Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения

Байкова Ирина Евгеньевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИНАМИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО

ЛЕЧЕНИЯ

14.00.05. - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

РГБ ОД

1 2 гт

Москва 2003

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете Научный руководитель:

чл-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.И. Сторожаков Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор И.Г. Никитин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н.П. Блохина

Чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.Б. Белоусов

Ведущее научное учреждение:

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится « » _ 200 г. в_часов

на заседании Диссертационного совета К208.072.01 в Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан « »_200 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Г.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы все большее внимание различных специалистов привлекает проблема хронических вирусных гепатитов и особенно хронического вирусного гепатита С. Становится все более очевидной ее актуальность, что определяется широким распространением HCV инфекции, сложностью ее патогенеза, тяжестью осложнений и недостаточной эффективностью проводимого лечения. По данным ВОЗ в мире насчитывается около 500 млн лиц, инфицированных вирусом гепатита С (HCV). Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С постоянно растет, преимущественно среди лиц молодого возраста. И если в настоящее время не предпринимать мер по повышению эффективности лечения и профилактики этого заболевания, то в будущем можно прогнозировать значительное увеличение распространенности тяжелых отдаленных исходов HCV инфекции - цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [Апросина З.Г., 2002, NIH USA., 2002].

Несмотря на достижения молекулярной и клинической гепатологии в последние годы, многие вопросы касающиеся лечения хронического гепатита С, представляют собой огромную проблему в связи с низкой эффективностью, высокой стоимостью имеющихся лекарственных препаратов, и плохой переносимостью терапии. Кроме того, огромное число пациентов с хронической HCV инфекцией, имеющие противопоказания к назначению интерферона альфа, оказываются, в буквальном смысле, брошенными на произвол судьбы (или вируса).

Хотя в тактике лечения больных гепатитом «С» наметились положительные сдвиги, в настоящее время терапия хронического гепатита «С», все еще далека от идеальной. Стандартная терапия интерфероном альфа (ИФН-а) и/или рибавирином обладает большим спектром побочных действий и сопровождается значительным снижением качества жизни пациентов, кроме того, стоимость такого лечения весьма значительна, а при отсутствии федеральной программы, целиком ложится на плечи пациента [Мухин H.A.,

2003г]. Поэтому необходим поиск новых препаратов, безопасных, хорошо переносимых и приемлемых по стоимости. В связи с этим особый интерес представляют работы японских исследователей, которые для лечения вирусных гепатитов, в том числе и хронического гепатита «С», используют препарат нео-минофаген С, основу которого составляет глицирризиновая кислота (ГК), обладающая противовирусными свойствами. Однако, имеющиеся по этому поводу литературные данные немногочисленны и неполны: отсутствуют показатели влияния препарата на вирусную нагрузку, гистологическую картину печени, недостаточно освещены вопросы побочных действий препарата, нет оценки сравнительной эффективности глицирризина со стандартными режимами терапии [Arase Y., 1997, vanRossum T.G., 2001].

Цель исследования: Изучить клиническую и морфологическую динамику хронического вирусного гепатита С на фоне традиционных вариантов этиопатогенетической терапии и схем с использованием глицирризиновой кислоты, а также оценить эффективность и безопасность данных методов лечения. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-морфолотеческие особенности хронического гепатита С.

2. Оценить влияние глицирризиновой кислоты на вирусную нагрузку и гистологическую активность хронического гепатита С с учетом данных лабораторных исследований и различных вариантов морфологической оценки (Knodell и METAVIR).

3. Провести сравнительный анализ эффективности стандартных схем терапии и схем с использованием глицирризиновой кислоты.

4. Изучить побочные эффекты этиотропной терапии хронического HCV гепатита и частоту их встречаемости, в различных режимах лечения, в том числе и с использованием глицирризиновой кислоты.

5. Разработать на основании полученных данных режим дозирования и

обоснованную методику назначения этиопатогенетической терапии

хронического вирусного гепатита «С».

Научная новизна работы:

В работе впервые показана способность глицирризиновой кислоты уменьшать и/или подавлять репликацию вируса гепатита «С». Продемонстрировано положительное влияние глицирризина на гистологическую активность гепатита, в виде уменьшения степени воспалительной клеточной инфильтрации и выраженности некрозов гепатоцитов.

Установлено, что терапия глицирризиновой кислотой хорошо переносится больными и является относительно безопасной, а ее добавление к стандартному режиму интерферонотерапии позволяет уменьшить частоту встречаемости и выраженность ряда побочных действий ингерферона-альфа.

Впервые проведено сравнительное изучение противовирусной активности, переносимости и безопасности глицирризиновой кислоты и стандартной терапии интерфероном-альфа и/или рибавирином у больных хроническим гепатитом «С». При этом выявлено, что частота первичного ответа на терапию глицирризиновой кислотой достоверно не отличается от таковой при монотерапии интерфероном альфа.

