Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологическая характеристика токсического воздействия трикрезола на организм

Го

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 576.75:547:615.9

МИЛЮТКИНА Ольга Михайловна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ТРИКРЕЗОЛА НА ОРГАНИЗМ

14. 00. 05 - Внутренние болезни 14. 00. 23 - Гистология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре профессиональных болезней, клинической фармакологии и фармакотерапии Самарского государственного медицинского университета.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук,

профессор В.В.Косарев; доктор медицинских наук, профессор А.Н.Махова

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук;

профессор Н.Н.Крюков;

доктор медицинских наук, профессор Р.К.Данилов

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Саратовский государственный медицинский

_часов на заседании диссертационного Совета К084.27.04. в Самарском государственном медицинском университете (Московское шоссе, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного медицинского университета (ул.Арцибу-шевская, 171).

Автореферат разослан "_" 1995.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

г^ндидат медицинских наук, доцент Т.И.Желнова

университет

Защита диисергацил состоится

1995 г. в

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Широкое применение химических веществ во Есех областях производства и повседневной жизни обусловило необходимость постоянного развития и совершенствования методов оценки безопасности их использования (Измеров Н.Ф., Панкова В.П., 1990; Измеров Н.Ф., 1994; Получиев В.В., 1995).

В указанном направлении в последние годы было предпринято немало усилий, прежде всего, по интегрированию санитарных стандартов (Саноцкий И. В., 1995). Между тем, состояние здоровья населения ухудшается на глазах (0 состоянии здоровья населения в 1991 г. - материалы Государственного доклада).

Негативные тенденции в состоянии здоровья населения продолжают нарастать и в г.Самара, которая на протяжении последних лет неоднократно вшшзчалась в список 45 наиболее экологически неблагополучных по состоянию загрязнения атмосферы городов России (Астахов Ю.С., Киселев A.B., Косарев В.В., 1995).

Значительным по "масштабу вредности" для здоровья населения города является производственная среда.

За последние пять лет профессиональные заболевания и профессиональные отравления выросли в городе в целом в 5.2 раза.

На экологическое неблагополучие в городе влияет в большей мере (41%) нефтехимическая промышленность. Среди ряда химических продуктов кабельного производства основное место занимают крезолы (трикрезол).

Широкое применение крезолов на предприятия химической, металлургической, фармацевтической, в производстве ядохимикатов и авиационных масел, лесохимической промышленности делает актуальным их изучение как факторов, загрязняющих окружающую среду и вы-

зываюших патологические сдвиги в организме у работающих.

Несмотря на имеющиеся в отечественной литературе исследования по токсическому вляш-ю крезолов (Менешин Ю.А., 1958; Широков Ю.Г., Пашкова Г.А., 1972; Айэенштадт B.C., 1983 и др.) недостаточно изучено воздействие трикрезола на организм человека, ( в том числе на такие важные системы, как дыхательная, пищеварительная, система крови), при длительном его воздействии в дозах, незначительно превышающих предельно допустимые уровни, не четко выявлена степень повреждения органов в зависимости от длительности контакта с веществом.

Особенно важное значение имеют клинико-экспериментальные исследования, четко подтверждающие ведущую роль трикрезола в повреждающем воздействии на органы и ткани. Требует уточнения отработка наиболее ранних тестов токсического воздействия трикрезола, особенно со стороны тачой практически доступной системы, как система крови. Отсутствует интегральная оценка динамики изменений функционального состояния ее клеточных элементов крови - лейкоцитов - е зависимости от продолжительности контакта с веществом.

Совершенно отсутствуют работы о использованием гистоавтора-диографического метода для оценки активности процессов регенерации в органах в ответ на повреждение трикрезолом, что важно для оценки обратимости вызванных изменений.

В связи с изложенным и принимая во внимание широкое промышленное использование трикрезола, клинико-экспериментальные исследования в кабельном производстве приобрели особую актуальность.

Цель исследования. Целью данного исследования является изучение наиболее ранних патологических и адаптационных изменений i организме у работающих с малыми концентрациями трикрезола их динамики в зависимости от длительности контакта с веществом, и со-

поставление полученных результатов с экспериментальными данными.

Задачи исследования:

1.В эксперименте на животных выявить наиболее ранимые к воздействию трикрезола органы и описать характер морфофункциоальных изменений в них.

2. Установить особенности ранних патологических и адаптационных изменений органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и некоторых функций печени у лиц, имеющих длительный контакт с трик-резолом и сопоставить их с данными эксперимента.

3.Выявить влияние трикрезола нз морфофункциональное состояние клеток крови у работающих в зависимости от производственного стажа, с помощью интегральной оценки по совокупности признаков установить закономерности адаптационных процессов лейкоцитов кро- • ви у работающих с трикреголом.

