Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-метаболический статус детей первых двух лет жизни с гипокальциемическими судорогами

005059366

На правах рукописи

СТЕНИНА ОЛЬГА ИВАНОВНА

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СТАТУС ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ДВУХ ЛЕТ ЖИЗНИ С ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИМИ СУДОРОГАМИ

14.01.08. - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 В МАП ¿013

Москва-2013

005059366

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего

профессионального образования Российском национальном исследовательском медицинском университете имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения России.

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук Углицких Андрей Клавдиевич

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Логачев Михаил Федорович

- доктор медицинских наук, профессор Лыскина Галина Афанасьевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения России.

Защита диссертации состоится « 3 » июня 2013 г. в_часов

На заседании Диссертационного совета Д 208.072.02 при ГБОУ ВПО РНИМУ

им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан 2,Ъ. 02013 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Котлукова Наталья Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность исследования.

Метаболические судороги являются одними из наиболее часто встречающихся состояний в практике педиатрических стационаров [Темин П.А. (1997), Коровина H.A., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. (2000), Медведев М.И. (2001), Таболин В.А. (2002), Баранов A.A. (2007)].

Большое число осложнений, остаточных явлений, летальность, сложность дифференциальной диагностики мотивируют углубленное изучение отдельных звеньев этиологии, патогенеза и клинической картины судорожных синдромов у детей [Студеникин М.Я. (1978), Маслова О.И., Студеникин В.М. (2005), Новиков П.В. (2006), Moreno М.А., Futher F. (2009), Ostergaard J.R. et al (2009)]. Витамин Д-дефицитный рахит является одной из основных причин снижения концентрации кальция в сыворотке крови и гипокальциемической тетании [Запруднов A.M., Григорьев К.И. (1998), Forsgren L. et al (1991)]. В структуре судорожных синдромов у детей в педиатрических отделениях преобладают спазмофилия (гипокальциемическая тетания) и фебрильные судороги [Шабалов Н.П. (2003), Самсыгина Г.А. и соавт. (2008), Bergqvist A.G. et al (2007)].

Выбор темы исследования определялся большой распространенностью судорожного синдрома у детей первых двух лет жизни, недостаточной изученностью гормонально-метаболических связей при судорожных состояниях различного генеза, трудностью дифференциальной диагностики судорожных состояний, особенно при их дебюте, тяжестью течения и прогноза судорожного синдрома, а также недостаточностью рекомендаций по профилактике и терапии судорожных пароксизмов, в частности по способам безрецидивного купирования дисэлектролитемии. [Агейкин В.А. (1997), Мартынова М.И. и соавт. (2002), Неудахин Е.В. и соавт. (2003), Manzar S. (2001)].

Вопросы патогенеза и разработка терапевтических подходов к профилактике и лечению метаболических судорог у детей требуют дальнейшего комплексного изучения. Это определяет актуальность данной работы.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-метаболических особенностей судорожного синдрома у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет для оптимизации методов его профилактики и лечения.

Задачи исследования.

1. Установить частоту гипокальциемических судорог у пациентов педиатрических отделений в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

2. Выявить факторы риска развития гипокальциемических судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

3. Провести сравнительную оценку исходных показателей электролитов сыворотки крови у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет с гипокальциемическими судорогами и витамин Д-дефицитным рахитом, сопоставив эти показатели с концентрациями 25-гидроксивитамина Дз (25(ОН)Дз), паратгормона (ПТГ), тиреокальцитонина (ТКТ), тироксина общего (ТТ4), трийодгиронина общего (ТТз), тиреотропного гормона (ТТГ), кортизола и данными ЭКГ.

4. Определить в динамике содержание электролитов, 25(ОН)Дз, ПТГ, ТКТ, а также изменений ЭКГ на фоне лечения гипокальциемических судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

5. Предложить способ коррекции и разработать алгоритм коррекции гипокальциемии и гипомагниемии у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет с гипокальциемическими судорогами.

Научная новизна.

Впервые показано, что основной причиной развития гипокальциемических судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет является транзиторная недостаточность адаптивного ответа паращитовидных желез на гипокальциемию, развивающуюся при витамин Д-дефицитном рахите, в ряде случаев сочетающаяся с гиперкальцитонинемией, гипомагниемией.

Впервые установлено различие паратиреоидного ответа при витамин Д-дефицитном рахите, протекающем с нормокальциемией, и витамин Д-дефицитном рахите с латентной гипокальциемией.

Впервые предложено использование соотношения Са ионизированный / Р неорганический (Са++/Р) в сыворотке крови, как показателя паратиреоидного ответа на гипокальциемию у детей первых двух лет жизни.

Впервые научно обоснована целесообразность включения в комплекс терапии гипокальциемических судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (кроме препаратов кальция) витамина Д в дозе 8000 МЕ/сутки, препаратов магния, паратгормона, а также

предложен способ коррекции и разработан алгоритм коррекции гипокальциемии и гипомагниемии у детей первых двух лет жизни с судорожным синдромом.

Практическая значимость.

Внедрение в практику детских лечебно-профилактических учреждений

предлагаемого способа коррекции гипокальциемии и гипомагниемии позволит восстановить и поддерживать нормокальциемию, купировать судорожные пароксизмы, профилактировать их рецидивы без курсового применения антиконвульсантов, снизить степень гипоксии мозга и тяжесть поражения центральной нервной системы у пациентов с гипокальциемическими судорогами в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Использование данного метода будет способствовать сокращению числа госпитализаций и сроков пребывания больных в стационаре.

Внедрение результатов исследования.

Основные положения проведенных исследований включены в программы обучения студентов лечебного факультета и отражены в учебно-методических пособиях кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения патологии грудного и раннего возраста ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы» и ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 38 Департамента здравоохранения города Москвы».

