Клинико-микробиологический и фармакоэкономический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи

Колиева, Геленжика Леонидовна

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-микробиологический и фармакоэкономический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи

На правах рукописи

КОЛИЕВА ГЕЛЕНЖИКА ЛЕОНИДОВНА

Клинико - микробиологический н фармакоэкоиомический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи

(14.00.11 - кожные и венерические болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва 2004

Работа выполнена в отделе инфекций, передаваемых половым путем Государственного учреждения «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук, профессор

Вера Ивановна Кисина Сергей Владимирович Яковлев

Валерий Викторович Дубенский Сергей Владимирович Сидоренко

Ведущее научное учреждение:

Российский Университет Дружбы народов

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. на заседании

диссертационного совета (Д 208.115.01) при Государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, корп. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИКВИ Минздрава России.

Автореферат разослан 19 марта 2004 г. Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат медицинских наук Наталья Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гонорея является распространенной бактериальной инфекцией, передаваемой почти исключительно половым путем или перинатально. Несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудно контролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы (Кубанова А.А., 2003).

В последние годы клиническое значение приобретает быстрое распространение резистентности N.gonorrhoeae к антибактериальным препаратам, что диктует необходимость изучения механизмов устойчивости, и разработки новых подходов к лечению заболевания.

В основу метода типирования клинических изолятов N.. gonorrhoeae положены различия в структуре Рог-белка. (Knapp J.S. et al, 2001). Поверхностный белок Рог представлен в популяции N.gonorrhoeae двумя серологическими вариантами PIA и РШ, последний ассоциируется с мультирезистентностью к антимикробным препаратам (Arreaza L. et al, 2003) В России молекулярные- механизмы формирования резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам до недавнего времени оставались вне поля зрения исследователей.

В мировой практике общепризнанным является подход к выбору препаратов для лечения гонореи, основывающихся, в частности, на региональных данных о чувствительности N. gonorrhoeae к антибиотикам (Birley H., Duerden В., 2002; Llanes R., Sosa J., 2003; Ng L.K., 2003).

На фоне увеличения частоты встречаемости, штаммов N. gonorrhoeae, устойчивых к пенициллинам и тетрациклинам основными препаратами для лечения гонореи являются фторхинолоны (начиная с 1989 года) и цефалоспорины (с 1993 года) (CDC; 1983, 1993). С начала 90-х годов в мире стала стремительно накапливаться информация о снижении чувствительности N. gonorrhoeae

процент устойчивых к ципрофлоксацину штаммов в США составляет 2,9%, в Китае - 85,2%, в Нидерландах - 3,2% (WHO, 2001; CDC, 2001).

Согласно результатам проведенного на территории Российской Федерации микробиологического исследования чувствительности штаммов N.gonorrhoeae к ципрофлоксацину составила 98% (МПК = 0,125- 1мг/л) (Страчунский Л. С. и соавт, 1999).

В связи с вышеизложенным было сочтено целесообразным провести оценку эффективности нового препарата из группы фторхинолонов -моксифлоксацина (авелокса), включающую разработку критериев чувствительности N. gonorrhoeae к препарату, с учетом данных клинико-лабораторных и молекулярно-биологических методов исследования.

В настоящее время центральным пунктом в области здравоохранения многих стран является контроль бюджетных затрат на медицинское обслуживание. В особенности это относится к новым лекарственным препаратам, в связи с необходимостью принятия решения об ожидаемой от них отдаче. В этих условиях, наряду с клиническими методами исследований, применение фармакоэкономического анализа становится важным инструментом выбора тех или иных медицинских технологий и лекарственных средств (Воробьев П.А., 2002).

Одним из перспективных и реальных направлений системного клинико-экономического анализа является стандартизация медицинских технологий, центральное место в которой занимают протоколы ведения больных, определяющих требования к выполнению медицинской помощи (Авксентьева М.В., 2003).

В отечественной практике подобных нормативных документов, основанных на доказательствах, до настоящего времени' не было, что определяет актуальность, научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.

Цель исследования: -

Определение стратегии и организационных технологий, направленных на оптимизацию тактики ведения больных неосложненной гонококковой инфекцией с учетом данных клинико-микробиологического, электронно-микроскопического и фармакоэкономического анализа. Задачи исследования

1. Изучить чувствительность N.gonorrhoeae как к ранним (ципрофлоксацину, офлоксацину), так и к новым (моксифлоксацину, левофлоксацину) фторхинолонам в регионе Москвы и Московской области, на основании проведения штаммовой идентификации N.gonorrhoeae.

2. На основании нуклеотидного полиморфизма рог гена провести молекулярное типирование штаммов N.gonorrhoeae, выделенных от больных гонококковой инфекцией в регионе Москвы и Московской области.

3. Оценить эффективность применения нового фторхинолона моксифлоксацина при лечении неосложненной гонококковой инфекции на основании клинико-микробиологических, электронно-микроскопических исследований.

4. Разработать клинико-экономически обоснованные подходы к формированию перечней лекарственных средств, используемых при организации медицинской помощи больным гонококковой инфекцией, включая протокол ведения больных.

Научная новизна:

Впервые получены данные о распространении резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину) в регионе Москвы и Московской области.

Впервые на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена получены данные о генетической гетерогенности клинических штаммов N.gonorrhoeae,

с преобладанием РШ серовара, что по данным генотипирования согласуется с высоким процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N.gonorrhoeae в регионе Москвы и Московской области.

Впервые на основании комплексной оценки клинических, микробиологических данных определены критерии чувствительности N.gonorrhoeae к моксифлоксацину.

Впервые определены экономические подходы к формированию перечня лекарственных средств при разработке стандартов лечения неосложненной гонококковой инфекции, включая Протокол ведения больных «Гонококковая инфекция».

Практическая значимость:

На основании проведенных клинико-микробиологических, электронно-микроскопических исследований установлена недостаточная эффективность нового фторхинолона (моксифлоксацина) при лечении неосложненной гонококковой инфекции нижних отделов мочеполового тракта у лиц обоего пола.

Полученые данные о высокой резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину), в сопоставлении с результатами генотипирования диктуют необходимость разработки территориальных протоколов ведения больных в регионе Москвы и Московской области.

Результаты проведенных фармакоэкономических исследований, позволяют оптимизировать результаты лечения, ресурсные затраты и обосновать подходы к организации медицинской помощи больным гонококковой инфекцией, включая протокол ведения больных «Гонококковая инфекция».

Внедрение результатов диссертации в практику:

Протокол ведения больных «Гонококковая инфекция» (утвержден приказом Министерства Здравоохранения РФ №415 от 20.08.2003).

Положения, выносимые на защиту:

1. По результатам проведенного- клинико-микробиологического исследования в регионе Москвы и Московской области отмечается высокая резистентность штаммов N.gonorrhoeae к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину), что обуславливает разработку территориальных протоколов ведения больных гонококковой инфекцией.

2. На основании молекулярного типирования N.gonorrhoeae установлено, что большинство выделенных штаммов относились к PIB серовару, характеризующемуся мультирезистентностью к антибактериальным препаратам.

3. Результаты исследования моксифлоксацина не позволяет рекомендовать его для лечения неосложненной гонококковой инфекции в регионе Москвы и Московской области.

4. Выявлена экономическая целесообразность применения препаратов выбора: цефтриаксона (роцефина) и спектиномицина (тробицина) по сравнению с моксифлоксацином (авелоксом) и ципрофлоксацином (ципробаем) для лечения больных неосложненной гонореей, на основании сравнительного клинико-экономического анализа.

Апробация работы:

Основные положения проведенного исследования доложены, на конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении», Москва, 2002 г; научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ Минздрава России, Москва, 2003 г; Первом Российском конгрессе дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 2003 г.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции отдела инфекций, передаваемых половым путем и отдела микробиологии ГУ ЦНИКВИ Минздрава России 19 февраля 2004 г. Публикации: по теме диссертации опубликовано 14 научный работ.

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций, списка литературы, включающего 182 источника, в том числе 27 отечественных и 165 иностранных. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 10 рисунками. Содержание работы Материалы и методы исследования

Клинико-лабораторное исследование проводилось на базе ГУ "ЦНИКВИ Минздрава России", КВД г. Мытищи, КВД №8 и №20 г. Москвы.

Клинико-микробиологическое исследование эффективности

моксифлоксацина было- проведено у 109 больных неосложненной гонококковой инфекцией. Все пациенты после установления диагноза получали внутрь 400' мг моксифлоксацина однократно. Установление критериев излеченности проводилось через 7 и 14 дней после окончания лечения.

Для выделения клинических штаммов N. gonorrhoeae использовали клинический материал (свободное отделяемое) нижних отделов мочеполовой системы, с подозрением на гонококковую инфекцию, который помещали в транспортную среду Амиеса для, последующего исследования на плотной питательной среде (шоколадный агар с селективной средой и витаминными добавками). Принадлежность выделенных штаммов к виду N.gonorrhoeae подтверждали биохимическими методами с использованием тест — системы Crystall BBL, включающей в себя 29 идентификационных показателей. В качестве контрольного штамма использован штамм N. gonorrhoeae ATCC 49226.

Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика определяли методом последовательных разведений в агаре. Использовались разведения с диапазоном концентраций антибиотика от 0,0015 до 32 мкг/мл. Чувствительность штаммов к различным антибиотикам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину) оценивалась в соответствии с критериями, выработанными NCCLS.

Молекулярное типирование штаммов N. gonorrhoeae проводили в лаборатории генной инженерии и иммуногенетики НИИ ФХМ МЗ РФ методом ПЦР. Генотип (серотип) исследуемого штамма определяли по принципу максимальной гомологии при сравнении определенной нуклеотидной последовательности рог гена с известными нуклеотидными последовательностями в базах данных EMBL и NCBI.

Фармакокинетические исследования проводились на базе госпиталя ветеранов войн №2 г. Москвы. Концентрации моксифлоксацина в сыворотке крови, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар) у 10 больных с воспалительными заболеваниями урогенитальной системы после приема моксифлоксацина в однократной дозе 400 мг. В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides HB.

Электронно-микроскопические методы исследования проводились на базе ГУ ЦНИКВИ Минздрава России. Изучение структурных характеристик N. gonorrhoeae и их взаимодействие с клетками макроорганизма проводили с помощью электронно-микроскопического метода ультратонких срезов на электронном микроскопе JEM-100S (Япония) с разрешающей способностью 0,5 нм.

С целью оценки клинико-экономической эффективности применения различных антибактериальных препаратов при гонококковой инфекции проводили с использованием методов фармакоэкономического анализа. Использовался метод "затраты-эффективность", сутью которого является

расчет затрат, приходящихся на единицу эффективности лечения (достижение желаемого результата).

Статистическую обработку материала проводили с помощью

следующих методов:

• Анализа достоверности результатов с помощью критерия Стьюдента.

• Коэффициент корреляции.

• Коэффициент вариации

• Методы регрессионного анализа Результаты исследований и обсуждение

При анализе результатов клинико-микробиологических исследований гонококковая инфекция нижних отделов мочеполового тракта установлена у 109 пациентов - 97 мужчин (88,9%) и 12 женщин (11,1%).