4.Изучить с помощью гистоавторадиографического метода процессы пролиферации в тканях легких и печени при воздействии трик-. резола.

5.Выработать рекомендации по улучшению санитарно-гигиенических условий в производственных помещениях.

6.Определить комплекс оздоровительных мероприятий и выработать критерии проф. отбора и проф. пригодности для рабочих указанных производств.

Научяая ношана. Впервые описаны клинические результаты состояния органов и систем у рабочих, имевших длительный контакт с трикрезолом в сопоставлении с экспериментальными данными. Установлены доклинические признаки повреждения бронхов, изменения в печени, миокарде, динамика повреждения морфофункционального состояния клеток крови.

Разработаны ранние наиболее постоянно значимые тесты хрони-

ческой интоксикации трикрезолом.

Установлены возможности использования лабораторных методов, подтверждающих генерализованный характер изменений во многих органах при воздействии этого вещества.

Впервые дана комплексная глубокая оценка морфофункционально-го состояния клеток крови с использованием гистохимических, имму-номорфологических и морфометрических параметров, с последующей интегральной оценкой их динамики и функционального состояния в зависимости от длительности контакта с химическим агентом, что позволило создать модель изменений лейкоцитов крови при длительном контакте с трикрезолом.

Впервые с помощью гистоавтографического метода изучена активность синтеза ДНК, динамика процессов повреждения и регенерации в ткани легких и печени при воздействии трикрезола. Последующая количественная оценка этого процесса показала резкое снижение регенераторной активности со стороны эпителиальных, паренхиматозных клеток органоЕ, что является признаком необратимости изменений при длительном воздействии и основой для развития склеротических процессов в них.

Практическая значимость. Разработана специальная программа по экологическому оздоровлению кабельного производства. Произведена частичная модернизация производства, что позволило снизить концентрацию трикрезола в воздушной среде рабочих помещений.

□пределен комплекс методик, позволяющих наиболее полно оценить .клиническую характеристику начальных изменений органов дыхания, кровообращения, печени и системы крови.

Описан механизм повреждающего воздействия трикрезола на организм.

Предложен перечень противопоказаний к приему на работу пр*

профилактическом отборе.

Рекомендованы реабилитационные мероприятия рабочим с ранними признаками изменений в организме от воздействия трикрезола.

Основные положения, выносимые на защит/:

1.Длительное воздействие трикрезола в дозах, незначительно превышающих предельно допустимые уровни, вызывают системное поражение органов реактивно-воспалительного характера, обусловленное резорбтивным действием токсиканта.

2.Для ингаляционного воздействия трикрезола наиболее характерно, по данным клинических и экспериментальных исследований, поражение органов дыхания (поступление), сердечно-сосудистой системы и крови (транспорт) и печени (метаболизм токсикзнта).

3.Бод влиянием трикрезола активность регенераторных процессов (гистоавторадиографически) в ткани легких, печени снижается, что является основой развития склеротических процессов в них.

4.Интегральная оценка морфофункционального состояния крови позволила выявить общую направленность развивающихся изменений и выделить наиболее опасные периоды повреждающего воздействия трикрезола на организм.

5.Проведение клтшко-экспершентальных параллелей при воздействии трикрезола позволило установить ведущую патогенно-токсическую роль этого агента, вызывающего изменения в органах и тканях у рабочих кабельного производства.

Апробация работы. Материалы и основные положения работы доложены на итоговой годичной конференции УНИП СМИ им.Д.И.Ульянова (г.Самара, 1992); на итоговых конференциях НИЦ университета (1993-1996), Гистологической конференции, посвященной 125-летию кафедры гистологии и эмбриологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова "Критерии и методы оценки жизнеспособности ткани в

раневом процессе" (г.Санкт Петербург, 1993); Всероссийской научно-практической конференции "Экология и здоровье человека" (г.Самара, 1994); 2-й международной научно-практической конференции "Экология и здоровье человека" (г.Самара, 1995 г.).

Объем и структура, диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст изложен на Ь2.6 страницах машинописи, иллюстрирован 19 таблицами, 23 рисунками Ч графиками, 3 клиническими примерами. Список литературы содержит 295 наименования., из которых 2 ^ отечественных и SO иностранных авторов.

Материал и методы исследования. Клинические исследования. В основу работы положены результаты анализа состояния здоровья 120 рабочих (мужчин - 25 и женщин - 95), имевших различный по длительности контакт с трикрезолом (5мзль-цех обхединения "Самара-Кабель"). Возраст обследованных 20-57 лет, стаж работы по своей специальности - от года до 33-х лет.

В клинических условиях (Облпрофцентр) обследовано 87 работников эмаль-цеха. Анализу подвергли показатели, характеризующие состояние системы органоЕ дыхания, через которую токсические вещества попадают, в основном, е организм, и сопряженные с ней системы кровообращения и печени, выпЬлняющую обезвреживающую функцию, а также систему крови, отражающую общий гомеостаз организма.

