Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-морфологическая характеристика очаговых (фокальных) изменений ткани щитовидной железы в условиях легкого йодного дефицита

На правах рукописи

Мартиросян Инна Тофиковна

Клшшко-морфологическая характеристика очаговых (фокальных) изменений щитовидной железы в ткани щитовидной железы в условиях легкого йодного дефицита.

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007 г.

003053671

Работа выполнена в ГУ Эндокринологическом Научном Центре

Российской Академии Медицинских Наук (директор - академик РАМН и РАН Иван Иванович Дедов)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Екатерина Анатольевна Трошина Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Петр Владимирович Юшков Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Владимир Эдуардович Ванушко

Доктор медицинских наук Велданова Марина Владимировна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московская Медицинская

Академия им. И.М. Сеченова Росздрава»

Защита состоится «_»_200 г. В 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 001.013.01 в ГУ Эндокринологическом научном центре РАМН по адресу: 117036, Москва, ул. Дм.Ульянова, д.11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Эндокринологический научный центр РАМН

Автореферат разослан_200_г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

Доктор медицинских наук

Т.В.Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы

Широкое внедрение в клиническую практику УЗИ щитовидной железы позволяет выявить очаговые изменения ткани щитовидной железы размерами до 1 см (распространенность случайно выявляемых узлов до 1 см по данным различных авторов составляет 13-46 % в зависимости от уровня йодного обеспечения). Большинство авторов придерживаются точки зрения, что непальпируемые образования щитовидной железы диаметром менее 1 см не имеют клинического значения [Tan G.H., Gharib H., 1997; Wang С., Crapo L.M., 1997; Hegedus L. 2004 и др.]. Это положение, безусловно, оправдано, так как основной его смысл - препятствовать гипердиагностике заболеваний щитовидной железы. Но, если очаговые изменения ткани щитовидной железы определяются при УЗИ, выполняемом по поводу уже существующей патологии (диффузный или узловой эутиреоидный зоб) или при подозрении на ее наличие, то перед врачом-эндокринологом встает вопрос о правильной трактовке обнаруженных изменений.

Действительно, гипоэхогенные или анэхогенные зоны в щитовидной железе могут рассматриваться как зобные изменения в условиях йодного дефицита, который имеет место практически на всей территории Российской Федерации. В настоящее время тактика в отношении таких изменений ткани щитовидной железы не определена, поскольку не изучена их потенциальная способность к пролиферации и возможность трансформации в коллоидные узлы. Назначение йода в профилактической дозе представляется методом, препятствующим закономерной трансформации зобных изменений ткани щитовидной железы в коллоидные узлы. Однако, на сегодняшний день нет данных об абсолютной эффективности профилактических доз йода при наличии в ткани щитовидной железы таких изменений, также как нет и данных проспективного наблюдения за такими пациентами, не получающими профилактику препаратами йода.

С другой стороны, наличие гипоэхогенных зон размерами до 1 см, может рассматриваться и как начальный признак аутоиммунного поражения, требующий верификации, а также как и атрофические изменения паренхимы в результате склероза и гиалиноза артериол, атерокальциноза крупных артерий щитовидной железы [Зайратьянц О.В., 2002 г.]. В настоящее время строение непальпируемых очаговых изменений ткани щитовидной железы не изучено. Проведение ретроспективного исследования позволит сопоставить результаты гистологического исследования с

результатами УЗИ, проводимого на дооперационном этапе. Кроме того, использование иммунногистохимических методов исследования, в частности определение антигена пролиферации И 67 и маркера становления функциональной автономии -рецептора ТТГ позволит судить о потенциальной способности непальпируемых очаговых изменений к дальнейшему росту с трансформацией в коллоидные узлы и развитием функциональной автономии.

Цель исследования:

Цель: оценить клинико-морфологическое значение фокальных изменений щитовидной железы у лиц, проживающих в районе легкого йодного дефицита.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Оценить структуру тиреоидной патологии и определить частоту встречаемости очаговых изменений ткани щитовидной железы размерами менее 1 см в различных возрастных группах женщин-москвичек при скрининговом УЗИ.

2. Изучить морфологические особенности фокальных изменений при гистологическом исследовании ткани щитовидной железы пациентов, оперированных по поводу различных форм узлового зоба, у которых на дооперационном этапе (при УЗИ ЩЖ) определялись очаговые изменения ткани щитовидной железы размерами до 1 см.

3. Оценить экспрессию антигена клеточной пролиферации Кл 67 и маркера развития функциональной автономии (рецептор ТТГ) в очагах зобной трансформации при иммунногистохимическом исследовании.

4. Оценить динамику объема и структуры щитовидной железы, динамику уровня ТТГ, антител к ТПО у пациентов с наличием фокальных изменений ЩЖ на фоне приема лекарственного препарата йодида калия в профилактической дозе и у пациентов, находившихся на динамическом наблюдении.

5. Оценить динамику объема и структуры щитовидной железы, динамику уровня ТТГ, антител к ТПО у пациентов с объемом щитовидной железы, превышающим 18 мл и получающих лечение йодидом калия.

Научная новизна

Впервые проведено скрининговое исследование по выявлению фокальных изменений у женщин, проживающих в условиях легкого йодного дефицита, про-

анализированы распространенность и клиническое значение очаговых образований размерами менее 1 см, а также определена перспективность йодной профилактики. Кроме того, впервые проанализированы морфологические особенности фокальных изменений и продемонстрирована потенциальная способность очагов гиперплазии к быстрому росту с возможным развитием функциональной автономии.

