Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-морфологическая характеристика перивентрикулярных поражений мозга у недоношенных детей

РГ6 од

7 - Н°Я 1995

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

АЛЬ-ЖАИФИЙ НАФИССА ХАМУД

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРИВЕНТРИКУЛЯРНЫХ ПОРАЖЕНИЙ МОЗГА У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Н.П.Шабалов; доктор медицинских наук, профессор В.А.Цинзерлинг

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Е. Е. Дубинина; кандидат медицинских наук, А.Б.Пальчик

Официальные оппоненты: профессор А.В.Папаян,

профессор И.И.Евсюкова

Защита диссертации состоится ^ ^ 1995 г.

| часов на заседании Диссертационного Педйатри-ого совета (шифр К.084.12.02) Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (15)4100, Санкт-Петербург, улЛитовская,2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Автореферат разослан "_"___ 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доцент

А.Я.Трубина

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Перинатальные поражения головного мозга имеют ведущее значение в инвалидизацни и дезадаптации детей вследствие заболеваний нервной системы. Особое место п> структуре перинатальных поражении мозга занимчют перивентрикулярные поражения мозга недоношенных детей. Это обусловлено особенностями морфологии пе-рнвентрикулярных областей мозга недоношенных, спецификой гемодинамики и метаболическими расстройствами, характерными для детей этой категории. В связи с успехами интенсивной терапии и реанимации новорожденных попытается выживаемость детей с массой тела при рождении менее 1500 г. В ряде исследований показано, что в пределах 5 - 15% случаев у этих детей развивегся детский церебральный паралич, а у 25 - 50% остальных обследованных формируются менее выраженные нарушения психомоторного развития, которые в большей степени манифестируются к школьному возрасту (1.1.Уо1ре,1989). Сравнение этих показателей с распространенностью не-онатальной энцефалопатии в исследовании МЛ.Ьсуепе с соавт. (1985) у доношенных детей (6:1000) свидетельствует о ведущей роли перинатальных поражений нервно-4 системы не доношенных детей в развитии указанных состояний. Противоречивые данные о соотношениях тяжести клинической и ультразвуковой картины перивешрикулярных поражений головного мозга с прогнозом как для психомоторного развития ребенка, так и для ультразвуковой картины мозга (рассасывание кровоизлияние и кист, формирование кист и атрофии мозга и т. д.) требует дополнительных исследований, выходящих за рамки кли-нико-сонографичеекпх сопоставлений. В ряде работ исследователи пытаются найти маркеры поражения головного мозга новорожденного, в частности перивенгрикуллрных поражений. Исследования А.П.Хохлова с соавт. (1990) свидетельствуют о возможной роли ряда энзимов, в частности, лейцинаминопептидазы, как возможных маркеров поражения миелина. Распространенность и значимость пе-ривенгрикулярных поражений головного мозга у недоношенных, неоднозначность клинической и ультразвуковой картины тих состояний в острый период, неопределенность прогноза и неясность нейрохимических механизмов, лежащих в основе рассматриваемых состояний, обусловили актуальность рассматриваемой темы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Ранняя диагностика к катамнгстпчсскос изучение недоношенных детей с перинатальными иеривентрикуляр-ны-.и поражениями головного мозга.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить структуру перинатальных перивентрикулярных поражений головного мозга у новорожденный.

2.Уточнить ранние ней росонографические хритерии диагностики перивентрикулярных поражений головного мозга у новорожденных недоношенных и детей до года.

3. Определить активность деструктивных процессов (в частности лсйкомалятического процесса) у недоношенных детей на основании изучения уровня лейцинаминопеп-тидазы в крови.

4. Провести клинико-морфологические и нейросоно-графически-морфологические сопоставления у умерших детей с перивентрикулярными поражениями мозга.

5. Изучить ранний катамнез (до 1 года) детей, перенесших перивентрикулярные поражения головного мозга в период новорожденное™.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервыена основании комплексного клинико-ультразвукового, биохимического и патоморфологического обследования дана сравнительная характеристика всех известных перинататьных перивентрикулярных поражений головного мозга (перивентрикулярной лейкомаляции, протекающей со стойкой перивентрикулярной гиперэхо-генностыо или кистами; перивентрикулярной лейкомаляции, протекающей с транзнторной гиперэхогенностыо, пери- интравентрикулярному кровоизлиянию и сочетанию лейкомаляции и кровоизлияния).

2. Впервые дана детальная клиническая характеристика и определены прогностически неблагоприятные симптомы острого периода при различных перинатальных перивентрикулярных поражениях головного мозга. -

3. Впервые показана роль лейцинаминопептидазы как возможного маркера г ривентрикулярных поражений головного мозга у недоношенных детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Комплексная клиническая, ультразвуковая, биохимическая и патоморфологическая диагностика перина-

тальных перивентрикуляриых поражений мозга позволяет уточнить характер и тяжесть этих поражений у недоношенных детей.

2. Выявленные ранние клинические, ультразвуковые и биохимические признаки перивентрикуляриых поражений мозга различного генсза, позволяют проводить дифференциальную диагностику этих поражении.

3. Полученные данные об повышении активности лей-цинамшюпентидазы у недоношенных детей с пернвент-рикулярными поражениями головного мозга позволяют использовать этот фермент в нейрохимической диагностике указанных заболеваний.

4. Патоморфологичесхие данные о роли внутриутробной инфекции в развитии перивентрикуляриых поражений

. мозга позволяют отнести этих детей в группу высокого риска внутриутробной ипф.'кииии проводить прижизненную этиологическую диагностику этих инфекций и, возможно, последующее их лечение, что может способствовать снижению неблагоприятных исходов при рассматриваемых заболеваниях.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Разработанный комплекс клинического, ультразвукового, биохимического и патоморфологического исследования недоношенных детей с перинатальными пери-вентрикулярными поражениями головного мот га позволяет определить характер пернвентрикулярпого поражения мозга • (лейкомал-чция, кровоизлияние, сочетание лейкомаляции

и кровоизлияния), его выраженность и нредполо. лть о раннем прогнозе заболевания.