Субъективно-асимптомное течение гонококковой инфекции констатировано у 6 (6,2%) и у 5 (41,6%); уретральные выделения - у 91 (93,8%) и 5 (41,6%); дизурия - у 82 (84,5%) и у 6 (50,0%); зуд и жжение в области наружных половых органов - у 84 (86,5%) и 5 (41,6%) мужчин и женщин соответственно; вагинальные выделения отмечены у 8 (66,6%) и нарушение менструального цикла - у 2 (16,6%) женщин.

Из 109 пациентов N. gonorrhoeae в уретре обнаружены - у 97 (100 %) мужчин и у 2 (16,6%) женщин; у 5 (41,6%) в цервикальном канале, у 2 (16,6%) в уретре и цервикальном канале; у 3 (25,0%) пациенток верификация диагноза гонококковой инфекции базировалась на результатах культурального исследования.

На основании результатов клинико-микробиологического обследования у 65 (67,1%) мужчин установлен диагноз тотального, у 32 (32,9%) - переднего гонококкового уретрита.

Гонококковый цервицит диагностирован у 7 (58,3%), уретрит - у 3 (25,0%,), сочетанное поражение уретры и цервикального канала - у 2 (16,6%) пациенток.

Ассоциация N.gonorrhoeae с БВ-ассоциированными микроорганизмами (G.vaginalis, Mobiluncus) отмечено у 3 мужчин (3,1%) и у 2 (16,6%) женщин; с дрожжеподобными грибами Candida - у 7 мужчин (7,2%) и у 6 (50,0%) женщин.

При анализе результатов определения значений МПК фторхинолонов (моксифлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина) для 54 выделенных клинических штаммов N.gonorrhoeae, отмечена высокая резистентность N.gonorrhoeae к ранним фторхинолонам (67-69%). К новым фторхинолонам (моксифлоксацину, левофлоксацину) чувствительность N. gonorrhoeae, определенная по значениям МПК50 и МПК90 была выше. Данные исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Антибиотикочувствительность 54 исследованных штаммов N. gonorrhoeae

Антибиотик Пороговые МПК50 МПК90 S,% I,% R,

значения, мкг/мл мкг/мл %

мкг/мл1

Ципрофлоксацин S<0,064; RSI 4 32 31,5 1,9 66,6

Моксифлоксацин2 - 4 8 - - -

Левофлоксацин2 - 4 8 - - -

Офлоксацин S<0,25; R>2 8 32 33,3 3,7 62,9

р< 0,05

Примечания: S (sensitive) - чувствительные штаммы, I (intermediate) -умеренно-устойчивые штаммы, R (resistant) - устойчивые штаммы.

1 - пороговые значения, рекомендованные NCCLS.

2 - пороговые значения NCCLS не установлены.

Наряду с микробиологической оценкой резистентности определение особенностей генома микроорганизма является важным эпидемиологическим мероприятием, для мониторирования распространения инфекции в каждом географическом регионе (Xia M, Whittington W.L.; 2000).

Для исключения возможного клонального родства исследуемых штаммов проведено их молекулярное типирование на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена. Показана генетическая гетерогенность исследованной группы, выражающаяся в обнаружении 3 штаммов PIA серовара (5,7%) на фоне преобладания штаммов РЮ серовара (94,3%). Распределение серотипов внутри РЮ серовара представлено в таблице 2.

Таблица 2. Генетическая гетерогенность выделенных штаммов N.gonorrhoeae

Серотип N.gonorrhoeae (п=52) Кол-во %

IA6 2 3,8

IA8 1 1,9

IB2 13 25,0'

IB3 22 42,3

1ВЗ\5 2 3,8

IB4 1 1,9

IB5 5 9,6

1ВЗ\6 2 3,8

IB 7 3 5,8

IB8 1 1,9

По данным литературы PIA штаммы N.gonorrhoeae чаще ассоциированы с диссеминированной формой гонококковой инфекции, тогда как для PIB штаммов характерна мультирезистентность к широкому спектру антибактериальных препаратов, в частности к фторхинолонам (Raphael P. et al; 2000). В нашем исследовании преобладание РШ серовара у всех резистентных штаммов по данным генотипирования согласуется с высоким

процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N.gonorrhoeae по данным микробиологического анализа.

Клинико-микробиологическая эффективность лечения

моксифлоксацином неосложненной гонококковой инфекции у лиц обоего пола у 109 пациентов составила лишь 78,8%.

С целью разработки критериев чувствительности N.gonorrhoeae к моксифлоксацину у 54 пациентов, изучали зависимость между клиническим эффектом лечения и значениями МПК. В этой подгруппе успех лечения зарегистрирован у 31 пациента, что составляет 57,4 %. Результаты лечения моксифлоксацином 54 пациентов в зависимости от значений МПК представлены в таблица 3.

Таблица 3. Анализ эффективности лечения моксифлоксацином в зависимости от значений МПК N.gonorrhoeae.

Кол-во больных Значение МПК, мкг/мл Успех лечения

19 <4 19 (100%)

16 4 12 (75%)

19 >4 0

При низких значениях МПК (< 4) клинико-микробиологическое излечение достигнуто у всех пациентов; при высоких значениях МПК (>4) лечение было неэффективным во всех наблюдениях. При значениях МПК 4 мкг\мл, эффект терапии достигнут у 75% пациентов, т.е. штаммы N.gonorrhoeae со значениями МПК >4, по-видимому, следует считать устойчивыми к моксифлоксацину. Все устойчивые и умеренно-устойчивые штаммы относились к PIB серовару, характеризующемуся мультирезистентностью к антибактериальным препаратам. Результаты исследования фармакокинетики моксифлоксацина представлены в таблице 4.

Представленные результаты свидетельствуют о хорошем проникновении моксифлоксацина в секрет железы (концентрационный градиент через 24 ч - 4,0) и умеренном — в ткань железы (концентрационный

градиент через 24 ч - 0Д9). Концентрации моксифлоксацина в крови и секрете железы превышают значения МПК для чувствительных штаммов К^опоггИосае в течение всего интервала дозирования препарата. Выявлена отчетливая тенденция к кумуляции препарата в ткани железы.

Таблица 4. Концентрации моксифлоксацина в крови, секрете и - ткани предстательной железы после однократного приема внутрь в дозе 400 мг.

Материал Концентрации, мкг/мл

Зч 6ч 24 ч

Кровь 3,11 ±0,51 3,53 ±0,76 1,10 ±0,29

Секрет 3,66 ±0,96 3,22 ±1,46 4,40 ±1,08

Ткань 0,28 ±0,05 0,32 ±0,03

Изучая на субмикроскопическом уровне морфологию гонококка в отделяемом пациентов с гонококковой инфекцией удалось обнаружить наличие гонококков вне- и внутри полиморфноядерных лейкоцитов -основной фагоцитирующей клетке при гонококковой инфекции до и в процессе терапии, оценить действие антибактериальных препаратов в различные сроки наблюдения и продемонстрировать их литическое действие.

На ультратонкий срезах культур гонококка, выделенных от больных, со сниженной чувствительностью микроорганизма к антибиотику моксифлоксацину, наблюдались гонококки «неправильной» формы и экземпляры микробов гигантских размеров - в 2-3 раза превосходящих типичные микробы (рисунок 1).

На наш взгляд, это морфологическое проявление Ь-трансформации. Таким образом, вышеуказанные морфологические критерии микробов (К^опоггИосае), проявивших сниженную чувствительность к антибиотикам свидетельствуют о высоких адаптационных возможностях патогенных бактерий, «включивших» механизм приспособления к условиям существования, что может приводить к увеличению количества штаммов

гонококка, резистентных к наиболее широко используемым в клинике антибиотикам.

Рисунок 1. Ультратонкий срез культуры гонококка, резистентного к антибиотикам. Представлены сферопласты-протопласты: микробы неправильной формы, увеличенного размера, разряженной цитоплазмой, пластинчатыми мезосомами (ПМ). Увеличение: 28.000

Клинико-экономический анализ рассматривается в качестве одного из путей обоснования применения тех или иных медицинских вмешательств в клинической практике. В современной медицине при большом ассортименте доступных лекарственных средств и методов нелекарственного лечения врачу необходимы критерии, позволяющие из нескольких имеющихся альтернатив выбрать оптимальную для каждого конкретного больного. Механизмом, позволяющим принять адекватное решение, в некоторых случаях могут служить результаты фармакоэкономических исследований:

Проведен анализ 160 историй болезни, пациентов с неосложненной гонококковой инфекцией, получавших следующие антибактериальные препараты: моксифлоксацин (авелокс) - 400 мг однократно внутрь; цефтриаксон (роцефин) - 250 мг однократно внутримышечно; ципрофлоксацин (ципробай) - 500 мг однократно внутрь; спектиномицин (тробицин)- 2,0 г однократно внутримышечно.

В результате исследования выявлено, что наиболее клинически и экономически обоснованными антибиотиками для лечения неосложненной гонореи являются цефтриаксон (роцефин) и спектиномицин (тробицин). Расчет эффективности затрат на антибактериальное лечение неосложненной гонококковой инфекции представлен в таблице 4.

Таблица 4. Расчет эффективности затрат на антибактериальное лечение неосложненной гонореи (руб./1 пациента)

Показатель Моксиф локсацин (авелокс) Спектино мицин (тробицин) Цефтриак соы (роцефин) Ципрофлок сацин (ципробай)

Средние затраты, руб. 1173,71 284,03 267,31 1046,69

Полное излечение, % 34 (85%) 38 (95%) 40(100%) 34 (85%)

Соотношение затраты /эффективность по показателю 1380,0 298,98 267,31 1231,4

То, что цефтриаксон (роцефин) и спектиномицин (тробицин) обладают лучшими клинико-экономическими показателями по сравнению с ципрофлоксацином (ципробаем) и моксифлоксацином (авелоксом), (различия между показателями статистически достоверны при 95 % уровне значимости, р< 0,05) позволяет отдать им предпочтение при формировании перечня лекарственных средств, включаемых в протоколы ведения больных с гонореей.

Целью разработки протокола ведения больных «Гонококковая инфекция» является обеспечение необходимых и достаточных условий для диагностики, лечения и профилактики больных гонореей, повышение качества лечебно-диагностических мероприятий и экономической эффективности.

Согласно существующим нормам разработки протоколов ведения больных в этом документе приводятся основные требования к лекарственной помощи, включая перечень лекарственных средств. Обязательным условием включения в этот перечень тех или иных лекарств является анализ данных, доказывающих их эффективность и безопасность.

Принимая это во внимание, формирование перечня лекарственных средств для разработанного Протокола ведения больных «Гонококковая инфекция» было проведено с учетом:

1. данных о клинико-микробиологической эффективности антимикробных препаратов для лечения гонококковой инфекции, базирующихся на принципах доказательной медицины;

2. данных о клинико-экономической эффективности антимикробных препаратов для лечения гонококковой инфекции.

Областью применения протокола являются лечебно

профилактические учреждения общего профиля, включая специализированные учреждения /отделения всех уровней.