Лабораторно-инструменталъные методы включали исследования крови (клинический анализ, протеинограмма, холестерин', тимолоезг сулемовая проба, фибриноген, билирубин, щелочная фосфотаза, ами-нотрансферззы и шмуно-морфологические показатели лейкоцитов: количество Т и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность нейтрофилов гистохимически с последующей цитоспектрофотометрией выявляли

сегментоядерных лейкоцитах активность фермента пероксидазы, содержание лишщов и гликогена). Морфометрически измеряли размеры лимфоцитов, их ядер, ядерно-цнтоплаэменное отношение. Проводились также рентгенологическое исследование грудной клетки, изучение функции внешнего дыхания (компьютерная диагностическая система "Custo Vit"), бронхоскопия (бронхоскоп "OLIMPUS FB - ЗС"), элект-рокардтография, эхокардиография (Hewlett Packard "Sanas" 100D).

Экспериментальные иследования проведены на 70 крысах, которые ежедневно в течение 1 часа на протяжении 2-х месяцев получали в виде ингаляций трикрезол с колебаниями от 3 до 5 ЦЦК (1.5-2.5 мг/м3) раз, а также при неингаляционном (пероральном) введении трикрезола в виде 10% масляного раствора в дозе 50 мг/кг веса. У животных исследовались морфофункциональные изменения жизненно важных органов и с помощью гистоавторадиографического метода (предшественник синтеза ДНК - 3Н-тимидин) проведена оценка синтеза ДНК и активности регенераторных процессов в исследуемых органах. Статистическая обработка полученных результатов проводилась традиционным образом. Учитывая, что все показатели распределялись по нормативному закону, были просчитаны величины математического ожидания, среднеквадратическое отклонение , ошибку математического ожидания, чувствительность показателя. Сравнение двух групп проводилось с помощью параметрического критерия Стьюдента. Кроме того, производилась интегральная оценка направленности мор-фофункциональных изменений крови в зависимости от производственного стажа с помощью системного многофакторного анализа (Углов Б.А., Углова М.В., 1986).

Результаты исследования и их обсуждение. Изучение санитарно-гигиенических условий труда рабочих кабельного завода в течение 5 лет показало, что основным фактором загрязнения воздуха

- 10 -

производственных помещений является трикрезол.

Основными причинами поступления трикрезола в окружающую среду являются недостаточно эффективная имеющаяся вентилляция, а также эксплуатация устаревшего технологического оборудования. В большинстве проб концентрация трикрезола в воздухе рабочих помещений находилась в пределах санитарных норм, но нередко (33% исследований) превышала их в 2-5 раз. А известно, что даже небольшая концентрация химических веществ в условиях длительного контакта с ними может оказывать неблагоприятное воздействие на организм.

Большой теоретический и практический интерес представляет (Янно Л.В., Пименова М.Н., Осипова И.В., 1993) систематизация материалов и сведений об отдельных последствиях воздействия на организм человека небольших концентраций химических веществ на генетические, иммунологические и диспластические процессы (на примере поражения слизистых оболочек.)

Продолжительное наблюдение за состоянием здоровья рабочих кабельного завода помогло установить влияние небольших доз трикрезола на механизм адаптации организма.

Комплексное клиническое обследование рабочих эмаль-цеха, имевших длительный контакт с трикрезолом, позволило обнаружить системное поражение ряда жизненно-гважных органов и сопоставить выявленные изменения с таковыми в эксперименте на животных с ингаляционной затравкой их данным агентом. Такой анализ проведе* впервые.

Клиническое и амбулаторное исследование работающих показало, что среди жалоб больных ведущее место занимали сухость в носу затрудненное носовое дыхание, першение в горле, что указывало н; изменение верхних дыхательных путей Количество жалоб на одног' рабочего было 2.3 раза больше в сравнении с контрольной группой.

На основании анализа материалов ринофарингоскопического исследования установлено преобладание поражения носа и глотки у лиц с наибольшим стажем работы (свыше 10 лет). С увеличением стажа работы, наряду с более частым выявлением ринита, возрастал удельный вес фарингитов и отмечалось нарастание комбинированных поражений верхних дыхательных путей, что свидетельствовало о нисходящем характере процесса.

Клинически у 9.2% рабочих диагностировали хронический бронхит, но рентгенографическое обследование легких выявило умеренную деформацию и усиление бронхос-осудистого рисунка у 18 (51%) из 35 рабочих. Расширение корня легких - у 5, эмфизематозность легочных полей у 2, плевральные изменения- - у одного рабочего . (субъективные или объективные симптомы, свидетельствующие о патологии легких (жалобы на сухой кашель - 9, жесткое дыхание и сухие хрипы -В) .