Практическая ценность работы

Показана значительная распространенность тиреоидной патологии в женской популяции г. Москвы, при этом фокальные зоны щитовидной железы являются наиболее частыми структурными изменениями ЩЖ, распространенность которых увеличивается с возрастом. При морфологическом исследовании установлено, что в преобладающем большинстве случаев фокальные изменения ткани ЩЖ представлены неопухолевыми, а именно, зобными, регрессивными, дистрофическими изменениями и очагами лимфоидной инфильтрации. Выраженная реакция на антиген K¡ 67 и слабовыраженная на рецептор ТТГ в очагах зобной гиперплазии являются молекулярно-биологическими показателями прогрессирующего роста очага с его возможной последующей трансформацией в коллоидные узлы и развитием функциональной автономии. Установлена эффективность профилактических доз йода как для профилактики роста фокальных изменений, так и для предотвращения появления новых очагов.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде стендовых докладов на

VII Европейском конгрессе эндокринологов (3 -7 сентября 2005 года, Швеция), XIII Международном конгрессе тиреидологов (1-4 ноября 2005 года, Аргентина),

VIII Европейском конгрессе эндокринологов (1-5 апреля 2006 года, Глазго, Великобритания), в виде устных докладов на III Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (20-21 ноября 2004 года, г. Москва, РФ) и Межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН (14 ноября 2006 года, Москва, РФ).

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 - в зарубежной печати.

Объём н структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6-ти глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 46 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 9 рисунками, 7 графиками, 11 диаграммами и 13 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Дизайн исследования.

Настоящее исследование включает три раздела.

1. На первом этапе осуществлялось одномоментное сплошное скрннинговое ультразвуковое исследование работниц московских предприятий с целью изучения структуры тиреоидной патологии, в том числе и определение частоты встречаемости фокальных изменений ЩЖ.

2. Вторая часть работы включала проведение ретроспективного исследования по изучению гистологического и иммунногистохимического материала очаговых изменений менее 1 см ткани щитовидной железы, полученных во время хирургических операций, проводимых по поводу различных узловых заболевании щитовидной железы.

3. Третья часть работы представляет собой рандомизированное проспективное исследование с наличием группы контроля с целью оценки эффективности препаратов йода в отношении фокальных изменений у пациенток с нормальным объемом ЩЖ (не более 18 мл) и превышающим 18 мл.

Характеристика выборки больных.

1. Для оценки распространенности и структуры тиреоидной патологии в г. Москве - территории с легким йодным дефицитом - за период 17 месяцев (сентябрь 2003 г - март 2004 года) были обследованы 1403 женщины. Все лица являлись сотрудницами различных предприятий (швейные фабрики) и учебных заведений (учреждения среднего профессионального образования) г. Москвы и были включены в исследование на добровольной основе. Средний возраст составил 36,7 лет (+14,05); медиана 37 лет [17;80]. Обследование проводилось двумя врачами-эндокринологами и включало в себя: сбор анамнеза, осмотр эндокринолога и пальпация ЩЖ, ультразвуковую диагностику состояния щитовидной железы на портативном УЗ-аппарате. Поскольку структура заболеваний ЩЖ существенно различается в зависимости от возраста обследованных, все пациентки были подразделены на возрастные группы: 1 группа - возраст от 17 до 29 лет включительно, 2 группа — возраст от 30 до 49 лет включительно, 3 группа - старше 50 лет.

В дальнейшем часть женщин с наличием фокальных изменений ЩЖ обследовались в исследовании, посвященном оценке эффективности использования профилактических доз йода.

2. Для изучения морфологии фокальных изменений нами был проведен ретроспективный анализ историй болезни 203 пациентов, оперированных в ГУ ЭНЦ

РАМН по поводу многоузлового зоба (за период 2001 по 2003 год). Оценивались только очаговые изменения до 1 см в диаметре. Результаты ультразвукового исследования, проводимого на дооперационном этапе, были сопоставлены с данными гистологического исследования. Средний возраст пациентов 47,4±11,9 лет, медиана 48 лет [17;81].

Для иммуногистохимического исследования с целью выявления антигена пролиферации (К 67) и маркера становления функциональной автономии (рТТГ) были отобраны 25 гистологических образцов ткани ЩЖ пациентов с очаговыми зобными изменениями смешанного типа (14 случаев представлены очаговой гиперплазией и 11 случаев очаговой гипертрофией).

3. Для проведения рандомизированного проспективного контролируемого исследования по оценке перспективности назначения физиологических йода в виде лекарственного препарата были сформированы репрезентативные выборки женщин с наличием фокальных изменений. Пациентки, которые активно обращались или направлялись на прием в ГУ ЭНЦ РАМН, а также те, которые наблюдались у эндокринологов по поводу заболеваний ЩЖ и/или другой эндокринной патологии, в исследование не включались. После первоначального обследования все пациентки с фокальными зонами были разделены на три группы:

1 группа. Пациентки с объемом ЩЖ, не превышающим 18 мл, получающие 200 мкг йодида калия (п=29).

2 группа. Пациентки с объемом ЩЖ, не превышающим 18 мл и не получающие йодид калия, составили контрольную группу (п=27).

3 группа. Пациентки с объемом ЩЖ, превышающим 18 мл, получающие 200 мкг йодид калия (п=13).

Формирование всех выборок осуществлялось с применением открытой таблицы случайных чисел, при этом выборки формировались на основе данных скри-нингового исследования.

Критериями включения в исследование явились следующие признаки:

• Наличие по данным УЗИ очаговых изменений менее 1 см в диаметре.

• Пол: женский

• Возраст: 18-45 лет

• Отсутствие в анамнезе данных о патологии щитовидной железы и/или о получении препаратов тиреоидных гормонов и препаратов йода в течение последних 6 месяцев.

