствует коррекции морфологического диагноза. В ряде случаев требуется дополнительное изучение серийно-ступенчатых срезов.
2. Метод компьютерной денсито-морфометрии при исследовании мазков, переокрашенных по Фельгену, может быть использован как дополнительный метод верификации цитологического диагноза и подтверждения наличия аденогенных карцином in situ шейки матки.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Сидорук А.А. Клинико-морфологические особенности аденокарциномы in situ шейки матки // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сб. тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб., 2008. -С. 169-170.
2. Сидорук А.А., Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Проблемы диагностики аденокарциномы in situ шейки матки // Borip. онкологии. -2008. - Т. 54. -№ з. _с. 376.
3. Сидорук А.А. Резервноклеточная карцинома in átu шейки матки. Клинико-морфологические особенности // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сб. тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб., 2009. -С. 136-137.
4. Сидорук А.А., Ульрих Е.А., Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Трудности диагностики аденокарциномы in si tu шейки матки // Сибир. Онкол. журнал.-2009.-Приложение№ 1.-С. 177-178.
5. Сидорук А.А., Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Морфологические типы и диагностика аденогенных раков in átu шейки матки // 100-летие Российского Общества патологоанатомов: Материалы Всероссийской конференции с международным участием. - СПб., 2009.-С. 290-291.
6. Urmancheeva A., Sidoruk A., ülrikh Е., Kutusheva G., Novik V. Cervical adenocarcinomain situ (25 cases) // 16m Internótioná Meeting Of The European Society Of Gynecological Oncology (ESGO): abstracta - Belgrade., 2009. - P. 511.
7. Сидорук A.A., Ульрих E.A., Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Клинические особенности аденогенных раков in situ шейки матки /У VII Съезд онкологов России. Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской онкологии и гематологии. Национальная онкологическая программа»: сб. тезисов - М., 2009. - Т. 1. - С. 7273.
8. Сидорук А.А., Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Проблемы диагностики аденогенной карциномы iП situ шейки матки II XIII Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. — М., 2009.-С. 368-369.
9. Сидорук А.А., Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Клинико-морфологические особенности и проблемы диагностики аденогенной карциномы in situ шейки матки II Вопр. онкологии. -2009. -Т.55. — № 6. - С. 733-739.
Выражаю сердечную благодарность руководителям диссертационной работы: доктору медицинских наук, профессору А.Ф. Урманчеевой, доктору медицинских наук, профессору В.И. Новику за постоянное внимание и содействие при выполнении работы. Искренне признательна сотрудникам онкогинекологического отделения и группы онкоцитологии отдела морфологии опухолей ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий". Приношу глубокую благодарность сотрудникам кафедры онкологии ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава».
Оглавление диссертации Сидорук, Анна Александровна :: 2009 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клинические особенности больных аденогенными карциномами in situ шейки матки.
3.2.1. Морфологическая характеристика аденогенных карцином in situ шейки матки.
3.2.2. Значение цитологического и гистологического методов исследования в диагностике аденогенных карцином in situ 63 шейки матки.
3.2.3. Компьютерная денсито-морфометрия как дополнительный метод верификации морфологического диагноза.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Сидорук, Анна Александровна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Аденогенные карциномы in situ являются редкими формами рака шейки матки. Из-за небольшого числа наблюдений аденогенный рак in situ шейки матки остается малоизученным заболеванием, хотя первое упоминание о нем относится к 1952 году, когда Hepler Т.К. впервые описал аденокарциному in situ шейки матки.
За последние десятилетия заболеваемость железистым раком шейки матки увеличилась в западных странах с 5% до 20%-25% от всех случаев злокачественных новообразований шейки матки (Hopkins М.Р. et al., 2004; Wang S.S. et al., 2004). Такой прирост может быть относительным и, вероятнее всего, связан с тем, что цитологический скрининг способствует предотвращению преимущественно плоскоклеточного рака шейки матки. Цитологические и гистологические критерии аденокарциномы шейки матки разработаны значительно позже, чем плоскоклеточной карциномы, к тому же материал для исследования, полученный из цервикального канала, чаще бывает малоинформативным. Возможно, вследствие этого цитологический скрининг не способствует снижению заболеваемости железистыми карциномами шейки матки (Syrjanen К., 2004; Wang S.S. et al., 2004). Однако имеет место и абсолютный рост частоты железистого рака, особенно у молодых женщин, что связывают с изменением .сексуального поведения, распространенностью папилломавирусной инфекции, применением оральных контрацептивов и другими факторами (Madeleine М.М. et al., 2001; Hopkins М.Р. et al., 2004; Новик В.И., 2008).