Следовательно, рентгенологические изменения у части обследованных лиц опережали физикальные симптомы поражения органов дыхания. Изменения в бронхо-легочном аппарате отражались на показателях функции внешнего дыхания, что выявлялось при использовании компьютерной диагностической системы "Cusio Vit" (Германия) у 35 рабочих. Наиболее информативными тестами оказались динамические показатели ФВД: форсированной жизненной емкости легких (Р<0.05), объем форсированного вдоха за 1 секунду (Р<0.01), поток при форсированном выдохе при остатке 75, 50 и 25Х форсированной EEJI (РС0.01), индекс Тифно (Р<0.01), вязкостное дыхательное сопротивление.

Применение функциональных методов исследования показало развитие обструктивного процесса в средних и крупных бронхах (в меньшей степени затронуты периферические пути), который идет пос-

тепенно и медленно; воздействие трикрезола является преимущественно токсическим.

Влияние различных токсических веш,еств в небольших концентрациях, в том числе и трикрезола, на верхние дыхательные пути и бронхиальное дерево носит, по-видимому, неспецифический общетоксический характер, приводя к угнетению функции эпителия слизистой, а затем и его атрофии (Митин Ю.В., 1971; Истомин B.JI., 1973; Айзенштадт B.C., 1983).

Считывая скудную клинико-рентгенологическую картину у обследуемых рабочих, при наличии обструктивного процесса в бронхах (по данным ОВД), проБели исследование структурно-функциональной характеристики бронхиального дерева с использованием ФБС. У всех из 11 обследованных пациентов ЕЫЯЕлен двусторонний диффузный субат-рофический эндобронхит.

Наличие атрофических изменений слизистой оболочки трахеоб-ронхиального дерева, выявленное при ФЕС исследовании, позволяет включить в формулировку диагноза "бронхит" даже при отсутствии клинических признаков поражения бронхов.

При различных профессиональных интоксикациях нередко выявляется нарушение в системе кровообращения (КончалоЕская Н.М., 1976; Кончаловская Н.М., Гус-ькова А. К., 1976; Сумароков A.B., Моисеев B.C., 1978).

При анализе электрокардиограмм отклонения в состоянии биоэлектрической активности миокарда у обследуемых рабочих, в основном, укладывались в несколько ЭКГ-синдромов: тахикардиальный, дистрофический, ваготонический и гиперамфотоноческий.

Изменения в мышце сердца, по-видимому, возникают в результате нарушений вегетативно-нервной регуляции, развивающихся по? влиянием трикрезола, а также непосредственного действия его нг

миокард и, вероятно, вторичные гипоксические явления за счет нарушения функции внешнего дыхания.

Проведенный анализ эхокардиографического исследования у 16 рабочих выявил игменение контрактильной способности правых и левых отделов сердца. Достоверными признаками снижения сократимости левого желудочка выявлено увеличение его размеров (Р<0.01) и объема (Р<0.05), систолическое и диастолическое расслабление задней стенки левого желудочка (Р<0.05), снижение функции, выброса (Р<0.01) и скорости циркулярного укорочения волокон миокарда (Р<0.001), уменьшения ударного (Р<0.001) и минутного (Р<0.01) объема сердца.

Кроме того, эхокардиографические исследования показали увеличение размеров полости левого предсердия. (Соотношение размера левого предсердия к размеру основания аорты достоверно значимо (Р<0.001), что соответствует литературный данным (Brown 0. и др., 1974).

При анализе эхокардиографических данных выявили также увеличение диастолического размера правого желудочка и диаметра ствола легочной артерии. О нарушении контракгильной способности миокарда правого желудочка свидетельствует и соотношение фиброзного кольца легочных артерий к просвету основания аорты, это соотношение у обследуемых было достоверно значимо (Р<0.05) в сравнении с контрольной группой лиц.

В результате перегрузки объемом или давлением правых отделов сердца изменяется характеристика движения межжелудочковой перегородки (Weyman А.Е., Wann S., и др., 1976), поэтому проведен анализ характера движения и толщины межжелудочковой перегородки.

Систолическое движение межжелудочковой перегородки у обследуемых рабочих было нормальное, толщина как в систолу, так и в

диастолу и экскурсия межжелудочкоьой перегородки не отличались от нормальных значений контрольной группы.

Однако, в 81.2%. случаев выявлены очаги повышенной эхогеннос-ти миокарда межжелудочковой перегородки, как признаки очагового кардиосклероза, чего не отмечено ни в одном случае у контрольной группы лиц.

Мы полагаем, эхокардиографическое исследование свидетельствует о нарушении сократительной способности миокарда у рабочих кабельного завода, что обусловлено токсическим действием трикре-зола на миокард, ведущего к нарушению обменно-энергетических процессов в сердечной мышце, развитием дистрофии, повышением сосудистого сопротивления в легких, обусловленного обструкцией дыхательных путей функции внешнего дыхания.