• Уровень антител к ТПО отрицательный и/или не превышает верхней

границы нормы.

• Уровень ТТГ в пределах нормы.

Обследование пациенток с фокальными изменениями ЩЖ включало изучение тиреоидного статуса: УЗИ ЩЖ, определение ТТГ и антител к ТПО исходно, через 6 месяцев и 12 месяцев. С целью уменьшения погрешностей в результатах УЗИ при определении размеров очаговых изменений, ультразвуковое исследование проводилось одним специалистом и на одном аппарате. Срок наблюдения за каждой пациенткой составил 12 месяцев.

Все включенные в исследования пациенты были обследованы нижеописанными методами исследования:

1. Сбор анамнеза и осмотр.

2. Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось в отделении функциональной диагностики ГУ ЭНЦ РАМН с использованием ультразвукового сканера Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 10 МГц, с полем зрения 3,5 см. На догоспитальном этапе ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось с помощью портативного аппарата "Mysono" с линейным датчиком 7,5 МГц в режиме реального времени по стандартному протоколу с указанием размеров и структуры ЩЖ, а также размеров, локализации и структуры фокальных изменений и узлов.

3. Определение уровня тиреотропного гормона проводилось в лаборатории гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - проф., д.м.н. Гончаров Н.П.) методом усиленной хемолюминесценции с использованием автоматического анализатора «Vitros» («Johnson and Johnson»), Границы нормы для базального уровня ТТГ 0,25-3,5 мЕд/л.

4. Определение уровня антител к тиреопероксидазе в сыворотке крови проводилось в лаборатории генетики и иммунологии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель -к.м.и. Прокофьев С.А.) методом иммуноферментного анализа на диагностических наборах «Тироид ИФА-антителаТПО» («Алкор-Био»). Границы нормы для базального уровня антител к ТПО 0-40 Ед/л.

J. Гистологическое исследование ткани щитовидной железы, полученной в результате оперативного лечения, проводилось в отделении патоморфологии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - проф. Юшков П.В.). Тканевые образцы обрабатывались 10% раствором формалина в течение 24 часов и заключались в парафиновые

блоки. Из парафиновых блоков приготовлялись срезы толщиной 5 мкм и окрашивались гематоксилином и эозином по стандартной методике.

6. Иммуногистохштческое исследование Ki 67, рТТГ проводилось в образцах ткани с зобными изменениями щитовидной железы, заключенные в парафин. Использовался метод непрямой иммуннопероксидазной реакции с моноклональ-ными антителами крысы/мышы к Ki 67, рТТГ фирма («Dako Corporation», «Novo-castra Laboratories Ltd»). Реакция проводилась по стандартной методике.

7. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение трех несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста Краскелла-Уоллиса. Сравнение трех связанных групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста Фридмена. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера. Сравнение связанных групп по качественным признакам осуществлялось методом расчета доверительного интервала для разности относительных частот. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Результаты исследований, обработанные статистически, представлены в виде медианы параметра и интерквартилыюго отрезка для количественных признаков, и в виде процента и абсолютного значения - для качественных признаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ, Структура патологии щитовидной железы: результаты ультразвукового скрининга ЩЖ в женской популяции г. Москвы.

Среди обследованных нами лиц Эхо граф и чес кие признаки тех или иных изменений щитовидной железы были выявлены в 38 % случаев. Структура выявленных изменений представлена на диаграмме 1.

Диаграмма 1. Структура изменений щитовидной железы, выявленных при УЗИ.

□ норма □ узловой зоб

Я многоузловой зоб □ фокальные изменения

Я диффузное снижение эхогенности О диффузный зоб ■ Операции

Как видно из диаграммы, у большинства обследованных (61,3%) эхограф и-ческих признаков патологии щитовидной железы выявлено не было. В 38,7 % случаев (543/1404) были обнаружены те или иные изменения структуры щитовидной железы. Наиболее распространенными структурными изменениями явились фокальные ЗОны щитовидной железы - 12.8%. С несколько меньшей частотой встречались узловые образования щитовидной железы - 10,5 % (из них, на долю узлового зоба приходится - 6,5 %, а многоузлового зоба - 4 %). Третья группа изменений представлена диффузным снижением эхогенности тиреоидной ткани - 8,6 %. Еще реже выявлялся диффузный зоб, частота которого составила 6,! %. Небольшой процент обследованных (0,7 %) имели в анамнезе оперативные вмешательства по поводу того или иного заболевания щитовидной железы.

Всем пациенткам с узловыми образованиями более 1 ем было рекомендовано проведение пуикпионной биопсии по месту жительства. Кроме того, поскольку диагноз аутоиммунного заболевания не может быть установлен только на основании данных ультразвукового исследования, нами эти результаты в дальнейшем не оценивались, а пациенткам было рекомендовано дообследование по месту жительства.

Известно, что структура заболеваний щитовидной железы существенно различается и зависимости от возраста. Потгому, нами были выделены следующие группы пациенток: от 17 до 29 лет, от 30 ло 49 лет и группа лиц старше 50 лет. 11о-лученпые результаты представлены в таблице 1,

Таблица 1. Структурные изменении щитовидной железы но данным УЗИ в различных возрастных группах.