2. Повышение активности фермента ленцпнаминопеп-тидазы при йперивентрикулярных поражениях головного мозга у новорожденных свидетельствует о возможности учета степени дсструктшшости роцесса нейрохимическими методами; увеличение активности различных изоформ этого фермента при лейкомаляции и кровонхм шиях подтверждают различные механизм и характер этих повреждений.

3. Пагоморфологические исследования ио. гверждают адекватность клинико-ультрчзвуковой и биохимической диагностики неривентрикулярных поражений мозга недоношенных.детей и свидетельствую о роли внутриутробного инфицирования в развитии ряда неривентрикулярных поражений, что требует возможной прижизненной или пос-

мертвой этиологической диагностики имеющихся заболеваний у новорожденного ребенка.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всем детям проводилось клиническое (общесоматическое и неврологическое) обследование, лабораторные исследования (клинические анализы крови, мочи, определение концентрации глюкозы орттголуидиновым методом и билирубина методом Йендрассика в крови) по принятым в отечественных педиатрических клиниках схемам.

При изучении неврологического статуса ребенка в первую очередь обращалось внимание на его состояние, спонтанную двигательную активность, характер и интенсивность крика, реакцию на осмотр, наличие судорог и тремора, состояние мышечного тонуса, периостальных рефлексов и физиологических рефлексов для новорожленных (сосательного; Робинсона, Моро, ладонно-ротового, Талант, Бабинского, шаговогои опоры). Также оценивалось состояние зрачков, частота сердечных сокращений, дыхания, качественные показатели дыхания (наличие и длительность апноэ, самостоятельность дыхания, необходимость искусственной вентиляции легких или вспомогательного дыхания). Отдельно изучалась очаговая неврологическая симптоматика в виде асимметрии краниальной иннервации, мышечного тонуса, периостальных рефлексов и рефлексов новорожденных, наличия парезов, парциальных судорог и тремора. Динамическая оценка состояния центральной нервной системы проводилась по схеме, предложенной Е. Д.Айнгорн, J1. Т. Журбой и Е. М. Мастюковой (1981).

Нейросонография проводилась на серийных ультразвуковых аппаратах Aloka-630 (Япония), IREX Meridian Johnson & Johnson (США), Siemens (ФРГ) секторальными датчиками с частотой 2,5; 5; 7,5 МГц. Рабочая поверхность датчика предварительно обильно и раь.юмерно смазывалась гелем Echo Gel N-100 (Япония).

Нейросонография осуществлялась через большой родничок по схеме С. М. Воеводина и О. Е. Озеровой (1991) и в случаях открытого сагиттального шва и малого родничка через эти образования. В типичном случае нейросонография проводилась через большой родничок в 7 фронтальных и 3 сагиттальных проекциях. Изучались макроструктура головного мозга, состояние эхогенности

основных мозговых структур, форма и размеры ликворных пространств.

Активность ЛАП определяли в плазме крови детей. С целью анализа изоформ ЛАП использовались субстраты Ь-лейцин-п-нитроаннлнд (М.м 287,85) (1арру Н. е1 а1, 1962) и Ь-лейцин-гидразин гидрохлорид (М. м 181, 68) (Хохлов А. П. и др., 1986), синтезированные в Санкт-Петербургском Университете на кафедре химии природных соединений. При применении в качестве субстрата Ь-лейцин-п-нитроапил ид-гипохлорида оптимум рН инкубационной среды колебался в пределах 7,66-7,87; Ь-лей-цин-гидразида - 9,7-9,8. В опыт добавляли такое количество плазмы, при котором сохранялась линейная зависимость между скоростью ферментативной реакции и концентрацией белка. В среднем в пробу вносили от 0,02 мл до 0,05 мл плазмы.

Об активности каталазы в гемолизате эритроцитов судили но убыли Н202 в тканях за 1 минуту при длине волны 230 нм (ВеиИег Е., 1975).

Снижение оптической плотности в опытной -пробе измеряли против контроля каждые 30 сек в течение 3 минут при комнатной температуре на спектрофотометре при длине волны 230 нм. Скорость реакции линейная первые 3-4 минуты. При расчете активности каталазы использовали среднее значение изменения оптической гчотпости пробы за каждую минуту в течение 3 минут.

Активность фермента выражали в международных единицах (МЕ) по количеству разрушенного субстрата в ммолях за 1 минуту и относили на I г гемоглобина.

Для измерения аитиоксидантной активности использовали предложенный В.А.Коспок и соавторами метод; связанный с окислением кверцетина сукероксидным анион-радикалом (Костюк В.А. и др., 1990).

В работу были включены результаты морфологических исследований плацет* и умерших новорожденных, проводившихся на базе кафедры патологической анатомии СПГПМА, детского отдела уродского п тологоанатоми-ческого бюро, а также патологоанатомических отделений детских городских больниц N 1 и 19.

Плаценты во всех наблюдениях оценивались макроскопически, измерялись и взвешивались. Гистологическому исследованию подвергались 5-6 кусочков, в ряде случаев с использованием дополнительных окрасок. В некоторых

наблюдениях по показаниям проводились бактериологические и вирусологические (иммуно-флюоресцентное) исследование, направленное на выявление микоплазм, хла-мидий, вирусов группы герпеса.

Трупы новорожденных детей вскрывались по обгцеп-ршштым методикам. Во всех наблюдениях проводили подробное гистологическое исследование, включавшее 3-6 кусочков головного мозга. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином-эозином, а в необходимых случаях ставили PAS реакцию, использовали и другие красители. Во всех наблюдениях проводились цитологическое, бактериологическое и вирусологическое исследования. Клинико-мор-фологические . сопоставления проводились по данным протоколов вскрытия и картам обследования плацент в ряде наблюдений с пересмотром микроскопических препаратов.