Аденогенные карциномы in situ шейки матки являются морфологически гетерогенной группой опухолей.
Выделяют низкодифференцированную (резервноклеточную) карциному in situ и аденокарциному in situ шейки матки: эндоцервикальную, эндометриоидную, светлоклеточную, интестинальную (Соколовский P.M.,
1963; Яковлева И.А., Кукуте Б.Г., 1979; Jaworski R.C. et al., 1988; Новик В.И. и соавт., 1989; Хмельницкий O.K., 2000; Шабалова И.П., Касоян К.Т., 2006).
Низкодифференцированная (резервноклеточная) карцинома in situ шейки матки не освещена в зарубежной печати, имеются лишь единичные публикации в отечественной литературе (Яковлева И.А., Кукуте Б.Г., 1979; Новик В.И. и соавт., 1989; Новик В.И., 1990; Хмельницкий O.K., 2000).
Аденокарцинома in situ шейки матки впервые выделена Friedell G. и McKay D. в 1953 году как нозологическая единица (Friedell G., McKay D., 1953). В последующие годы многие авторы внесли вклад в подробное описание ее гистологических и цитологических особенностей (Ayer В. et al., 1987; Jaworski R.C. et al., 1990; Schoolland M., 2002; Ruba S. et al., 2004).
Число работ по проблеме аденокарциномы in situ шейки матки в отечественной литературе невелико. В литературе представлены лишь описания малочисленных или единичных случаев аденокарциномы in situ шейки матки (Яковлева И.А., Кукуте Б.Г., 1979; Новик В.И. и соавт., 1989; Новик В.И., 1990; Хмельницкий O.K., 2000; Шабалова И.П., Касоян К.Т., 2006).
Считается, что резервноклеточная (низкодифференцированная) карцинома in situ шейки матки может предшествовать развитию низкодифференцированного рака шейки матки, а аденокарцинома in situ -микроинвазивной и инвазивной аденокарциноме шейки матки (Соколовский P.M., 1963; Яковлева И.А., Кукуте Б.Г., 1979; Новик В.И. и соавт., 1989; Хмельницкий O.K., 2000).
Диагностика аденогенных карцином in situ шейки матки представляет значительные трудности. Клинические симптомы у большинства больных отсутствуют. Гинекологическое исследование, кольпоскопия, биопсия и эндоцервикальный кюретаж обычно недостаточно информативны, имеет место также недооценка гистологических изменений (Jaworski R.C. et al., 1988, Новик В.И., 1990).
Основное значение в выявлении аденогенного рака in situ многие авторы придают цитологическому методу исследования (Новик В.И. и соавт., 1989; Jaworski R.C. et al., 1990; Hopkins M.P. et al., 2004; Smith H.O. et al, 2002; Schoolland M., 2002; Ruba S. et al., 2004).
При локализации внутриэпителиального поражения в цервикальном канале нередко позитивные результаты цитологического исследования не подтверждаются гистологически (Новик В.И. и соавт., 1989; Новик В.И., 1990). Материал соскоба цервикального канала бывает неинформативным, так как патологический процесс может развиваться в железах эндоцервикса. Гистологическое подтверждение цитологического диагноза часто требует дополнительного пересмотра микропрепаратов и выполнения достаточного числа серийно-ступенчатых срезов (Новик В.И., 1990).
Для верификации цитологического диагноза возможно применение метода компьютерной денсито-морфометрии (анализа микроизображения). Исследования содержания ДНК в злокачественных клетках проведенные на гистологических срезах (West L.A. et al., 2002) и на цитологических препаратах (Новик В.И. и соавт., 1989; Biesterfeld S. et al., 2001; Bocking A. et al., 2004), показали, что при раке шейки матки происходит сдвиг гистограммы содержания ДНК вправо, появляются полиплоидные и анеуплоидные ядра. Эти объективные показатели могут быть использованы для подтверждения малигнизации эндоцервикального эпителия.
Таким образом, работы, посвященные проблеме аденогенных карцином in situ шейки матки, основаны на небольшом числе наблюдений. Все это делает актуальным накопление материала, его обобщение и исключение возможности неправильной оценки подобных опухолей.
Цель работы
Определить клинико-морфологические особенности аденогенных карцином in situ шейки матки и методы их диагностики.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинического статуса больных аденогенными карциномами in situ шейки матки.
2. Выявить основные варианты аденогенного рака in situ шейки матки и уточнить их морфологические особенности.
3. Оценить показатели эффективности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике аденогенных карцином in situ шейки матки.
4. Определить значение компьютерной денсито-морфометрии, как дополнительного метода верификации морфологического диагноза.