Апробация диссертации.

Результаты исследований доложены на заседании эндокринологической секции Московского общества детских врачей 1986г. («Синдром гипопаратиреоза у грудных детей») и на пленарном заседании Московского общества детских врачей 1987г. («Метаболические аспекты судорожного синдрома у детей грудного возраста»).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Всероссийском симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 1994), IX съезде педиатров России (Москва, 2001).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 12 печатных работ, из них 5 - в журналах, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Недостаточный адаптивный ответ паращитовидных желез при витамин Д-дефицитном рахите, в ряде случаев сочетающейся с повышением уровня кальцитонина, является одной из основных причин развития гипокальциемических судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Синдром гипопаратиреоза при гипокальциемических состояниях у детей этой возрастной группы носит транзиторный характер, за исключением редких случаев манифестации врожденного гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза.

2. Величина соотношения Са++/Р в сыворотке крови может служить маркером адекватности паратиреоидного ответа на гипокальциемию у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет. У 2/3 больных данной возрастной группы с гипокальциемическими судорогами выявляется гипомагниемия.

3. Применение витамина Д в дозировке 8000 МЕ/сугки, в сочетании с препаратами кальция, а также, в ряде случаев, магния и паратгормона является эффективным и безопасным способом коррекции гипокальциемии и гипомагниемии при судорожном синдроме у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на_страницах машинописного текста на русском

языке и включает введение, обзор литературы, сведения о пациентах и методах исследования, 3 главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 8 рисунками и 1 схемой. Список использованной литературы включает 202 научные работы (151 - на русском и 51 - на иностранных языках).

Пациенты.

Работа выполнена на кафедре педиатрии лечебного факультета (руководитель — академик РАМН, профессор М_Я.Студеникин, с 2008 г. - профессор, д.м.н. С.С.Паунова), в лаборатории возрастной биохимии (заведующий - профессор, д.м.н. Л.Ф.Марченко) ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России (ранее - П МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова), в лаборатории контроля радиоиммунных и радиофармацевтических препаратов (заведующий - ст.н.с. НФ.Калита) Института стандартизации

лекарственных препаратов г. Москвы, в лабораториях и отделении функциональной диагностики, ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы» (МДГКБ) (главный врач - проф., д.м.н. И.Е.Колтунов).

Исследования проводились в период с 1983 - 2012 гг. в отделении патологии грудного возраста МДГКБ г. Москвы [зав. отделением О.И.Стенина (1983-1989 гг.), О.В.Костюченко (1989-2007 гг.), И.М.Донин (2007 - 2012 гг.) и И.А.Пугачева (с 2012 г.)].

Всего обследовано 198 детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (мальчиков - 131, девочек - 67). Из них 143 пациента вошли в 2 основные группы: 118 детей с гипокальциемическими судорогами (ГС) и 25 больных с судорогами на фоне гипокальциемии и фебрильной лихорадки (ГФС). 59 из них составили 6 терапевтических групп сравнительной оценки эффективности и безопасности применения различных суточных доз витамина Д, препаратов магния и паратгормона. Группу сравнения составили 40 пациентов с витамин Д - дефицитным рахитом, которые были разделены на 2 подгруппы: больные с нормокальциемией (16 детей) и больные с гипокальциемией, но без симптомов явной и скрытой тетании в период обследования и без судорог в анамнезе (24 ребенка). Специфическая профилактика и лечение рахита в группе сравнения до начала наблюдения не проводились. В контрольную группу были включены 15 здоровых детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (мальчиков - 7, девочек - 8) (Рис.1).

Все больные основных групп в первые дни госпитализации получали антиконвульсанты в виде монотерапии, реже - политерапии. Применялись седуксен, реланиум, ГОМК, фенобарбитал, антилепсин, конвулекс, диазепам в возрастных дозировках. Использовались мочегонные средства (диакарб, лазикс). В ряде случаев назначался пиридоксин в возрастных дозировках. Все пациенты получали в индивидуальных дозах препараты кальция (кальция хлорид per os, кальция глюконат внутривенно и per os). По показаниям назначались преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон, жаропонижающие средства.

Исследования включали пять этапов и выполнялись в 1-3-и, на 5-7-е, на 10-14-е, 21-30-е и на 45-е сутки лечения. Продолжительность катамнестического наблюдения составила 3 года.

Общее кол-во больных

8000 МЕ/сут 12000- 20000- 40000 8000 8000

16000 32000 МЕ/сут. МЕ/сут. МЕ/сут.

МЕ/сут. МЕ/сут. + Мд + Мд + ЛТГ

Подгруппы детей, получавших витамин Д, Мд, ПТГ Рис. 1. Дизайн исследования.

Методы исследования.

В работе использованы следующие методы:

I. Общеклинические и биохимические, осуществлявшиеся по стандартным методикам (клинический анализ крови, определение в сыворотке крови концентраций кальция общего (Са), кальция ионизированного (Са++), белка общего, альбумина, мочевины, креатинина, холестерина, триглицеридов, глюкозы, активности щелочной фосфатазы (ЩФ), исследование клинического анализа мочи, биохимического анализа мочи и др.).

II. Радиоиммунологические (определения в сыворотке крови концентраций ПТГ, ТКТ, 25(ОН)Дз, а также - ТТ3, ТТ4, ТТГ, кортизола).

Ш.Функциональные: ЭКГ, ЭЭГ, КОС.

^.Визуализирующие методы (рентгенография органов грудной клетки, костей, НСГ, УЗИ почек, тимуса).

V.Консультации невролога, эндокринолога, офтальмолога, по показаниям -нефролога и генетика.

Определение гормонов.