СОД ЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Всего было обследовано 88 недоношенных детей (57. до 32 недель и.31 после 32 недель гестации), перенесших анте- и (или) интранатальную гипоксию с клиникой ги-поксически-ишемической энцефалопатии, родившихся в родильном доме N16 Фрунзенского района г.Санкт-Пе-тербурга. Гипоксически-ишемическую энцефалопатию .диагностировали с помощью критериев H.B.Sarnat с соавт. (1976). На основании комплексного обследования в острый период заболевания и в раннем катамнезе (до 60 дней жизни) все дети были разделены на 4 группы. В 1 группу вошли 32 ребенка, у которых наряду с клиникой гипок-сически-ишемической энцефалопатии, отмечали на не-йросонограммах признаки перивентрикулярной лейкома-ляции со стойкой (более 3 недель) перивентрикулярной гиперэхогенностыо или кистами. П группу составили 7 детей, у которых, наряду с клиническими признаками гипоксического поражения головногс мозга, при ультразвуковом исследовании были выявлены шггра и (или) перивентрикулярные кровоизлияния. В Ш фуииу вошли 29 детей с клиническими й нейросонофафическими признаками перинатальной энцефалопатии, манифестирующейся сочетанием пери- или интравентрикулярного кровоизлияния и лейкомаляции. IV группу составили 20 детей, у которых признаки гипоксического поражения головного мозга сочетались с транзлторной (длящейся

более 7 суток, но менее 3 недель) перивентрнкулярной гпперэхогенностьк при ультразвуковом исследовании головного мозга. Контрольная группа состояла из 20 детей первых суток жизни.

Анализ течения беременности матерей, родив'чих детей с перинатальными перивентрнкулярными поражениями мозга, свидетельствует о том, что структура патологических состояний по время беременности во всех четырех группах приблизительно одинакова. Во всех обследованных группах преобладали явления внутриутробной гипоксии, обусловленной хронической маточно-плацен-тарной недостаточностью и подтвержденной при клиническом и ультразвуковом обследовании или внутриутробной инфекции. Можно отметить лишь недостоверную тенденцию более частого внутриутробного инфицирования в IV группе по сравнению с III и. наоборот, более частую выявляемость внутриутробной гипоксии в III группе по сравнению с IV. Также целесообразно подчеркнуть, что ни одни ребенок из II и IV групп не был рожден кесаревым сечением или н результате быстрых родов.

Данные об основных показателях неврологического статуса обследованных детей свидетельствуют о то , что большипстпо детей, независимо от характера поражения головного мозга, находились в тяжелом состоянии, крик у них отгтетиовал или был ослаблен, спонтанная двигательная активность Oi-сутствовала или была снижена;, это же касается и их коммуникабельности. Признаки раздражения цетральной нервной системы в виде двигательного беспокойства, раздраженного или пронзительного крика, длительного возбуждения при осмотре, наличия генерализованного тремора и миоклоний имел" тенденцию к преобладанию у детей III группы. Сравнение основных показателей состояния нервной системы обследованных детей позволяет утверждать, что у детей II группы чаще отсутствует или ослаблен крик, чем у детей I группы (р< 0,001), в III группе отмечалось большее угнетение спонтанной двигательной активности и коммуникабельности, чем у детей II группы (р < 0,01).

Характер нарушений краниальной иннервации в острый период заболевания приблизительно одинаков у детей различных, Отмечается лишь тенденции к относительному повышению частоты глазодвигательных нарушений у детей III группы (р < 0,05). Результаты исследования мышечного

тонуса и рефлекторной деятельности свитсльствуют, что у большинства детей с перивентрикулярными поражения головного мозга преобладают явления а- или гнпомио-то* .¡и, а- или гипорефлексии как периостальиых рефлексов, так и рефлексов новорожденных. Эти изменения в подавляющем большинстве случаев были симметричны. Асимметрия мышечного тонуса отмечалась лишь у 1 ребенка с перивентрикулярным кровоизлиянием, мышечная дистония была выявлена у 1 ребенка с транзиторной гиперэхогенностью на нейросонограмме. В первую очередь угнетались рефлексы опорч и автоматической ходьбы, а также Талант и Перес; наиболее стойким был рефлекс Бабинского, который исчезал лишь у детей в крайне тяжелом состоянии. Сопоставление мышечного тонуса и рефлекторной деятельности у детей 4 групп показало, что у детей III и IV групп отмечается более выраженная мышечная гипотония, чем у детей I группы (р < 0,05), а во II группе выявлено большее угнетение периостальиых рефлексов, чем у детей I группы (р < 0,01). У детей III группы достоверно чаще встречалось угнетение рефлекса Перес, чем в I (р < 0,01). В III группе прослеживается недостоверная тенденция к более частой встречаемости явления раздражения рефлекторной сферы (особенно, периостальиых рефлексов и рефлекса Моро) (р < 0,05). Таким образом, для детей с перивентрикулярными поражениями головного мозга характерно тяжелое состояние, угнетение спонтанной двигательной активности, коммуникабельности, мышечного тонуса и рефлекторной деятельности особенно детей с пери- интравентрикулярным ' кровоизлияниями и при сочетании кровоизлияний с явлениями перивентрикулярной лейкомаляции.

В I группе 22 ребенка находились на искусственной вентиляции легких в связи с явлениями гипоксии или синдрома дыхательных расстрс йств, ¡ю II группе искусственная вентиляция легких применялась в 6 случаях, в III - в 21; в IV - в 15. Изменения артериального давления отмечены у половины детей I группы (у 15 -снижение, у 1 - повышение), во II группе в 6 случаях выявлена артериальная гипотензия, в III - в 14 случзях, в IV -у 12 детей. Таким образом, у детей II группы выявлена тенденция к преобладанию артериальной гипотензии по сравнению с детьми других групп. Исследование кислот-но-щелочиого состояния у обследованных детей показало

преобладание ацидоза в первые часы жизни у всех детей, требовавших искусственной вентиляции легких, который в связи с режимом вентиляции трансформировался в компенсированный алкалоз. Гипогликемия была выявлена у 4 детей I группы, 2 - II группы, 3 - III, 3 - IV.