Научная новизна
1. Впервые в России определена частота аденокарциномы in situ шейки матки на базе крупного госпитального регистра - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
2. Впервые, на достаточно большом материале, проведено изучение клинико-морфологических особенностей низкодифференцированной (резервноклеточной) карциномы in situ и аденокарциномы in situ шейки матки.
3. Впервые оценены показатели эффективности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике аденогенных карцином in situ шейки матки.
4. В работе впервые оценена значимость компьютерного анализа плоидности ДНК ядер опухолевых клеток, как дополнительного метода при возникновении разночтений цитологического и гистологического диагнозов.
Практическая ценность работы
Результаты исследования позволили уточнить клинико-морфологические критерии, характеризующие аденогенные карциномы in situ шейки матки. Данные наших исследований имеют значимость для практической цитоморфологии, поскольку позволяют объективизировать цитологическую диагностику редких форм рака шейки матки: аденокарциномы in situ и низкодифференцированной (резервноклеточной) карциномы in situ, а также способствуют уточнению диагноза в случае разночтений цитологического и гистологического исследований.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедры онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (2006-2009), на 466-м заседании Научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2008), на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2009).
По теме диссертации опубликовано 9 работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования РФ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 27 отечественных и 113 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические особенности и проблемы диагностики аденогенных карцином in situ шейки матки"
ВЫВОДЫ
1. Аденокарциномы in situ являются редкими формами рака шейки матки (27 из 6717 больных раком шейки матки - 0,4%). Соотношение аденокарцином in situ к инвазивным аденокарциномам шейки матки — 1:11. Соотношение аденокарцином in situ к плоскоклеточным карциномам in situ шейки - 1:75 (по данным госпитального регистра НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 1970-2005 гг.).
2. Аденогенные карциномы in situ шейки матки - неоднородная группа опухолей. На нашем материале в структуре аденогенных карцином in situ превалировали низко дифференцированный (резервно клеточный) рак in situ (п=30) и эндоцервикальный тип аденокарциномы in situ (п=20). Реже встречались эндометриоидный тип (п=2), светлоклеточный тип (п=1) и смешанные формы аденокарциномы in situ шейки матки (п=4).
3. Средний возраст больных аденокарциномами in situ шейки матки — 47,1+2,21 лет, что на 7,5 лет моложе больных инвазивными аденокарциномами шейки матки (54,6±2,3 года), но на 6,8 лет старше больных плоскоклеточной карциномой in situ (40,3± 1,15 лет). Средний возраст больных резервноклеточной карциномой in situ — 42,4± 1,86 лет.
4. Скрытое течение заболевания отмечено у 67% больных аденогенными карциномами in situ шейки матки, у остальных (33%) были кровотечения или лейкорея из половых путей. Аденокарциномы in situ наиболее часто сочетались с миомой матки (в 50%), резервноклеточная карцинома in situ - с эктопией шейки матки (в 70%).
5. При цитологическом исследовании во всех случаях аденогенных карцином in situ шейки матки в эндоцервикальных мазках обнаруживались опухолевые клетки. Частота ложноположительных результатов составила 5,6%. Точность цитологического исследования в определении резервноклеточной карциномы in situ - 83%, предсказательное значение - 78%.
Соответствующие показатели для остальных аденокарцином in situ были 52% и 58%.
6. Информативность гистологического исследования биопсийного материала (соскобов из цервикального канала, биопсий шейки матки) при диагностике резервноклеточной карциномы in situ составила 52%, при аденокарциноме in situ-32%.
7. Информативность гистологического исследования операционного материала (с пересмотром микропрепаратов и выполнением серийно-ступенчатых срезов) составляет 80% для резервноклеточной карциномы in situ и 85% для аденокарциномы in situ шейки матки. В остальных случаях (соответственно в 20% и 15%) диагноз был верифицирован с помощью денсито-морфометрии при исследовании цитологических препаратов, переокрашенных по Фельгену.
8. Метод компьютерной денсито-морфометрии позволяет объективизировать цитологическую диагностику аденогенных карцином in situ шейки матки при расхождении цитологических и гистологических данных и способствует проведению дифференциальной цитоморфологической диагностики в сложных случаях.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В случаях расхождения цитологического и гистологического диагнозов аденогенных карцином in situ шейки матки пересмотр микропрепаратов способствует коррекции морфологического диагноза. В ряде случаев требуется дополнительное изучение серийно-ступенчатых срезов.