Гормоны и метаболит 25(ОН)Дз определялись в сыворотке крови методом прямого радиоиммунометрического анализа с применением коммерческих наборов реактивов: РИО - Т4 - ПГ, РИО - Т3 - ПГ, СТЕРОН-К (ХОП ИБОКС АН Республика Белорусь); RIA-mat РТН Mallinckrodt Radiodiagnostika (Германия), hPTH - С-К CIS (Франция), EWSA 2 -TSH CIS (Франция); RIA - mat Calcitonin II Mallinckrodt Radiodiagnostica (Германия); Vitamin D3 - scrining kit Burfmann laboratories AG (Германия).

Статистические методы.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью стандартных пакетов программ Exel ХР и SPSS 12,0. Достоверность возрастных и групповых различий распределения сравниваемых показателей устанавливали с помощью общепринятых методов математической статистики (тест Anova, критерий хи-квадрат, тест Стьюдента, непараметрические ранговые критерии Манна-Уитни и Вилкоксона). Различия признавались значимыми при вероятности принятия нуль гипотезы р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

I. Этиология и структура судорожного синдрома у пациентов педиатрических отделений в возрасте от 1 месяца до 2 лег.

Изучена структура судорожного синдрома у 161 ребенка в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

У 18 (11,1%) пациентов нарушений электролитного обмена не было выявлено, в их число вошли больные с врожденной микроцефалией (2 случая), порэнцефалией (1), синдромом Пьера Робина с гидроцефалией (1), другими пороками развития головного мозга(2), с инсулиномами (2 случая), другими наследственными болезнями обмена веществ (4), а также пациенты с перинатальным поражением ЦНС гипоксически-ишемического и гипоксически-травмагического генеза (6 случаев). У 143 больных (88,9%) была зарегистрирована гипокальциемия, в 2/3 случаев сочетавшаяся с гипомагниемией.

Судорожный синдром отличался полиморфизмом. Встречались все клинические типы судорог, у ряда больных сопровождавшиеся остановкой дыхания и потерей сознания. Генерализованные тонические судороги в начале периода наблюдения были зарегистрированы у 42 (29,4%) больных. Генерализованные клонические судороги отмечались у 20 (14%) пациентов. Генерализованные тонико-клонические судороги встречались наиболее часто - в 61 (42,6%) случае. Фокальные судороги были у 5 (3,5%)

больных, они включали фасцикуляции или тонические спазмы мышц по монотипу и гемитипу без смены сторон, или - со сменой сторон, адверсию головы и глаз в стороны. Полиморфные судороги отмечались в начале периода наблюдения у 15 (10,5%) детей, они проявлялись сочетанием различных типов генерализованных и фокальных судорог, а у 8 (5,6%) больных чередовались с пропульсивными или ретропульсивными миоклоническими припадками. Глубина гипокальциемии и гипомагниемии не влияла на клиническую структуру судорожного синдрома (Табл. 1). ЭЭГ сна больных с судорогами и гипокальциемией отражала дисфункцию мезодиэнцефальных структур.

Таблица 1. Содержание Са, Са ++, Г^ в сыворотке крови и увеличение интервала (3 -Т у

больных с различными типами судорог (М ± м).

Тип судорог Всего (абс.) Са, ммоль/л Он-, ммоль/л м§, ммоль/л Удлинение 0-Т, сек

1. Тонические 42 1,51±0,05* 0,68±0,03* 0,77±0,04* 0,052±0,004*

2. Клонические 20 1,52±0,05* 0,69±0,04* 0,80±0,04* 0,053±0,006*

3. Тонико-клонические 61 1,50±0,05* 0,68±0,04* 0,75±0,04* 0,056±0,005*

4. Фокальные 5 1,48±0,07* 0,67±0,05* 0,83±О,07* 0,052±0,01*

5. Полиморфные 15 1,55±0,09* 0,70±0,06* 0,78±0,07* 0,057±0,07*

6. Здоровые дети 15 2,44±0,05 1Д7±0,02 0,91±0,05 0,015±0,002

* - р< 0,01 между здоровыми детьми и пациентами с судорожным синдромом.

II. Основные факторы риска развития гипокальциемических судорог.

Витамин Д-дефицитный рахит в начале периода наблюдений был диагностирован у 135 (94,4%) пациентов, гиповитаминоз Д не был выявлен у 8 (5,6%) больных (Табл. 2).

Таблица 2. Частота витамин Д-дефицитного рахита у детей с ГС и ГФС.

Группы ГС ГФС Всего

Общее количество больных рахитом 112 23 135 (94,4%)

Рецидивирующий рахит, 2 степени 2 1 3 (2,1%)

Рецидивирующий рахит, 1 степени 2 2 4 (2,8%)

Рахит 1, подострое течение 9 2 И (7,7%)

Рахит 2, острое течение 9 2 11 (7,7)

Рахит, начальный период И 2 13 (9,1%)

Рахит 2, подострое течение 26 6 32 (22,4%)

Рахит 1, острое течение 53 8 61 (42,6%)

Гиповитаминоза Д нет 6 2 8 (5,6%)

Итого 118 25 143 (100,0%)

Патология со стороны ЦНС была диагностирована у 111 (77,6%) из 143 больных с ГФ и ГФС. У остальных 32 (22,4%) пациентов после коррекции электролитных нарушений патологическая неврологическая симптоматика не выявлялась. В число последних был включен 1 больной с синдромом Ди Джорджи, оценка неврологического статуса которого была затруднена на фоне антиконвульсантной терапии. Наиболее часто встречались пре- и перинатальные поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза, зарегистрированные у 105 (73,4%) больных с судорожным синдромом. Пороки развития мозга были обнаружены у 5 (3,5%) детей. Наследственный синдром Лоу, включающий в себя симптомокомплекс поражения ЦНС, был выявлен у 1 (0,7%) больного. Пре- и перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза проявлялось гипертензионно-гидроцефальным синдромом у 64 (44,8%) детей, гипертензионным синдромом - у 21 (14,7%) и синдромом гипервозбудимости - у 20 (13,9%). Очаговая неврологическая симптоматика вне судорог отмечалась у 28 (19,6%) детей с поражением ЦНС. Органическое поражение ЦНС, проявлявшееся грубой задержкой развития стато-моторных и психических функций, было зарегистрировано у 5 детей с пороками развития головного мозга и у пациента с синдромом Лоу.