Отмеченные изменения, однако, не приводят к клинически определяемой сердечной недостаточности. Видимо, в ответ на длительное воздействие малых концентраций трикрезола происходит компенсаторная перестройка сердечной деятельности без истощения адаптационно-приспособительных механизмов.

Изменение периферической крови у рабочих изучаемого производства чаще носили транзиторный характер и оценивались нами как общие неспецифические адаптационные реакции. Так было обнаружено снижение общего числа эритроцитов (у 100% обследуемых), тенденция к моноцитозу и зозинофилии (81.6 %, 70%) при общей тенденции к снижение средних показателей количества тромбоцитов, нередко встречалось их повышение (выше 400.0-109/л), снижение активности фагоцитоза сегментоядерных лейкоцитов (у 39.1% обследуемых), уменьшение оптической плотности пероксидагы (63.3%), липидов (30%), увеличение иммуно-морфологических показателей - содержания Т и В-лимфоцитов (соответственно у 100% и 48.3% обследуемых лиц).

Интегральная оценка морфофункционального состояния крови по совокупности признаков позволила выявить закономерный характер воздействия трикрезола и установить периоды, наиболее опасные для организма в контакте с этим веществом. Наиболее глубокие изменения в крови наблюдаются в первые 5-10 лет и после 20 лет контакта с трикреэолом, что является показателем наибольшей ранимости рабочих этих производственных групп.

Функциональное состояние печени изучалось у 65 рабочих. Полученные результаты позволили придти к заключен™ о наличии начальных признаков нарушения функции печеночных клеток. Так, при исследовании белкового обмена выявлено некоторое увеличение общего белка сыворотки крови с недостоверной разницей в сравнении с контрольной группой (Р>0.05). В то же время достоверно уменьшается количество альбуминов (Р<0.01) и увеличивается количество глобулинов (Р<0.01). Увеличение глобулинов отмечено за счет альфа-1 и гамма-глобулинов (Р<0.01), тогда как альфа-2 и бетта-глобулины снижены.

При изучении пигментного обмена в 90.7% случаях колебания билирубина было в пределах нормальны;-: величин. И в 9.3% случаев отмечалось повышение билирубина до 24.5-40.8 мкмоль/л за счет непрямой фракции.

Параметры колебания аминотрансфераз и щелочной фосфотазы не выходили за пределы нормы. Уровень холестерина и показатели тимоловой пробы были повышены.

Проведенное ультразвуковое исследование еыяешю увеличение печени как левой, так и правой доли с достоверной разницей в сравнении с контрольной группой (Р<0.01). Орган выглядел акустически однородным, с повышенной эхогенностью и изменения носили диффузный характер.

Сопоставляя функциональное состояние печени с данными ультразвукового исследования, отмечаем расхождение между умеренной гепатомегалией и относительной сохранностью функции печени, что характерно для малосимптомной жировой дистрофии печени .

Данные наших исследований указывают, что длительный контакт с трикрезолом в небольших концентрациях может вызвать лишь некоторую функциональную неполноценность печени с клиническими очертаниями жирового гепатоза с незначительной воспалительной реакцией.

Таким образом, клиническое наблюдение позволило выявить общетоксическое воздействие трикрезола, которое проявилось в развитии патологического процесса в легких, сердце, печени и периферической крови со снижением активности фагоцитоза и оптической плотности пероксидазы леикоцитов п изменением иммуко-морфологи-ческих показателей содержания Т и В лимфоцитов.

Это нашло подтверждение в опытач на животных, получавших ингаляционные затравки трикрезолом в дозах, в 3-4 раза превышающих ПДК, а также при неингаляционном (пероральном) введении трикрезола в виде 10% масляного растворз в дозе 50 мг/кг веса.

Структурные изменения в легких крыс через 15 суток после начала ингаляций проявлялись в виде деструктивных и воспалительны/: изменений во всех их тканевых компонентах, которые сохранились и через 2 месяца эксперимента.

В респираторном отделе легкого изменения заключались в очаговой инфильтрации альвеол и альвеолярных ходов форменными элементами крови, с разрушением альвеолярного эпителия и стенки альвеол с последующим развитием соединительной ткани в местах бывши;-; кровоизлияний.

В слизистой мелких и средни/: бронхов отмечалась инфильтрация

ее лейкоцита,та, пикног ядер, вакуолизация цитоплазмы п слушцвание клеток эпителия, наличие эксудата в просвете бронхов. Мышечная пластинка слизистой оболочки бронхов гипертрофирована, отечна, иногда пронизана лейкоцитарными инфильтратами. Адвентициальная оболочка непосредственно переходит в междольковую соединительную ткань стромы легкого. Вокруг бронхов многочисленные перибронхи-альные инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. В дальнейшем в бронхах - деструктивные изменения захватывают все оболочки.