^^^Возраст Показатели"^. 17-29 лет 30-49 лет Старше 50 лет Р

Количество обследуемых лиц в группе 555 619 230

11орма 440(79,3%) 326 (52,7%) 95(41,3%)

Фокальные изменения 50* (9%) 100* ** (16,2%) 30** (13%) * р< 0,005 **р = 0,3

Узловой зоб 14* (2,5%) 48* ** (7,8%) 29** (11,3%) * р < 0,005 **р = 0,04

Многоузловой зоб - 30* (4,8%) 26* (11,3%) * р = 0,001

Так, ср^ди лиц !7-29 лет в 79,3% случаев размеры и структуре 1.ЦЖ соответствовали норме. Структурные изменения щитовидной железы были представлены наличием фокальных зон у 9 % (50/555) и солитарными узловыми образованиями у 2,5% (14/555) (диаграмма 2).

Диаграмма 2. Частота встречаемости фокальных изменений, узлового зоба, многоузлового зоба в группе 17-29 лет.

□ Фокальные изменения □ Узловой зоб □ Многоузловой зоб

В возрасте 30-49 лет уже у 52,7 % обследованных были отмечены те или иные структурные изменения щитовидной железы. Патология выявлялась с достоверно большей частотой (р=0) ПО сравнению с группой 17-29 лет и характеризовалась увеличением частоты встречаемости фокальных изменений до 16,2% (р=0,0004; у.2= 12.78): увеличением количества узловых образований ЩЖ до 7,8% (48/619) (р=0,0001; х"=14.98). Кроме того, в данной группе отмечается появление многоузловых форм зоба - 4,8% (30/619) (диаграмма 3).

Диаграмма 3. Частота встречаемости фокальных Изменений, узлового зоба, многоузлового зоба в группе 30-49 лет.

□ Сокагььые изменения □ Узловой зоб о Шхоузгсеой зеб

%

20 15 10 5 О

В возрастной группе старше 50 лет нормальная структура ШЖ отмечалась менее чем у половины обследуемых в группе - 41,3%. Узловые формы зоба выявлялись с достоверной большей частотой но сравнению с группой 30-49 лет (р=0,0001; X"-10,3) - 23,9% (55/230). Из них на долю одиночного узла приходится 12,6 %, а многоузлового зоба - 11,3 %; частота фокальных изменений несколько снизилась и составила 13%. Возможно, это объясняется увеличением доли фокальных изменений па фоне узловых/многоузловых форма зоба (диаграмма 4).

Диаграмма 4. Частота встречаемости фокальных изменений, узлового зоба, многоузлового зоба в группе старше 50 лет.

□ Фокальные изменения □ Узловой зоб □ Многоузловой зоб

%

%

п

11

ю

Суммируя полученные результаты, можно отметить следующие закономерности:

1. С увеличением возраста отмечается увеличение доли лиц с теми или иными структурными изменениями в ткани щитовидной железы. Так, нормальная структура ЩЖ в возрастной группе 17-29 лет отмечена у 79,3% обследованных, в возрасте 30-49 лет выявляется только у половины обследованных - 52,7%, а у лиц старше 50 лет менее чем у половины обследованных -41,3%.

2. Очаговые изменения (фокальные зоны) являются наиболее частыми структурными изменениями ЩЖ и составляют 12,8% (180/1404) от всех выявленных изменений. Кроме того, данные изменения встречались во всех возрастных группах с максимальной распространенностью после 30 лет. Надо отметить, что 18% фокальных изменений (32/180) от общего числа обнаруживались на фоне диффузного зоба.

3. Преобладание различных форм узлового/многоузлового зоба в старшей возрастной группе отражает основные этапы морфогенеза йододефицитного зоба.

Морфологическая характеристика фокальных изменений.

Известно, что одним из ведущих методов прямой морфологической (цитологической) диагностики структурных изменений является тонкоигольная аспираци-онная пункционная биопсия (ТАПБ). Однако в отношении очаговых изменений менее 1 см необходимость ее применения возникает только при подозрении на рак ЩЖ по данным УЗИ, клиническим или анамнестическим признакам. Тем самым, появилась необходимость изучения морфологической структуры фокальных изменений по данным гистологического исследования. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 203 пациентов, оперированных в ГУ ЭНЦ РАМН по поводу различных форм узлового/многоузлового зоба (за период 2001 по 2003 год). Показанием к операции у всех пациентов явился многоузловой коллоидный зоб, подтвержденный результатами пункционной биопсии. У всех пациентов при УЗИ ЩЖ, проводимом на дооперационном этапе выявлялись очаговые изменения до 1 см в диаметре, которые и оценивались в нашем исследовании.

Морфологическая картина очаговых изменений была представлена различными формами, как в изолированном виде, так и смешанными формами (таб. 2). С патоморфологической точки зрения (по аналогии с «узловым зобом») морфологические формы очаговых изменений были разделены на опухолевые и неопухолевые. Так, в преобладающем большинстве случаев встречались неопухолевые, а именно зобные, регрессивные и дистрофические изменения и очаги лимфоидной

инфильтрации - 96 % в общей структуре. Выявляемость микроопухолей в операционном материале составила 4 % (3 % микрокарциномы, 1% - микроаденомы). Из них, диагноз рака или аденомы ставился при срочном гистологическом исследовании во время операции или обнаруживался при плановом гистологическом исследовании, как гистологическая находка (5 случаев). В последнем случае, размеры составили 2- 3 мм.

Таблица 2. Морфологические формы очаговых изменении по данным гистологического заключения.