В остром периоде инфекционных болезней судорожные приступы возникли у 68 (47,6%) больных с гипокальциемией, причем на фоне нормальной или субфебрильной температуры - у 43 (30,1%), на высоте фебрильной лихорадки - у 25 (17,5%). Наиболее часто судороги отмечались при острых респираторных заболеваниях вирусно-бактериальной и вирусной этиологии (в 61 случае), значительно реже - при вирусных или бактериальных инфекциях другой локализации (7 наблюдений).

Судороги на фоне гипокальциемии у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет манифестировали в 79% случаев в первые 9 месяцев жизни. В период с 1 до 3 месяцев - 30,1%, с 3 до 6 месяцев - 25,1%, 6 до 9 месяцев жизни - 23,8%. У мальчиков судорожный синдром встречался в 2,2 раза чаще, чем у девочек.

Наследственная отягои^нность у детей с ГС и ГФС зарегистрирована в 13% случаев. По нарушениям минерального обмена без судорог (миалгии, извращения вкуса, калькулез, ранние катаракты у родственников, включая родителей, сибсов и дальних родственников) наследственность была отягощена у 12,6% детей.

Родились в зимний период (ноябрь - начало мая) 60,0% детей с ГС и 73,7% детей с

ГФС.

Среди факторов риска развития гипоксически-ишемического и гипоксически-травматического пре- и перинатального поражения ЦНС и других органов у детей с ГС и ГФС наиболее часто встречались быстрые и стремительные роды (11%), угроза выкидыша и преждевременных родов (10,0%), анемия беременной (7,7%), поздний токсикоз (7,0%).

Пренатальные факторы риска развития нарушений кальциевого и магниевого обменов выявлены у 14,4% и 16,0% детей первых двух лет жизни с ГС и ГФС, соответственно. Наиболее часто наблюдались преждевременные роды (8% при ГС и 9,1% при ГФС), тонические судороги у матери во время беременности (6,8% при ГС и 8% при ГФС), а также сочетание нескольких факторов (12,0% при ГС и 45,8% при ГФС).

1П. Сравнительная оценка исходных показателей концентраций электролитов сыворотки крови, состояния витамин Д-эндокринной системы, концентраций тиреоидных гормонов, ТТГ, кортизола при гипокальциемических судорогах и при Д-дефицитном рахите у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

Результаты наших исследований показали, что у детей с ГС и ГФС концентрации Са и Са++ были ниже судорожных порогов, описанных в литературе (Са - 1,9 ммоль/л, Са++ - 0,9 ммоль/л), при этом наблюдалась тенденция к повышению концентрации Р по сравнению с его концентрацией у здоровых детей и больных нормокальциемическим рахитом. Соотношение Са++/Р при ГС снижалось до 0,33±0,01, при ГФС - до 0,41±0,02, при величине этого показателя у здоровых детей равной 0,81±0,03 (все изменения достоверны). У больных нормокальциемическим рахитом соотношение Са++/Р было достоверно увеличено (1,02±0,03) относительно значения данного показателя у здоровых детей.

У больных гипокальциемическим рахитом без судорог и без симптомов латентной тетании сывороточные концентрации Са и Са-н- были выше судорожного порога, но ниже, чем у больных нормокальциемическим рахитом. Значение соотношения Са++/Р у больных гипокальциемическим рахитом (0,54 ± 0,05) оказалось ниже данного показателя у здоровых детей и значительно ниже, чем у больных нормокальциемическим рахитом. Однако показатель Са++/Р у больных гипокальциемическим рахитом не снижался до уровня, выявленного у пациентов с ГС и ГФС (Табл. 3).

Гипомагниемия менее 0,66 ммоль/л) была зарегистрирована у 96 из 143 (67,1 %) больных с судорогами на фоне гипокальциемии.

У 125 из 143 больных ГС и ГФС и у всех больных рахитом из группы сравнения гиповитаминоз Д был подтвержден достоверным снижением концентраций метаболита 25(ОН)Д3 по сравнению с группой здоровых детей (32,4±0,65 нг/мл). Гиповитаминоз Д в группах с судорогами был более выражен, чем в группах сравнения. Содержание 25(ОН)Д3 в сыворотке крови у больных с ГС было равно 11,2±0,4 нг/мл, у больных с ГФС - 16,0±0,5 нг/мл, больных гипокальциемическим рахитом - 20,5±1,4 нг/мл, больных нормокальциемическим рахитом - 19,6±0,09 нг/мл. Все указанные изменения носили достоверный характер (р< 0,05).

Уровни ПТГ были достоверно повышены по сравнению со здоровыми детьми (0,41± 0,01 нг/мл) при ГФС (0,99±0,1 нг/мл), при гипокальциемическом рахите (1,05 ± 0,12 нг/мл) и, особенно - при нормокальциемическом рахите (1,95±0,12 нг/мл), тогда как при ГС его повышение (0,5±0,16 нг/мл) носило недостоверный характер.

Концентрации ТКТ у больных ГС и ГФС были ниже, чем у здоровых детей: 31,0 ±4,1 пг/мл, 40,2 ± 2,4 пг/мл и 46,1 ± 1,6 пг/мл, соответственно. Но достоверное снижение ТКТ зарегистрировано лишь в группе ГС (р< 0,05). Содержание ТКТ также было снижено у больных нормокальциемическим (43,8 ± 1,0 пг/мл) и гипокальциемическим рахитом (31,6 ±7,9 пг/мл), причем достоверное снижение по сравнению с группой здоровых детей отмечалось только при гипокальциемическом рахите (р< 0,05) (Табл. 3).