Выявлены возможные побочные эффекты различных вариантов терапии, которые позволяют расширить спектр показаний и противопоказаний, а также целесообразность применения глицирризиновой кислоты по сравнению со стандартными схемами лечения.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило разработать оптимальную схему дозирования глицирризиновой кислоты у больных хроническим вирусным гепатитом «С», определить сроки уменьшения или подавления вирусной репликации. Полученные результаты свидетельствуют о противовирусном действии глицирризиновой кислоты, как при монотерашш, так и в комбинации

с ингерфероном-альфа. Отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошая переносимость делают целесообразным применение глицирризиновой кислоты в практическом здравоохранении для лечения пациентов с хроническим гепатитом «С» и особенно тех больных, которым противопоказано назначение рибавирина и/или интерферона-альфа. Кроме того, полученные данные о положительном влиянии глицирризиновой кислоты на количество лейкоцитов в сыворотке крови у пациентов, получающих интерферон-альфа, позволяют расширить показания к назначению глицирризиновой кислоты.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются на кафедре госпитальной терапии №2 Российского Государственного Медицинского Университета при лечении пациентов с хроническим вирусным гепатитом Сив практической деятельности терапевтических отделений клинической больницы МСЧ№1 AMO ЗИЛ.

Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РГМУ и клинической больницы МСЧ №1 AMO ЗИЛ. Материалы диссертации доложены на X Российской конференции «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2003 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 8 рисунками и содержит 29 таблиц. Библиография включает 141 источник отечественной и иностранной литературы. Продемонстрировано 2 клинических примера.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основными критериями отбора пациентов в наше исследование явилось наличие повышенного уровня трансаминаз (AJIT и/или ACT) в течение, как минимум, предшествующих 6 месяцев, положительные данные (ИФА) на наличие суммарных антител к HCV, позитивный результат ПЦР на HCV RNA. В исследование включено 79 пациентов в возрасте от 18 до 57 лет (средний возраст 32,4±10,5 лет). Все больные были обследованы по единой схеме с целью верификации диагноза хронического гепатита С, оценки наличия критериев включения в исследование и определения степени активности патологического процесса. По завершении данного этапа нашего исследования все больные были разделены на четыре группы согласно четырем схемам терапии. В I группу вошло 20 больных, средний возраст 35,4±12,1 лет, 14 мужчин и 6 женщин, которые получали ионотерапию фосфогливом. II группу составили 19 пациентов, из них 13 мужчин и 6 женщин, средний возраст 32,3±6,9 лет, получавшие лечение фосфогливом в сочетании с ИФН-а. В III группу вошло 20 больных, 16 мужчин и 4 женщины, средний возраст - 27,4±9,2 лет, которым проводилась монотерапия ИФН-а. IV группа (стандартный режим терапии), состоящая из 20 пациентов, 15 мужчин и 5 женщин (средний возраст 35,3±12,0 лет), получала лечение ИФН-а в комбинации с рибавирином.

Общая продолжительность терапии во всех группах составила 48 недель. Всем пациентам проводилось динамическое наблюдение и оценка маркеров HCV-инфекции на 12-ой, 24-ой и 48-ой (по завершению курса терапии) неделях.

Клиническое обследование включало в себя оценку жалоб и данных физикального обследования, на основании которых были выделены основные клинические синдромы.

Клинический анализ периферической крови с подсчетом форменных элементов в единице объема проводился на автоматизированной системе «Coulter-1200» (Франция) с применением реагентов одноименной фирмы.

Биохимическое исследование сыворотки крови проводилось по стандартной методике на многофункциональном биохимическом анализаторе

«Labsystem-M2340» (Финляндия) с применением реактивов одноименной 1 фирмы. Выполнялись тесты с определением параметров отражающих основные лабораторные синдромы, ассоциированные с патологией печени (цитолитический синдром, холестаический, имуновоспалительный синдром и белково-синтетическая функция).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы проводилось по стандартной методике на аппарате «Philips-2000 Medicine System» (Германия) с применением ультрасонографических датчиков с частотой сканирования от 3,5 до 7,0 MHz.

Рентгенографическое исследование органов грудной клетки проводилось на аппарате «SM-R 2000» (Германия) по стандартной методике.

Иммунофермеитный анализ с определением в сыворотке крови маркеров (антигенов/антител) HBV, HIV I/II, HCV, а также ANA, SMA, LKM-1, Т4, TSH, anti-TPO и anti-TG проводилось на автоматизированном иммуноферменгном анализаторе «Humarieder - 2000А» фирмы «Human» (Германия).

Качественное и количественное определение HCV RNA в сыворотке крови осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на стандартном оборудовании фирмы «Biometra- III» (Германия). Количественное определение HCV RNA проводилось с помощью компьютеризированной программы «PCR - Arix 2000».

Определение генотипа HCV проводилось по стандартной методике с использованием праймеров предоставленных ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. Имелась возможность автоматического определения 6 основных типов вируса и их подтипов.

Пункционная биопсия печени (ПБП) слепым методом по G. Mengini (1957г.) была применена у всех пациентов до начала лечения с целью верификации диагноза и определения степени активности воспалительного процесса, и 55 больным после окончания терапии с целью динамической оценки морфологической картины. ПБП выполнялась стандартным набором инструментов фирмы «Braun» (Германия).