Гистологическое заключение Количество

Зобные изменения (очаговые гипертрофия и гиперплазия), в т.ч.: - зобные изменения и очаги лимфоидной инфильтрации - зобные изменения и очаги склероза, фиброза 153 (75,2%) 12 7

Очаги склероза, атрофии и фиб- 20

роза (10%)

Очаги лимфоидной инфильтра- 22

ции (10,8%)

Микрокарцинома 6 (3%)

Микроаденома 2(1%)

Всего 203 случая

Зобные изменения - наиболее частый морфологический вариант очаговой патологии менее 1 см - 75,2 % (из них, в 19 случаях сочетались с очагами лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией и очагами склероза). Поскольку, выделяют несколько форм зобной трансформации, а именно: очаговую зобную гиперплазию (рост, пролиферация тиреоидного эпителия), очаговую зобную гипертрофию (растяжение фолликулов плотным коллоидом) и смешанную форму - очаговые гипертрофия и гиперплазия фолликулов, нами были выделены эти группы (диаграмма 5). Так, в 72,1 % случаев из общего количества зобных изменений встречается очаговая гипертрофия фолликулов, очаговая зобная гиперплазия тиреоцитов изолированно составила 4,8 % от общего количества зобных изменений. Группа зобных изменений по смешанному типу - 23,1 %.

10% фокальных изменений представлены очагами фиброза, склероза и атрофии (псе эти данные нами были объединены в общую группу дистрофических и регрессивных изменений). Вероятнее всего, такой процент связан с возрастом пациентов, включенных в исследование {средний возраст 47,4±11,9). поскольку образование так называемых псевдоузлов за счет склероза стромы, очаговых Рубцовых изменений ЩЖ в ходе ее атрофии характерны для старшей возрастной группы [ЗаЙратьянц О.В., 20021.

Выявляем ость очагов лнмфоидной инфильтрации среди фокальных изменений составила 10,8 %случая.

Морфолог ическне критерии тнреоидной автономии и прогрессировакия

роста.

Одной из наиболее серьезных проблем легкого и умеренного йодного дефицита является высокая заболеваемость узловым/многоузловым зобом и старшей возрастной группе. Реальная опасность, которую несет узловой коллоидный зоб — формирование функциональной автономии с развитием тиреотоксикоза. Принимая во внимание, что фокальные изменения в преобладающем большинстве случаев представлены очагами зобной трансформации, представляет интерес изучение потенциальной способности очаговых изменений к дальнейшему росту, формированию узловых образований и возможному развитию функциональной автономии в •лих участках. Нами выли очинены К/ 67, как шркер пролиферации и рТТГ, .так Маркер становления функциональной автономии.

Таблица 3. Результаты иммуногистохимического исследования выявления К! 67 и рецептора ТТГ в очагах зобной трансформации.

Ю 67 Рецептор ТТГ

Положительное Положительное

иммуноокрашивание Р = иммуноокрашивание Р =

Очаги

гиперплазии (п=14) 11 (78,6%) 0,005 4 (36,5%) 0,004

Очаги

гипертрофии (п=11) 2 (18,2%) 10 (90,9%)

Положительная реакция на Кл 67 отмечалась в 11 из 14 случаев в очагах гиперплазии (78,6%) и в 2 из 11 случаев в очагах гипертрофии (18,2%). Интенсивное или умеренно выраженное иммуноокрашивание рТТГ наблюдалось в 10 из 11 (90,9%) случаях в очагах гипертрофии, что свидетельствует о сохранном ответе на воздействие ТТГ гипофиза. В очагах гиперплазии рТТГ выявлялся только в 4 из 14 случаев (36,5%). Таким образом, антиген Кл 67 достоверно чаще выявлялся в очагах гиперплазии (р=0,005), чем в случаях очагов зобной гипертрофии, что составило 78,6 % против 18,2 %, соответственно. А выявление рецептора ТТГ было достоверно (р=0,004) меньше в очагах гиперплазии, нежели в случаях очагов зобной гипертрофии и составило 36,5% и 90,9%, соответственно (таблица 3).

Интенсивная и умеренно интенсивная положительная реакция на антиген Кл 67 в очагах гиперплазии является молекулярно-биологическим показателем прогрессирующего роста, а слабая реакция на рецептор ТТГ свидетельствует о возможном развитии функциональной автономии в этих очагах.

Полученные результаты свидетельствуют, что очаги гиперплазии обладают повышенной пролиферативной способностью и риск возникновения в них функциональной автономии достаточно высок, в отличие от очагов гипертрофии.

Оценка эффективности профилактических доз йода в отношении фокальных изменений ЩЖ.

Принимая во внимание, что йодный дефицит - один из основных ведущих запускающих механизмов, нами было высказано предположение, что назначение профилактических доз йода для восполнения его недостатка приведет к торможению процесса пролиферации. Применение йодированной поваренной соли в большинстве случаев способно ликвидировать йодный дефицит. Следует отметить, что почти 50% включенных в исследование женщин, при опросе об употреблении йодированной соли, ответили положительно. Однако из-за невозможности проконтролировать суточную дозу употребляемого йода с пищей и оценить эффективность йодированной соли в рамках клинического исследования, нами была смоделирована «идеальная» ситуация, в котором дефицит йода был ликвидирован употреблением фармакологических препаратов йода, содержащие точно стандартизированную профилактическую дозу йода (200 мкг).

С целью оценки эффективности препаратов йода в отношении фокальных изменений было проведено клиническое исследование, в которое вошли пациентки с наличием очаговых изменений диаметром менее 1 см, проживающие в г. Москве — территории с доказанным легким йодным дефицитом. Результаты популяционных исследований, проведенных в 1999-2001 гг. в г. Москве, также свидетельствуют о наличии легкого йодного дефицита: медиана экскреции йода с мочой составляла 72-92 мкг/л, а частота зоба у школьников - 15,5-7,4%. Ни у одной из пациенток исходно узловые образования более 1 см не определялись. Большинство из них никаких жалоб не предъявляли.