В мелких артериях мышечного типа явления отека мышечной оболочки, периваскулярный отек, в просвете артерий и вен явления стаза, встречаются тромбы, многочисленные инфильтраты. В других элементах микроциркуляторного русла в капиллярах и венулач - явления стаза, кровоизлияния. С увеличением срока эксперимента - в интерсгициальной ткачи сосуды окружены многочисленными кровоизлияниями и инфильтратами, а также пигментными макрофагами, лизирую-щими кровоизлияния.В таких участках усиливается развитие клеточных элементов соединительной ткани.

Тагам образом, изучение структурной организации легких после ежедневного ингаляционного воздействия трикрезолз в дозах 3-5 ГЩК показало глубокие деструктивные изменения во всех компонентах легочной ткани, как стромы, так и паренхимы. При этом глубокие воспалительные и деструктивные изменения имели место в бронхах, респираторном отделе легкого, сосудах, что приводило к повреждению легочной ткани и развитию пневмосклероза.

При изучении экспериментальных данных ингаляционного воздействия трикрезола на сердце выявляются микроциркуляторные расстройства в миокарде уже к концу Е-ой недели - в виде стаза в капиллярах и венулах, межклеточного отека, венозного полнокровия.

При окраске на мукополисахариды возрастает виг -метахромазия,

появляется неравномерность окраски волокон миокарда. Эти явления

\

усиливаются к 30 дню ингаляционного воздействия химического агента. Увеличиваются застойные явления и полнокровие вен и капилляров, явления стаза, отмечаются единичные тромбы в мелких артериях. В толще компактного миокарда появляются очаговые дистрофии и микронекрозы. Через 2 месяца сохраняются изменения в микроциркулярном русле миокарда. Усиливается отек кардиомиоцитов и межуточной ткани. Появляются мелкие очажки некроза и усиливается развитие соединительно-тканного компонента миокарда. В предсердиях под эпикардом явления стаза в сосуда', и кровоизлияния.

Таким образом, длительное ингаляционное воздействие трикре-зола в дозах 3-5 ЦЦК вызывает значительное деструктивное и циркуля торное нарушение миокарда, что приводит к повреждению ткани и образованию кардиосклероза.

Изучение влияния трикрезола на жизненно важные органы животных в эксперименте показало, что наиболее ранимым органом к воздействию вещества, кроме легких и сердца, является и печень.

В печеночной ткани через 30 суток имели место реактивные изменения, которые проявлялись в разрушении одних клеток и гипертрофии и регенерации других. При этом происходила диссоциация клеток в печеночных балках, увеличение числа двуядерных клеток, отмечался полиморфизм ядер по размерам и количеству гетерохромати-на. Синусоидные капилляры были расширены, в них возрастало число купферовских клеток и появлялись лимфоциты.

Морфологическое изучение состояния крови у животных при ингаляционном воздействии трикрезола показало, что изменения в целом носили характер, сходный с таковыми в крови у рабочих, имещих постоянный контакт с этил веществом.

Что касается гистохимических показателей сегментоядерных лейкоцитов в эксперименте на животных, то их изменения отличались от таковых у рабочих с профвредностью. Наиболее чувствительными к воздействию трикрезолв оказался гликоген, оптическая плотность которого к 15 суткам эксперимента снижалась, а к 30 суткам возрастала (Р=0.05).

Оптическая плотность пероксидазы возрастала к 15 и 30 суткам эксперимента. Оптическая плотность липидов изменялась статистически не значимо.

Снижение оптической плотности гликогена и его последующий рост, изменение оптической плотности пероксидазы свидетельствует о снижении функциональной активности лейкоцитов и развитии компенсаторных процессов в отЕет на воздействие химического фактора.

С целью изучения активности регенераторных (пролиферативных) процессов в ткани легких в ответ на повреждение трикрезолом животным на 15-30 сутки эксперимента был введен 3Н-тимидин.

Включение 3Н-тимвдина - предшественника синтеза ДНК показало высокий индекс мечения в клеточных элементах соединительной ткани фибропластов, эндотелия капилляров артерий, макрофагов, клеточных элементов периваскулярных инфильтратов (лимфоцитов) и лишь единичные метки наблюдались в альвеолоцитах респираторных отделов и эпителия бронхов. Все это свидетельствует о преобладании воспалительных и деструктивны;-: изменений в ткани легкого, при воздействии трикрезола, низкой способности к регенерации эпителия бронхов и альвеолярного эпителия и еысокой реактивности соединительной ткани, пролиферация клеточных элементов которой приводит к развитию пнеЕМосклеротических изменений.

Низкая активность синтеза ДНК в клетках паренхимы и высокая активность в клетках соединительной ткани наблюдались и в других

_ '"■О

¿и -

органа)-: (печени, миокарде).