Предполагаемым результатом внедрения протокола ведения больных является улучшение качества лечения больных данной патологией, снижение общих расходов при рациональном использовании ресурсов, необходимых для оказания медицинской помощи больным гонококковой инфекцией.

Выводы.

1. По результатам проведенного клинико-микробиологического исследования отмечена устойчивость штаммов N.gonorrhoeae к ранним (ципрофлоксацину - 66,6%, офлоксацину - 62,9%) и новым (моксифлоксацину - 66,6%) фторхинолонам в регионе Москвы и Московской области.

2. Молекулярное типирование штаммов N.gonorrhoeae, проведенное на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена показало генетическую гетерогенность исследованной группы штаммов. Преобладание PIB серовара по данным генотипирования согласуется с высоким процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N.gonorrhoeae. Выявлена зависимость между клинико-микробиологическими значениям исследования моксифлоксацина и значениями МПК N.gonorrhoeae: при МПК (< 4) успех лечения отмечен у всех пациентов; при МПК (>4) у всех обследованных больных эффект лечения не наблюдался,

3. При анализе результатов клинико-микробиологической эффективности моксифлоксацина при лечении неосложненной гонококковой инфекции установлено, что эрадикация N.gonorrhoeae достигнута у 78,8% больных, в связи с чем изучаемый препарат не может быть рекомендован для лечения гонореи в регионе Москвы и Московской области.

4. С помощью субмикроскопического исследования in vitro и in vivo впервые продемонстрированы морфологические особенности гонококка, обладающего полиантибиотикорезистентностью, проявляющиеся в склонности L-транс формации (in vitro) и внефагосомном расположении микробов в клетках-фагоцитах, что, в свою очередь, затрудняет терапевтические воздействия и может является одной из причин рецидива заболевания.

5. Сравнительный клинико-экономический анализ типа «затраты-эффективность», выявляет экономическую целесообразность применения цефтриаксона (роцефина) и спектиномицина (тробицина) по сравнению с моксифлоксацином (авелоксом) и ципрофлоксацином (ципробаем) для лечения больных с неосложненной гонореей. Соотношение «затраты-эффективность» (затраты на достижение 1 случая полного клинико-микробиологического излечения больного) при применении роцефина и тробицина в среднем в 4 раза меньше (267,31 и 284,03 против 1046,69 и 1173,71 руб. соответственно).

Практические рекомендации:

1. По данным нашего исследования, при применении моксифлоксацина (авелокса) не было достигнуто требуемого порога клинико-микробиологического излечения. С учетом значений уровня устойчивости К^опоггИосае, данный препарат не может быть рекомендован для применения в регионе Москвы и Московской области.

2. На основании сопоставления клинико-микробиологической эффективности лечения моксифлоксацином и значений МПК К^опогЛоеае можно дать ориентировочные рекомендации, что штаммы К^опоггИосае с МПК < 4 мкг\мл следует считать чувствительными к моксифлоксацину, штаммы со значениями МПК >4 - устойчивыми.

3. Результаты сравнительного клинико-экономического анализа применения антибактериальных препаратов при неосложненной гонорее следует учитывать при организации рационального лекарственного обеспечения (протоколы ведения больных, формуляры лекарственных средств, перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств), отдавая предпочтение лекарственным средствам с наилучшими показателями соотношения «затраты-эффективность», включая протоколы ведения больных.

19

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. В.И. Кисина, Г.Л. Колиева. Клинико-микробиологическое и фармакоэкономическое обоснование выбора фторхинолонов для лечения гонорейной и хламидийной инфекций // Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2001.-№4.-С. 120-121.

2. Анализ клшшко-микробиологической эффективности лечения моксифлоксацином неосложненной гонорейной инфекции / В.И. Кисина, СВ. Яковлев, Г.Л. Колиева и др. // Тез. V международной конференции МАКМАХ. «Антимикробная терапия».М.Д00?.- С. 36-37.

3. В.И. Кисина, Г.Л. Колиева, М.Р. Рахматуллина. Клиническое значение и оптимальная терапия инфекционных заболеваний мочеполовой системы у женщин // Гинекология.-2002.-№2.-С. 68-72.

4. Г.Л. Колиева. Клинико-микробиологический анализ эффективности лечения неосложненной гонорейной инфекции моксифлоксацином // Тез. научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем и хронических дерматозов». Екатеринбург,2002.-С. 111.

5. Проникновение фторхинолонов ломефлоксацина и моксифлоксацина в ткань и секрет предстательной железы / Р.В. Комаров, СВ. Яковлев, Г.Л. Колиева и др. // Тез. IV Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии».М.Д002.- С П .

6. Эффективность моксифлоксацина при неосложненной гонорейной инфекции у лиц обоего пола /В.И. Кисина., СВ. Яковлев, Р.В. Комаров, Г.Л. Колиева и др. // Тез. IV Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии».М.,2002.-С 13.

7. А.А. Кубанова, В.И Кисина, Г.Л. Колиева. Разработка отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Гонококковая инфекция нижних отделов мочеполового тракта без абсцедирования парауретральных и придаточных желез» /АГез. IV Российской

конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии».М., 2002.-С. 43.

8. В.И Кисина., Г.Л. Колиева. Новые подходы к лечению «старой гонореи» // Инфекции и антимикробная терапия.-2002.-Т4.-№5.-С147-151.

9. Лечение гонорейной и хламидийной инфекции препаратами различных фармакологических групп / В.И. Кисина, О. В. Дорохина, Г.Л. Колиева и др. // Вестник дерматологии и венерологии.-2003.-№5.-С.8-16.

Ю.Оценка клинико-микробиологической эффективности

моксифлоксацина при лечении гонококковой инфекции, сопоставление с данными генотипирования Neisseria gonorrhoeae / А.А. Кубанова,

B.М. Говорун, ГЛ. Колиева и др. // Тез. X конгресса «Человек и лекарство». М., 2003.- С. 439.

11. В.И. Кисина, Г.Л. Колиева, С.Г. Горохова. Клинико-экономическое исследование эффективности различных методов антибиотикотерапии при неосложненной гонорее // Тез. V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии».М.,2003.-

C.З.

12. Оценка клинико-микробиологической' эффективности моксифлоксацина при лечении гонококковой инфекции, определение МПК фторхинолонов к штаммам- N.gonorrhoeae, сопоставление с данными генотипирования / В.И. Кисина, В.М. Говорун, Г.Л. Колиева и др. // Тез. Первого Российского конгресса дерматовенерологов.Санкт-Петербург.,2003 .-С. 15.

13. В.И. Кисина, СВ. Яковлев, Г.Л. Колиева. Эпидемиология гонококковой инфекции - и клиническое значение устойчивости Neisseria gonorrhoeae к фторхинолонам // Обзор литературы. Hill 11L-2003.-№2.-С.4-15.

14. Г.Л. Колиева. Оценка клинико-микробиологической эффективности фторхинолонов при неосложненной гонококковой инфекции, в

сопоставлении с результатами генотипирования в регионе Москвы и МО // Инфекции и антимикробная терапия.-2003.-Т.5.-№5-6.-С. 152154.

Список сокращений:

CDC Centers for Disease Control and Prevention (Центры по

контролю и профилактике заболеваний). WHO World Health Organization (Всемирная организация

здравоохранения) ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

N. gonorrhoeae Neisseria gonorrhoeae С. trachomatis Chlamydia trachomatis ПЦР полимеразная цепная реакция

NCCLS National Committee for Clinical and Laboratory Standards

(Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам)

АТСС American Type Culture Collection (Американская коллекция

типовых культур микроорганизмов) МПК минимальная подавляющая концентрация

ИППП инфекции, передаваемые половым путём

р вероятность

Заказ №638. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

* "5608

Оглавление диссертации Колиева, Геленжика Леонидовна :: 2004 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология гонореи.

1.2. Классификация гонококковой инфекции.

1.3.Клиническая картина неосложненной гонореи.

1.4. Характеристика методов лечения гонореи и чувствительности Neisseria gonorrhoeae к антимикробным препаратам.

1.5. Механизмы формирования резистентности к антибактериальным препаратам.

1.6. Новые препараты фторхинолонового ряда.

1.7. Фармакокинетика фторхинолонов.

1.8. Клинико-экономическая эффективность применения антибиотиков при гонококковой инфекции.

1.9. Протоколы ведения больных.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинический материал.

2.2. Микробиологические методы исследования.

2.3. Электронно-микроскопические методы исследования.

2.4. Фармакоэкономические методы исследования.

2.5. Методы статистической обработки.

Глава 3. Результаты клинико-микробиологического анализа эффективности лечения неосложненной гонококковой инфекции нижних отделов мочеполового тракта.

3.1. Клинико-микробиологическое исследование эффективности нового фторхинолона (моксифлоксацина).

3.2. Секвенирование рог гена штаммов N. gonorrhoeae.

Глава 4 Результаты оценки эффективности применения нового фторхинолона (моксифлоксацина) при лечении неосложненной гонококковой инфекции на основании фармакокинетических, электронно-микроскопических исследований.

4.1. Результаты фармакокинетического анализа эффективности моксифлоксацина.

4.2. Морфология гонококка со сниженной чувствительностью к антибиотикам.

Глава 5. Результаты фармакоэкономического анализа эффективности лечения неосложненной гонореи нижних отделов мочеполового тракта.96 5.1 Сравнительный клинико-экономический анализ эффективности и безопасности различных схем антибактериального лечения неосложненной гонореи.

5.2. Расчет затрат на лечение больных при применении исследуемых антибиотиков.

5.3. Расчет соотношения «затраты - эффективность».

5.4. Анализ чувствительности.

5.5. Разработка протокола ведения больных «Гонококковая инфекция».

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Колиева, Геленжика Леонидовна, автореферат

Гонорея является распространенной бактериальной инфекцией, вызываемой Neisseria gonorrhoeae, грам-отрицательным диплококком, который передается почти исключительно половым путем или перинатально.

В последние десятилетия гонорея чаще характеризуется субъективно асимптомным течением (особенно у женщин), что способствует позднему обращению больных за медицинской помощью и развитию тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной системой. Несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудно контролируемым заболеванием, эпидемиология которого в значительной степени зависит от социальных, демографических и поведенческих факторов [Penna G.O., 2000].

Другой серьезной проблемой гонококковой инфекции является возрастание и быстрое распространение резистентности N. gonorrhoeae к традиционно применявшимся и новейшим антимикробным препаратам, что диктует необходимость изучения механизмов устойчивости и разработки новых подходов к лечению заболевания.

В основу метода типирования клинических изолятов N. gonorrhoeae положены различия в структуре Рог-белка [Knapp J.S. et al, 2001]. Поверхностный белок Рог представлен в популяции N.gonorrhoeae двумя серологическими вариантами PIA и PIB, при этом последний ассоциируется с мультирезистентностью к антимикробным препаратам [Arreaza L. et al, 2003].

В России молекулярные механизмы формирования резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам до недавнего времени оставались вне поля зрения исследователей.

В мировой практике общепризнанным является подход к выбору препаратов для лечения гонореи, основывающийся, в частности, на региональных данных о чувствительности N.gonorrhoeae к антибиотикам [Birley Н., Duerden В., 2002; Llanes R., Sosa J., 2003; Ng L.K., 2003].