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту пациентов, объему щитовидной железы, уровню антител к ТПО, количеству фокальных изменений и максимальному диаметру фокальных изменений. Несмотря на то, что группы достоверно отличались по уровню ТТГ (р=0,014), данный показатель не мог влиять на клиническую картину и динамику, поскольку у всех пациенток находился в пределах нормы. Данные о пациентах, вошедших в исследование, суммированы в таблице 4.

Таблица 4. Основные показатели трех групп пациенток с фокальными изменениями щитовидной железы до начала исследования.

^^^ Группы Парам Группа 1 (п= 29) Группа 2 (п=27) Группа 3 (п= 13) Р=

Средний возраст, лет 30[22;39] 32[22;40] 29[25;33] 0,79

V щ.ж., мл 11,9[10,5;12,5] 12,6[10,3;14,0] 20,0[18,8;22,0] <0,001

ТТГ, мЕд/л 1,2[1,0;1,7] 1,0[0,8;1,5] 0,9[0,6;1,0] 0,014

АТ к ТПО, МЕ 0 0 0 1,0

Количество фокальных изменений 4,0[2,0;5,0] 3,0[1,0;4,0] 3,0[1,0;4,0] 0,14

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,6[0,4;0,7] 0,5[0,4;0,7] 0,6[0,5;0,7] 0,48

Назначение профилактической дозы йодида калия у пациенток с объемом ЩЖ, не превышающим 18 мл (основная группа): динамика основных показателей.

На фоне терапии йодидом калия динамики объема ЩЖ (р=0,44) и уровня ТТГ (р=0,61) у пациентов не наблюдалось. Только у одной пациентки на фоне приема препарата через 12 месяцев было отмечено повышение уровня антител к ТПО. Однако это повышение не является статистически значимым. Динамика основных показателей представлена в таблице 5.

В группе пациентов, получавших йодид калия (200 мкг) в течение 12 месяцев (п=29), отмечалось достоверное уменьшение максимального диаметра фокальных изменений (р=0,04). Нами не было выявлено достоверного снижения количества фокальных изменений (р=0,14). Однако была отмечена тенденция к их уменьшению через 12 месяцев (график 1).

Таблица 5. Динамика показателей в основной группе.

ч\Сроки наблю-^^ дения Параметр Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев Р=

V щж, мл 11,9[10,5;12,5] 12,0[10,3;14,4] 11,7[10,4;14,7] 0,44

ТТГ, мЕд/л 1,2[1,0;1,7] 1,2[1,0;1,6] 1,2[0,9;1,5] 0,61

АТ к ТПО, МЕ 0 0 1

Количество фокальных изменений 4,0[2,0;5,0] 4,0[2,0;5,0] 3,0[1,0;5,0] 0,9

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,6[0,4;0,7] 0,б[0,4;0,7] 0,5[0,3;0,6] 0,04

Наличие узловых образований 0 10%(3) ПБ

График 1. Динамика количества фокальных изменений исходно, через 6 месяцев и 12 месяцев в основной группе.

1 группа (количество фокальных изменений)

н

□

до терапии 6 мес 12 мес

Динамика основных показателей в группе сравнения.

У пациентов, не получавших профилактические дозы йода было выявлено достоверное увеличение как количества фокальных изменений, так и максимального диаметра, при этом различия были статистически значимыми (р<0,001 и р=0,033, соответственно). Появление новых случаев фокальных изменений отмечено у 14 пациентов. Динамики уровня ТТГ и антител к ТПО выявлено не было. Однако, была отмечена тенденция к увеличению объема ЩЖ, но различия не были достоверными (р=0,84). Динамика показателей представлена в таблице 6.

Таблица 6. Динамика основных показателей в группе сравнения.

ч^^Сроки наблюдения Параметр ^ч. 0 Через 6 месяцев Через 12 месяцев Р=

V щ.ж., мл 12,6[10,3;14,0] 12,2[13,3;15,0] 13,5[10,0;15,1] 0,84

ТТГ, мЕд/л 1,0[0,8;1,5] 1,2[0,9;1,4] 1,1[0,7;1,3] 0,15

АТ к ТПО, МЕ 0 0 0 1,0

Количество фокальных изменений 3,0[1,0;4,0] 3,0[2,0;4,0] 3,0[2,0;5,0] <0,001

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,5[0,4;0,7] 0,5[0,4;0,8] 0,5[0,4;0,8] 0,033

Наличие узловых образований 0 26 (7)

Назначение профилактической дозы йодида калия у пациенток

с фокальными изменениями и с объемом ЩЖ, превышающим 18 мл: динамика основных показателей.

В данной группе отмечено достоверное снижение объема щитовидной железы (р=0,001). Нами не было выявлено статистически значимых различий по максимальному диаметру и количеству фокальных изменений. Возможно, это связано с небольшим количеством пациентов в группе, а также небольшой длительностью исследования (12 месяцев). Полученные результаты суммированы в таблице 7.

Таблица 7. Динамика основных показателей в третьей группе.

Сроки пай л 10-дения Параметр \ 0 Через 6 месяцев Через 12 месяцев Р=

V [д.ж., мл 20.0118,8-22,0] 19.0| 17.4;19,9| 17,0115.1; 19.2] 0.001

ТТГ, мЕд/л 0.9[0.6:1.0| 0,9 [0.8; ВД 0,9[0,7;0,9| 0.75

AT к НЮ. ME 0 0 0 1.0

Количество фокальных изменений 3.0[1,0:4.0] 3,0[2,0;4,0] 3,0|2,0:4.0] 0.94

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,6[0,5;0,7] 0,6[0,5;0,7] 0,6[0,3-0,7] 0.66

Наличие узловых образований 0 15(2) 11S

За время наблюдения во всех трех группах отмечалось формирование истинных узловых образований из очаговых изменений менее 1 ем. 13 первой группе формирование узловых образований наблюдаюсь у троих пациентов и составило 10,3%. В контрольной группе у 7 пациентов отмечено появление узловых образований - 26% (статистически достоверно), а в третьей группе у 2 (15%) (диаграмма 6).