Выявленные различия концентраций ПТГ, Са, Са++, Р в сыворотке крови, соотношений Са++/Р отражали достаточный адаптивный ответ паращитовидных желез на гиповитаминоз Д у детей с нормокальциемическим рахитом, протекавшим с гипофосфатемией, а также свидетельствовали о снижении паращитовидного адаптивного ответа при гиповитаминозе Д у больных с ГС, ГФС и гипокальциемическим рахитом без судорог.

Кроме того, среди больных с ГС были выявлены 6 случаев врожденного гипопаратиреоза (биохимическая картина синдрома гипопаратиреоза без гиповитаминоза Д) и 2 случая псевдогипопаратиреоза (синдром гипопаратиреоза и высокая концентрация паратгормона, без гиповитаминоза Д).

Таблица 3. Концентрация электролитов, ПТГ, ТКТ, 25 (ОН) Дз у детей первых двух лет жизни с ГС, ГФС, гипокальциемическим и нормокальциемическим рахитом (М±т).

Группы наблюдения п Ca ++ (ммоль/л) Р неорг. (ммоль/л) Са++/Р ПТГ нг/мл ТКТ пг/мл 25(ОН)Д, нг/мл

ГС 118 0,60±0,04* 2,2±0,03* 0,33±Д,01* 0,5(Ж),16* 31,0±4,1* 11,2±0,4*

ГФС 25 0,74±0,02* 1,8±0,03* 0,41±0,02* 0,99±0,10* 40Д±2,4 16,0±0,5*

Рахит гипокальциемический 24 1,08±0,02* 1,99±0,06* 0,54±0,05* 1,05±0,12* 31,6±7,9* 20,5 ±1,4*

Рахит нормокальциемический 16 U5±0,l 1,21±0,04* 1,02±0,03* 1,95±0,12* 43,8±1,0 19,6±0,9*

Здоровые дети 15 1Д7±0,02 1,61±0,02 0,81±0,03 0,41±0,02 46,1±1,6 32,4±0,7

Примечание: * - р < 0,05 между здоровыми детьми и пациентами с ГС, ГФС, рахитом.

Проведена сравнительная оценка электролитных нарушений и состояния витамин Д-эндокринной системы у здоровых детей, детей с нормокальциемическим рахитом, гипокальциемическим рахитом и пациентов с ГС и ГФС.

Выявлена достоверная сильная прямая корреляционная связь концентрации ПТГ и соотношения Са++/Р (+ 0,61; р< 0,001), что позволяет считать этот показатель маркером адекватности ответа паращитовидных желез на гиповитаминоз Д.

Наши исследования показали, что при витамин Д-дефицитном рахите нормокальциемия обеспечивалась повышением секреции ПТГ до концентрации равной 1,95±0,12 нг/мл (то есть, повышением в среднем в 4,7 раза относительно нормативных значений). У пациентов с гипокальциемическим рахитом без судорог концентрация ПТГ в сыворотке крови была ниже, чем у пациентов с нормокальциемическим рахитом, и составляла 1,05±0,12 нг/мл, т.е. в среднем была увеличена в 2,6 раза. ■

Падение уровня Он- крови ниже судорожного порога (0,9 ммоль/л) и развитие судорог у больных витамин Д-дефицигным рахитом наблюдалось при средней концентрации ПТГ менее 0,5 ±0,16 нг/мл, т.е. при повышении концентрации ПТГ в среднем менее, чем в 1,4 раза относительно нормативных значений, а также при отсутствии ответа паращитовидных желез на гипокальциемическую стимуляцию. Отсутствие адекватного повышения уровня ПТГ на гипокальциемию расценивалось как функциональная паратиреоидная недостаточность на фоне

текущего витамин Д-дефицитного рахита. При гипокальциемии, гиперфосфатемии и уровне 1111 ниже 0,37 нг/мл нельзя было полностью исключить врожденный гипопаратиреоз.

Распределение обследованных больных с ГС и ГФС по концентрациям 1Ш в начале периода наблюдения свидетельствовало, что концентрация 1111 в диапазоне 1,71 нг/мл - 2,19 нг/мл являлась необходимой и достаточной для обеспечения стабильной нормокальциемии у больных витамин Д-дефицитным рахитом. По нашим данным у 98,6% больных с судорогами на фоне гипокальциемии содержание 1111 в сыворотке крови не достигало минимально необходимого уровня, обеспечивавшего нормокальциемию (Рис. 2).

Недостаточный адаптивный ответ паращитовидных желез на изменения фосфорно-кальциевого обмена, характерные для рахита, как показало катамнесгаческое наблюдение, в большинстве случаев носит транзиторный характер и, возможно, является проявлением морфофункциональной незрелости систем адаптации у детей первых лет жизни с отягощенным анамнезом.

Концентрация кортизола определялась в сыворотке крови детей с ГС и ГФС, не получавших глюкокортикоиды. Средняя сывороточная концентрация данного гормона у больных этих групп составила 410,5 ± 54 нмоль/л и достоверно не отличалась (р> 0,05) от его содержания в крови здоровых детей (491,5 ± 34,7 нмоль/л).

Концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови детей с ГС и ГФС существенно не отличались от показателей здоровых детей, но наблюдалась тенденция к гипофункции щитовидной железы. Гипертареоза выявлено не было (Табл. 4).

[V.Разработка алгоритма коррекции гипокальциемии и гппомагииемии у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет с гипокальциемическими судорогами.

Была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности применения различных суточных доз витамина Д и паратиреоидина у 59 детей с гипокальциемическими судорогами (ГС и ГФС).