С целью выявления общего воздействия трикрезола на организм в зависимости от способов введения на крысах был проведен эксперимент, когда трикрезол вводили перорально в виде 10%. масляного раствора в дозе 50 мг/кг веса в течение 1 месяца.

При гистологическом изучении отмечалось системное поражение Есех органов с глубокими структурными изменениями стромы и паренхимы, что свидетельствует о резорбтивном действии Еещества независимо от способа вЕедения.

Полученные экспериментальные данные и их соответствие клиническим данным являются прямыми объективными доказательствами профессионального характера морфо-функциональных изменений в легких, сердце и печени, которые носили деструктивный характер с низкой интенсивностью регенераторных процессов. Морфологические, иимуноло-гические и гистохимические показатели крови расценены как признаки общетоксического воздействия трикрезола на организм.

Таким образом , результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что небольшие концентрации трикрезола оказывают общетоксическое действие.

Что касается механизмов повреждающего воздействия трикрезола на организм, то оно заключается, прежде всего, в нарушении клеточных мембран, в состав которых входят липиды. Этим и объясняется тяжелое повреждение микроциркуляторного русла, прежде всегс капилляров, клеточных мембран паренхимотозных органов, что веде' к серьезным деструктивным изменениям в тканях. Об этом свидетель ствуют и другие авторы (В.С.Айзенштадт, 1974; Н.Ф.Измеров, 1985) Отсюда генерализованный характер изменений во многих органах пр воздействии вещества.

Кроме того, м- и п-крезолы повышают биологическое потребле

нпе кислорода в тканях, снижают окислптелько-восстаноЕительные процессы (Н.Ф.Измеров, 1985), приводя при длительном воздействии к необратимым изменениям в паренхиме легких, печени.

Таким образом, состояние здоровья и болезни у рабочих кабельного завода нами рассматриваются как процесс адаптации к условиям окружающей среды, когда постоянно вдет выработка "оптимальной стратегии живой системы", обеспечивающей ее гомеостаз (В.П.Казначеев, 1973).

Этот процесс приспособления происходит через ряд стадий от состояния физиологической нормы к болезни. Мы чзще наблюдали до-нозоологические состояния, по терминологии В.А.Кззначеевз (1973). Это состояние было неспецифическим (общее угнетение функциональной деятельности) и специфическим, когда наиболее существенные изменения выявлялись в одной из систем (сердечко-сосудистая, дыхательная, нарушение функции печени, состояния нозоологические (конкретные формы заболевания).

При изучении состояния здоровья рабочих изучаемого производства мы чаще всего сталкивались с процессом перехода из одного состояния в другое, т.е. с элементами прогнозирования, и значительно реже с наличием конкретно очерченных нозоологических форм.

Рассмотрение возникших реакций в организме работающих (подтвержденных в эксперименте на животных) в контакте с трикрезолом с позиции адаптационно-защитных реакций послужило нам базой для разработки рекомендаций в области прогнозирования и профилактики заболеваний.

ВЫВОДЫ

1.Длительное воздействие трикрезола в дозах, незначительно превышающих ПДК, вызывает системное поражение органов реактив-

ко-воспалигельного характера, обусловленное реаорбтивным действием токсиканта.

2.Для ингаляционного воздействия трикреэола наиболее характерно по данным клинических и экспериментальных исследований поражения органов дыхания (поступление) сердечно-сосудистой системы, крови (транспорт) и печени (метаболизм) токсиканта.

3. Поражение органов дыхания трикрезолом проявляется последовательно развивающимися нисходящими суб и атрофическимп процессами: ринитом, фарингитом, трахеитом, бронхитом.

4.Длительное воздействие субпороговых доз трикрезола ведет к развитию дистрофических изменений б миокарде со снижением его сократительной способности.

5.Гистохимическая, иммуноыорфологическая и морфометрическая оценка форменных элементов крови при воздействии трикрезола позволили выявить снижение функциональной активности лейкоцитов: изменения лейкоформулы, иммуноморфологических показателей (Т и В-лимфоцитов, фагоцитоза); эритропению, причем эти изменения имели свои особенности в зависимости от длительности контакта с химическим агентом.

6.Воздействие трикрезола на печень проявлялось ее гипертрофией при функциональной достаточности с последующим переходом е жировую дистрофию со снижением ее белковой функции.

".Изучение структурной организации органов при экспериментальном воздействии трикрезола подтверждает его ведущую роль I Фс^витии клинической патологии верхних дыхательных путей, легких миокарда и печени. Она носит неспецифический характер, преимущественно функциональная в первые годы воздействия трикрезол (адаптация) и органическая после двадцатилетнего стажа (декомпен сация).

8. Под влиянием трикрезола активность регенераторных процессов (гистоавторадиография) в изученных тканях органов (легкие, миокард, печень) снижается, в соединительной ткани - повышается.