На фоне увеличения частоты встречаемости штаммов N. gonorrhoeae, устойчивых к пенициллинам и тетрациклинам, основными препаратами для лечения гонореи являются фторхинолоны (начиная с 1989 года) и цефалоспорины (с 1993 года) [CDC; 1983, 1993]. С начала 90-х годов в мире стала стремительно накапливаться информация о снижении чувствительности N. gonorrhoeae к фторхинолонам, и к настоящему времени, процент устойчивых к ципрофлоксацину штаммов в США составляет 2,9%, в Китае - 85,2%, в Нидерландах - 3,2% [WHO, 2001; CDC, 2001].

Согласно результатам проведенного на территории Российской Федерации микробиологического исследования чувствительность штаммов N.gonorrhoeae к ципрофлоксацину составила 98% (МПК = 0,125-1мг/л) [Страчунский JT. С. и соавт, 1999].

В связи с вышеизложенным, целесообразным представилось проведение оценки эффективности нового препарата из группы фторхинолонов - моксифлоксацина (авелокса), с учетом данных клинико-лабораторного и молекулярно - биологического методов исследования, включая разработку критериев чувствительности N. gonorrhoeae к препарату.

В настоящее время проблеме контроля бюджетных затрат на медицинское обслуживание уделяется центальное место в системе здравоохранения многих стран. Особенно это актуально для новых лекарственных препаратов, в связи с необходимостью оценки ожидаемой от них отдачи. Это свидетельствует о том, что наряду с клиническими методами исследований, применение фармакоэкономического анализа становится важным инструментом выбора тех или иных медицинских технологий и лекарственных средств [Воробьев П.А., Авксентьева М.В., 2002].

Одним из перспективных и реальных направлений системного клинико-экономического анализа является стандартизация медицинских технологий, центральное место в которой занимают протоколы ведения больных, определяющие требования к выполнению медицинской помощи [Воробьев П.А., Горохова С.Г.,2002].

В отечественной практике подобных нормативных документов, основанных на доказательствах, до настоящего времени не было, что определяет актуальность, научную новизну и практическую значимость настоящего исследования. Цель исследования:

Определение стратегии и организационных технологий, направленных на оптимизацию тактики ведения больных неосложненной гонококковой инфекцией с учетом данных клинико-микробиологического, электронно-микроскопического и фармакоэкономического анализа. Задачи исследования

1. Изучить чувствительность N.gonorrhoeae как к ранним (ципрофлоксацину, офлоксацину), так и к новым (моксифлоксацину, левофлоксацину) фторхинолонам в регионе Москвы и Московской области, на основании проведения штаммовой идентификации N.gonorrhoeae.

2. На основании нуклеотидного полиморфизма рог гена провести молекулярное типирование штаммов N.gonorrhoeae, выделенных от больных гонококковой инфекцией в регионе Москвы и Московской области.

3. Оценить эффективность применения нового фторхинолона моксифлоксацина при лечении неосложненной гонококковой инфекции на основании клинико-микробиологических, электронно-микроскопических исследований.

4. Разработать клинико-экономически обоснованные подходы к формированию перечней лекарственных средств, используемых при организации медицинской помощи больным гонококковой инфекцией, включая протокол ведения больных. Положения, выносимые на защиту:

По результатам проведенного клинико-микробиологического исследования в регионе Москвы и Московской области отмечается высокая резистентность штаммов N.gonorrhoeae к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину), что обуславливает необходимость разработки территориальных протоколов ведения больных гонококковой инфекцией.

На основании молекулярного типирования N.gonorrhoeae установлено, что большинство выделенных клинических изолятов относились к PIB серовару, характеризующемуся мультирезистентностью к антибактериальным препаратам.

Результаты клинико-микробиологического исследования моксифлоксацина не позволяет рекомендовать его для лечения неосложненной гонококковой инфекции в регионе Москвы и Московской области.

На основании сравнительного клинико-экономического анализа выявлена экономическая целесообразность применения препаратов выбора для лечения больных неосложненной гонореей: цефтриаксона (роцефина) и спектиномицина (тробицина) по сравнению с моксифлоксацином (авелоксом) и ципрофлоксацином (ципробаем). Научная новизна:

Впервые получены данные о распространении резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину) в регионе Москвы и Московской области.

Впервые на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена получены данные о генетической гетерогенности клинических штаммов N.gonorrhoeae, с преобладанием PIB серовара, что по данным генотипирования коррелирует с высоким процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N.gonorrhoeae в регионе Москвы и Московской области.

Впервые на основании комплексной оценки клинических и микробиологических данных определены критерии чувствительности N.gonorrhoeae к моксифлоксацину.

Впервые определены экономические подходы к формированию перечня лекарственных средств при разработке стандартов лечения неосложненной гонококковой инфекции, включая Протокол ведения больных «Гонококковая инфекция». Практическая значимость:

На основании проведенных клинико-микробиологических, электронно-микроскопических исследований установлена недостаточная эффективность нового фторхинолона (моксифлоксацина) при лечении неосложненной гонококковой инфекции нижних отделов мочеполового тракта у лиц обоего пола.

Полученые данные о высокой резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину), в сопоставлении с результатами генотипирования диктуют необходимость разработки территориальных протоколов ведения больных в регионе Москвы и Московской области.

Результаты проведенных фармакоэкономических исследований, позволяют оптимизировать результаты лечения, ресурсные затраты и обосновать подходы к организации медицинской помощи больным гонореей, включая протокол ведения больных «Гонококковая инфекция».

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-микробиологический и фармакоэкономический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи"

Выводы.

1. По результатам проведенного клинико-микробиологического исследования отмечена устойчивость штаммов N.gonorrhoeae к ранним (ципрофлоксацину - 66,6%, офлоксацину - 62,9%) и новым (моксифлоксацину - 66,6%) фторхинолонам в регионе Москвы и Московской области.

2. Молекулярное типирование штаммов N.gonorrhoeae, проведенное на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена показало генетическую гетерогенность исследованной группы штаммов. Преобладание PIB серовара по данным генотипирования согласуется с высоким процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N.gonorrhoeae. Выявлена зависимость между клинико-микробиологическими значениям исследования моксифлоксацина и значениями МПК N.gonorrhoeae: при МПК (< 4) успех лечения отмечен у всех пациентов; при МПК (>4) у всех обследованных больных эффект лечения не наблюдался.

3. При анализе результатов клинико-микробиологической эффективности моксифлоксацина при лечении неосложненной гонококковой инфекции установлено, что эрадикация N.gonorrhoeae достигнута у 78,8% больных, в связи с чем, изучаемый препарат не может быть рекомендован для лечения гонореи в регионе Москвы и Московской области.

4. С помощью субмикроскопического исследования in vitro и in vivo впервые продемонстрированы морфологические особенности гонококка, обладающего полиантибиотикорезистентностью, проявляющиеся в склонности L-трансформации (in vitro) и внефагосомном расположении микробов в клетках-фагоцитах, что, в свою очередь, затрудняет терапевтические воздействия и может являться одной из причин рецидива заболевания.

5. Сравнительный клинико-экономический анализ типа «затраты-эффективность», выявляет экономическую целесообразность применения цефтриаксона (роцефина) и спектиномицина (тробицина) по сравнению с моксифлоксацином (авелоксом) и ципрофлоксацином (ципробаем) для лечения больных с неосложненной гонореей. Соотношение «затраты-эффективность» (затраты на достижение 1 случая полного клинико-микробиологического излечения больного) при применении роцефина и тробицина в среднем в 4 раза меньше (267,31 и 284,03 против 1046,72 и 1173,71 руб. соответственно). Внедрение результатов диссертации в практику:

Протокол ведения больных «Гонококковая инфекция» (утвержден приказом МЗ РФ №415 от 20.08. 2003 г). Практические рекомендации:

По данным нашего исследования, при применении моксифлоксацина (авелокса) не было достигнуто требуемого порога клинико-микробиологического излечения. С учетом значений уровня устойчивости N.gonorrhoeae, данный препарат не может быть рекомендован для применения в регионе Москвы и Московской области.

На основании сопоставления клинико-микробиологической эффективности лечения моксифлоксацином и значений МПК N.gonorrhoeae можно дать ориентировочные рекомендации, что штаммы N.gonorrhoeae с МПК < 4 мкг\мл следует считать чувствительными к моксифлоксацину, штаммы со значениями МПК >4 - устойчивыми.

Результаты сравнительного клинико-экономического анализа применения антибактериальных препаратов при неосложненной гонорее следует учитывать при организации рационального лекарственного обеспечения (протоколы ведения больных, формуляры лекарственных средств, перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств), отдавая предпочтение лекарственным средствам с наилучшими показателями соотношения «затраты-эффективность», включая протоколы ведения больных.

Заключение

В России продолжается неблагополучная эпидемиологическая ситуация с ИГПТП, являющихся сложной медико-социальной проблемой, в связи с их широким распространением, частыми рецидивами, трудностью лечения и влиянием на репродуктивное здоровье населения, среди которых важное место занимает гонококковая инфекция.

В последние десятилетия гонорея чаще характеризуется субъективно асимптомным течением (особенно у женщин), что способствует позднему обращению больных за медицинской помощью и развитию различных осложнений. Несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудно контролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы.

Другой серьезной проблемой гонококковой инфекции является возрастание и быстрое распространение резистентности гонококка к традиционно применявшимся и новейшим антибактериальным препаратам, что диктует необходимость изучения механизмов устойчивости и разработки новых подходов к лечению заболевания.

В основу метода типирования клинических изолятов N.gonorrhoeae положены различия в структуре For-белка [Knapp J.S. et al, 2001]. Поверхностный белок Рог представлен в популяции N.gonorrhoeae двумя серологическими вариантами PIA и PIB, последний ассоциируется с мультирезистентностью к антимикробным препаратам [Arreaza L. et al, 2003].

В России молекулярные механизмы формирования резистентности N.gonorrhoeae к фторхинолонам до недавнего времени оставались вне поля зрения исследователей.

В мировой практике общепризнанным является подход к выбору препаратов для лечения гонореи, основывающихся, в частности, на региональных данных о чувствительности N. gonorrhoeae к антибиотикам [Birley Н., Duerden В., 2002; Llanes R., Sosa J., 2003; Ng L.K., 2003].

На фоне увеличения частоты встречаемости штаммов N. gonorrhoeae, устойчивых к пенициллинам и тетрациклинам основными препаратами для лечения гонореи являются фторхинолоны (начиная с 1989 года) и цефалоспорины (с 1993 года) [CDC; 1983, 1993]. С начала 90-х годов в мире стала стремительно накапливаться информация о снижении чувствительности N. gonorrhoeae к фторхинолонам, и, на данный момент, процент устойчивых к ципрофлоксацину штаммов в США составляет 2,9%, в Китае - 85,2%, в Нидерландах - 3,2% [WHO, 2001; CDC, 2001 ].

Согласно результатам проведенного на территории Российской Федерации микробиологического исследования чувствительности штаммов N.gonorrhoeae к ципрофлоксацину составила 98% (МПК = 0,125-1мг/л) [Страчунский JT. С. и соавт, 1999].