Данные ультразвукового исследования головного мозга новорожденных детей в острый период заболевания показали, что основным нейросонографическим феноменом иеривентрикулярных поражений головного мозга является перивентрикулярная гиперэхогенноегь. которая в той или иной форме отмечается у 87 лз 88 детей. Сравнительное изучение особенностей перивентрикулярной эхогенности у обследованных детей показало тенденцию к преобладанию диффузной и (или) билатеральной гиперэхогенности в I и III группах (р < 0,05). В I и III группах вентрикуло-дилятация встречалась достоверно чаще, чем в остальных (р < 0,01). Интравентоикулярная гиперэхогенность, интерпретируемая как ультразвуковое признак внутрижелу-дочкового кровоизлияния, выявлялась в острый период лишь у 26,С % детей II и 33,3 % детей III групп. У 2 детей этих же групп были (в первые сутки жизни) обнаружены локальные зоны анэхогенности (единичные кисты), что свидетельствует об антенатальном поражении головного мозга.

Результаты биохимического исследования в острый период заболевания покачали, что при сопоставлении активности лейцинаминопептидазы с оптимумом рН<7,7 и 9,8 в плазме крови взрослых людей и детей первых месяцев жизни отмечается статистически достоверное повышение активности фермента с оптимумом рН<9,8, из расчета на 1 г белка (р<0,001), и тенденцию к повышению активностифермента с оптимумом рН<7,7 из расчета на 1 г белка.

Выявлена корреляционная связь между активностью лейцинаминопептидазы в опытах без добавления 20 мМ метионина и при внесении его в инкубационную смесь, как из расчета на I г белка (г =0,75), так и из расчета на I мл плазмы (г = 0,97). Форма фермента с оптимумом pH<9,S также проявляет чувствительность к .^етионину, но характер изменений активности фермента иной: наблюдается.тенденция к ее повышению. Сохраняется корреляционная зависимость между активностью лейиина-миноисптидазы в опытах без внесения и при добавлении

20 мМ метионина в инкубационную среду: из расчета на 1 г белка (г = 0,79), из расчета на Г г плазмы (г = 0,71). Мы не обнаружили корреляционную зависимость ме ду метионин-чувствительными изоформами лейцинаминопептидазы со значениями оптимума рН<7,7 и 9,8 в плазме крови здоровых детей.

При сопоставлении величин активности лейцинами-нопептидазы у здоровых детей и у детей с патологией нервной системы выявлено статистически достоверное увеличение активности лейцинаминопептидазы с оптимумом рН<7,7 из расчета на 1 г белка, отсутствие изменения при внесении в инкубационную среду метионина. Однако у больных детей наблюдается статистически достоверное снижение активности лейцинаминопептидазы в присутствии метионина из расчета на 1 мл плазмы.

При расчете активности щелочной формы ЛАП на 1 мл плазмы было выявлено статистически достоверное снижение активности по сравнению с контрольной группой только у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией (I группа) (таблица 1).

Во II группе детей активность щелочной формы ЛАП на 1 г белка была достоверно выше по сравнению с контрольной группой и детьми с перивентрикулярной лейкомаляцией. Именно в этой группе детей обнаружено выраженное активирующее действие метионина, которое не наблюдалось в контрольной группе детей. У детей I и IV обследованных групп наблюдается реакция на ме-тионин, характерная для нейтральной формы ЛАП, которая прослеживается в основном при расчете активности на 1 г белка, а в ГУ группе еще и на 1 мл плазмы.

При изучении нейтральной формы ЛАП было выявлено статистически достоверное снижение активности фермента на 1 г белка во всех группах детей с гипоксическо-ише-мическим поражением мозга, по сравмению со здоровыми новорожденными.

Анализ этих показателей у здоровых новорожденных детей показал высокий уровень дисковых конъюгатов -первичные продукты ПОЛ (Е232/Е220) и карбонильных производных - промежуточные продукты ПOЛJ (Е278/Е220). Оба эти показателя почти в 2 раза превышали таковые у взрослых в эритроцитах крови почти на 40% по сравнению со взрослыми была повышена активность катал азы (таблица 2).

Таблица 1

Активность щелочной формы ЛАП у новорожденных детей с гипоксическо-ишемическими поражениями мозга

Активность ЛАП Группы детей

I в- 17 П п-7 Ш 0-16 IV п=12 Контроль о-20

ныацьпиразана (шш.Уип плазыы -метнонан 1,47±0,13 р» - Р1 < 0,05 1,97±0,19 р.-р <0.05 1,86±0.33 2,01±0,14 рп/-р!-;0.01 2,16±0,24

+ЫСПКЖНЯ 1,42*0,1« Р»-Р1<0.05 3,4±0.35 рп - Р» < 0,005 1.99±0,46 рп - рш < 0,05 1,57±0,12 р,-рг <0.05 2.15*0,21

1 нмоль пиразина (нин.)/гбсжа -истиошш 4»,»14,1 рп - Р1 < 0,05 шал РП • Р1 <0,01 62,Э±15,4 60,1±6,1 44,9±3,4

+МСТИОКЯН 42,1±5,6 рв - Р1 < 0,001 134,4±1«,9 рп • р! < 0,001 64,1±4,5 49,7±3,6 44,8±3,3

Активность нейтральной формы ЛАП у новорожденных детей с гипоксическо-ишемическими поражениями мозга

{ АклююсткЛАП 5 Группы детей

I ■ -17 II в-7 Ш 0-1« IV п-12 Контроль п — 20

| нмоль аагоша V чя.)/«л плаэиы летаяш 29.0Н.2 Р1-Рп<0.05 23/12,5 284*1.7 29,3±1.2 27,1±1.5