2. Метод компьютерной денсито-морфометрии при исследовании мазков, переокрашенных по Фельгену, может быть использован как дополнительный метод верификации цитологического диагноза и подтверждения наличия аденогенных карцином in situ шейки матки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сидорук, Анна Александровна
1. Автандилов Г.Г. Метод плоидометрии в диагностике стадий развития новообразования // Медицинская технология. — М. 2006. — 16 С.
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // Л.: Медицина, 1989. — С. 464.
3. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки // Кишинев «Штиинца», 1991. -С. 239.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН-2008.-Т. 19. № 2 (прил.1).
5. Исаакова Л.М. Оптимизация цитологического анализа для раннего распознавания предраковых и раковых процессов шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1983. -25 С.
6. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008. — С. 334.
7. Медовый B.C., Писаренко Л.В. Новые возможности автоматизированной микроскопии // Справочник заведующего КДЛ. 2008. - № 2. - С. 29-31.
8. Медовый B.C. Характеристики проточных и микроскопических анализаторов различных типов // Медицинский алфавит, Лаборатория.2008.-№ 1.-С. 39-41.
9. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб.: ООО "Фирма КОСТА", 2006. - С. 440.
10. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб.: ООО "Издательско-полиграфическая компания "КОСТА", 2007. - С. 424.
11. Мерабишвили В.М. Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник Популяционного ракового регистра. СПб.,2009. С. 240.
12. Новик В.И., Агроскин J1.C., Папаян Г.В., Соловьева JI.B. Биометрические исследования в диагностике предопухолевых состояний и эндоцервикального рака // Архив патологии. 1989. — Т. 51. — С. 45-50.
13. Новик В.И., Агроскин Л.С., Соловьева JI.B. Цитоморфологическая и морфометрическая характеристика эндоцервикального эпителия при малигнизации П Вопр. онкологии. 1989. - № 6. - С. 715-721.
14. Новик В.И. Оптимизация цитологического скрининга предрака и рака шейки матки pi вопросы дифференциальной цитоморфологической диагностики: Дис. . д-ра мед. наук. Ленинград, 1990. — 381 С.
15. Новик В.И., Колыгин Б.А., Максимов С .Я., Пунанов Ю.А., Красильникова Л.А., Михетько А.А., Геворкян В.А. Методика компьютерной денсито-морфометрии ядер опухолевых клеток с использованием анализа микроизображений. Санкт-Петербург, 2008. 17 С.
16. Новик В.И. Использование компьютерных технологий в цитологической диагностике новообразований. // Вопр. онкологии. 2000. - № 2. - С. 239242.
17. Новик В.И. Эпидемиология и профилактика рака шейки матки. // Медлайн-экспресс. 2008. - № 5.-С. 36-41.
18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: МедиаСфера, 2003. - С. 312.
19. Соколовский P.M. Carcinoma in situ шейки матки. В кн.: Вопросы патологической анатомии (труды ЛСГМИ). Л., 1963, С. 81-87.
20. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф. Онкологические аспекты заместительной менопаузальной гормональной терапии // Практическая Онкология. 2009. -Т. 10.-№2.-С. 76-83.
21. Чиссов В.И., Дарьялова Л.С. Клинические рекомендации. Онкология. М.: ГЭОТАР Медиа, 2006. - С 720.
22. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). - М:
23. ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий", 2009. С. 256.
24. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС, 2000. — С. 336.
25. Шабалова И.П., Касоян К.Т. Цитологический атлас. Диагностика заболеваний шейки матки. М. Тверь. Триада, 2006. - С. 162.
26. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 2-е изд., доп. — СПб.: ВМедА, 2005. -С. 292.
27. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей матки по биопсиям и соскобам. Кишинев «Штиинца», 1979. С. 147.
28. Яковлева И.А., Черный А.П., Ботнарь Э.Р. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации. Кишинев «Штиинца», 1981. С. 128.
29. Agorastos Т., Andromache V., Papaloucas A. Minimal deviation adenocarcinoma of the cervix: A hypodiploid tumor? // Int J Gynecol Pathol. -1994.-Vol. 13.-P. 211-219.
30. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures Atlanta. The American Cancer Society. 1999.
31. Anderson E.S., Arffmann E. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: A clinico-pathologic study of 36 cases // Gynecol Oncol. 1989. - Vol. 35. - P. 17.
32. Andersson E.S., Rylander E., Larsson В., Strand A., Silfversvard C., Wilanderч
33. E. The role of human papillomavirus in cervical adenocarcinomna carcinogenesis // Eur J Cancer. 2001. - Vol. 37. - P. 246-250.
34. Andersen E.S., Nielsen K. Adenocarcinoma in situ of the cervix: a prospective study of conization as definitive treatment // Gynecol Oncol. 2002. - Vol. 86. — № 3. - P. 365-369.