В связи с вышеизложенным, было сочтено целесообразным провести оценку эффективности нового препарата из группы фторхинолонов -моксифлоксацина (авелокса), включающую разработку критериев чувствительности N. gonorrhoeae к препарату, с учетом данных клинико-лабораторных и молекулярно-биологических методов исследования.

Одним из перспективных и реальных направлений системного клинико-экономического анализа является стандартизация медицинских технологий, центральное место в которой занимают протоколы ведения больных, определяющих требования к выполнению медицинской помощи [Вялков А.И.,2000].

В отечественной практике подобных нормативных документов, основанных на доказательствах, до настоящего времени не было, что определяет актуальность, научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.

Целью нашего исследования явилось определение стратегии и организационных технологий, направленных на оптимизацию тактики ведения больных неосложненной гонококковой инфекцией с учетом данных клинико-микробиологического, электронно-микроскопического и фармакоэкономического анализа.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

1. Изучить чувствительность N.gonorrhoeae как к ранним (ципрофлоксацину, офлоксацину), так и к новым (моксифлоксацину, левофлоксацину) фторхинолонам в регионе Москвы и Московской области, на основании проведения штаммовой идентификации N.gonorrhoeae.

2. На основании нуклеотидного полиморфизма рог гена провести молекулярное типирование штаммов N.gonorrhoeae, выделенных от больных гонококковой инфекцией в регионе Москвы и Московской области.

3. Оценить эффективность применения нового фторхинолона моксифлоксацина при лечении неосложненной гонококковой инфекции на основании клинико-микробиологических, электронно-микроскопических исследований.

4. Разработать клинико-экономически обоснованные подходы к формированию перечней лекарственных средств, используемых при организации медицинской помощи больным гонококковой инфекцией, включая протокол ведения больных.

В соответствии с целью и задачами провели клинико-микробиологическое исследование эффективности моксифлоксацина у 109 больных неосложненной гонококковой инфекцией. Все пациенты после установления диагноза получали внутрь 400 мг моксифлоксацина однократно. Установление критериев излеченности проводилось через 7 и 14 дней после окончания лечения.

Для выделения клинических штаммов N. gonorrhoeae использовали клинический материал (свободное отделяемое) нижних отделов мочеполовой системы, с подозрением на гонококковую инфекцию, который помещали в транспортную среду Амиеса для последующего исследования на плотной питательной среде (шоколадный агар с селективной средой и витаминными добавками). Принадлежность выделенных штаммов к виду N.gonorrhoeae подтверждали биохимическими методами с использованием тест - системы Crystall BBL, включающей в себя 29 идентификационных показателей. В качестве контрольного штамма использован штамм N. gonorrhoeae АТСС 49226.

Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика определяли методом последовательных разведений в агаре. Использовались разведения с диапазоном концентраций антибиотика от 0,0015 до 32 мкг/мл. Чувствительность штаммов к различным антибиотикам (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину) оценивалась в соответствии с критериями, выработанными NCCLS.

Молекулярное типирование штаммов N. gonorrhoeae проводили в лаборатории генной инженерии и иммуногенетики НИИ ФХМ МЗ РФ методом ПЦР. Генотип (серотип) исследуемого штамма определяли по принципу максимальной гомологии при сравнении определенной нуклеотидной последовательности рог гена с известными нуклеотидными последовательностями в базах данных EMBL и NCBI.

Фармакокинетические исследования проводились на базе госпиталя ветеранов войн №2 г. Москвы. Концентрации моксифлоксацина в сыворотке крови, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар) у 10 больных с воспалительными заболеваниями урогенитальной системы после приема моксифлоксацина в однократной дозе 400 мг. В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides НВ.

Электронно-микроскопические методы исследования проводились на базе ГУ ЦНИКВИ Минздрава России. Изучение структурных характеристик N. gonorrhoeae и их взаимодействие с клетками макроорганизма проводили с помощью электронно-микроскопического метода ультратонких срезов на электронном микроскопе JEM-100S (Япония) с разрешающей способностью 0,5 нм.

С целью оценки клинико-экономической эффективности применения различных антибактериальных препаратов при гонококковой инфекции проводили с использованием методов фармакоэкономического анализа. Использовался метод "затраты-эффективность", сутью которого является расчет затрат, приходящихся на единицу эффективности лечения (достижение желаемого результата).

Статистическую обработку материала проводили с помощью следующих методов:

• Анализа достоверности результатов с помощью критерия Стьюдента.

• Коэффициент корреляции.

• Коэффициент вариации

• Методы регрессионного анализа

При анализе результатов клинико-микробиологических исследований гонококковая инфекция нижних отделов мочеполового тракта установлена у 109 пациентов - 97 мужчин (88,9%) и 12 женщин (11,1%).

Субъективно-асимптомное течение гонококковой инфекции констатировано у 6 (6,2%) и у 5 (41,6%); уретральные выделения - у 91 (93,8%) и 5 (41,6%); дизурия - у 82 (84,5%) и у 6 (50,0%); зуд и жжение в области наружных половых органов - у 84 (86,5%) и 5 (41,6%) мужчин и женщин соответственно; вагинальные выделения отмечены у 8 (66,6%) и нарушение менструального цикла - у 2 (16,6%) женщин.

Из 109 пациентов N. gonorrhoeae в уретре обнаружены - у 97 (100 %) мужчин и у 2 (16,6%) женщин; у 5 (41,6%) в цервикальном канале, у 2 (16,6%) в уретре и цервикальном канале; у 3 (25,0%) пациенток верификация диагноза гонококковой инфекции базировалась на результатах культурального исследования.

На основании результатов клинико-микробиологического обследования у 65 (67,1%) мужчин установлен диагноз тотального, у 32 (32,9%) - переднего гонококкового уретрита.

Гонококковый цервицит диагностирован у 7 (58,3%), уретрит - у 3 (25,0%), сочетанное поражение уретры и цервикального канала - у 2 (16,6%) пациенток.

Ассоциация N.gonorrhoeae с БВ-ассоциированными микроорганизмами (G.vaginalis, Mobiluncus) отмечено у 3 мужчин (3,1%) и у 2 (16,6%) женщин; с дрожжеподобными грибами Candida - у 7 мужчин (7,2%) и у 6 (50,0%) женщин.

При анализе результатов определения значений МПК фторхинолонов (моксифлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина) для 54 выделенных клинических штаммов N.gonorrhoeae, отмечена высокая резистентность N.gonorrhoeae к ранним фторхинолонам (67-69%), к новым фторхинолонам (моксифлоксацину, левофлоксацину) чувствительность N. gonorrhoeae, определенная по значениям МПК50 и МПК90 была выше.

Наряду с микробиологической оценкой резистентности определение особенностей генома микроорганизма является важным эпидемиологическим мероприятием для мониторирования распространения инфекции в каждом географическом регионе [Xia М., Whittington W.L.; 2000].

Для исключения возможного клонального родства исследуемых штаммов проведено их молекулярное типирование на основании нуклеотидного полиморфизма рог гена. Показана генетическая гетерогенность исследованной группы, выражающаяся в обнаружении 3 штаммов PIA серовара (5,7%) на фоне преобладания штаммов PIB серовара (94,3%).

По данным литературы РТА штаммы N.gonorrhoeae чаще ассоциированы с диссеминированной формой гонококковой инфекции, тогда как для PIB штаммов характерна мультирезистентность к широкому спектру антибактериальных препаратов, в частности к фторхинолонам [Raphael P. et al; 2000]. В нашем исследовании преобладание PIB серовара у всех резистентных штаммов по данным генотипирования согласуется с высоким процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N.gonorrhoeae по данным микробиологического анализа.

Выявление генетической гетерогенности вовлеченных в исследование клинических штаммов N.gonorrhoeae позволяет экстраполировать результаты, полученные на ограниченной выборке пациентов, на популяцию N.gonorrhoeae в целом, существенно повышая научно-практическую значимость результатов проведенного исследования.

Клинико-микробиологическая эффективность лечения моксифлоксацином неосложненной гонококковой инфекции у лиц обоего пола у 109 пациентов составила лишь 78,8 %.

С целью разработки критериев чувствительности N.gonorrhoeae к моксифлоксацину у 54 пациентов, изучали зависимость между клиническим эффектом лечения и значениями МПК. В этой подгруппе успех лечения зарегистрирован у 31 пациента, что составляет 57,4 %.

При низких значениях МПК (< 4) клинико-микробиологическое излечение достигнуто у всех пациентов; при высоких значениях МПК (>4) лечение было неэффективным во всех наблюдениях. При значениях МПК 4 мкг\мл, эффект терапии достигнут у 75% пациентов, т.е. штаммы N.gonorrhoeae со значениями МПК >4, по-видимому, следует считать устойчивыми к моксифлоксацину. Все устойчивые и умеренно-устойчивые штаммы относились к PIB серовару, характеризующемуся мультирезистентностью к антибактериальным препаратам.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Колиева, Геленжика Леонидовна

1. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: Ньюдиамед, 2000. - 80 с.

2. Бакалова J1.A. Экстрагенитальная локализация болезней, передающихся половым путем, и лечение их фторхинолонами // Вестн. дерматол. венерол. 1992. - № 11.- С.30-33.

3. Бакалова J1.A., Аковбян ВА, Беднова ВН. Ципрофлоксацин в лечении урогенитальных инфекций у женщин // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т.42,№ 6. - С.45-46.

4. Будиев А.Ю., Наволоцкая Т.И, Баркая М.К. Опыт применения этамида и отечественного пробенецида у больных свежей гонореей мужчин с учетом концентрации пенициллина в сыворотке крови // Вестн. дерматол. венерол. 1992. - № 5. - С.29-31.

5. Воробьев П.А., Авксентьева М.В. Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения цефепима (максипима) и имипенема/циластатина (тиенама) // Инфекция и антимикробная терапия.-2000. -Т.2,№ 5.-С.139-143.

6. Воронина Л.Г. Антилизоцимная активность возбудителя в диагностике и прогнозе течения гонококковой инфекции // ЖМЭИ. 1997. - № 4. - С.96-98.

7. Вялков А.И., Катлинский А.В., Воробьев П.А. Стандартизация, фармакоэкономика и система рационального лекарственного обеспечения населения // Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2000.-Т.2,№4,-С.2-7.

8. Дмитриев Г.А., Васильев М.М., Липова ЕВ. Морфологическая оценка действия цефалоспоринов при гонококковой инфекции женщин // Вестн. дерматол. венерол. 1991. - № 11. - С.24-30.

9. Ильин И.И. Общая патология гонококковой инфекции // Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей. М.Медицина, 1996. -Т.4,гл.2. - С. 158-171.

10. Катцунг Г. Бертрам. Базисная и клиническая фармакология М.Бином,2000.-Т. 1-2.

11. П.Кисина В.И. Клинико-микробиологическое обоснование этиопатогенетической терапии инфекционных урогенитальных заболеваний у женщин // Российские медицинские вести. 1998. - № 3. -С.51-56.