+ЫСТЖЖИН 22.9*и,9 19.5*2,0 22.5±1,3 22,0±0,9 20,8±1.5

ююль агалша (шн.)/г белка 8 -нгшонвв 1<НЯ50,4 Р1-Р»< 0.001 894*100 рп • г-1 <0,001 904±43 ра • Р1 <0.001 1022±153 рг» - р» <0,001 455±22

+ИСПКЖИ11 771±4,0 Р1-Р1<0,001 749±81 рп - Р» < 0,001 71Ш4 рш - Р* <0,001 725±56 Р1У - Р1 <0,001 346±11

Таблица 2

Активность антшжсидантных ферментов и уровень перекисного окисления липидов в эритроцитах взрослых людей, здоровых новорожденных детей и детей с гипоксически-ишемическими поражениями головного мозга

!' Биоимпесок ^—П0К2ЭТГЛЯ Обслсдоааиные группы '— а Суммарная ангшоксидаяпшя актняяолъ Ед/мл эритроцитов Атганостъ кзшшы МЕ/гНв пол

Егя/Еяо Егта/Егш

Взрослые люди 9 23Я5±398 «,5±1.5 0,235±0,019 0,215±0,030

| Здоровые новорожденные дети н 24 2953±453 l$.0t0.41 р<0,01 0,618±0,028 р < 0,001 0,422±0,044 р < 0,01

I Лети с гипоксически-кшемтескими ! поражениями мозга J4 1632±321 р < 0,02 10,2± 1.60 • р < 0.02 0.661 ±0,028 0,431±0.055

При анализе активности ферментов антиоксилантной зашиты у детей с поражением мозга нами было выявлено статистически достоверное снижение акчнвности суммарной СОД и каталазы. По сравнению со здоровыми детьми уровень продуктов ПОЛ фактически не меняется, но на фоне низкой антиоксидантной активности это может способствовать деструкции клеточных мембран.

Катамнестическос обследование детей проводилось в специализированных отделениях Детских городских больниц № 1 Красносельского района и № 17 Адмиралтейского района г.Санкт-Петербурга. Всего в катамнезе было обследовано 49 детей (18 детей из I группы, 3 - из II, 16 из III, 12 из IV). Все дети за этот период получали лечение в соответствии с основными клиническими проявлениями соматического и неврологического статуса по рекомендациям, предложенным И.В.Марковой и Н.П.Ша-баловым (1993).

Неврологический статус детей в период от 1 до 2 месяцев жизни с различными перивентрикулярными поражениями головного мозга имеет существенные различия. Состояние было достоверно более тяжелым у детей II по сравнению с детьми I и IV групп (р<0,001); в III группе состояние детей было тяжелее, чем у детей IV группы (р<0,01) и у детей I группы (р<0,05). Подобные достоверные различия сохраняются также для показателей спонтанной двигательной активности, коммуникабельности и крика. Обращает внимание тот факт, что явления раздражения центральной нервной системы (раздраженный крик, двигательное беспокойство, стойкий тремор подбородка и (или) конечностей, судороги) в ката.лнезе встречались только у детей I и 111 групп.

Данные о характере краниальной иннервации свидетельствуют о достоверно более тяжелой глазной симптоматике (р<0,01) у детей II группы по сравнению с детьми других групп. Это выражалось в преобладании мидриаза и снижения или отсутствия фоторсакций в указанной выше группе пп сравнению с остальными группами. Необходимо подчеркнул», что в рассматривае шй период заболевания в ц-лом у детей сохраняется симметричность краниалыи ,i иннервации.

Сопоставление результатов цепки мышечного тонуса, периостальиых рефлексов и рефлексов новорожденных у об'-'лсловачпых детей в раннем катампезе показало, что

у детей I группы отмечается достоверно более частое и выраженное снижение сосательного рефлекса и рефлексов Перес, Талант и Бабинского (р<0,01), шагового и опоры (р<0,001) по сравнению с детьми IV группы. Во П группе отмечалось более частое и выраженное снижение рефлексов Перес и Талант (р<0,05) по сравнению с I группой, а также снижение сосательного рефлекса (р<0,01) и рефлекса Бабинского (р<0,001) по сравнению с IV группой. Подобные же различия выявлены у детей III группы в сравнении с детьми I и IV групп.

Таким образом, анализ клинической картины перинатальных перивентрикулярных поражений мозга в раннем восстановительном периоде показал преобладание тяжелых неврологических нарушений у детей II и Ш групп (то есть у детей с периинтравентрикулярными кровоизлияниями), в то же время ряд признаков раздражения нервной системы встречаются преимущетсвенно у детей I и Ш ipynn (у д тей со стойкими признаками перивентрпку-лярноь лейкомаляции при ультразвуковом исследовании).

Результаты проведенных серийных ультразвуковых исследований в раннем катамнезе свидетельствуют о существенных различиях в ультразвуковой картине в различных группах. Так, у детей I группы отмечается более выраженная и чаще встречаемая неривентрикулярная ги-перэхогенность и вентрикулодилятация (р < 0,01), чем у детей IV группы. Кисты были выявлены только у детей I и III групп, кровоизлияния - у детей II и III групп.

Патологоанатомическому исследованию были подвергнуты 7 умерших детей I группы. Во всех наблюдениях, за исключением одного, в котором послед не был доставлен на исследование, выявляли признаки хронической недо статочности плаценты с явлениями субкомиенсации, а также разнообразные, чаще смешанные, воспалительные изменения. Во всех наблюдениях имелись проявления яикоплазмоза или хламидиоза, у двух детей в сочетании с ДНК-вирусной (вероятно, герпетической) инфекцией. При патологанатомическом вскрытии во всех наблюдениях выявлялись признаки незрелости, нередко не соответствовавшие сроку гест ции. При сопоставлении результатов макроскопического, цитологического, гистологического и вирусологического исследований у всех детей были выявлены признаки генерализованной внутриутробной инфекции (микоплазмоз в 4 наблюдениях , в том числе а

сочетании с герпесом, хламидиоз в 2 наблюдениях и токсоплазмоз в 1 наблюдении).