35. АгЬуп M., Raifii A.O., Autier P., Ferlay J. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004//Ann Oncol. 2007. - Vol. 18.-P. 1708-1715.
36. Ауег В., Pacey F., Greenberg М., Bousfield L. The cytologic diagnosis of adenocarcinoma in situ of the cervix uteri and related lesions. I. Adenocarcinoma in situ // Acta Cytol. 1987. - Vol. 31. - № 4. - P. 397-411.
37. Ayer В., Pacey F., Greenberg M. The cytologic diagnosis of adenocarcinoma in situ of the cervix uteri and related lesions. II. Microinvasive adenocarcinoma // Acta Cytol. 1988. - Vol. 32. - № 34. - P. 318-324.
38. Azodi M., Chambers S.K., Rutherford T.J. Adenocarcinoma in situ of the cervix: Management and outcome // Gynecol Oncol. 1999. - Vol. 73. - P. 348-353.
39. Bertrand M., Lickrish G.M., Colgan T.J. The anatomic distribution of cervical adenocarcinoma in situ: Implications for treatment // Am J Obstet Gynecol. — 1987.-Vol. 157.-P. 21-25.
40. Biesterfeld S., Reus K., Bayer-Pietsch E., Mihalcea A.M., Bocking A. DNA image cytometry in the differential diagnosis of endocervical adenocarcinomac // Cancer Cytopathol. 2001. - Vol. 93. - P. 160-164.
41. Bocking A., Hilgarth M., Auffermann W., Hack-Werdier C., Fischer-Becker D., von Kalckreuth G. DNA cytometric diagnosis of prospective malignancy in borderline lesions of the uterine cervix // Acta Cytol. 1986. - Vol. 30. - P. 608-615.
42. Bocking A., Nguyen V.Q.H. Diagnostic and prognostic use of DNA image cytometry in cervical squamous intraepithelial lesions and invasive carcinoma // Cancer Cytopathol. 2004. - Vol. 102. - P. 41-54.
43. Boon M.E., Baak J.P.A., Kurver P.J.H., Overdiep S.H., Verdonk G.W. Adenocarcinoma in situ of the cervix: an underdiagnosed lesion // Cancer. — 1981.-Vol. 48.-P. 768-773.
44. Boon M.E., de Graaff Guilloud J.C., Kok L.P., Olthof P.M., van Erp E.J. Efficacy of screening for cervical squamous and adenocarcinoma. The Dutch experience. // Cancer. 1987. - Vol. 59. - № 4. - P. 862-866.
45. Bosch F.X., Manos M.M., Munor N. et al. Prevalence of Hyman papillomavirus in cervical cancer a worldwide perspective // J Nat Cancer Inst. — 1995. - Vol. 87. - P. 796-802.
46. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J Clin Patol. 2002. - Vol. 55. - P. 244265.
47. Bousfield L., Pacey F., Young Q., Krumins I., Osborn R. Expanded cytologic criteria for the diagnosis of adenocarcinoma in situ of the cervix and related lesions // Acta Cytol. 1980. - Vol. 24. - № 4. - P. 283-296.
48. Boveri T. On the question of the emergence of malignant tumors. Jena: Verlag von Gustav Fischer, 1914.
49. Carey F.A. Measurement of nuclear DNA content in histological and cytological specimens: principles and applications // J Pathol. — 1994. Vol. 172. - P. 307312.
50. Chilvers C., Mant D., Pike M.C. Cervical adenocarcinoma and oral contraceptives // B. Med J (Clin Res Ed). 1987. - Vol. 295. - P. 1446-1447.
51. Christopherson W.M., Nealon N., Gray L.A. Noninvasive precursor lesions of the adenocarcinoma and mixed adenosquamous carcinoma of the cervix uteri // Cancer. 1979. - Vol. 44. - P. 975-983.
52. Clement P.B. Pathology of endometriosis // Pathol Annu. 1990. - Pt. 1. - P. 245-295.
53. Denehy T.R., Gregori C.A., Breen J.L. Endocervical curettage, cone margins, and residual adenocarcinoma in situ of thecervix // Obstet Gynecol. 1997. — Vol. 90.-P. 1-6.
54. Duggan B.D., Felix J.C., Muderspach L.T. Cold-knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: A randomized, prospective study // Am J Obstet Gynecol. 1999. - Vol. 180. - P. 276-282.
55. Eide T.J., Tretli S., Langmark F. The diagnostic basis for cancer registration in Norway //Tidsskr Nor Laegeforen. 1987. - Vol. 107. - P. 2865-2868.