Больные были разделены на 6 терапевтических групп. Пациенты 1-ой (18 человек) с первого дня лечения получали витамин Д (0,5% спиртовой раствор Д2) в суточной дозе 8000 ME, пациенты 2-ой (6 человек) - в суточной дозе 12000 - 16000 ME, 3-ей (10 человек) - в суточной дозе 20000 - 32000 ME, 4-ой группы - в суточной дозе 40000 ME (4 детей). Полученные данные свидетельствовали о максимальной эффективности и безопасности применения вит. Д в суточной дозе 8000 ME (Рис.3).

Рис. 2. Распределение больных с судорогами на фоне гипокальциемии по исходному уровню Ш1.

Таблица 4.

Концентрация тиреоидных гормонов и ТТГ у детей с ГС, ГФС и нормокальциемическим рахитом.

Группы ТТз, нмоль/мл ТТ4, нмоль/мл ТТГ, мМе/л

1. ГС 118 2,60 ± 0,1 136,1 ± 2,2 2,9 ±0,12

2. ГФС 25 2,58 ±0,1 142,0 ± 3,2 2,7 ± 0,30

3. Рахит нормокапьциемический 16 2,72 ±0,3 150,1 ± 1,4 2,5 ±0,15

4. Здоровые дети 15 2,84 ±0,1 151,3 ± 3,5 2,6 ± 0,16

Рис. 3. Уровень ионизированного кальция в сыворотке крови детей первых двух лет жизни с гипокальциемическими судорогами в зависимости от суточных дозировок витамина Д.

с; 1.3 1,3

л с; о 2 ............................. А ЯЯ.:..................... .............. ..._.

!! - - 1 » Вит Д 8000 МЕ/сутки

+ + 0,8

о Л 0,84 Вит Д 8000 МЕ/сутки и магний

о 03 о о. >

1* - р <0,05 между группами к 14 суткам наблюдения

1 7 14 30 Сутки наблюдения 45

Рис.4. Динамика кальциемии при комбинированном применении витамина Дг в дозе 8000 МЕ/сугки с магния сульфатом у детей первых двух лет жизни с гипокальциемическими судорогами.

У пациентов 5-ой группы (7 детей), получавших витамин Д в суточной дозе 8000 МЕ дополнительно проводилась коррекция гипомагниемии в/м введением 25% раствора магния

сульфата. Установлено, что коррекция гипомагниемии ускоряет нормализацию уровня кальция в сыворотке крови больных ГС и ГФС (Рис. 4).

В 6-ю группу вошли 14 детей с наиболее тяжелым течением судорожного синдрома, выраженной гипокальциемией (Са++ - 0,35-0,65 ммоль/л), гиперфосфатемией (Р - 1,97- 4,36 ммоль/л), соотношением Са++/Р равным 0,1В ± 0,02, уровнем ПТГ равным 0,17 ± 0,02 нг/мл, концентрацией 25(ОН)Д3, составлявшей в среднем 11,43 ± 1,75 нг/мл (диапазон значений показателя - от 6,0 до 32,0 нг/мл). У данных пациентов для нормализации Са++ сыворотки крови применялось в/м введение паратиреоидина с последующей постепенной контролируемой заменой его индивидуально подбираемыми дозами витамина Д (Рис. 5).

1.2-й

5

л с о

+

О л . ' ' 0.48 ..............................—.. ..

О а о а. > 0.2 рь применении '"* 'гшратгорисшя На фоке примененйя парзтгармо н а * - р < 0,05 между 1 и

0 14-45 сутками наблкад I

Вит Д 80 00 МЕ/сутхи и ПТГ

Сутки наблюдения

Рис.5. Динамика уровня ионизированного кальция сыворотки крови при введении паратиреоидина в течение 4-х дней детям первых двух лег жизни с гипокапьциемическими судорогами.

На основании результатов комплексного динамического обследования разработан алгоритм и предложен способ коррекции гипокальциемии и гипомагниемии у детей первых двух лет жизни с гипокапьциемическими судорогами, осуществляемый в 3 этапа (Схема 1).

На первом этапе - этапе восстановления нормокальциемии и нормомагниемии -ребенку при уровне сывороточного Са++ ниже 0,9 ммоль/л и соотношении Са++ /Р > 0,3 назначалось внутривенное введение 10% раствора кальция глюконата по 1,0 мл до 7-10 раз в сутки, перорапьно вводился 10% раствор кальция хлорида по 5 мл до 7-10 раз в сутки и 0,5% спиртовой раствор витамина Д2 в дозе 8000 МЕ в сутки. При сопутствующей гипомагниемии (ниже 0,66 ммоль/л) - в/м вводился 25% раствор магния сульфата по 1 мл 1 раз в сутки.

При соотношении Са++/Р < 0,3, трудно купируемой гипокальциемии и многократных генерализованных судорожных параксизмах или судорожном статусе, коррекция гипокальциемии начиналась с назначения паратиреоидина в разовой дозе 0,250,5 мл (5-10 Ед.), 3 раза в сутки с интервалом 8 часов, внутримышечно. При сопутствующей гипомагниемии в/м назначали 25% раствор магния сульфата по 1 мл 1 раз в сутки.

Указанная терапия проводилась под контролем электролитов крови и ЭКГ до нормализации сывороточных уровней Са-н- (>1,1 ммоль/л) , М§ (> 0,66 ммоль/л).

На втором этапе - этапе подбора терапии, поддерживающей нормокапьциемию -продолжалось перорапьное применение 10 % раствора кальция хлорида по 5,0 мл до 7-10 раз в сутки с постепенным уменьшением кратности приема и разовой дозы до полной отмены препарата.