Морфологическое исследование биоптата производилось методом традиционной световой микроскопии. Окрашивание материала проводилось гемотоксилин - эозином, на жиры по Мэллори и на соединительную ткань по Ван-Гизону. Гистологическая активность оценивалась по Rnodell RG (1991г.) и по шкале METAVIR; степень фиброза и степень жировой дистрофии подсчитывались по шкале METAVIR и по Hornboll (1982г.) соответственно.

В качестве средств этиопатогенетической терапии использовались следующие препараты:

a. ИФН-а в виде различных коммерческих аналогов.

b. Рибавирин (ребетол - «Schering-Plough», США)

c. Фосфоглив (ГУ НИИ Биомедицинской химии им. Ореховича В.Н. РАМН), содержащий фосфатидилхолин и глицирризиновую кислоту, капсулы и лиофилизированный порошок для внутривенных инъекций.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием парного критерия Стьюдента, критерия yj, по алгоритму множественных сравнений с использованием критерия Даннета. Полученные результаты также анализировались при помощи программы Excel. В таблицах и рисунках результаты представлены в виде М±ш. За уровень достоверности статистических показателей принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика всех пациентов до начала лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с хроническим гепатитом С до начала лечения.

Харатеристика Результат (п=79)

Астенический синдром 0,71±0,05

Гепатомегалия 0,61±0,05

Диспепсический синдром 0,58±0,05

Синдром дискинезии желчевыводящих путей 0,48±0,05

а/т к HCV (суммарные) Обнаружены у всех пациентов

AJIT, ед/л 132,5±10,6

PCR HCV RNA (качественно) Обнаружена у всех пациентов

qHCV RNA, loglO/mcg 5,23±0,3

Генотип 1а п=8(10,1%) 1а+-2а п=2 (2,5%) 1Ь п=23 (29,1%) 1а+1Ь п=2 (2,5%) 2а п=11 (13,9%) 1а+3ап=1 (1,3%) 3ап=31 (39,3%) 2а+3ап=1 (1,3%)

ИГА, (баллы) 8,94±3,42 (Knodell) 1,58±0,63 (METAVIR)

ИФ (п=57) 1,61±0,98 (METAVIR)

Степень жировой дистрофии гепатоцитов (гг=47) 0,39±0,05

Выделенная категория лиц с хроническим гепатитом С характеризовалась преобладанием астенического синдрома в клинической картине заболевания. Собственно клиническая симптоматика неосложненной НСУ-инфекции достаточно скудная и неспецифичная. Выявление у пациента

астенического синдрома и увеличение размеров печени при объективном обследовании диктуют необходимость исключения у него НСУ-инфекции.

Активность гепатита по уровню трансаминаз в среднем соответствовала гепатиту слабой степени активности, тогда как ИГА - умеренной, что подчеркивает важность проведения ПБП. Кроме этого при анализе биоптатов было выявлено 4 случая цирроза печени, не имеющих клинических проявлений соответствующих этому заболеванию, и до гистологического исследования интерпретирующихся как хронический гепатит.

После проведенного клинического обследования все пациенты были распределены на 4 группы, соответственно 4 режимам терапии (таблица 2).

Таблица 2. Схемы терапии, использованные в исследовании.

Группа Схема терапии (48 недель)

I группа (п=20) Фосфоглив по 2,5 г в/в 2 раза в неделю + фосфоглив по 600 мг в сутки перорально

; Фосфоглив по 2,5 г в/в 2 раза в неделю + фосфоглив по 600 мг в сутки перорально + ингерферон-а по 3 МЕ 3 раза в неделю п/к

II группа (п=19)

III группа (п=20) интерферон-а по 3 МЕ 3 раза в неделю п/к

IV группа (п=20) интерферон-а по 3 МЕ 3 раза в неделю п/к + рибавирин по 1000 мг в сутки перорально

Оценка критериев эффективности проведенного лечения оценивалась на основании данных динамического наблюдения и мониторинга уровня АЛТ и ACT сыворотки крови, качественного и количественного определения HCV RNA в сыворотке крови. Данные исследования проводились на 12-ой, 24-ой и

48-ой неделях лечения. Повторное морфологической исследование было выполнено после окончания лечения.

Исходные параметры уровня AJIT среди пациентов в выделенных группах составили 149,3±26,0 ед/л в I группе, 144,7±24,9 ед/л во II группе, 130,2±17,5 ед/л в III группе и 10б,4±15,5ед/л в IV группе. Различия недостоверны. Также статистически значимых различий не было отмечено в отношении уровня вирусной нагрузки и частоты выявления lb генотипа.

Режим и кратность введения препарата фосфоглив были выбраны не случайно, а на основании литературных данных [Arase Y., 1997; Mori К., 1989; vanRossum T.G., 2001] и собственного опыта применения фосфоглива. Проведенные японскими учеными исследования позволили сделать вывод о том, что единственно эффективной формой глицирризиновой кислоты в отношении вирусов гепатита В и С является внутривенная форма препарата, т.к. из желудочно-кишечного тракта всасывается не более 5% глицирризина. Эти данные нашли свое подтверждение и в нашем собственном исследовании при попытке провести инициальный парентеральный курс лечения фосфогливом (10 дней) с последующим 6 месячным (24 недели) приемом капсул фосфоглива. В результате вирусная нагрузка если и уменьшалась, то незначительно, и достоверных различий получено не было. Ни в одном из 7 случаев репликация вируса не была подавлена. В связи с таким результатом и имеющимися сведениями по фармакокинетике глицирризиновой кислоты был выбран режим введения внутривенной формы 2 раза в неделю в сочетании с капсулами, которые в основном оказывали гепатопротекторное и минимальное противовирусное действие.