Наибольшее внимание было уделено изменениям головного мозга, который во всех наблюдениях был дряблой консистенции, с узкими желудочками. При микроскопическом исследовании изменения в 4 наблюдениях были сходными и заключались в широком камбиальном слое низколнфференцированной глин, отсутствии отчетливой стратификации коры больших полушарий, отчетливом пе-ривентрикулярном отеке с частичной дезорганизацией белого вещества. Кроме того, в мягких мозговых оболочках и хориоидальных сплетениях выявлялась большей частью умеренно выраженная вакуолизация клеток арахноэпителия и эпителия хориоидальных сплетений, типичная для ми-коплазмоза.

У трех детей, наряду с описанными изменения..ш, были выявлены и весьма значительные отличия. Так у одного ребенка при длительном безводном периоде (до 39 час.) был выявлен начинающийся гнойный менингит нсуточненной бактериальгой этиологии. У девочки Б. в перивектрикулярной области были выявлены от хетливое разрежение, множественные микрокисты и очаговый глиоз. При использовании дополнительных методов окраски (PAS реакция) была установлена токсоплазменная Этиология процесса, в пользу которой говорили PAS-положительные тельца-токсоплазмы, лежавшие в области микрокист как свободно, так и в цитоплазме клеток макрофагального ряда, образуя псевдоцисты. У ребенка, умершего на 36 сутки после рождения, быта выявлена двусторонняя организующаяся внутрижелудочковая гематома с его тампонадой, вероятно, развившаяся после сонотафического исследования. Таким образом, на исследованном нами материале результаты морфологического исследования в основном подтверждают поставленный на основании со-нографических данных диагноз перивентрикулярной лей-комаляции, морфологические проявления которой в основном совпадают с имеющимися в литературе описаниями. В единственном случае несовпадения диагнозов можно предполагать, что массивное внутрижелудочковое кровоизлияние произошло в период после сонографичес-кого исслецования.

Вместе с тем на нашем материале удалось показать, что имитирующие перивенгрикулярную лейкомаляцию из-

менения могут иметь и ин>ю природу - быть связанными, например, с внутриутробным токсоплазмозом, что допол-ьнительно подтверждает необходимость этиологической расшифровки выявленных при клинических и параклинических исследованиях изменений.

Патологоанатомическому исследованию были по ',вер-гнуты 6 умерших детей II группы. Характер морфологических изменений в последе у всех детей этой группы принципиально соответствовал описанным у детей, погибших при явлениях перивентрикулярной лейкомаляции. Несколько отличалось лишь одно наблюдение, в котором была диагностирована восходящая амниотическая инфекция, гнойный хориоамнионит, эндоваскулит, расшифровать этиологию которых, к сожалению, не представилось возможным.

При патологоанатомическом вскрытии во всех наблюдениях также, как и в предшествующей группе, выявляли признаки незрелости. При сопоставлении данных морфологического и лабораторных исследований во всех наблюдениях можно было с уверенностью или предположительно диагностировать генерализованную внутриутробную инфекцию (чаще микоплазмоз - в 3 наблюдениях, или герпес - в 2 наблюдениях).

При морфологическом исследовании головного мозга, наряду с признаками его незрелости у 5 детей, погибших в возрасте 2-5 суток после рождения, были выявлены субэпендимарные кровоизлияния, приведшие к развитию тампонады мозговых желудочков, а в одном из нгчлюдений и распространением на субдуральное пространство. Во всех лаблюдениях этой группы в зоне кровоизлияния наблюдались и явления распада ткани, вплоть до формирования кист.

Несколько иные изменения были выявлены у глубоко недоношенного ребенка, погибшего на 23 сутки после рождения. В данном наблюдении был выявлен отчетливый гемосидеро. преимущественно в области эпендимы переднего рога правого бокового желудочка.

Таким образом, проанализированные морфологические материалы в основном подтверждают поставленный на основании сонографических данных диагноз внугрижелу дочковых кровоизлияний, структурные проявления которых совпадают с имеющимися в литературе данными. Среди факторов риска для развития у маловесных детей

внутрижелудочковых кровоизлияний на нашем материале можно отметить внутриутробное инфицирование, внутриутробную гипоксию, частично связанную с хронической плацентарной недостаточностью. Одновременное выявление проявлений геморрагического синдрома и в других органах не позволяет исключить наличие изменений и в системе гемостаза. Имеющиеся данные позволяют говорить и об этапах морфогенеза разбираемо го процесса. Первоначальное кровоизлияние в зоне субэпендимарного магрикса, с одной стороны, приводит к развитию там-"гонады желудочков, а с другой - к очаговому некрозу. В случае выживания ребенка в острый период в зоне бывшего кровоизлияния могут сохраняться лишь явления гечосидероза.

Патологоанатомическому исследованию подверглось 7 детей, отнесенных по результатам клинико-сонографи-ческого исследования к Ш группе. Характер изменений последа принципиально соответствовал ранее описанным. Необходимо отметить в 4 плацентах, наряду с вирусными и микоплазменными, наличие и умеренно выраженных вызва! гых бактериями воспалительных изменений. При комплексном посмертном морфологическом и лабораторном исследовании у всех умерших детей были выявлены проявления внутриутробных инфекций, этиология и морфологические проявления которых принципиально соответствовали описанным в предыдущих группах.

В головном мозге, наряду с ранее охарактеризованными признаками незрелости, закономерно выявлялись проявления геморрагического синдрома в виде субэпендимарных кровоизлияний с прорывом в расширенные желудочки (за исключением одного наблюдения), а также твердые и мягкие мозговые оболочки, в области продолговатого мозга', мозг^чка, выявленные в разной степени выраженности во всех наблюдениях. Во всех наблюдениях в зонах кровоизлияний отмечались и более выраженные-и распространенные чем во II группе участки дезорганизации и некроза окружающего вещества мозга.