56. Eifel P J., Morris M., Oswald M.J., Wharton J.T., Delcos L. Adenocarcinoma of the uterine cervix. Prognosis and patterns of failure in 367 cases // Cancer. -1990. Vol. 65. - P. 2507-2514.
57. Friedell G., McKay D. Adenocarcinoma in situ of the endocervix // Cancer. — 1953.-№6. -P. 887-897.
58. Garcia M. Globul Cancer Facts and Figyres 2007/ Atlanta, GA: American Cancer Society, 2007.
59. Gloor E., Ruzicka J. Morphology of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: a study of 14 cases // Cancer. 1982. - Vol. 49. - P. 294-302.
60. Goldstein N.S., Mani A. The status and distance of cone biopsy margins as a predictor of excision adequacy for endocervical adenocarcinoma in situ // Am J Clin Pathol. 1998. - Vol. 109: - P. 727-732.
61. Goor E., Hurlimann J. Cervical intraepithelial glandular neoplasia // Cancer. -1986.-Vol. 58.-P. 1272-1280.
62. Gschwendtner A., Kreczy A., Prein K., Schonthaler C., Mairinger T. DNA cytometry: diploid standard and section thickness // Am J Clin Pathol. — 1994. — Vol. 102. № 4. - P. 558-559.
63. Gschwendtner A., Mairinger T. How thick is your section? The influence of section thickness on DNA-cytometry on histological sections // Anal Cell Pathol. 1995.-Vol. 9. -№ l.-P. 29-37.
64. Haroske G., Baak J.P., Danielsen H., Giroud F., Gschwendtner A., Oberholzer M., Reith A., Spieler P., Bocking A. Fourth updated ESACP consensus report on diagnostic DNA image cytometry // Anal Cell Pathol. 2001. - Vol. 23. - № 2. -P. 89-95.
65. Hart W.R. и Norris H.J. Mesonephric adenocarcinoma of the cervix // Cancer. -1972.-Vol. 29.-P. 106-113.
66. Hasumi K., Ehrmann R.L. Clear cell carcinoma of the uterine endocervix with an in situ component // Cancer. 1978. - Vol. 42. - № 5. - P. 2435-2438.
67. Hemminki K., Li X., Vaittinen P. Time trends in the incidence of cervical and other genital squamous cell carcinomas and adenocarcinomas in Sweden, 19581996 // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002. - Vol. 101. - № 1. - P. 6469.
68. Hepler Т.К., Dockerty M.T., Randall L.M. Primary adenocarcinoma of the cervix // Am J Obstet Gynecol. 1952. - Vol. 63. - P. 800-808.
69. Hopkins M.P., Roberts J.A., Schmidt R.W. Cervical adenocarcinoma in situ // Obstet Gynecol. 1988. - Vol. 71. - № 6. - Pt. 1. - P. 842-844.
70. Hopkins M.P., Morley G.W. A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix // Obstet Gynecol. 1991. - Vol. 77. - P. 912-917.
71. Hopkins M.P., Smith H.O. Chapter II. Adenocarcinoma of the cervix In: Gynecologic cancer. Controversies in management. Ed. by Gershenson D.M. et al., 2004.-P. 149- 160.
72. Hurlimann J., Gloor E. Adenocarcinoma in situ and invasive adenocarcinoma of the uterine cervix. An immunohistologic study with antibodies specific for several epithelial markers // Cancer. 1984. - Vol. 54. - P. 103-109.
73. Janicek M.F., Averette H.E. Cervical Cancer: Prevention, Diagnosis and Therapeutics // С A Cancer J Clin. 2001. - Vol.51. - P. 92-114.
74. Jaworski R.C., Pacey N.F., Greenberg M.L. et al. The histologic diagnosis of adenocarcinoma in situ and related lesions of the cervix uteri // Cancer. — 1988. — Vol. 61.-P. 1171-1181.
75. Jonasson J.G., Wang H.H., Antonioli D.A., Ducatman B.S. Tubal metaplasia of the uterine cervix: a prevalence study in patients with gynecologic pathologic findings // Int J Gynecol Pathol. 1992. - Vol. 11. - № 2. - P. 89-95.
76. Kokelj F., Baraggino E., Stinco G., Wiesenfeld U. Study of the partners of women with human papillomavirus infection // Int J Dermatol. 1993. - Vol. 32.-№9.-P. 661-663.
77. Krane J.F., Granter S.R., Trask C.E., Hogan C.L., Lee K.R. Papanicolaou smear sensitivity for the detection of adenocarcinoma of the cervix: a study of 49 cases // Cancer. 2001. - Vol. 93. - P. 8-15.