Продолжался также прием витамина Д2 в суточной дозе 8000 МЕ. В случаях применения паратиреоидина, проводилась его постепенная замена на витамин Д2, причем каждое снижение дозы паратиреоидина на 0,25 мл сопровождалось увеличением дозы витамина Д2 на 4000 МЕ. Контроль кальциемии проводился 1 раз в 3 дня, ЭКГ - 1 раз в неделю.

На третьем этапе - этапе поддерживающей нормокапьциемию терапии - лечение витамином Д2 в суточной дозе 8000 МЕ продолжалось до выздоровления. Курсовая доза витамина Д была не более 800000 МЕ. На этом этапе, с целью профилактики развития рецидивов гипокальциемии и предупреждения гиперкальциемии, терапия проводилась под контролем анализа мочи по Сулковичу и ЭКГ (1 раз в неделю). Пациенты, требовавшие больших доз витамина Д, заменявших гормональную терапию, а также больные, нуждавшиеся в длительном или постоянном применении витамина Д, наблюдались эндокринологам, нефрологом, генетиком. В дальнейшем все дети, перенесшие судороги, передавались под наблюдение невролога.

По результатам исследования была подана заявка на изобретение, зарегистрированная за №2012145201/14 (072680) с приоритетом от 24.10.2012 г. 28.11.2012 г. было получено уведомление о положительном результате формальной экспертизы заявки.

Выводы.

1). Гипокальциемия с уровнем Са-н- < 0,9 ммоль/л выявляется у 4/5 детей с судорожным синдромом в возрасте от 1 месяца до 2 лет, госпитализирующихся в педиатрические отделения. Отличительной чертой гипокальциемического судорожного синдрома у детей данного возраста является клинический полиморфизм с преобладанием тонико-клонических (42,7%) и тонических

(29,4%) пароксизмов. Зависимости типа судорог от степени выраженности электролитных нарушений не установлено.

2). Основными посгнатальными факторами риска развития судорог на фоне гипокальциемии у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет являются: гиповитаминоз Д (94,4%), чаще - витамин Д-дефицитный рахит 1 степени тяжести, острого течения (42,6 %) и рахит 2 степени, подострого течения (32,0%); возраст от 1 до 9 месяцев (79%); перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза (77,6%); рождение в УФО-дефицитный сезон (ГС - 60,0%, ГФС - 73,7%); мужской пол ребенка (м : д = 2,2 : 1); остро текущие инфекционные болезни (47,6%); недоношенность (13,0%). Основные пренатальные факторы риска: патология беременности, способствующая развитию хронической гипоксии плода (63,6%); ОРВИ, перенесенные матерью в последнем триместре беременности (30,8%); симптомы нарушения минерального обмена у матери во время беременности (14,7%). В меньшей степени на развитие гипокальциемических судорог у детей данного возраста влияют наследственная отягощенность по судорожным пароксизмам в детском возрасте (13,3%) и наследственная предрасположенность к нарушениям минерального обмена (12,6%).

3). Гипокальциемия при судорогах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лег в большинстве случаев является проявлением синдрома гипопаратиреоза. Величина соотношения Са-н-/Р при гипокальциемических судорогах достоверно ниже (< 0,8), чем у здоровых детей (> 0,8). Гипомагниемия выявляется у 2/3 детей данного возраста с гипокальциемическими судорогами.

4). Основной причиной развития синдрома гипопаратиреоза, проявляющегося гипокальциемическими судорогами и чаще всего носящего транзиторный характер у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет, является недостаточный адаптивный ответ паращитовидных желез на гипокальциемию, развивающуюся при витамин Д-дефицитном рахите. Значительно реже синдром гипопаратиреоза у данных больных может быть проявлением врожденного гипопаратиреоза и, крайне редко - псевдогипопаратиреоза.

5). В группе ГС и подгруппе гипокальциемического- рахита без судорог наблюдается компенсаторное достоверное снижение уровня ТКТ (31,0 ± 4,1 и 31,6 ± 7,9 пк/мл, соответственно) по сравнению со здоровыми детьми (46,1±1,6 пк/мл) (р< 0,05).

6). Достоверная сильная прямая корреляционная связь концентрации 1111 и соотношения Са++/Р (+0,61; р< 0,001), позволяет считать этот показатель маркером адекватности ответа паращитоввдных желез на гипокальциемию у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет.

7). Средняя концентрация коргизола в крови детей с гипокальциемическими судорогами, не получавших глкжокортикоидную терапию, соответствует концентрации этого гормона у здоровых детей. Концентрации тиреоидных гормонов и I'll в сыворотке крови детей с пшокальциемическими судорогами существенно не отличаются от данных показателей у здоровых детей, хотя наблюдается тенденция к пшотироксинемии, не влияющая на уровень кальциемии. Гипертиреоза выявлено не было.

8). Включение в комплекс терапии детей с пшокальциемическими судорогами в возрасте от 1 месяца до 2 лет витамина Д в дозе 8000 МЕ/сутки, препаратов магния, паратгормона позволяет нормализовать уровни Са++ и Mg в крови больных, безопасно купировать гипокапьциемические судороги, сокращая длительность лечения антиконвульсантами.

Практические рекомендации.

1. Коррекцию гипокальциемии и гипомагниемии детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет с судорожным синдромом рекомендуется проводить согласно предлагаемого «Алгоритма коррекции гипокальциемии и гипомагниемии у детей первых двух лет жизни с судорожным синдромом» (Схема 1).

2. Величина соотношения Са++/ Р в сыворотке крови может считаться маркером паратиреоидной активности у детей первых двух лет жизни и рекомендоваться для контроля эффективности лечения больных с гипокальциемическими судорогами.

Схема 1.

Алгоритм коррекции гипокальциемии и гипомагниемии у детей первых двух лет жизни с судорожным синдромом (Стенина О.И. и соавт, 2012).