Таким образом, приведенные данные показйли принципиальное сходство факторов риска, выявленных у детей третьей группы по сравнению с ранее рассмотренными. Среди характерных для них морфологических особенностх л необходимо отметить прежде всего большую выраженность и распространенность геморра! пческого пшдрома в пре-

делах головного мозга с весьма разнообразной локализацией кровоизлияний, приводящих к более распространенным по сравнению со второй группой некротическим изменениям.

Клинико-ультразвуковые, биохимические и патомор-фологичес^ие сопоставления у детей с перинатальными перивентрикулярными поражениями головного мозга проводили с помощью корреляционного анализа, при этом в каждой группе анализировали ио 100 признаков. В соответствии с правилами определения значимых : оэф-фициентов корреляции в I группе при степени свободы 30 и уровне значимости р<0,05 достоверным коэффициентом корреляции считался |г]<|0,34J, во И группе при степени свободы 5 - [г|<|0,74|; в III группе эти показатели составляют 27 и 0,36, соответственно; в IV - 18 и 0,43. В дальнейшем будем указывать только характер (положительная или отрицательная) связи, при этом подразумевается, что числовое значение превосходит указанные пороговые коэффициенты корреляции. Агздиз корреляционных связей удетей I группы показал, что со снижением сроков гестации, массы и длины тела при рождении отмечается уменьшение подвижности глазных яблок в острый период заболевания, мышечного тонуса и хватательного рефлекса, способности к самостоятельному дыханию в катамнезе, увеличение активности щелочных изо-форм ЛАП. Большое клиническое значение в этой группе имеет оценка по Апгар через Г - при снижении этого показателя менее 7 возникает угнетение фотореакций и уменьшение артериального давления в острый период заболевания, а также отмечается утяжеление состояние в катамнезе: снижение коммуникабельность, интенсивности фотореакций, подвижности глазных яблок, сосательного рефлекса, но нарастание активности как основных, так и щелочных изоформ ЛАП. Оценка по Апгар через 5' коррелирует таким же образом только с активностью тех же изоформ ЛАП. Спонтанная двигательная активность, коммуникабельность и активность фотореакций в острый период положительно связаны с этими же показателями в, а также с выраженностью рефлекса Ба-бинского и самостоятельностью дыхания в катамнезе. Определенную прогностическую значимость имеют мышечный тонус, рефлексы Моро и Бабинского в острый период, при снижении или угнетении которых сочетается

с уменьшением спонтанной двигательной активности, движения глаз и активности фотореакций в катамнезе. При стойкой мышечной гипотонии в остром периоде в катамнезе чаше обнаруживают кисты на нейросонограммах. Экстенсивность гиперэхогенности на нейросонограммах отрицательно связана с величиной всех рефлексов новорожденных, интенсивностью крика, движениями глаз и слонтанной двигательной активности. Зентрикулодилята-ция положительно коррелирует с выраженностью тремора и отрицательно с активностью щелочных изоформ ЛАП. При наличии признаков отека головного мозга на аутопсии отмечалось снижение основных изоформ ЛАП. У детей

II группы со снижением сроков гестации отмечалось ■утяжеление общего состояния, снижение спонтанной двигательной активности и рефлексов Перес, Галант и Ба-бииского. Со снижением оценки по шкале Апгар как через Г, так и через 5', отмечается уменьшение коммуникабельности, выраженности основных рефлексов Новорожденного, артериального давления в острый период заболевания и интенсивности кровоихишшя по данным нейросонографин. Экстенсивность перивентрикуляр-ной гиперэхогенности при ультразвуковом исследовании головного мозга отрицательно коррелирует с интенсивностью нейросонографических признаков кровоизлияния. Последний показатель имеет отрицательную связь с активностью рефлексов новорожденных и положительную с иатоморфологическими данными как о пери- и интра-веитрикулярных, так и других внутричерепных кровоизлияниях. Необходимо отметить наличие корреляций между снижением мышечного тонуса и патоморфологическими признаками пери и шггравснтрикулярных кровоизлияний, а также поражений внутренних органов (легких, почек и надпочечников). Анализ корреляционных связей у детей

III группы показал снижение мышечного тонуса и рефлекторной деятельности, появление признаков синдрома дыхательных расстройств с угнетением дыхания нарастает пропорционально снижению сроку гестации и длине тела ребенка при рождении. Со снижением этого показателя отмечается иовышаенис активности как щелочной, так и основной изоформ ЛАП. С уменьшением массы тела при рожде'нии повышается, вероятность внутриутробной инфекции. У детей с синдромом дыхательных расстройств чаше отмечались судороги, была более выражена мышечная

гипотония. Выявлена взаимосвязь активности основной изоформы ЛАП с интенсивностью фотореакций, уровнем артериального давления, а также с выраженностью кровоизлияния при ультразвуковом исследовании головного мозга в острый период заболевания. Экстенсивность ги-перэхогенцости на нейросонограммах коррелирует с увеличением активности как щелочной, так и основной изо-форм ЛАП. При выявлении кист на нейросонограммах в острый период в катамнезе чаще отмечается тремор, а угнетение в восстановительном периоде фотореакций ассоциируется с поражением надпочечников на аутопсии. У детей IV, группы наряду с корреляционными связями, характерными детям I группы, выявлены положительные корреляции между активностью основных форм ЛАП и спонтанной двигательнс й активностью, тремором и судорогами, а также экстенсивности гиперэхогенности со всеми изоформами ЛАП. Необходимо подчеркнуть, что перивентрикулярн: я гиперэхогенность более выражена у детей с родовой черепно-мозговой травмой и внутриутробной инфекцией. Повышение активности основных форм ЛАП отмечено у детей со снижением фотореакций.

Таким образом, в результате проведенного исследования получены новие представления об клинических, ультразвуковых особенностях перивентрикулярных поражений различного характера мозга как в острый период заболевания, так и в раннем катамнезе,' показана динамика этих процессов, выявлены нейрохимические корреляты перивентрикулярных поражений мозга у недоношенных детей и уточнена патоморфологическая картина этих поражений у умерших детей. На основании этих результатов можно сделать следующие выводы:

ВЫВОДЫ.