78. Krumins I., Young Q., Pacey F., Bousfield L., Mulhearn L. The cytologic diagnosis of adenocarcinoma in situ of the cervix uteri // Acta Cytol. 1977. -Vol. 21. - № 2. - P. 320-329.
79. Lacey J.V.Jr., Brinton L.A., Barnes W.A. et al. Use of hormone replacement therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix // Gynaecol. Oncol. 2000. - Vol. 77. - № 1. - P. 149-154.
80. Lee K.R. Atypical glandular cells in cervical smears from women who have undergone cone biopsy: A potential diagnostic pitfall // Acta Cytol. — 1993. — Vol. 37.-P. 705-709.
81. Lee K.R., Minter L.J., Granter S.R. Papanicolaou smear sensitivity for adenocarcinoma in situ of the cervix. A study of 34 cases // Am J Clin Pathol. -1997.-Vol. 107.-P. 30-35.
82. Lee K.R., Flynn C.E. Early invasive adenocarcinoma of the cervix // Cancer. -2000.-Vol. 89. -№ 5. P. 1048-1055.
83. Lesack D., Wahab I., Gilks C.B. Radiation-induced atypia of endocervical epithelium: a histological, immunohistochemical and cytometric study // Int J Gynecol Pathol. 1996. - Vol. 15. - № 3 - P. 8242-8247.
84. Leveque J., Laurent J.F., Burtin F., Foucher F., Goyat F., Grail J.Y., Meunier B. Prognostic factors of the uterine cervix adenocarcinoma // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998. - Vol. 80. - № 2. - P. 209-214.
85. Liu S., Semenciw R., Probert A., Mao Y. Cervical cancer in Canada: changing patterns in incidence and mortality // Int J Gynecol Cancer. 2001. — Vol. 11.— № l.-P. 24-31.
86. Madeleine M.M., Daling J.R., Schwartz S.M., et al. HPV and long-term oral contraceptive use increase the of adenocarcinoma in situ of the cervix // Cancer Epidemiol. Prevention.-2001.-Vol. 10.-P. 171-177.
87. Mitchell H., Medley G., Gordon I., Giles G. Cervical cytology reported as negative and risk of adenocarcinoma of the cervix: no strong evidence of benefit //Br J Cancer. 1995.-Vol. 71.-№4.-P. 894-897.
88. Noda K., Kimura K., Ikeda M., Teshima K. Studies on the histogenesis of cervical adenocarcinoma // Int J Gynecol Pathol. 1983. - Vol. 1. - № 4. - P. 336-346.
89. Nguyen G.K., Jeannot A.B. Exfoliative cytology of in situ and microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Acta Cytol. 1984. - Vol. 28. - № 4. -P. 461^467.
90. Nieminen P., Kallio M., Наката M. The effect of mass screening on incidence and mortality of squamous and adenocarcinoma of cervix uteri // Obstet Gynecol. 1995.-Vol. 85.-№6.-P. 1017-1021.
91. Ostor A.G., Pagano R., Davoren R.A., Fortune D.W., Chanen W., Rome R. Adenocarcinoma in situ of the cervix // Int J Gynecol Pathol. 1984. - Vol. 3. -№2.-P. 179-190.
92. Parkin D.M. Global Cancer Statistics, 2002. // CA Cancer J Clin. 2005. -Vol. 55.-P. 74-108.
93. Pecorelli S., Zigliani L., Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix // Int J Gynecol Obstet. 2009. - Vol. 105. - P. 107-108.
94. Pirog E.C., Kleter В., Olgac S., Bobkiewicz P., Lindeman J., Quint W.G., Richart R.M., Isacson C. Prevalence of human papillomavirus DNA in different histological subtypes of cervical adenocarcinoma // Am J Pathol. — 2000. Vol. 157,-№4.-P. 1055-1062.
95. Plaxe S.C., Saltzstein L. Estimation of the duration of the phase of cervical adenocarcinoma suggests that there is am opportunity for screening // Gynecol Oncol. 1999.-Vol. 75.-P. 55-61.
96. Poynor E.A., Barakat R.R., Hoskins W.J. Management and follow-up of patients with adenocarcinoma in situ of the uterine cervix // Gynecol Oncol. -1995.-Vol. 57.-P. 158-164.
97. Qizilbash A.H. In situ and microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Am J Clin Pathol. 1975. - Vol. 64. - P. 155-170.
98. Rosenthal D.L., McLatchie C., Stem E., White B.S., Castleman K.R. Endocervical columnar cell atypia coincident with cervical neoplasia characterized by digital image analysis // Acta Cytol. 1982. - Vol. 26. - № 2. -P. 115-120.