Исходные данные 1этап: Показатели II этап*: III этап:

Показатели: Восстановления нормокальцисмии и нормомагнисмии нормокальцие - и магнисмии, ммоль/л: Подбор терапии поддерживающей нормокальцисмию Поддерживающая терапия

Са++ <0,9 ммоль/л Са++/Р > 03 + + + Са++> 1,1 (1,12-138) + - + Курсовая доза вит. Д2 или Дз не более 800000 М£, длит, курса около 3,5 мсс.

Са-Н- < 0,9 ммолт/л Са++/Р < 03 + + + Са++> 1,1 (1,12-138) + + + Длительное лечение виг. ДзилиДзиСав индивидуально подобранных дозах, под контролем кальцисмии, кальциурии.

!^>0,66ммоль/л - Mg>0,66 (0,66-1,22)

Mg < 0,66 мм оль/л +

Элскгралигсжоррсгируюшре препараты и препараты, регулирующие фосфорно- кальцисвый обмен, дозы, способ и ¡фашость введения 10% Ca глюко-нат, 1,0 мл х до 7-10 раз в сутки, в/в 10% Qi хлорид, 5,0 мл х до 7-10 раз в сутки, peros Парзги-рсоидин, 0,25-0,5 мл (5-10 Ед.) х до 3 раз в суп®, в/м 0,5% спирт, р-р вит. Jh, по 8000 МЕ х 1 раз в супси, peros 25% р-р магния сульфат. 1,0 мл х 1 раз в супси, в/м 10% Са хлорид, 5,0 мл х 7-10 розав супси, peros Парати-реоидин, 035-03 мл (5-10 Ед.)хдо Зразав сут, вАи, с постелен, уменьшением дозы и кратности оз% спирт, р-р вит. л, 8000МЕ 1 раз в суг.ки, peros

Примечание: * - На II этапе дозы препаратов кальция и кратность их введения уменьшаются до индивидуальной оптимальной дозы. Дозы паратиреоидипа для инъекций постепенно уменьшают до полной его отмены с назначением и постепенным увеличением доз витамина Дг. Начальная доза витамина Д^ 8000 МЕ, отмена каждых 0,25 мл паратиреоидина сопровождается увеличением дозы витамина Дг на 4000 МЕ.

Список научных трудов, изданных по теме диссертации,

1.Агейкин В.А., Скрипкина В.М., Сапелкина Л.В., Мартынова М.И., Стенина О.И., Пилютик В.Ф., Дорошенко Е.О. Гипопаратиреоз у детей. // Педиатрия. - №7. - 1990. - с.36-39;

2.Агейкин В.А., Артамонов Р.Г., Стенина О.И., Макарова М.О. Радиоиммунологические исследования гормонов и 25-гидрооксивитамина-Д при судорожном синдроме у детей раннего возраста. // Иммунопатология эндокринной системы у детей и подростков. Второй Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им. Н.И.Пирогова. Республиканский сборник научных трудов. - М. - 1991. - с.81-85.

3.Мазурина H.A., Тюрин H.A., Арион В.Я., Филимонова A.B., Стенина О.И. Адапационные возможности детей раннего возраста при тяжелых вирусно-бактериальных инфекциях. // Материалы VII Всероссийского симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». - М. - 1994. - с. 164-165;

4.Тюрин H.A., Мазурина H.A., Стенина О.И., Дудина Т.А., Марченко Л.Ф., Филимонова A.B. Состояние гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-надпочечниковой систем у детей грудного возраста с менингоэнцефалитами. // Педиатрия. - №6. - 1994. - с. 108111;

5.Агейкин В.А., Стенина О.И., Дудина Т.А. Эндокринные нарушения при вирусно-бактериальных заболеваниях детей и принципы их коррекции. // Сборник научных трудов РГМУ «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболевания у детей». - Тамбов. - 1994. -с.48-51;

6.Тюрин H.A., Мазурина H.A., Стенина О.И., Арион В.Я., Филимонова A.B., Дудина Т.А., Марченко Л.Ф. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-надпочечниковой систем и тимуса при инфекционном токсикозе у детей раннего возраста. // Педиатрия. - №1. - 1995. - с.20-23;

7.Стенипа О.И., Агейкин В.А., Марченко Л.Ф. Функциональные состояния паращитовидных желез и С-клеток щитовидной железы при судорожном синдроме у детей раннего возраста. // Сборник научных трудов «Эндокринные заболевания и нарушения метаболизма гормонов при других патологических состояниях детского возраста». Выпуск I. -М. - 1995.-С.19-20;

8. Стенина О.И., Агейкин В.А., Марченко Л.Ф. Показатели фосфорно-кальциевого обмена при гипокальциемии новорожденных. // Сборник научных трудов «Эндокринные заболевания и нарушения метаболизма гормонов при других патологических состояниях детского возраста». Выпуск I. - М. - 1995. - с.46-47;

9. Стенина О.И., Агейкин В.А., Марченко Л.Ф. Судорожный синдром у новорожденных детей // Сборник научно-практических статей «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии». Выпуск 5. - М. - 1998. - с.27-28;

10. Агейкин В.А., Стенина О.И. Состояние фосфорно-кальциевого обмена у детей раннего возраста с фебрильными судорогами. // Сборник научно-практических статей «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии». Выпуск 5.-М,- 1998.-c.28.

11. Стенина О.И., Углицких А.К., Паунова С.С., Чакветадзе С.С., Колтунов И.Е. Показатели витамин Д-эндокринной системы у детей первых двух лет жизни с гипокальциемическими судорогами и рахитом. // Педиатрия. — 2012. — Том 91. - №6. - с. 158160.

12. Стенина О.И., Углицких А.К., Паунова С.С. Этиология и структура судорожного синдрома у детей первых двух лет жизни. // Педиатрия. - 2013. - Том 92. - № 1. - с.77-83.