I группа пациентов (п=20) получала монотерапию ГК на протяжении 48 недель. Все 20 пациентов завершили полный курс лечения. Клинико-морфологическая динамика хронического гепатита С в I группе на фоне терапии представлена в таблице 3.

Таблица 3. Клинико-морфологическая динамика хронического гепатита С у пациентов I группы на фоне терапии.

Параметр Исходно 12 неделя терапии 27 неделя терапии 48 неделя терапии

АЛТ, ед/л (п=20) 149,3±26,0 83,8±16,8* 40,5±7,3* 30,5±1,7*

HCVRNA (качественно) п=20 п=15 п=12 п=12

qHCVRNA, log 10/mcg (n=20) 4,3 5±0,46 3,89±0,56 1,64±0,43* 1,04±0,25**

ИГА, баллы (n=13) 8,46±1,39 - - 1,54±0,43**

СГА (n=13) (METAVIR) 1,54±0,24 - - 0,54±0,14**

СФ (n=13) 1,00±0,25 - - 0,62±0,21

СЖД (n=13) 0,31±0,05 - - 0,14±0,04*

* при р<0,05 ** при р<0,01 (р дано в сравнении с исходным значением)

Эффективность ГК в отношении нормализации уровня трансаминаз достаточно широко отмечена в литературе [Abe Y., 1994; Arase А., 1997; vanRossum TG., 2001], однако данные о влиянии ГК на вирусную нагрузку и гистологическую активность гепатита немногочисленны и противоречивы. В нашем исследовании впервые продемонстрировано, что ГК способна подавлять репликацию HCV в сыворотке крови и достоверно уменьшать гистологическую активность. Кроме этого, выявлено, что достоверное снижение вирусной нагрузки под влиянием ГК происходит не на 12-ой, а на 24-ой неделе лечения при данном режиме терапии. К 12-ой неделе лечения у 8 ответивших больных уровень цитолитических ферментов нормализовался и оставался в пределах нормы вплоть до завершения курса терапии. HCV RNA на 12-ой неделе была определена в сыворотке крови у 3 пациентов их группы ответивших, а на 24-ой

неделе у всех 8 пациентов результата ПЦР был отрицательным, так же как и после окончания лечения. При оценке генотипа у этих больных было выявлено, что 5 пациентов имели генотип За и 3 пациента 2-ой генотип. Первый генотип традиционно считающийся неблагоприятным в отношении ответа на лечение ИФН-а (и рибавирином), по всей видимости, также устойчив к терапии ГК. Однако у пациентов с генотипами 1а или 1Ь отмечено уменьшение вирусной нагрузки и нормализация трансаминаз.

II группу составили 19 человек с хроническим гепатитом С, которым проводилась комбинированная терапия ИФН-а и ГК в составе препарата фосфоглив. Клинико-морфологическая динамика хронического гепатита С у пациентов II группы отражена в таблице 4.

Таблица 4. Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С у пациентов II группы на фоне терапии.

Параметр Исходно 12 неделя терапии 27 неделя терапии 48 неделя терапии

АЛТ, ед/л (п=19) 144,7±24,9 56,3±14,1** 27,3±2,4* 28,1±1,8*

HCVRNA (качественно) п=19 п=7 п=8 п=8

QHCVRNA, log 10/mcg (n=19) 4,71±0,68 0,78±0,33* 0,72±0,35* 0,93±0,35*

ИГА, баллы (п=11) 7,73±0,9 - - 2,82±0,85*

СГА(п=11) (METAVIR) 1,36±0,51 - - 0,73±0,14**

СФ(п=11) 2,0±0,36 - - 1,46±0,43

СЖД (п=11) 0,31±0,09 - - 0,16±0,05

* при р<0,01 **при р<0,05 (р дано в сравнении с исходным значением)

После оценки результатов у пациентов И группы выявлена положительная динамика уровня трансаминаз, вирусной нагрузки и гистологической активности гепатита. Нормализация АЛТ (и ACT) наблюдалась у всех пациентов II группы, а отрицательный результат ПЦР на HCV RNA отмечен у 11 (57,9%) пациентов после завершения курса терапии.

III группе пациентов (п=20) проводили монотерапию ИФН-а, оценивая те же показатели, что для I и II групп (таблица 5).

Таблица 5. Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С у пациентов III группы на фоне терапии.

Параметр Исходно 12 неделя терапии 27 неделя терапии 48 неделя терапии

АЛТ, ед/л (п=20) 130,2±17,5 31,2±3,3* 30,4±2,6* 31,4±4,1*

HCVRNA (тсяш^сТЗвЧ'ТсЛ N=20 N=9 N=12 N=12

qHCVRNA, log 10/mcg (n=20) 6,33±0,57 1,67±0,52* 1,94±0,57* 1,47±0,35*

ИГА, баллы (n=13) 9,0±0,45 - - 3,5±0,43*

СГА(п=13) (METAVIR) 1,56±0,11 - ' - 0,94±0,06*

СФ (n=13) 0,94±0,22 - - 0,88±0,23

СЖД (n=13) 0,13±0,05 - - 0,1±0,03

при р<0,01 (р дано в сравнении с исходным значением)

При оценке результатов монотерапии ИФН-а выявлена положительная динамика у 75% пациентов, их них у 40% получен ответ на лечение. Хотелось бы отметить, что показатели вирусной нагрузки достигли относительно

стабильных значений к 12-ой неделе лечения и практически не изменялись в последующем.

В IV группу вошли 20 пациентов, которым проводилась комбинированная терапия ИФН-а и рибавирином. Полный курс лечения завершили 18 человек, т.к. у 2 пациентов лечение было прекращено в связи с возникшими побочными эффектами (таблица 6).

Таблица 6. Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С у пациентов IV группы на фоне терапии.

Параметр Исходно 12 неделя терапии 27 неделя терапии 48 неделя терапии

АЛТ, ед/л (п=20) 106,0±15,5 33,4±3,58* 34,7±3,4* 36,2±6,3*

HC V RNA (качественно)

qHCV RNA, log 10/mcg (n=20) 5,52±0,51 0,69±0,23* 0,98±0,41* 1,14±0,61*

ИГА, баллы (n=15) 10,47±0,87 1,53±0,45*

СГА (n=15) (METAVIR) 1,8±0,18 0,53±0,45*

СФ (n=15) 0,93±0,18 - - 0,6±0,13

СЖД (n=lb) U,2±U,U6 - - 0,1 ±0,04

* при р<0,01 (р дано в сравнении с исходным значением)

Таким образом, биохимические и морфологические данные свидетельствуют о несомненной эффективности комбинированной терапии ИФН-а и рибиварином. Полный ответ на лечение получен у 15 (75%) пациентов. Не получен у 4 больных, среди них у двух, у которых лечение было прекращено досрочно.

Результаты терапии пациентов во всех группах представлены в таблице 7.

Таблица 7. Результаты лечения.

Ответ на терапию I группа (п=20) II группа (п=19) III группа (п=20) IV группа (п=20)

Полный ответ п=8 (40%) п=11 (57,9%) п=8 (40%) п=15(75%)

Частичный ответ п=11 (55%) п=7 (42,1%) п=7 (35%) п=1 (5%)

Нет ответа п=1 (5%) - п=5 (25%) п=4 (20%)

При сравнительном анализе результатов четырех использованных схем терапии был обнаружен ряд тенденций. Во-первых, все варианты лечения оказывают достоверное влияние на снижение уровня цитолитических ферментов, вирусной нагрузки и гистологической активности хронического вирусного гепатита С, и более того, если на 12-ой неделе различия между I и тремя другими группами в отношении этих показателей были достоверными, то на 24-ой и 48-ой неделях статистически значимых различий между ними не получено. Во-вторых, при оценке частоты полного ответа на лечение (т.е. нормальный уровень трансаминаз и отсутствие HCV RNA в сыворотке крови) справедливо будет утверждать, что наибольший ответ на лечение, р<0,05, следует ожидать при комбинированной терапии ИФН-а и рибавирином. Однако первичный ответ не имел достоверных различий при сравнении с ответом во И-ой группе. В-третьих, в качестве монотерапии ГК менее эффективный вариант терапии, по сравнению со II и IV группами, однако вполне сравнимый с результатами монотерапии ИФН-а.

Влияние терапии на клинические синдромы, выделенные нами у пациентов до начала лечения не были однозначны, особенно в отношении астенического синдрома. При сравнении относительной частоты встречаемости этого синдрома после терапии у пациентов I группы (0,45±0,11) с данными, полученными в III (0,9±0,07) и IV (0,65±0,11) группах, выявлено, что при лечении фосфогливом астения встречается достоверно реже (р<0,05). При сравнении I группы со II статистически значимых различий не обнаружено.

Таким образом, можно сделать вывод, что ГК в виде монотерапии или в сочетании с ИФН-а способна уменьшать явления астении, что возможно связано с выраженными противовоспалительными свойствами глицирризина и его способностью ингибировать CD4+ и ФНО-а опосредованную цитотоксичность [Arase Y., 1997], и не приводит к возникновению или усилению данного синдрома в отличие от ИФН-а (рисунок 1).

Рисунок 1. Относительная частота встречаемости астенического синдрома после лечения.

[□астения

Отмечено незначительное увеличение частоты встречаемости синдрома диспепсии и ДЖП у пациентов IV группы, что, по всей видимости, связано с побочными действиями ИФН-а и/или рибавирина.

Нами были оценены побочные действия четырех схем терапии, использованных в исследовании (таблица 7).

^ ! 1

i ____

1 £ ■ - -

. . - ...—г.; \ J

I II III IV

Таблица 29. Частота встречаемости побочных эффектов различных вариантов этиопатогенетической терапии хронического гепатита С.

| Побочный эффект 11 группа (п=20) II группа (п=19) ш |Пу | группа 1 группа (п=20) I (п=20)

| Гриппоподобный синдром !- 1 68,4% 1 90% |195% 1 Й 1

Лейкопения |- 31,6% 45% 80%

Тромбоцитопения I- - 10% 25%

Снижение гемоглобина и/или эритроцитов I 35%

Артериальная гипертензия 10% - - 5%

Повышение железа в сыворотке крови 55% 10,5% 20%

Кожные реакции - 5,3% 10% 10%

Повышение конъюгированного билирубина 5,3%

Снижение массы тела > - 52,6% 35% 35%

Бактериальный конъюктивит - - 5% -

Частичная алопеция > - - 15% 20% \

Тиреоидная дисфункция - - 25% ]| 15% |

Депрессия - 30% 45% 1

Одышка ; - - 20% |

Фарингит - 1 • 20% |

Итак, в 1-ой группе у 2 пациентов (10%) вначале лечения (2 и 4 недели) повысилось АД до 160/105 мм.рт.ст. в первом случае и до 155/98 мм.рт.ст. во втором. После назначения ингибиторов АПФ АД у них нормализовалось, что позволило продолжить терапию без коррекции ее режима. После прекращения

лечения АД оставалось нормальным и после отмены антигипертензивной терапии. Кроме этого, в ходе лечения было зарегистрировано повышение уровня сывороточного железа у 11 пациентов, на фоне нормального уровня AJIT и ACT, до 30,27±0,9 мкмоль/л. По сравнению с исходным значением 27,87±1,31 мкмоль/л достоверных различий не получено, но если до начала лечения повышение содержания железа рассматривалось нами как проявление цитолиза, то на 48-ой неделе оно не коррелировало с уровнем AJIT. Мы затрудняемся точно определить, с чем связано данное побочное действие, но можно высказать предположение, что ГК способствует повышенной абсорбции железа из ЖКТ из-за сходства углеводной части молекулы глицирризина с сахарами. Через 4 недели после прекращения лечения показатели железа сыворотки крови у всех пациентов были в норме.

Терапия интерфероном альфа сопровождалась типичными побочными явлениями. Наиболее часто встречался гриппоподобный синдром (90%). Кроме этого, у пациентов II и III групп отмечался ряд патологических состояний связанных с интерферонотерапией, таких как лейкопения, тромбоцитопения, снижение массы тела, бактериальный конъюктивит, частичная алопеция, тиреоидная дисфункция, депрессия. Добавление глицирризиновой кислоты (фосфоглива) к интерферону альфа не сопровождалось усилением побочных действий. Лейкопения встречалась реже, чем у пациентов III и IV групп (31,6%) и не в одном случае количество нейтрофилов не снижалось до критических цифр что, по всей видимости, связано с влиянием глицирризиновой кислоты на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Mori К., 1998].

Пациенты четвертой группы, получавшие интерферон альфа и рибавирин, несмотря на высокий процент ответа на лечение (75%), плохо переносили терапию, и у них развилось большое число побочных реакций, в двух случаях повлекших за собой отмену терапии. В первом случае причиной прекращения лечения явилось критическое снижение нейтрофилов в периферической крови, менее 750 клеток в мм3. Во втором случае у пациента, буквально после первых

инъекций интерферона альфа и приема рибавирина появились признаки депрессии, а к 12 неделе лечения они усилились настолько, что лечение было прекращено.

ВЫВОДЫ

1. Единственным клиническим проявлением неосложненного хронического гепатита С, в большинстве случаев, является астенический синдром. Выявление гепатомегалии у пациентов с астеническим синдромом диктует необходимость определения у них маркеров HCV инфекции.

2. Использование систем МЕТА VIR и Knodell-Ishak для оценки степени морфологической активности хронического гепатита С продемонстрировали их полную идентичность. Вместе с тем система МЕТА VIR предполагает возможность оценить не только степень гистологической активности, но и степень фиброза, что делает использование этой системы более предпочтительным для морфологической характеристики хронического гепатита С.

3. Наиболее эффективной схемой терапии хронического вирусного гепатита С является сочетание интерферона альфа и рибавирина (первичный ответ 75%).

4. Добавление глицирризиновой кислоты к интерферону альфа позволяет не только повысить эффективность терапии (57,9%), но и достоверно уменьшить выраженность таких побочных действий интерферона альфа как лейкопения и астения.

5. Глицирризиновая кислота (в составе препарата фосфоглив) обладает способностью подавлять репликацию вируса гепатита С и уменьшать гистологическую активность процесса при сочетанном назначении пероральной и инъекционной формы препарата, однако в более отдаленные сроки по сравнению с другими схемами терапии (24 и 48

недели). Терапия с использованием глицирризиновой кислоты является хорошо переносимой и относительно безопасной терапией.

6. Глицирризиновая кислота является препаратом выбора при лечении пациентов с высоким риском развития значимых побочных явлений интерферонотерапии (и рибавирином), таких как анемия, лейкопения, депрессивные состояния, особенно в группе пациентов, где традиционное противовирусное лечение гепатита С противопоказано.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам, у которых выявлены противопоказания к назначению интерферонотерапии, но показано проведение этиопатогенетической лечения хронического гепатита С, возможно назначение глицирризиновой кислоты. Пациентам, которые имеют повышенный риск развития лейкопении на фоне лечения интерфероном альфа (и рибавирином), целесообразно добавление глицирризиновой кислоты, как средства не только обладающего противовирусной активностью, но и способным играть профилактическую роль в отношении снижения числа лейкоцитов.

2. Применение глицирризиновой кислоты (препарата фосфоглив) в качестве этиопатогенетического лечения хронического гепатита С эффективно в виде следующей схемы: 2,5 г фосфоглива 2 раза в неделю внутривенно в сочетании с капсулами фосфоглив по 2 капсулы 3 раза в день, на протяжении, как минимум, 48 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.Сторожаков Г.И., БайковаИ.Е. Глицирризиновая кислота в терапии хронических гепатитов. // Клиническая фармакология и терапия. 2000, №8, с.15-19

2 Сторожаков Г,И.> Никитич И.Г., Бзйкова И.Е. Актуальные вопросы клиники диагностики хронических микст гепатитов. // Научно-

практическая конференция: опыт лечения и диагностики к 20-летию клинической больницы МСЧ №1 АМО ЗИЛ. 2001, с.95-98. З.Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Байкова И.Е., Федоров И.Г. Неалкогольный стеатогепатит. Вопросы клиники, диагностики, лечения. // Клиническая фармакология и терапия. 2002, №11(1), с.33-38. 4.Storozakov G.I., Nikitin I.G., Baikova I.E. Glycyrrhizin: possibilities of application in-patients with chronic hepatitis C. // 38lh annual meeting of European Association for the study of the liver. 2002. Материалы конференции, с. 1044

5.Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Байкова И.Е., Федоров И.Г. Неалкогольный стеатогепатит. // Методические рекомендации для врачей. Москва, 2002, с.1-15

6.Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Байкова И.Е. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина. // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2003, №1, с.35-39.

7.Байкова И.Е. Глицирризиновая кислота - аддитивный компонент в лечении хронических вирусных гепатитов. // X Всероссийский конгресс «Человек и лекарство», 2003. Материалы конгресса, с.99.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: Вирусные гепатиты одна из актуальных научно-медицинских проблем современности. Наряду с гриппом вирусные гепатиты остаются наиболее массовой инфекцией человека. Наибольшую значимость представляют гепатиты с парентеральным путем передачи, в силу непрерывно растущей заболеваемости и высокой степени хронизации процесса [1,5].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [60]. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NIH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV инфекцией к 2015 году [4]. В индустриальных странах этот вирус является причиной хронического гепатита в 70% случаев, терминальных стадий цирроза печени в 40% случаев, гепатоцеллюлярной карциномы в 60% случаев, а трансплантация печени в 30% случаев обусловлена осложнениями хронического гепатита С [5].

В Российской Федерации сложилась крайне неблагоприятная обстановка в отношении инфекции вирусом гепатита С. В 1994 году, когда впервые в нашей стране официально был зарегистрирован гепатит С, показатель заболеваемости составил 3,2 на 100 тысяч населения, а в 1999 году — 19,3 на 100 тысяч. Заболеваемость HCV гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15%. Приводимые данные официальной регистрации, по всей видимости, не отражают реальной заболеваемости гепатитом С, поскольку около 80% случаев острого гепатита С протекает без явной клинической симптоматики и не попадает в поле зрения врачей [15,18,20].

Приведенные данные статистики, частая хронизация процесса, развитие грозных осложнений этого заболевания в виде цирроза и первичного рака печени обуславливают важность и неотложность мероприятий, касающихся лечения и профилактики гепатита С.

Хотя в тактике лечения больных гепатитом С наметились положительные сдвиги, особенно после внедрения ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином [64], терапия, применяющаяся в настоящее время для лечения хронического гепатита С, все еще далека от идеальной [10]. Большая часть научных работ посвящена проблемам лечения хронического гепатита С с использованием стандартных вариантов терапии интерфероном альфа и/или рибавирином. Известно, что подобная терапия сопровождается большим спектром побочных действий и значительным снижением качества жизни пациентов, кроме того, стоимость такой терапии весьма значительна, а при отсутствии федеральной программы, целиком ложится на плечи пациента [48,131,135]. Поэтому необходим поиск новых препаратов, безопасных, хорошо переносимых и приемлемых по стоимости.

В связи с этим особый интерес представляют работы японских исследователей, которые для лечения вирусных гепатитов, в том числе и хронического гепатита С, используют препарат нео-минофаген (SNMC), основу которого составляет глицирризиновая кислота, обладающая противовирусными свойствами. Однако, имеющиеся по этому поводу литературные данные немногочисленны и неполны: отсутствуют показатели влияния препарата на вирусную нагрузку, гистологическую картину печени, недостаточно освещены вопросы побочных действий препарата [23,26].

Все изложенное выше демонстрирует актуальность дальнейшего изучения вопросов этиопатогенетической терапии хронического гепатита С и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить клиническую и морфологическую динамику хронического вирусного гепатита С на фоне традиционных вариантов этиопатогенетической терапии и схем с использованием глицирризиновой кислоты, а также оценить эффективность и безопасность данных методов лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Охарактеризовать клинико-морфологические особенности хронического гепатита С.

2. Оценить влияние глицирризиновой кислоты на вирусную нагрузку и гистологическую активность хронического гепатита С с учетом данных лабораторных исследований и различных вариантов морфологической оценки (Knodell и METAVIR).

3. Провести сравнительный анализ эффективности стандартных схем терапии и схем с использованием глицирризиновой кислоты.

4. Изучить побочные эффекты этиотропной терапии хронического HCV гепатита и частоту их встречаемости, в различных режимах лечения, в том числе и с использованием глицирризиновой кислоты.

5. Разработать на основании полученных данных режим дозирования и обоснованную методику назначения этиопатогенетической терапии хронического вирусного гепатита С.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: В работе впервые показана способность глицирризиновой кислоты уменьшать и/или подавлять репликацию вируса гепатита С. Продемонстрировано положительное влияние глицирризина на гистологическую активность гепатита, в виде уменьшения степени воспалительной клеточной инфильтрации и выраженности некрозов гепатоцитов.

Установлено, что терапия глицирризиновой кислотой хорошо переносится больными и является относительно безопасной, а ее добавление к стандартному режиму интерферонотерапии позволяет уменьшить частоту встречаемости и выраженность ряда побочных действий интерферона-альфа.

Впервые проведено сравнительное изучение противовирусной активности, переносимости и безопасности глицирризиновой кислоты и стандартной терапии интерфероном-альфа и/или рибавирином у больных хроническим гепатитом С. При этом выявлено, что частота первичного ответа на терапию глицирризиновой кислотой достоверно не отличается от таковой при монотерапии интерфероном альфа.

Выявлены возможные побочные эффекты различных вариантов терапии, которые позволяют расширить спектр показаний и противопоказаний, а также целесообразность применения глицирризиновой кислоты по сравнению со стандартными схемами лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Проведенное исследование позволило разработать оптимальную схему дозирования глицирризиновой кислоты у больных хроническим вирусным гепатитом С, определить сроки уменьшения или подавления вирусной репликации. Полученные результаты свидетельствуют о противовирусном действии глицирризиновой кислоты, как при монотерапии, так и в комбинации с интерфероном-альфа. Отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошая переносимость делают целесообразным применение глицирризиновой кислоты в практическом здравоохранении для лечения пациентов с хроническим гепатитом С и особенно тех больных, которым противопоказано назначение рибавирина и/или интерферона-альфа. Кроме того, полученные данные о положительном влиянии глицирризиновой кислоты на количество лейкоцитов в сыворотке крови у пациентов, получающих интерферон-альфа, позволяют расширить показания к назначению глицирризиновой кислоты.

выводы

1. Единственным клиническим проявлением неосложненного хронического гепатита С, в большинстве случаев, является астенический синдром. Выявление гепатомегалии у пациентов с астеническим синдромом диктует необходимость определения у них маркеров HCV инфекции.

2. Использование систем METAVIR и Knodell-Ishak для оценки степени морфологической активности хронического гепатита С продемонстрировали их полную идентичность. Вместе с тем система METAVIR предполагает возможность оценить не только степень гистологической активности, но и степень фиброза, что делает использование этой системы более предпочтительным для морфологической характеристики хронического гепатита С.

3. Наиболее эффективной схемой терапии хронического вирусного гепатита С является сочетание интерферона альфа и рибавирина (первичный ответ 75%).

4. Добавление глицирризиновой кислоты к интерферону альфа позволяет не только повысить эффективность терапии (57,9%), но и достоверно уменьшить выраженность таких побочных действий интерферона альфа как лейкопения и астения.

5. Глицирризиновая кислота (в составе препарата фосфоглив) обладает способностью подавлять репликацию вируса гепатита С и уменьшать гистологическую активность процесса при сочетанном назначении пероральной и инъекционной формы препарата, однако в более отдаленные сроки по сравнению с другими схемами терапии (24 и 48 недели). Терапия с использованием глицирризиновой кислоты является хорошо переносимой и относительно безопасной терапией.

6. Глицирризиновая кислота является препаратом выбора при лечении пациентов с высоким риском развития значимых побочных явлений интерферонотерапии (и рибавирином), таких как анемия, лейкопения, депрессивные состояния, особенно в группе пациентов, где традиционное противовирусное лечение гепатита С противопоказано. I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам, у которых выявлены противопоказания к назначению интерферонотерапии, но показано проведение этиопатогенетической лечения хронического гепатита С, возможно назначение глицирризиновой кислоты. Пациентам, которые имеют повышенный риск развития лейкопении на фоне лечения интерфероном альфа (и рибавирином), целесообразно добавление глицирризиновой кислоты, как средства не только обладающего противовирусной активностью, но и способным играть профилактическую роль в отношении снижения числа лейкоцитов.

2. Применение глицирризиновой кислоты (препарата фосфоглив) в качестве этиопатогенетического лечения хронического гепатита С эффективно в виде следующей схемы: 2,5 г фосфоглива 2 раза в неделю внутривенно в сочетании с капсулами фосфоглив по 2 капсулы 3 раза в день, на протяжении, как минимум, 48 недель.