12. Кисина В.И., Беднова В.Н., Васильев М.М. Эффективность абактала при лечении больных инфекционными заболеваниями урогенитального тракта // Вестн. дерматол. венерол. 1994. - № 1. - 35-37.

13. Кисина В.И., Колиева Г.Л. Клинико-микробиологическое и фармакоэкономическое обоснование выбора фторхинолонов для лечения гонорейной и хламидийной инфекции // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - № 4. - С. 120-121.

14. Князькин И.В., Александров В.П., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А. Использование авелокса в лечении урогенитальных инфекций // Урология. 2002. - № 5. - С.6-8.

15. Коляденко В.Г., Степаненко В.И. Изучение терапевтической эффективности тробицина с учетом активности клеточного дыхания гонококков // ЗППП. 1995. - № 1. - С.27-29.

16. Кунцевич Л.Д. Частота и клиника перигепатитов у женщин, больных гонореей // Вестн. дерматол. венерол. 1993. - № 4. - С.75-77.

17. Левончук Г.И., Ковалева Л.Н., Ананко С.К. Лечение торпидной гонореи у женщин // Вестн. дерматол. венерол. 1992. - № 10. - С.55-57.

18. Навашин С.М., Навашин П.С. Фторхинолоны современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития // Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - Т.41,№ 9. - С.4-10.

19. OCT 91500.14.001-2002 «Клинико-экономические исследования. Общие положения»/ Приказ МЗ РФ №163 от 27.05.2002 г.

20. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995.-С.208.

21. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике,- М.:Логата, 1998.- С.325.

22. Сидоренко С.В. Перспективы применения моксифлоксацина для лечения урогенитальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. -2002. -Т.47,№ 1. -С.36-42.

23. Синопальников А.А., Страчунский J1.C. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2001. - Т.3,№ 1. - С.54-58.

24. Степаненко В.И., Коляденко В.Г., Войцеховский В.Г., Майданюк В.Ф. Новые подходы к комплексной терапии гонорейной инфекции и ускоренные способы прогнозирования ее эффективности // Вестн. дерматол. венерол. 1990. - Т.5. - С.66-71.

25. Страчунский Л.С., Кречиков В.А. Моксифлоксацин -фторхинолон нового поколения с широким спектром активности // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2001. - Т.3,№ 5. - С.1-25.

26. Страчунский J1.C., Сехин С.В., Борисенко К.К. и др. Чувствительность гонококков к антибиотикам и выбор антибактериальных препаратов при гонококковой инфекции // MlIIJLi 1. 1999. - № 2. - С.26-29.

27. Тихонова Л.И. Общий обзор ситуации с инфекциями, передаваемыми половым путем // Сб. материалов рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров-гинекологов 1999-2000 гг. М., 2001. -С.2-10.

28. Хамидов Ш.А., Киличев P.M., Валиханов У.А. Опыт лечения больных гонореей клафораном // Вестн. дерматол. венерол. 1991. - № 9. -С.48-49.

29. Шамшин Н.П., Васильев М.М. Комплексное лечение больных постгонорейным простатитом с использованием продигиозана // Вестн. дерматол. венерол. 1993. - № 2. - С.71-72.

30. Яковлев В.П. Ципрофлоксацин высоко эффективный препарата из фторхинолоновой группы // Антибиотики и химиотерапия. -1997.-Т.42, №6.-С.4-14.

31. Яковлев В.П., Полушкина Н.Р. Моксифлоксацин -антимикробная активность и фармакокинетические свойства // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т.47,№ 5. - С.19-29.

32. Яковлев С.В., Мохов О.И. Моксифлоксацин препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей // Инфекции и антимикробная терапия. - 2000. - Т.2,№ 4. - С.26-37.

33. Aavitsland P. Gonorrhea and syphilis from Russia to Norway // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1999. - Vol.119,N 10. - P. 1487-1489.

34. Aavitsland P., Hoiby E.A. Treatment of uncomplicated gonorrhea in adults. New guidelines from the working group against gonorrhea // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1996. - Vol.116,N 13. - P. 1577-1580.

35. Abeck D., Johnson A.P., Grimm W. et al. Plasmid content, serotypes, and antimicrobial susceptibility of Neisseria gonorrhoeae strains isolated in Munich in 1987-88 // Eur. J. Epidemiol. 1989. - N 5. - P.170-172.

36. Апап T.J., Culik D.A. Neisseria gonorrhoeae dissemination and gonococcal meningitis // J. Am. Board. Fam. Pract. 1989. - Vol.2,N 2. - P.123-125.

37. Annual report of the Australian Gonococcal Surveillance Programme, 2001 // Commun. Dis. Intell. 2002. - Vol.26,N 2. - P.242-247.

38. Arreaza L., Salcedo C., Alcala B. et al. Antibiotic resistance of Neisseria gonorrhoeae in Spain: trends over the last two decades // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol.51,N 1. - P. 153-156.

39. Bakare R.A, Oni A.A., Arowojolu A.O. Penicillinase producing Neisseria gonnorhoeae: the review of the present situation in Ibadan, Nigeria // Niger. Postgrad. Med. J. 2002. - Vol.9,N 2. - P.59-62.

40. Banwat E.B, Audu E.S., Egah D.Z. Antimicrobial susceptibility pattern of Neisseria gonorrhoeae isolated at the Jos University Teaching Hospital, Jos, Central Nigeria // Niger. J. Med. 2000. - Vol. 10,N 2. - P.72-74.

41. Beattie Т., Moyes A., Patrizio C, Young H. Subtyping of high-level plasmid-mediated tetracycline resistant Neisseria gonorrhoeae isolated in Scotland between 1992 and 1998 // Int. J. STD AIDS. 1999. -Vol. 10,N 10. -P.646-651.

42. Behets F.M., Andriamiadana J., Randrianasolo D et al. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections in women with genital discharge in Madagascar: implications for primary care // Int. J. STD AIDS. 2002. -Vol.13,N9. -P.606-611.

43. Berglund Т., Fredlund H., Giesecke J. Epidemiology of the reemergence of gonorrhea in Sweden // Sex. Transm. Dis. 2001. - Vol.28,N 2. -P.111-114.

44. Berglund Т., Unemo M., Olcen P et al. One year of Neisseria gonorrhoeae isolates in Sweden: the prevalence study of antibiotic susceptibility shows relation to the geographic area of exposure // Int. J. STD AIDS. 2002. -Vol.13,N 2. - P.109-114.

45. Bhalla P, Vidhani S, Reddy BS et al. Rising quinolone resistance in Neisseria gonorrhoeae isolates from New Delhi // Indian J. Med. Res. 2002. -Vol.115.-P.l 13-117.

46. Bindu M.P., Rajendran P., Thyagarajan SP et al. Molecular typing of Neisseria gonorrhoeae from hospital and community isolates by restriction fragment length polymorphism // Int. J. STD AIDS. 2002. - Vol.13,N 2. -P.124-130.

47. Birley H., Duerden В., Hart C.A. et al. Sexually transmitted diseases: microbiology and management // J. Med. Microbiol. 2002. -Vol.51,N10.- P.793-807.

48. Bloomfield P.J., Kent C., Campbell D. et al. Community-based chlamydia and gonorrhea screening through the United States mail, San Francisco // Sex. Transm. Dis. 2002. - Vol.29,N 5. - P.294-297.

49. Bohnhoff M., Morello J.A., Lerner S.A. Auxotypes, penicillin susceptibility, and serogroups of Neisseria gonorrhoeae from disseminated and uncomplicated infections // J. Infect. Dis. 1986. - Vol.154,N 2. - P.225-230.

50. Borisenko K.K., Tichonova L.I., Renton A.M. Syphilis and other sexually transmitted infections in the Russian Federation // Int. J. STD AIDS. -1999. Vol.10,N 10. - P.665-668.

51. Boom R., Sol C.J.A., Salimans M.M. et al. Rapid and Simple method for purification of nucleic acids // J. Clinical. Microbiol. 1990. -Vol.28,N 3. - P.495-503.

52. Brocklehurst P. Antibiotics for gonorrhoea in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. - Vol.2. - CD000098.

53. Burstein G.R., Berman S.M., Blumer J.L., Moran J.S. Ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated gonorrhea infection in adolescents: does the benefit outweigh the risk? // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol.35,N 2. - P. 191-199.

54. Carbonetti N. H., Simnad V.I., Seifert H.S. et al. Genetics of protein I of Neisseria gonorrhoeae: construction of hybrid porins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol.85. - P.6841-6845.

55. Castor D., Prabhakar P., Furlonge C. et al. Antibiotic resistant N. gonorrhoeae in Trinidad and Tobago // Cell. Mol. Biol. 2001. - Vol.47.N 6. -P.987-995.

56. Centers for Disease Control and Prevention. Resurgent bacterial sexually transmitted disease among men who have sex with men—King County, Washington 1997-1999 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1999. - Vol.48. - P.773-777.

57. CDC. Sexually Transmitted DiseasesTreatment Guidelines, 2002 // MMWR. 2002. - Vol. 51 ,RR-6. - P.37.

58. Control and Prevention Sexually transmitted diseases treatment guidelines // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 1989. - Vol.38. - P.S8.

59. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 1993. -Vol.42,RR-14. - P.4-5.

60. Chaudhry U., Ray K., Bala M., Saluja D. Mutation patterns in gyrA and parC genes of ciprofloxacin resistant isolates of Neisseria gonorrhoeae from India // Sex. Transm. Infect. 2002. - Vol.78,N 6. - P.440-444.

61. Chowdhry S., Pandhi D., Vidhani S. et al. High incidence of treatment failure of Neisseria gonorrhoeae isolates to ciprofloxacin in male gonococcal urethritis in Delhi // Int. J. STD AIDS. 2002. - Vol. 13,N 8. -P.564-567.

62. Coughlan E.P., Franklin R.A. Ciprofloxacin resistant Neisseria gonorrhoea in New Zealand//N. Z. Med. J. 1996. - Vol. 109,N 1017. -P.82.

63. Cousin S.L. Jr., Whittington W.L., Roberts M.C. Acquired macrolide resistance genes and the 1 bp deletion in the mtrR promoter in

64. Neisseria gonorrhoeae // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol.51,N 1. -P.131-133.

65. Dan M., Poch F., Sheinberg B. High prevalence of high-level ciprofloxacin resistance in Neisseria gonorrhoeae in Tel Aviv, Israel: correlation with response to therapy. Antimicrob // Agents Chemother. 2002. - Vol.46,N 6.- P.1671-1673.

66. Dan M., Poch F., Shpitz D., Sheinberg B. High-level ciprofloxacin resistance in Neisseria gonorrhoeae: first report from Israel // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol.7,N 1. - P.158-159.

67. Daly C.C, Franco L, Chilongozi D.A, Dallabetta G.A cost comparison of approaches to sexually transmitted disease treatment in Malawi // Health Policy Plan. 1998. - Mar 13. - P.87-93.

68. David N., Wildman G., Rajamanoharan S. Ciprofloxacin 250 mg for treating gonococcal urethritis and cervicitis // Sex. Transm. Infect. 2000. -Vol.76, N 6. - P.495-496.