9. Ранними наиболее постоянными клинически значимыми тестами (маркерами, признаками) хронической интоксикации трикрезола являются: снижение активности пероксидазы лейкоцитов, суб и атрофи-ческие изменения верхних дыхательных путей и бронхов.

10.В целом проведенное клинико-экспериментальное исследование токсического влияния трикрезола на организм позволило получить новые сведения о патогенезе его воздействия, наиболее ранних проявлениях хронической интоксикации, в зависимости от длительности контакта, и выработать меры профилактики при работе с этим веществом.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо дальнейшее улучшение санитарно-гигиенических условий в производственных помещениях. С этой целью с 1093 года разработана специальная программа по экологическому оздоровлению кабельного завода. Произведена частичная модернизация производства. С завода вынесена значительная часть самых старых эмаль-агрегатов (1954 года выпуска). Их место заняли станки австрийской фирмы "Змаге", которые позволяют снизить концентрации трикрезола до предельно допустимых норм. До модернизации всего производства оставшиеся эмаль-агрегаты будут укомплектованы высококачественными палладиевыми катализаторами, улавливающими до 98'; токсических веществ.

2.В перечень медицинских противопоказаний, препятствующих приему на работу в производства кабельного заЕода (согласно приказу МЗ СССР N 555 от 29.09.1989) дополнительно включить выражен-

Л _

ные атрофические риниты, фарингиты, ларингиты, дистрофию миокарда, аллергические заболевания, заболевания печени.

3.Рабочим, имеющим наибольший контакт с трикреэолом, через 5 лет работы необходимо проводить рентгенографию легких (в последующем 1 раз в два года).

Для суждения о характере вентиляционных нарушений необходимо исследовать динамические показатели ФВД, вязкостное дыхательное сопротивление.

4.Врачи, участвующие в периодических медицинских осмотрах рабочих кабельного завода, должны использовать клиническую характеристику начальных изменений органов дыхания, органов кровообращения и печени. Обращать особое внимание на лиц с производственным стажем до 5 лет и после 20 лет контакта с трикреэолом.

5.Лица с начальными явлениями хронической интоксикации подлежат диспансерному наблюдению и амбулаторному лечению, по показаниям, временное трудоустройство вне контакта с химическими веществами.

6. С целью профилактики лечения заболеваний органов дыхания и повышения сопротивляемости организма рабочим необходимо назначать щелочно-масляные, щелочные, тепловлажные, щелочно-соляно-йодисгые ингаляции и ультрафиолетовое облучение.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Структурные изменения в легочной ткани при хроническом воздействии трикрезола //В сб..: Вопросы экспериментальной и клинической пульмонологии. -Самара, 1991, -С.115-116 (соавт. А.Н.Ма-хова).

2. Структурные изменения в органах и тканях при оценке воздействия на организм трикрезола // Деп. ВИНИТИ 13.05.92., N 1571-1392, Самара, - С.11. (соавт. Н.Н.Вологдина, А.Н.Махова, Е.М. Захарова).

3.Структурно-метаболические проявления токсического воздействия нз организм трикрезола // В сб.: Экспериментальное изучение структурно-метаболических проявлений токсического воздействия факторов внешней среды. Деп. ВИНИТИ 3.06.93. N 1505 - в 93, - Самара, - 1993, - С.7-11. (соавтр. А.Н.Махова, Е.Ю. Япринцева, Н.П.Казьмина).

4.Морфогенез миокарда и других сопряженных систем жизнеобеспечения организма при шемическом повреждении и воздействии экстремальных и экологически;', факторов /7 Материалы 3-го Всероссийского съезда АГЗ (анатомов, гистологов, эмбриологов). - Тюмень, 1994. -С20-21. (соавт. С.М.Бабкин, А.Н.Махова. М.В.Углова, Л.В.Лимарева, Л.Т.Волоез, Т.В.Макарова, В.А.Солянов).

5.Влияние трикрезола на морфофункциональное состояние крови и жизненноуважных органов при длительном контакте в клинике и эксперименте. //' Тез. док. Всероссийской научно-практической конференции "Экология и здоровье человека". -Салара, 1994.-С.113-114. (соавт. А.Н.Махова).

5. К вопросу о состоянии функции внешнего дыхания у лиц, находящихся в контакте с трикрезолом.// Тез. докл, Всероссийской научно-практической конференции "Экология и здоровье человека" -

Самара, 1994. - C.S. (соавг. С.А.Бабаков).

"'.Состояние крови и жизненно-важных органов при длительном контакте с трикрезолм в клинике иэксперименте././' Тез. докл. 2-й Международной научно-практической конференции "Экология и здоровье человека". - Самара, 1995. - С.65-66. (соавт. А.Н.Махова).

ИПЦ "САМЕКО". Тир. 100. Зак. 96