Диаграмма 6. Узловые образования: до терпини и после.

С До терапии □ После reparwt

Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение физиологических доз йода позволяет предотвратить как появление новых случаев фокальных изменений, так и предотвратить рост уже имеющихся очагов с дальнейшим формированием узловых образований. Кроме того, физиологические дозы йода способствуют снижению объема щитовидной железы у пациентов с зобом.

Однако, фокальные изменения ткани ЩЖ - не заболевание, они не имеют клинического значения, не влияют на качество жизни пациента и не нуждаются в активной диагностике и лечении. Но факт высокой распространенности фокальных зон в популяции и преобладание очаговых зобных изменений по результатам морфологической верификации косвенно свидетельствуют об отсутствии адекватных профилактических мероприятий среди населения территорий с природным йодным дефицитом. Высокая встречаемость фокальных изменений ткани щитовидной железы среди девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста также подтверждают недостаточное потребление ими йода с питанием. Кроме того, фокальные зоны можно рассматривать как фактор риска (или начальную, «обратимую» стадию) узлового/многоузлового коллоидного зоба со всеми его многочисленными вариантами, имеющими место в условиях некомпенсированного йодного дефицита.

Такое понимание этой проблемы имеет большое значение и обосновывает необходимость проведения адекватной индивидуальной йодной профилактики у лиц с фокальными зонами в ткани щитовидной железы в группах риска, а также является важным аргументом в пользу проведения популяционной йодной профилактики на постоянной основе.

ВЫВОДЫ

1. При скрининговом ультразвуковом исследовании распространенность структурных изменений щитовидной железы в женской популяции г. Москвы составила 38%. Фокальные изменения являются наиболее частыми изменениями ЩЖ (12,8%), встречаются во всех возрастных группах с максимальной распространенностью в старшей возрастной группе.

2. При гистологическом исследовании в 96% случаев фокальные изменения морфологически представлены неопухолевыми формами: зобными, регрессивными изменениями (очагами склероза, атрофии) и очагами лимфоидпой инфильтрации. Из них 75,2% являются очаговыми зобными изменениями. Выявляемость микроопухолей в операционном материале составила 4% (3% - микрокарциномы, 1% - микроаденомы).

3. Интенсивная положительная реакция на антиген Кг 67 в участках зобной гиперплазии является молекулярно-биологическим показателем прогрессирующего роста, а слабая реакция в них на рецептор ТТГ свидетельствует о высоком риске развития функциональной автономии в отличие от очагов гипертрофии.

4. Физиологическая доза йода, рекомендованная с профилактической целью:

• препятствует росту уже существующих фокальных зон в ткани ЩЖ, но не приводит к их полной регрессии;

• предупреждает появление новых очаговых изменений в ткани ЩЖ;

• нормализует объем ЩЖ у пациентов с фокальными зонами и диффузным эутиреоидным зобом;

• не влияет на уровни ТТГ и антител к ТПО у лиц с фокальными зонами в ткани ЩЖ.

5. Формирование узловых образований ЩЖ отмечено в 17,4% случаях во всех трех группах пациенток с фокальными зонами за период наблюдения 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях уменьшения распространенности очаговых изменений в ткани щитовидной железы среди населения необходимо рекомендовать массовую и индивидуальную йодную профилактику. При этом риск развития узловых образований полезно использовать как фактор мотивации пациента к профилактике.

2. Учитывая нецелесообразность морфологической верификации (определение вида зобной трансформации) на этапе выявления очаговых изменений при УЗИ ЩЖ, данные зоны должны оцениваться только с точки зрения риска дальнейшего прогрессирования процесса, приводящего к узлообразованию, при отсутствии адекватной йодной профилактики.

3. Выявляемость микроопухолей среди очаговых изменений менее 1 см низкая, а теоретическая возможность наличия микроопухолей в ткани ЩЖ не должна являться поводом для их активного поиска и тем более для морфологической верификации. Тем не менее, при подозрении на наличие рака ЩЖ по данным анамнеза, клинической картины и УЗИ целесообразно проведение ТАПБ под контролем УЗИ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Структурные изменения щитовидной железы: результаты скринингового ультразвукового обследования населения г. Москвы // Проблемы эндокринологии, 2005, Т.51, №5, с.36-39/ Соавт. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галкина Н.В.

2. ТТГ-рецептор и его роль в формировании функциональной автономии ЩЖ // Молекулярная медицина, 2005, №2, с.26-32/ Соавт. Трошина Е.А., Абдул-хабирова Ф.М., Егорычева Е.К.

3. Клинико-морфологическая характеристика фокальных изменений (обзор литературы) // Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2006, Т.2 №3, с.31-38 / Соавт. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Егорычева Е.К.

4. Структура патологии щитовидной железы у взрослого населения Южного Административного Округа г. Москвы // Материалы конференции «Реабилитация и санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями эндокринной системы»; 14-16 марта 2005 г. с.21 / Соавт. Трошина Е.А., Платонова Н.В., Мазурина Н.В., Абдулхабирова Ф.М., Галкина Н.В., Абесадзе И.А.

5. Распространенность диффузного зоба и узловых образований в районе легкого йодного дефицита // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», г. Москва, 2005 г., с. 326 / Соавт. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галкина Н.В., Абесадзе И.А.