1. Сравнительное клинико-ультразвуковое, биохимическое и патоморфологичсское изучение перинатальных перивентрикулярных поражений головного мозга у недоношенных детей позволило выявить как общие неврологические, сонографическис и нейрохимические нарушения у этих детей (преобладание явлений угнетения центральной нервной системы в виде снижения или отсутствия спонтанной двигательной активности, коммуникаиельности, мышечного тонуса и рефлекторной деятельности, артериальной гипотензии и нарушения функции дыхания;

пери- или интравентрикулярная гиперэхогенность на не-йросонграммах; повышение активности различных изо-форм лейпинаминопептидазы в крови), так и специфические в зависимости от характера перивентрикулярного поражения мозга отклонения.

2. Установление характера перивентрикулярных поражений головного мозга у недоношенных детей возможно при серийных динамических клинико-ультразвуковых обследованиях в первые '3-4 недели жизни ребенка.

3. Ятя детей с перинатальной энцефалопатией, протекающей с перивентрикулярной лейкомаляцией и манифестирующейся стойкой перивентрикулярной гиперэхо-генностыо или кистами на нейросонограммах характерно отсутствие специфических неврологических проявлений в первые сутки заболевания, однако у этих детей чаще "отмечается расширение ликворных пространств на нейросонограммах и значительное повышение активности основных изоформ лейпинаминопептидазы; определенное прогностическое значение у этих детей имеет интенсивность рефлексов Моро. Бабинского и состояние мышечного тонуса, особенно для формирования кист; патоморфоло-гические исследования показали, что наряду с общеизвестными механизмами развития перивентрикулярной лей-комаляции, у ряда детей в ее развитии играет внутриутробный токсоплазмоз.

4. Для детей с перинатальной энцефалопатией, протекающей с транзиторной перивентрикулярной гиперэ-хогенностыо на нейросонограммах также не характерны специфические клинические признаки в первые сутки заболевания, но уже в острый период отмечается существенное повышение активности основных изоформ лейпинаминопептидазы; в отличии от детей с другими формами перивентрикулярных поражений мозга у этих детей клиническая картина в большинстве случаев нормализуется к концу первого месяца жизни, на нейросонограммах отмечаются локальные гиперэхогенные зоны и расширение ликворных пространств.

5. У детей с перинатальным поражением мозга, обусловленным пери- или интравентрикулярным кровоизлиянием, подтвержденным при ультразвуковом сканнирова-нии мозга, наб. юдалось более тяжелое состояние как в острый период заболевания, так и в восстановительном периоде, что проявлялось выраженным угнетением цен-

тральной нервной системы, в том числе и вегетативных функций, а также значительным повышением активности щелочных изоформ лейцинаминопептидазы; у этих детей отмечается наиболее высокая смертность среди рассматриваемых групп недоношенных, и данные аутопсии свидетельствуют, что наряду с известными механизмами развития пери- ингравентрикулярных кровоизлияний определенное значение имеют внутриутробные инфекции.

6. Для детей с перинатальной энцефалопатией, протекающей с признаками как перивентрикулярной лей-комаляцин, так и периинтравентрикулярного кровоизлияния, подтвержденных ультразвуковым сканированием характерно наиболее тяжелая клиническая картина заболевания как в остром периоде заболевания, так и в раннем катамнезе, выражающаяся ранней клинической манифестацией, наличием глубокого угнетения центральной нервной систс ли в сочетании с признаками ее раздражения (двигательное беспокойство, раздраженный крик, миоклонии), а также повышением активности основных и »форм лейцинаминопептидазы; динамические наблюдения свидетельствуют о склонности этих детей к формированию кист и о неблагоприятном прогнозе как для состояния нервной "системы, так и для жизни этих детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При диагностике перинатальных перивентрикуляр-ных поражений головного мозга необходимо проводить детальное клинико-неврологическое обследование 1сдо-ношекных детей с оценкой общего состояния, коммуникабельности, крика, двигательной активности, мышечного тонуса и рефлекторной деятельности, вегетативного обеспечения.

2. При ультразвуковой диагностике перивентрикуляриых поражений головного мозга рекомендуется для уточнения характера поражения использовать серийные нейросоног-раммы с оценкой динамики гиперэхогенных и анэхогенных зон, изменения размеров ликворных пространств.

3. Для уточнения характера нейрохимических процессе" при гипоксически-ишемических и геморрагичес-их поражениях головного мозга у недоношенных рекомендуется определять активность различных изоформ лейцинаминопептидазы, антиоксияаптных фгоментов и псрикисного окисления липидов в плазме новорожденных детей.

4. С целью уточнения причин возникновения пери-вентрикулярных поражений головного мозга и возможного зтиотрспного лечения рекомендуется обследование недоношенных детей на наличие внутриутробных инфекций.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комплексная диагностика перивешрикулярных поражений головного мозга у недоношенных детей // В: Актуальные вопросы педиатрия, акушерства и гинекологии (материалы 2-й научной конференции) - Киров, 1993. -С.Ь'9-200 (совм. с Е.Е.Дубининой и А.Б.Пальчиком).

2. Ультразвуковая вентрикулография в неонатологии // В: Актуальные вопросы педиатрии акушерства и гинекологии (материалы 2-й научной конференции) - Киров, 1993.- С.239-240 (совм. с А.Б.Пальчиком).

3. Основные причины инвалидности с детства вследствие заболеваний нервной системы // Обзорная информация МСЗ РФ - 1994.- 19 С. (совм. с Л.И.Кацук, В.СШвецовой, А.3.Пальчиком, Н. П.Шабановым и др.)

4. .Определение множественных форм лейцинамино-пептидазы плазмы крови // Украинский биохимический журнал.- 1994. - 66, №3,- С.95-59 (совм. с Е.Е.Дубининой, А.Б.Пальчиком, С.О.Бурмистровым, Ы.П.Шабаловым).