99. Schoolland M., Segal A., Allpress S., et al. Adenocarcinoma in Situ of the Cervix // Cancer (Cancer Cytopathol). 2002. - Vol. 96. - P. 330-337.
100. Shield P.W., Daunter В., Wright R.G. Post-irradiation cytology of cervical cancer patients // Cytopathology. 1992. - Vol. 3. - № 3 - P. 167-182.
101. Shin C.H., Schorge J.O., Lee K.R. et al. Conservative management of adenocarcinoma in situ of the cervix // Gynecol Oncol. 2000. - Vol. 69. - P. 6-10.
102. Shingleton H.M., Gore H., Bradley D.H., Soong S.-J. Adenocarcinoma of the cervix. I. Clinical evaluation and pathologic features // Am J Obstet Gynecol. -1981.-Vol. 139.-P. 799-814.
103. Smith H.O., Padilla L.A. Adenocarcinoma in Situ of the Cervix: Sensitivity of Detection by Cervical Smear // Cancer (Cancer Cytopathol). — 2002. Vol. 96. — P. 319-322.
104. Steiner G., Friedell H. Adenosquamous carcinoma in situ of the cervix // Cancer. 1965. - Vol. 7. - P. 807-810.
105. Syrjanen K. Is Improved Detection of Adenocarcinoma in Situ by Screening a Key to Reducing the Incidence of Cervical Adenocarcinoma? // Acta Cytol. -2004. Vol. 48. - № 5. - P. 591-594.
106. Task Force on Cervical cancer screening programs. II. Screening for carcinoma of the cervix//Can Med Assoc J. 1976.-Vol. 114.-P. 1013-1026.
107. Teshima S., Shimosato Y., Kishi K., Kasamatsu Т., Ohmi K., Uei Y. Earlyistage adenocarcinoma of the uterine cervix. Histopathologic analysis with consideration of histogenesis // Cancer. 1985. - Vol. 56. - № 1. - P. 167-172.
108. Ursin G., Peters R.K., Henderson B.E. et al. Oral contraceptive use and adenocarcinoma of the cervix // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1390-1393.
109. Vizcaino A.P., Moreno V., Bosch F.X., Munoz N., Barros-Dios X.M., Parkin D.M. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas // Int J Cancer. 1998. - Vol. 75. - P. 536545.
110. Wang S.S., Sherman M.E., Hildesheim A. Cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma incidence trends among white woman and black woman in the United States for 1976-2000 // Cancer. 2004. - Vol. 100. - P. 1035-1044.
111. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M., Bosch F.X., Kummer J.A., Shah K.V. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancerworldwide // J Pathol. 1999. - Vol. 189. - P. 12-29.
112. Weisbrot I.M., Stabinsky C., Davis A.M. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix // Cancer. 1972. - Vol. - 29. - P. 1179-1187.
113. West C.M., Davidson S.E., Burt P.A., Hunter R.D. The intrinsic radiosensitivity of cervical carcinoma: correlations with clinical data // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. - Vol. 31. - № 4. - P. 841-846.
114. West L.A., Swartz R., Cox D., Boiko I.V., Malpica A., MacAulay C., Follen M. Cytometric features of cell nuclei of adenocarcinoma in situ and invasive adenocarcinoma of the cervix // Am J Obstet Gynecol. 2002. - Vol. 187. - P. 1566-1573.
115. Wolf J.K., Levenbeck C., Malpacia A. et al. Adenocarcinoma in situ of the cervix: Significance of cone biopsy margins // Obstet Gynecol. 1996. - Vol. 88. - P. 82-86.
116. Young R.H., Clement P.B. Pseudoneoplastic lesions of the lower female genital tract // Pathol Annu. 1989. - Vol. 24. - Pt. 2. - P. 189-226.
117. Young R.H., Scully R.E. Villoglandular papillary adenocarcinoma of the uterine cervix // Cancer. 1989. - Vol. 63. - P. 1773-1779.
118. Zaino R.J. Symposium part I: adenocarcinoma in situ, glandular dysplasia, and early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix // International Journal of Gynecologic Pathology. 2002. - Vol. 21. - № 4. - P. 314-326.
119. Zheng Т., Holford T.R., Ma Z., Chen Y., Liu W., Ward B.A., Boyle P. The Continuing Increase in Adenocarcinoma of the Uterine Cervix: A Birth Cohort Phenomenon // Int J Epidemiol. 1996. - Vol. 25. - № 2. - P. 252-258.
120. Zur Hausen H. Papillomavirus infection a major cause of human cancer // Biochim Biophys Acta. - 1996. - Vol. 1288. - P. 55-78.