6. Клинико-морфологические особенности диагностики фолликулярной не-оплазии щитовидной железы // Материалы VI Международной научно-

практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», г. Москва, 2005, с. 35/ Соавт. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Абесадзе И.А.

7. Клинико-морфологическая характеристика непальпируемых очаговых изменений ткани щитовидной железы // Материалы научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2006», г. Санкт-Петербург, с. 114 / Соавт. Трошина Е.А., Юшков П.В., Мазурина Н.В.. Солдатова Т.В., Злотникова

0.А.

8. Распространенность узловых образований в ткани щитовидной железы на территории легкого йодного дефицита // Материалы научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2006», г. Санкт-Петербург, с.115 /Соавт. Трошина Е.А., Юшков П.В., Мазурина Н.В., Пронина Л.О., Савельева Е.А.

9. Морфологические критерии тиреоидной автономии и прогрессирования роста в очагах зобной трансформации // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» 2006 г., с. 326 / Соавт. Трошина Е.А., Юшков П.В., Мазурина Н.В.

10. Subclinical lesions of thyroid tissue: clinical and morphological features // Abstracts of 6th European Congress of Endocrinology, 31 aug. - 4 sept. 2004, p. 1179./ Co-authors E.A.Troshina, P.V.Yuschkov, N.V.Mazurina, S.S. Antonova,

1.T.Martirosyan

11. Microcarcinoma of the thyroid: prevalence and morphology //Abstracts of 13th International Congress of Endocrinology, Buenos Aires, Argentina, 30 oct. - 4 nov. 2005, p. 140. / Co-authors E.A.Troshina, P.V.Yuschkov, N.V.Mazurina, S.S. Antonova, I.T.Martirosyan, Abesadze I.A.

12. Clinical aspects and diagnostics of follicular thyroid tumours // Abstracts of 8th European Congress of Endocrinology, 2006 p. 1023 / Co-authors E.A.Troshina, N.V.Mazurina, I.A.Abesadze, P.V.Yuschkov.

13. Ultrasound thyroid changes: Moscow population screening results / Abstracts of 8th European Congress of Endocrinology, 2006 p. 1044/ Co-authors E.A.Troshina, N.V.Mazurina, GalkinaN.V.

Список сокращений

АТ к ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе ДЭЗ - диффузный эутиреоидный зоб МУЗ - многоузловой зоб рТТГ - рецептор ТТГ

ТАПБ - тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ ЩЖ - ультразвуковое исследование щитовидной железы ФА ЩЖ - функциональная автономия щитовидной железы ЩЖ - щитовидная железа

Заказ № 109/02/07 Подписано в печать 20.02.2007 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru ; е-таИ:info@cfr.ru

Актуальное! ь работы.6

Цель н taja'iH исследования.7

Науч пая новизна работы .

Практическая щачнменгтъ работы.„„.9

Оснианые положенно, им нот мыс ни ищ игу.9

Внедрение результатов исследования в практику .10

А пробапня работы.10

Публикации.11

Объем и структура диссертации».».»»»»»»».,„.„„„„„.,.m»».ll

ВЫВОДЫ

1. При скрииннговом ультразвуковом исследовании распространенность структурных изменений щитовидной железы в женской популяции г, Москвы составляет 38%. Фокальные изменения являются наиболее частыми изменениями ЩЖ ('12,8%). встречаются во всех возрастных группах с максимальной распространенностью в старшей возрастной группе.

2. При гистологическом исследовании в 96% случаев фокальные изменения морфологически представлены неопухолевымн формами: зобными, регрессивными изменениями (очагами склероза, атрофии) и очагами лимфондной инфильтрации. Из них, 75.2% являются очаговыми зобными изменениями, Выявляемость мнкроопухолей в операционном материале составила 4% (3% - микрокарциномы, 1% - микроаденомы).

3. Интенсивная положительная реакция на антиген Ki 67 в участках зобной гиперплазии является молекулярно-бнологическим показателем прогрессирующего роста, а слабая реакция в них на рецептор ТТГ свидетельствует о высоком риске развития функциональной автономии в отличие от очагов гипертрофии.

4. Физиологическая доза йода, рекомендованная с профилактической целью:

• препятствует росту уже существующих фокальных зон в ткани ЩЖ, ко не приводит к их полной регрессии; Предупреждает появление новых очаговых изменений В ткани ЩЖ; нормализует объем ЩЖ у пациентов с фокальными зонами и диффузным эугиреондным зобом;

• не влияет на уронин 'ГГГ и антител к ТПО у лиц с фокальными зонами в ткани ЩЖ,

5. Формирование узловых образований ЩЖ отмечено в 17.4% случая во всех трех группах пациенток с фокальными зонами за период наблюдения 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. В целях уменьшения распространенности очаговых изменений в ткани щитовидной железы среди населения необходимо рекомендовать массовую и индивидуальную йодную профилактику. При этом риск развития узловых образований полезно использовать как фактор мотивации пациента к профилактике.

2, Учитывая нецелесообразность морфологической верификации (определение вида зобной трансформации) на зтапе выявления очаговых изменений при УЗИ ЩЖ, данные зоны должны оцениваться только с точки зрения риска дальнейшего прогрессировання процесса, приводящего к узлообразованию, при отсутствии адекватной йодной профилактики,

3. Выявляемость мнкроопухолей среди очаговых изменений менее I см низкая, а теоретическая возможность наличия мнкроопухолей в ткани ЩЖ не должна являться поводом для их активного поиска и тем более для морфологической верификации. Тем не менее, при подозрении на наличие рака ЩЖ по данным анамнеза, клинической картины и УЗИ целесообразно проведение ТАПБ под контролем УЗИ.