69. Dietrich E.S., Joseph U., Vogel F. et al. Cost-effectiveness of ceftriaxone 1 g vs second-generation cephalosporins in the treatment of pneumonia in general medical wards in Germany // Infection. 1999. - Vol.27. -P.148-154.

70. Divekar A.A., Gogate A.S., Shivkar L.K. Association between auxotypes, serogroups, and antibiotic susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae isolated from women in Mumbai (formerly Bombay), India // Sex. Transm. Dis. 1999.-Vol.26,N6.-P.358-363.

71. Dorlencourt F., Boireaux C., Sednaoui P. et al. In vitro susceptibility of 120 strains of Neisseria gonorrhoeae isolated in Kyrghyzstan // Sex. Transm. Dis. 2002. - Vol.29,N 7. - P.376-378.

72. Dosen LK, Moi H. Gonorrhea caused by fluoroquinolone resistant gonococci // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1998. - Vol.118,N 18. - P.2783-2785.

73. Drummond M., Dubois D., Garattini L., Horisberger B. et al. Current trends in the use of pharmacoeconomics and outcomes research in Europe // Value of Health. 1999. - Vol.2,N 5. - P.323-332.

74. Drummond M.E., O'Brien В., Stoddart G.L., Torrance G.W. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford: University press, 1999. - 305 p.

75. Echols R.M., Heyd A., O'Keeffe B.J., Schacht P. Single-dose ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated gonorrhea: a worldwide summary // Sex. Transm. Dis. 1994. - Vol.21,N 6. - P.345-352.

76. Ehret J.M., Knapp J.S. Gonorrhea // Clin. Lab. Med. 1989. Vol.9,N 3. p.445-480.

77. Ehret J.M., Judson F.N. Quinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae: the beginning of the end? Report of quinolone-resistant isolates and surveillance in the southwestern United States, 1989 to 1997 // Sex. Transm. Dis. 1998. -Vol.25,N 10. -P.522-526.

78. Elawad B.B., Pattman R.S., Sankar K.N. Gonorrhoea presenting with painful spontaneous erections // Int. J. STD AIDS. 2002. - Vol.13,N 7. -P.510-511.

79. Fennema J.S., Cairo I., Coutinho R.A. Substantial increase in gonorrhea and syphilis among clients of Amsterdam Sexually Transmitted

80. Diseases Clinic // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2000. - Vol.144,N 13. - P.602-603.

81. Fenwick E.A., Briggs A.H., Hawke C.I. Management of urinary tract infection in general practice: a cost-effectiveness analysis. // Br. J. Gen. Pract 2000. - Vol.50. - P.635-639.

82. Fiorito S., Galarza P., Pagano I. et al. Emergence of high level ciprofloxacin resistant Neisseria gonorrhoeae strain in Buenos Aires, Argentina // Sex. Transm. Infect. 2001. - Vol.77,N 1. - P.77.

83. Fox K.K., Knapp J.S., Holmes K.K. et al. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the United States, 1988-1994: the emergence of decreased susceptibility to the fluoroquinolones // J. Infect. Dis. 1997. -Vol.175,N 6. -P.1396-1403.

84. Gordon S.M., Carlyn C.J., Doyle L.J. The emergence of Neisseria gonorrhoeae with decreased susceptibility to ciprofloxacin in Cleveland, Ohio: epidemiology and risk factors // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol.125,N 6. -P.465-470.

85. Goulet V., Sednaoui P., Laporte A. et al. The number of gonococcal infections identified by the RENAGO network is increasing // Eur. Surveill. -2000. -Vol.5. -P.2-5.

86. Handsfield H.H. Recent developments in gonorrhea and pelvic inflammatory disease // J. Med. 1983. - Vol.14,N 4. - P.281-305.

87. Haripriya V., Rajendran P., Thyagarajan S.P. et al. A study on the comparison between clinical and microbiological diagnoses of sexually transmitted diseases // J. Indian Med. Assoc. 2002. - Vol.100,N 6. - P.372-375.

88. Heyd A., Haverstock D. Retrospective analysis of the safety profile of oral and intravenous ciprofloxacin in a geriatric population // Clin. Ther. -2000. Vol.22,N 10. - P.1239-1250.

89. Hiltunen-Back E., Rostila Т., Kautiainen H. et al. Rapid decrease of endemic gonorrhea in Finland // Sex. Transm. Dis. 1998. - Vol.25,N 4. -P.181-186.

90. Hiroyuki K., Takai K. Decrease of gonorrhea and increase of the ratioo of the gonorrhea infected by oral sex during AIDS compaign in Japan // Int. Conf. STD Abstr. Book.- Yokohama, Japan, 1994. Vol.2. - P.291.

91. Hoffman L., Ma O.J., Gaddis G., Schwab R.A. Cervical infections in emergency department patients with vaginal bleeding // Acad. Emerg. Med. -2002. Vol.9,N 8. - P.781-785.

92. Hook E.W. 3rd, Pinson G.B., Blalock C.J., Johnson R.B. Dose-ranging study of CP-99,219 (trovafloxacin) for treatment of uncomplicated gonorrhea. Antimicrob // Agents Chemother. 1996. Vol.40,N 7. - P. 17201721.

93. Teven M., Van Looveren M., Sudigdoadi S. et al. Antimicrobial Susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae Strains Isolated in Java, Indonesia // Sex. Transm. Dis. 2003. - Vol.30,N 1. - P.25-29.

94. Ison C.A., Martin I.M. Gonorrhoea in London: usefulness of first line therapies // Sex. Transm. Infect. 2002. - Vol.78,N2. - P.106-109.

95. Ison C., Martin I., Ivens D. et al. Ciprofloxacin resistance in gonococci // Lancet. 2001. - Vol.357,N 9258. - P.803.

96. Jahan Y., Begum K., Murshed M. et al. Multiple drug resistant Neisseria gonorrhoeae among females of high risk behaviour in Dhaka city // J. Prev. Soc. Med. 1999. - Vol.18, N 1. - P.46-51.

97. Johansen J.D., Smith E. Gonorrhoea in Denmark: high incidence among HIV-infected men who have sex with men // Acta Dermato-Venereol. -2002. -Vol.82,N 5. P.365-368.

98. Jones R.N, Deshpande L.M., Mutnick A.H., Biedenbach D.J. In vitro evaluation of BAL9141, a novel parenteral cephalosporin active against oxacillin-resistant staphylococci // J. Antimicrob. Chemother. 2002. -Vol.50,N 6. - P.915-932.

99. Judson F.N. Gonorrhea // Med. Clin. North. Am. 1990. - Vol.74,N 6. -P.1353-1366.

100. Kerle K.K., Mascola J.R., Miller T.A. Disseminated gonococcal infection // Am. Fam. Physician. 1992. - Vol.45,N 1. - P.209-214.

101. Kilmarx P.H., Knapp J.S., Xia M. et al. Intercity spread of gonococci with decreased susceptibility to fluoroquinolones: a unique focus in the United States // J. Infect. Dis. 1998. - Vol.177,N 3. - P.677-682.

102. Klein E.J., Fisher L.S., Chow A.W., Guze L.B. Anorectal gonococcal infection // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol.86,N 3. - P.340-346.

103. Knapp J.S., Fox K.K., Trees D.L., Whittington W.L. Fluoroquinolone resistance in Neisseria gonorrhoeae // Emerg. Infect. Dis. -1997.-Vol.3,N 1. P.33-39.

104. Knapp J.S., Tam M.R., Nowinski R.C. et al. Serological classification of Neisseria gonorrhoeae with use of monoclonal antibodies to gonococcal outer membrane protein I // J. Infect. Dis. 1984. - Vol.150,N 1. -P.44-48.

105. Korting H.C. Uncomplicated gonorrhea and disseminated gonococcal infections-clinical aspects, diagnosis and therapy // Urologe. 1987. -Vol.26, N 5. -P.237-245.

106. O.Lewis D.A., Brook M.G., Shafi M.S. High level ciprofloxacin resistant gonorrhoea imported from Russia // Genitourin. Med. 1997. -Vol.73,N 4. - P.325-326

107. Linglof T. Rapid increase of syphilis and gonorrhea in parts of the former USSR// Sex. Transm. Dis. 1995. - Vol.22,N 3. - P.160-161.

108. Llanes R., Sosa J., Guzman D. et al. Antimicrobial Susceptibility of Neisseria gonorrhoeae in Cuba (1995-1999): Implications for Treatment of Gonorrhea // Sex. Transm. Dis. 2003. - Vol.30,N 1. - P. 10-14.

109. Lothstein L.M. Ciprofloxacin: a warning for clinicians // Conn. Med. 2002. - Vol.66,N 7. - P.423-426.

110. Machungo F., Zanconato G., Persson K. et al. Syphilis, gonorrhoea and chlamydial infection among women undergoing legal or illegal abortion in Maputo // Int. J. STD AIDS. 2002. - Vol. 13,N 5. - P.326-330.

111. Mahon B.E., Rosenman M.B., Graham M.F., Fortenberry J.D. Postpartum Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae infections // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol.186,N 6. - P.1320-1325.

112. Marquez C.M., Dillon J.A., Rodriguez V., Borthagaray G. Detection of a novel Tet M determinant in tetracycline-resistant Neisseria gonorrhoeae from Uruguay, 1996-1999 // Sex. Transm. Dis. 2002. - V01.29,N 12. - P.792-797.

113. Mavroidi A., Tzouvelekis L.S., Tassios P.T. et al. Characterization of Neisseria gonorrhoeae strains with decreased susceptibility to fluoroquinolones isolated in Greece from 1996 to 1999 // J. Clin. Microbiol. -2000. -Vol.38, N9. P.3489-3491.

114. Mavrov G.T., Bondarenko G.M. The evolution of sexually transmitted infections in the Ukraine // Sex. Transm. Infect. 2002. - Vol.78,N 3. -P.219-221.

115. McCormack W.M. Clinical spectrum of infection with Neisseria gonorrhoeae // Sex. Transm. Dis. 1981. - Vol.8,N 4. - P.305-307.

116. McMillan A., Young H., Moyes A. Rectal gonorrhoea in homosexual men: source of infection // Int. J. STD AIDS. 2000. - Vol.11,N 5. - P.284-287.

117. Meless H., Abegaze B. Drug susceptibility of Neisseria isolates from patients attending clinics for sexually transmitted diseases in Addis Ababa // East. Afr. Med. J. 1997. - Vol.74,N 7. - P.447-449.

118. Mertz K.J., Schwebke J.R., Gaydos C.A. et al. Screening women in jails for chlamydial and gonococcal infection using urine tests: feasibility, acceptability, prevalence, and treatment rates // Sex. Transm. Dis. 2002. -Vol.29, N5,- P.271-276.

119. Moi H., Morel P., Gianotti B. et al. Comparative efficacy and safety of single oral doses of sparfloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of acute gonococcal urethritis in men // J. Antimicrob. Chemother. 1996. -Vol.37.- P.l 15-122.

120. Moodley P., Martin I.M., Ison C.A., Sturm A.W. Typing of Neisseria gonorrhoeae reveals rapid reinfection in rural South Africa // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol.40,N 12. - P.4567-4570.

121. Morello J.A., Bohnhoff M. Serovars and serum resistance of Neisseria gonorrhoeae from disseminated and uncomplicated infections // J. Infect. Dis. 1989. - Vol.160,N 6. - P. 1012-1017.

122. Moxon R., Rappuoli R. Bacterial pathogen genomics and vaccines // Br. Med. Bull. 2002. - Vol.62,N 1. - P.45-58.

123. Mukenge-Tshibaka L., Alary M., Van Dyck E. et al. Gonorrhoea: auxotypes, serovars, and clinical manifestations among female sex workers from Kinshasa, Zaire // Genitourin. Med. 1997. - Vol.73,N 6. - P.564-566.

124. Mushinski M. Sexually transmitted diseases: United States, 1995 // Stat. Bull. Metrop. Insur. Co. 1997. - Vol.78,N 2. - P. 10-17.

125. Nebreda Т., Merino F.J, Campos A., Vazquez M. Variation of the incidence and antibiotic sensitivity of Neisseria gonorrhoeae in a 7-year period // Entern. Infect. Microbiol. Clin. 1996. - Vol. 14,N 7. - P.441-443.

126. Ng L.K, Sawatzky P., Martin I.E, Booth S. Characterization of ciprofloxacin resistance in Neisseria gonorrhoeae isolates in Canada // Sex. Transm. Dis. 2002. - Vol.29,N 12. - P.780-788.

127. Ng P.P., Chan R.K, Ling A.E. Gonorrhoea treatment failure and ciprofloxacin resistance // Int. J. STD AIDS. 1998. - Vol.9,N 6. - P.323-325.

128. Nicoll A., Hamers F.F. Are trends in HIV, gonorrhoea, and syphilis worsening in western Europe? // Br. Med. J. 2002. - Vol.324. - P. 1324-1327.

129. Nikaido H. Multiple antibiotic resistanse and efflux // Current opinion of microbiology. 1998 - Vol.1. - P.516-523.

130. Penna G.O., Hajjar L.A., Braz T.M. Gonorrhea // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2000. - Vol.33,N 5. - P.451-464.

131. Quenzer R.W., PettitK.G., Arnold R.J., Kaniecki D.J. Pharmacoeconomic analysis of selected antibiotics in lower respiratory tract infection // Am. J. Manag. Care. 1997. - Jul 3. - P. 1027-1036

132. Rahman M., Alam A., Nessa K. Etiology of sexually transmitted infections among street-based female sex workers in Dhaka, Bangladesh // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol.38,N 3). - P. 1244-1246.

133. Rattan A., Kumari S., Khanna N. et al. Emergence of fluoroquinolone resistant Neisseria gonorrhoeae in New Delhi, India // Sex. Transm. Infect. -1998. -Vol.74,N 3. P.229.

134. Rosenberg M. Pharmacoeconomics of treating uncomplicated urinary tract infections // Int. J. Antimicrob. Agents. 1999. - Vol.11. - P.247-251.

135. Ross J.D., Maw R. How is gonorrhoea treated in genitourinary medicine clinics in the UK? // Int. J. STD AIDS. 2002. - Vol. 13,N 7. - P.499-500.

136. Silva J.J., Wilson K. Disseminated gonococcal infections (DGI) // Cutis. 1979. - Vol.24,N 6. - P.601-606.

137. Silva O., Ferreira E., Vaz Pato M. et al. In vitro anti-Neisseria gonorrhoeae activity of Terminalia macroptera leaves // FEMS Microbiol. Lett. 2002. - Vol.217,N 2. - P.271-274.

138. Singh U.K, Sinha R.K, Prasad B. et al. Ciprofloxacin in children: is arthropathy a limitation? // Indian J. Pediatr. 2000. - Vol.67,N 5). - P.386-387.

139. St. Lawrence J.S., Montano D.E., Kasprzyk D. et al. STD screening, testing, case reporting, and clinical and partner notification practices: a national survey of US physicians // Am. J. Public Health. 2002. - Vol.92,N 11.- P.1784-1788.

140. Stoner B.P., Douglas J.M., Martin D.H. et al. Single-dose gatifloxacin compared with ofloxacin for the treatment of uncomplicatedgonorrhea: a randomized, double-blind, multicenter trial // Sex. Transm. Dis. -2001. Vol.28,N 3. - P.136-142.

141. Solaro C., De Maria A., Primavera A. Trends in HIV, gonorrhoea, and syphilis. Screening for neurosyphilis is recommended // Br. Med. J. -2002. -Vol.325,N 7362. P.494.

142. Tan H.H., Chan R.K., Goh C.L. Sexually transmitted diseases in the older population in Singapore // Ann. Acad. Med. Singapore. 2002. -Vol.31,N4. -P.493-496.

143. Tanaka M., Nakayama H., Haraoka M., Saika T. Antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae and high prevalence of ciprofloxacin-resistant isolates in Japan, 1993 to 1998 // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol.38,N 2,- P.521-525.

144. Tapsall J. Annual report of the Australian Gonococcal Surveillance Programme 1996 // Commun. Dis. Intell. 1997. - Vol.21,N 14. - P.l89-192.

145. Tapsall J.W., Shultz T.R., Limnios E.A. et al. Failure of azithromycin therapy in gonorrhea and discorrelation with laboratory test parameters // Sex. Transm. Dis. 1998. - Vol.25,N 10. - P.505-508.

146. Tapsall J. Current concepts in the management of gonorrhoea // Expert. Opin. Pharmacother. 2002. - Vol.3,N 2. - P. 147-157.

147. Tayal S.C., Sankar K.N., Pattman R.S. et al. Neisseria gonorrhoeae in Newcastle upon Tyne 1995-1997: increase in ciprofloxacin resistance // Int. J. STD. AIDS. 1999. - Vol. 10,N 5. - P.290-293.

148. Tramarin A., Bragagnolo L., Tolley K. et al. The application of cost effectiveness analysis to derive a formulary for urinary tract infections // J. Chemother. 2002. - N 4. - P. 166-174.

149. Thiery G., Tankovic J., Brun-Buisson C., Blot F. Gonococcemia associated with fatal septic shock // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol.32,N 5. -P.92-93.

150. Thompson С., Young H., Moyes A. Ciprofloxacin resistant Neisseria gonorrhoeae // Genitourin. Med. 1995. - Vol.71,N 6. - P.412-413.

151. Trees D.L., Sandul A.L., Neal S.W. et al. Molecular epidemiology of Neisseria gonorrhoeae exhibiting decreased susceptibility and resistance to ciprofloxacin in Hawaii, 1991-1999 // Sex. Transm. Dis. 2001. - Vol.28,N 6. -P.309-314.

152. Trees D.L, Fakile Y., Neal S.W., Knapp J.S. Prevalence and tetM subtype of tetracycline-resistant Neisseria gonorrhoeae in Ohio, 1994 // Sex. Transm. Dis. 2000. - Vol.27,N 1. - P.46-48.

153. Trees D.L., Sirivongrangson P., Schultz A.J. et al. Multiclonal increase in ciprofloxacin-resistant Neisseria gonorrhoeae, Thailand, 1998-1999 // Sex. Transm. Dis. 2002. - Vol.29,N 11. - P.668-673.

154. Tseng H.J., McEwan A.G., Apicella M.A. et al. Acts as a Repressor of Catalase Expression in Neisseria gonorrhoeae // Infect. Immun. 2003. -Vol.71,N 1. -P.550-556.

155. Tsunoe H., Tanaka M., Mochida O., Nakayama H. Association between prolin-requiring auxotype and fluoroquinolone resistance in N. gonorrhoeae isolated in Japan // J. Infect. Chemother. 2001. - Vol.7. - P.218-223.

156. Van Bergen J.E. Increased incidence of gonorrhea and Chlamydia trachomatis infections in family practice in southeast Amsterdam, 1996-2000 // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001. - Vol. 145,N 35. - PI691-1693.

157. Van Duynhoven YT, Van Klingeren B, Van Santen-Verheuvel M et al. Molecular epidemiology of infections with Neisseria gonorrhoeae amongvisitors to a sexually transmitted diseases clinic // Sex. Transm. Dis. 1997. -Vol.24,N 7. - P.409-417.

158. Van Dyck E., Karita E., Abdellati S. et al. Antimicrobial susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae in Kigali, Rwanda, and trends of resistance between 1986 and 2000 // Sex. Transm. Dis. 2001. - Vol.28,N 9. -P.539-545.

159. Van Dyck E., Crabbe F., Nzila N. et al. Increasing resistance of Neisseria gonorrhoeae in west and central Africa. Consequence on therapy of gonococcal infection // Sex. Transm. Dis. 1997. - Vol.24,N 1. - P.32-37.

160. Vastag B. CDC says rates are up for gonorrhea, down for syphilis // JAMA. 2001. - Vol.285,N 2. - P.155.

161. Vazquez F., Palacio V., Vazquez J.A. et al. Gonorrhea in women prostitutes: clinical data and auxotypes, serovars, plasmid contents of PPNG, and susceptibility profiles// Sex. Transm. Dis. 1991. - Vol.l8,N 1. - P.5-9.

162. Viscidi R.P., Demma J.C., Gu J., Zenilman J. Comparison of Sequencing of the por Gene and Typing of the opa Gene for Discrimination of Neisseria gonorrhoeae Strains from Sexual Contacts // J. Clin. Microbiol. -2000. Vol.38,N 12. - P.4430-4438.

163. Ward H., Ison C.A,. Day S.E. et al. A prospective social and molecular investigation of gonococcal transmission // Lancet. 2000. -Vol.356,N 9244. - P.1812-1817.

164. Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Krohn M.A. et al. Lower genital tract infection and endometritis: insight into subclinical pelvic inflammatory disease // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol.l00,N 3. - P.456-463.

165. Wildman G., Rajamanoharan S., Tang A. Ciprofloxacin-resistant gonorrhoea // Int J. STD AIDS. 2000. - Vol.11,N 1. - P.69.

166. WHO. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted infections. Overview and estimates. - 2001.

167. WHO. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. 2001. - P.42-43.

168. WHO. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific Region, 2000 // Commun. Dis. Itell. -2001. Vol.25,N 4. - P.274-276.

169. Yagupsky P., Schahar A., Peled N. Increasing incidence of gonorrhea in Israel associated with countrywide dissemination of a ciprofloxacin-resistant strain // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2002. -Vol.21,N 5. - P.368-372.

170. Ye S., Su X., Wang Q. et al. Surveillance of antibiotic resistance of Neisseria gonorrhoeae isolates in China, 1993-1998 // Sex. Transm. Dis. 2002. - Vol.29,N4. -P.242-245.

171. Zenilman J.M. Gonorrhea: clinical and public health issues // Hosp. Pract. -1993. Vol.28,N 28. - P.29-35,39-40,43-45.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клинико-микробиологический и фармакоэкономический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-микробиологический и фармакоэкономический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи

Оглавление диссертации Колиева, Геленжика Леонидовна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Колиева, Геленжика Леонидовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-микробиологический и фармакоэкономический анализ эффективности лечения неосложненной гонореи"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Колиева, Геленжика Леонидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций