Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-метаболические особенности у беременных с гриппом A H1N1 в период эпидемического подъема

На правах рукописи

Калиматова Донна Магомедовна

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГРИППОМ А НШ1 В ПЕРИОД ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПОДЪЕМА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.01 - Акушерство и гинекология

15 АПР 2015

005567276

Самара 2015

005567276

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Шатунова Елена Петровна

Официальные оппоненты:

Макацария Александр Давидович, член-корреспоцдент РАН, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, заведующий кафедрой;

Давидян Лиана Юрьевна, доктор медицинских паук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет», кафедра последипломного образования и семейной медицины, профессор кафедры.

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.ПирогоЕа» Министерства здравоохранения Российской Федерад[ш, г. Москва.

Защита диссертации состоится «15» мая 2015 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке (443001, г.Самара, ул. Арцыбушсвская, 171) и на сайте (http:// www.samsnm.ru/science/referats/) государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат диссертации разослан «_2_» <-А ft 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на значительные успехи в области профилактики и лечения, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) на сегодняшний день остаются самыми массовыми заболеваниями человека, и рассматриваются как одна из основных причин репродуктивных потерь [Almansa R. et al., 2012; Djibru M. et al., 2010; Rolland-Harris Б. et al., 2012; Sherman M.J. et at., 2012]. С одной стороны, инфекционный агент оказывает непосредственное повреждающее действие на плод, с другой - вызывая значительные изменения иммунного статуса материнского организма, может способствовать развитию осложнений беременности и родов [Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2005; Drees М. et al., 2013; Pramanick А. et al., 2011; Thompson M.G. et al., 2013]. Особое место среди инфекционных заболеваний беременных занимают грипп и другие ОРВИ, передающиеся воздушно-капельным путем.

Многообразие клинических эффектов ОРВИ объясняется как свойствами и вирулентностью вирусов, так и временем инфицирования (относительно срока беременности), а также состоянием плацентарного барьера и защитных сил матери и плода [Кузьмин В.Н., 2011; Радзинский В.Е., Гордеев А.Н., 2007; Lieberman R.W. et al., 2011; Minassian С. et al., 2013].

Степень разработанности темы исследования. Несмотря на многочисленные исследования по проблеме гриппа и ОРВИ, профилактика и лечение этих инфекций у беременных по-прежнему остается сложной задачей. Среди основных причин следует отметить полиэтиологичность ОРВИ, высокую контагиозность возбудителей, уникальную изменчивость антигенных свойств вирусов (особенно гриппа), что затрудняет разработку методов профилактики, возможность применения новых лекарственных средств (JIC) для профилактики гриппа и других ОРВИ [Alvarez А.Е. et al., 2013; Ellington S.R. et al,, 2011; Oluyomi-Obi Т. et al., 2010].

К настоящему времени продемонстрирована возможность трансплацентарной передачи вирусов от матери к плоду, которая лежит в основе вовлечения в инфекционный процесс всех составляющих системы «мать-плацента-плод» [Сиделышкова В.М., 2008; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Horimoto Т., Kawaoka Т., 2010].

Накопленные на сегодняшний день данные о неблагоприятном влиянии возбудителей ОРВИ, в первую очередь гриппа, на течение беременности и развитие плода способствовали активному проведению исследований по научному обоснованию и реализации на практике комплекса медико-организационных мероприятий по профилактике материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Clark S.L., Hankins G.D.V., 2012; Gutierrez-Pizarraya А. et al., 2012].

Имеющиеся в настоящее время сведения о влиянии сосудисто-эндотелиальных факторов, так называемых маркеров дисфункции эндотелия, свидетельствующие об их роли в процессах ангиогенеза плаценты и влиянии на функциональную активность трофобласта, позволяют предположить участие этих факторов в патогенезе осложнений беременности и родов, частота которых значительно

увеличивается у женщин, перенесших ОРВИ во время беременности [Долгушина Н.В., Макацария А.Д., 2008; Bazavilvaso-Rodriguez М.А. et al., 2011; Bazavilvaso-Rodriguez M.A. et al., 2011; Fukushima K. et al, 2011; Huang H. et al., 2011; Jantus-Lewintre E. et al., 2011; Steinberg G. et al., 2009]. Логично предположить, что углубленные сведения о маркерах дисфункции эндотелия у беременных, результаты анализа динамики концентраций этих биологически активных веществ у беременных и исследование их действия на организм беременной и плода позволят осуществлять своевременное начало профилактических мер у этого контингента пациенток. В то же время в доступной литературе практически отсутствуют сведения об оценке уровней этих факторов при ОРВИ, в частности, при гриппе у беременных, не охарактеризована их патогенетическая значимость в развитии возможных осложнений беременности, родов и перинатальных исходов. Все это свидетельствует о высокой актуальности темы исследования.

Цель исследования - оптимизация тактики ведения беременности и родов у женщин с гриппом A H1N1.

Задачи исследования:

1. Изучить преморбидный фон и особенности течения беременности у женщин при средней и тяжелой формах гриппа AH1N1.

2. Оценить особенности родов и здоровья новорожденных детей у женщин, перенесших грипп А H1N1 во время беременности.

3. Изучить особенности экспрессии маркеров дисфункции .эндотелия у беременных с гриппом A H1N1.

4. Оценить прогностическую значимость изменений концентраций маркеров дисфункции эндотелия в развитии осложнений беременности и родов у женщин, перенесших грипп во время беременности.

5. Разработать оптимальную лечебную тактику ведения беременных с гриппом на основании данных об уровнях маркеров эндотелиалыюй дисфункции и оценить клиническую эффективность предложенного комплекса мероприятий.

Научная новизна. Впервые показано, что у женщин, перенесших грипп A H1N1 во время беременности, повышена частота осложнений гестационного периода и родов. Получены новые данные, характеризующие сдвиги показателей инструментальных исследований (кардиотокографии и допплерографии), продемонстрированы изменения свертывающей системы у беременных, перенесших грипп средней и тяжелой степени.

Показано повышение частоты преждевременных и запоздалых родов, аномалий родовой деятельности у этих пациенток. Продемонстрировано, что женщинам, перенесшим грипп A H1N1 во время беременности, чаще выполняется кесарево сечение, наложение акушерских щипцов и вакуум-экстракция плода.

Установлена более высокая частота послеродовых осложнений у женщин, перенесших грипп A H1NI во время беременности, ухудшение состояния фетоплацентарного комплекса и перинатальных исходов. Продемонстрирована повышенная частота инфекционных осложнений у новорожденных, в частности

неонатальных инфекций кожных покровов, а также неврологических синдромов на первом году жизни у детей матерей, переболевших гриппом во время беременности.

Впервые установлено, что у беременных, перенесших грипп А H1N1 в период гестации, выявляются значимые сдвиги уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в плазме крови: снижение концентрации фактора роста эндотелия (VEGF), повышение уровней рецептора для протеина С (PROCR) и эндотелина-1 на протяжении всей беременности. Наличие патогенетической взаимосвязи между уровнями маркеров эндотелиальной дисфункции и частотой развития осложнений беременности и родов у женщин, перенесших грипп во время беременности, подтверждено результатами корреляционного и регрессионного анализа.

Продемонстрировано, что клиническая эффекшвность предложенного алгоритма мероприятий по ведению беременных с гриппом средней и тяжелой степени подтверждается снижением частоты осложнений беременности и родов.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволили охарактеризовать преморбидный фон и особенности течения беременности у женщин, перенесших среднюю и тяжелую формы гриппа А H1N1.

Новые данные, характеризующие особенности экспрессии маркеров дисфункции эндотелия у беременных, перенесших грипп, подтверждают роль наблюдаемых сдвигов концентраций фактора роста эндотелия сосудов, эндотелиального рецептора для протеина С и эндотелина-1 в патогенезе осложнений беременности, а также свидетельствуют о возможности использования этих показателей для прогностической оценки течения беременности, родов и перинатальных исходов при гриппе у беременных.

Усовершенствована лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с гриппом на основании данных об уровнях маркеров эндотелиальной дисфункции. Показано, что определение концентраций этих факторов у пациенток с гриппом различной степени тяжести позволяет контролировать течение беременности, своевременно начинать профилактические мероприятия, а также назначать этой категории пациенток патогенетически обоснованную коррекцию метаболических и гемодинамических нарушений.

Предложенный курс мероприятий позволяет значительно уменьшить частоту развития осложнений во II и III триместрах у беременных с гриппом средней и тяжелой степени (анемии, задержки внутриутробного развития плода, преждевременной отслойки плаценты, ФПН, многоводия, маловодия, угрозы преждевременных родов) и частоту преждевременных родов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин, перенесших грипп во время беременности, чаще по сравнению со . здоровыми беременными, выявляются осложнения гестационного периода и родов. Большое количество осложнений у данной категории беременных способствует увеличению частоты их госпитализации во время беременности, более

частому выполнению кесарева сечения, использования акушерских щипцов и вакуум-экстракции плода.

2. У беременных, перенесших грипп средней и тяжелой степени, наблюдается прогрессивное снижение концентраций УЕОР, увеличение уровней эндотелина-1 и РШЭСЯ при нарастании степени тяжести гриппа. Изменения концентраций фактора роста эндотелия сосудов, эндотелиального рецептора для протеина С и эндотелина 1 являются факторами прогноза развития осложнений беременности, родов и перинатальных исходов (внутриутробной задержки развития плода, фетоплацентарной недостаточности, анемии, многоводия, преждевременной отслойки плаценты, угрозы преждевременных родов, неврологических нарушений у новорожденных).

3. Лечение беременных согласно протоколу, в рамках которого используется мониторинг уровня маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с признаками острых респираторных вирусных инфекций, является клинически эффективным, его применение в клинической практике позволяет снизить у данной категории пациенток частоту осложнений беременности и родов и улучшить перинатальные исходы.

Внедрение в практику. Новые данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в лечебно-диагностическую работу гинекологического и инфекционного отделений Клиник Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский Государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации н используются при чтении лекций и практических занятий со студентами и интернами на кафедре акушерства и гинекологии института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский Государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры акушерства и гинекологии института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на конференциях с международным участием «Молодые ученые - медицине», «Аспирантских чтениях 2011 г.» (3 место), межрегиональной конференции «Здоровье женщины - здоровье нации» (Самара, 2012), «Аспирантских чтениях 2013 г.» (1 место).

Личное участие автора в получении результатов. Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании и лечении 578 беременных с гриппом (основная группа), и 106 практически здоровых беременных, анализе исходов беременности и состояния новорожденных, катамнестических данных детей в течение первого года жизни. Автор освоил методики, применяемые для получения и оценки результатов,

выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, лабораторных и инструментальных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 17 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 231 библиографических источников, в том числе 59 отечественных и 172 иностранных публикации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в период с 2011 по 2014 гг. проведено обследование 684 беременных на базе гинекологического и инфекционного отделений Клиник Самарского государственного медицинского университета. Беременных включали в исследование на сроке с 12 недель беременности. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Из общего числа обследуемых 106 беременных без признаков гриппа и соматических заболеваний составили группу 1 - контрольную;

578 женщин перенесли грипп различной степени тяжести во II-III триместрах беременности и составили:

- группу 2 (грипп А H1N1 средней степени тяжести) - 450 женщин, у которых был диагностирован гриппом средней тяжести;

- группу 3 (грипп А H1N1 тяжелое течение) - 128 женщин, у которых был диагностирован грипп тяжелой степени.

Была выполнена оценка клинической эффективности лечения гриппа А H1N1 согласно протоколу рабочей группы семинара «Репродуктивный потенциал России» (2010-2011). Для этого использовали данные групп пациенток, перенесших грипп А H1N1 средней степени тяжести, которые были разделены следующим образом:

Грипп А H1N1 - группа сравнения 1-90 женщин, в качестве специфической противовирусной терапии использовали самостоятельно (до поступления в стационар) блокаторы М2-каналов: амантадин, римантадин, умифеновир.

Грипп А H1N1 - основная группа 1 - 64 пациентки, которых лечили согласно протоколу лечения беременных с гриппом А H1N1.

Беременные, перенесшие грипп тяжелой степени, были разделены на группы:

Грипп А H1N1 - группа сравнения 2-56 женщин, в качестве специфической противовирусной терапии использовали самостоятельно (до поступления в стационар) блокаторы М2-каналов: амантадин, римантадин, умифеновир.

s

Грипп A H1N1 - основная группа 2-72 женщины, которых лечили согласно протоколу лечения беременных с гриппом A H1N1.

Диагноз высокопатогенный грипп A H1N1 у женщин групп 2 и 3 был подтвержден с помощью вирусологического исследования, все пациентки находились на стационарном лечении.

Обследование беременных включало сбор анамнеза, проведение клинических, инструментальных и лабораторных исследований, в том числе — выявление ДНК/РНК возбудителей с помощью ПЦР (исследование мазков-соскобов со слизистой носоглотки на Influenza virus AH1N1). Оценивали частоту осложнений во II и III триместрах беременности, сравнивали частоту госпитализаций в течение беременности, связанных с акушерской и экстрагенитальной патологией. Изучали состояние фетоплацентарной системы обследуемых женщин - оценивали массу, объем и площадь плаценты. Проведено гистологическое исследование плацент женщин (выявляли частоту кровоизлияний, инфарктов и псевдоинфарктов, воспалительные изменения в плаценте, особенности прикрепления и патологию пуповины, случаи краевого и оболочечного прикрепления плаценты, патологию плодных оболочек). Также выполняли кардиотокографию и допплерографию для оценки состояния кровотока в системе «мать-плацента-плод».

Дизайн исследования

684 беременных

z ч

Рисунок 1. Дизайн исследования

Оценку интранатальных факторов риска, а также осложнений в родах осуществляли по показателям продолжительности родов и их периодов родов, частоте случаев дискоординации родовой деятельности, выполнения кесарева

сечения, наложения акушерских щипцов и выполнения вакуум-экстракции плода. Проводили оценку уровня кровопотери в родах.

Сравнивали течение послеродового периода в группах обследуемых женщин по частоте развития осложнений.

Оценку состояния новорожденных осуществляли по данным шкалы Апгар на 1 и 5 мин. Оценивали частоту проявлений различных транзиторных неврологических нарушений, внутричерепных изменений и гипоксически-ишемнческой энцефалопатии у новорожденных.

При изучении катамнестических данных о состоянии здоровья детей первого года жизни производили сопоставление показателей частоты проявлений инфекционно-бактериальной патологии (сепсиса, локализованных форм инфекций, пневмонии). Также сравнивали частоту проявлений основных неврологических синдромов у детей первого года жизни.

Лабораторные исследования включали изучение состояния системы гемостаза обследуемых беременных с определением количество тромбоцитов, АЧТВ, ПТИ, концентрация фибриногена, РФМК, уровень агрегации тромбоцитов с АДФ.

У 20 пациенток из каждой группы (контрольной, с гриппом средней и тяжелой степени), которых наблюдали со второго триместра беременности, оценивали уровни и динамику концентраций маркеров эндотелиальной дисфункции (VEGF, эндотелина-1, PROCR), которые определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Критериями исключения для этих выборок явились: системные аутоиммунные заболевания, многоплодные беременности, беременности после ЭКО, случаи тяжелой соматической патологии, тяжелые гестозы.

Результаты анализа показателей течения беременности и родов, сопоставление данных инструментальных и лабораторных исследований позволили нам обосновать алгоритм ведения беременных с гриппом, в соответствии с которым части пациенток с гриппом А H1N1 различной степени тяжести были своевременно назначены лечебно-диагностические мероприятия с учетом прогностической значимости динамики показателей эндотелиальной дисфункции.

При лечении согласно протоколу рабочей группы семинара «Репродуктивный потенциал России» (2010—2011) применяли противовирусные препараты — ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), интерфероны, жаропонижающие и болеутоляющие средства, при осложненном течении гриппа -антибактериальная терапия (цефалоспорины III-IV поколения, защищенные аминопенициллины).

Изучение акушерского и гинекологического анамнеза, оценка частоты выявления гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, результаты обследования свидетельствовали о том, что группы беременных были сходны по основным признакам, значимых межгрупповых отличий по клинико-лабораторным параметрам выявлено не было.

Методы исследования. УЗИ и допплерография. Исследование проводили в отделении ультразвуковой диагностики Клиник СамГМУ.

По результатам УЗИ определяли основные фетометрические показатели, рассчитывали предполагаемую массу плода по методам F. Headlock, М. Shepard и В.Н. Демидова. В случае несоответствия фетометрических показателей сроку беременности на 2 недели и более ставили диагноз задержки развития плода (ВЗРП), динамическое УЗИ-наблюдение было продолжено. Оценку состояния новорожденных проводили по результатам клинического обследования, включающего оценку по шкале Апгар при рождении и спустя 5 минут, измеряли массу и длину тела плода.

Определение маркеров эндотелиальиой дисфункции проводили в лаборатории Института экспериментальной медицины и биотехнологии Самарского государственного медицинского университета в образцах сыворотки крови с помощью иммуноферментного анализа.

Статистическую обработку данных проводили с использованием помощи пакета программ статистической обработки данных STATISTICA for Windows 7,0. Методы описательной статистики включали оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (т) для признаков, имеющих непрерывное распределение. Определение достоверности различий между качественными показателями было выполнено с использованием критерия %2 (хи-квадрат), оценка различий количественных показателей с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова) или непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Оценку выраженности связи между лабораторными параметрами - факторами эндотелиальиой дисфункции и частотой развития осложнений беременности осуществляли путем корреляционного анализа с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена (R). Также проведен анализ факторов, влияющих на частоту развития осложнений у беременных с гриппом с помощью метода логистической регрессии с бинарной зависимой переменной (0 - нет осложнений, 1- есть осложнения). Логистический регрессионный анализ осуществляли путем пошагового отбора в модель статистически значимых факторов с заданным порогом значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На первом этапе исследования выполнена оценка частоты и характера осложнений беременности у женщин, перенесших грипп в этот период. Установлено, что этой категории пациенток чаще, чем в контрольной группе, наблюдалась анемия беременных. У 7,1-10,9 % женщин, перенесших грипп в течение беременности, была выявлена внутриутробная задержка развития плода (ВЗРП) во II триместре, чего не наблюдалось в контроле. У пациенток, перенесших грипп во время беременности, чаше отмечены осложнения гестационного

периода: во II триместре анемия в 1,7-1,9 раза, в том числе анемия средней степени в

4.2-5 раза, ВЗРП - в 1,3-3,6 раза.

Анализ частоты и структуры осложнений беременности в III триместре свидетельствовал о еще большем их количестве у женщин, перенесших грипп (таблица 1).

Так, анемия была определена в 2,1-3,0 раза чаще, по сравнению с частотой этого осложнения у здоровых беременных, плацентарная недостаточность - в 5,2-6,6 раза, задержка внутриутробного развития плода - в 6,8-8,6 раза, угроза преждевременных родов - в 5,5 -7,4 раза чаще, преждевременные роды - у 11,6 и 19,5 % пациенток (у здоровых не было), многоводие - в 4,8-5 раз чаще, маловодие - в 6,87,4 раза чаще.

В связи с высокой частотой осложнений беременных, переболевших гриппом, в

2.3-2,6 раза чаще, чем беременных, не перенесших грипп, госпитализировали в стационары, по поводу экстрагенитальной патологии — в 2,6-3,3 раза, акушерской гинекологии - в 2,3-2,6 раза.

Значительно выше была у обследуемых пациенток и частота выявления патологии плода по данным инструментальных исследований: количество беременных с патологии плода по данным кардиотокографии было выше в 5,8-7,8 раза, доля пациенток с нарушениями кровотока - выше в 1,9-2,3 раза по сравнению с женщинами, не перенесшими грипп во время беременности.

Изучение состояния свертывающей системы гемостаза у обследуемых женщин показало ряд отличий в группах беременных с гриппом от соответствующих значений у женщин контрольной группы. Во 2 триместре у беременных, перенесших грипп, отмечено повышение АЧТВ на 35-70 % по сравнению со здоровыми беременными, увеличение ПТИ — на 6,8-8,9 %, концентрации фибриногена — на 33,3-64,3 %, уровня РФМК - на 41,3-54,3 %. У этих женщин наблюдалось также снижение уровня тромбоцитов на 18,6-23,4 %, усиление агрегации тромбоцитов с АДФ на 22,0-27,0 %.

Оценка состояния гемостаза в III триместре также показала наличие ряда сдвигов у беременных, перенесших грипп по сравнению со здоровыми беременными, в частности: увеличение уровня АЧТВ, повышение ПТИ - на 8,9-24,5 %, увеличение концентрации фибриногена - на 8,2-24,5 %, уровня РФМК - на 21,3-31,9 %. Снижение уровня тромбоцитов составило 20,2-23,3 %, наряду с этим наблюдалось усиление агрегации тромбоцитов с АДФ - на 16,5-21,5 %, с ристомицином - на 10,812,2 %. Обнаруженные изменения состояния свертывающей системы крови у обследуемых характеризуют состояние гиперкоагуляции, более выраженное у беременных, перенесших грипп.

Таблица 1

Частота осложнений течения беременности в третьем триместре (абс / %)

Осложнения Рубрика МКБ-10 Группа 1 Контроль (п=106) Группа 2 Грипп А НШ1 средней тяжести (п=450) Группа 3 Тяжелый грипп АНШ1 (п=128)

Абс. % Абс. % Абс. %

Угроза прежде- 021 4 3,8 93 20,7* 36 28,1*

временных родов

Преждевременные 060 - - 52 11,6 25 19,5

роды

Преждевременная 045.9 - - 48 10,7 24 18,8

отслойка плаценты

ФПН 036.5 4 3,8 87 19,3* 32 25,0*

ВЗРП Р05 4 3,8 116 25,8* 42 32,8*

Анемия: 099.0

- легкой степени 9 8,5 92 20,4 37 28,9*

- средней степени 5 4,7 61 13,6 25 19,5*

Многоводие 040 5 3,8 82 18,2* 24 18,8*

(умеренное)

Маповодие 2 1,9 58 12,9* 18 14,1*

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 1;

# - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 2 (по критерию у?)

Исследование течения родов и послеродового периода у пациенток с гриппом показало, что по показателям общей продолжительности родов и периодов родов, безводного промежутка достоверных отличий между показателями в группе контроля и пациенток 2 и 3 групп выявлено не было. Анализ осложнений в родах продемонстрировал увеличение их частоты у женщин, перенесших грипп.

Сопоставление частоты наблюдавшихся аномалий родовой деятельности показало, что для беременных, перенесших грипп, была характерна меньшая доля срочных родов - на 13,6-18,9 % по сравнению со здоровыми беременными, чаще отмечались преждевременные роды на 53,9-73,1 % и запоздалые роды — в 4,3-5,7 раза чаще. Выше была и частота аномалий родовой деятельности в 3,6-4,0 раза, патологический прелиминарный период у беременных, переболевших гриппом, отмечался чаще в 1,9-3,5 раза, первичная слабость родовой деятельность - в 1,6-4,1 раза, вторичная слабость - в 1,9-2,9 раза чаще (таблица 2). Дискоординация родовой деятельности была отмечена у 5-5,5 % женщин. У женщин, перенесших грипп, частота оперативных пособий была выше, по сравнению со здоровыми, а именно кесарево сечение - выполнялось в 1,7-2,0 раза чаше, наложение акушерских щипцов в 1,6-1,8 раза и вакуум-экстракции плода - в 1,8-3,1 раза.

Сравнение объема кровопотери в родах показало, что у всех женщин контрольной группы кровопотеря была ниже физиологической, в группе 2 доля таких женщин составила 31,1 %, в группе тех, кто перенес грипп тяжелой степени, значение этого показателя было на уровне 25 %. У значительного количества беременных, перенесших грипп: в 65,6 и 64,1 % случаях соответственно в группах 2 и 3 уровень кровопотери составил 500-1000 мл. У 3,3 % женщин, перенесших грипп средней степени тяжести, значение данного показателя было более 1000 мл, а в группе пациенток с тяжелой степенью заболевания значение количество таких пациенток было значимо выше и составило 10,9 % (р<0,05).

Таблица 2

Аномалии родовой деятельности у беременных с гриппом (абс. / %)

Варианты аномалий Рубрика МКБ-10 Группа 1 Контроль (п=106) Группа 2 Грипп АНШ1 средней тяжести (п=450) Группа 3 Тяжелый гриппА НШ1 (п=128)

Абс. % Абс. % Абс. %

Без аномалий 94 88,6 334 74,2* 70 54,7*

Патологический прелиминарный период 063.0 4 3,8 33 7,3 17 13,3

Первичная слабость родовой деятельности 062.0 5 4,8 30 6,6 21 16,3*

Вторичная слабость родовой деятельности 062.1 3 2,8 31 6,8 12 9,4

Дискоординация 062.2 - - 23 5,1 8 6,3

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 1;

# - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 2 (по критерию х2)

Исследование показало и более высокую частоту послеродовых осложнений у женщин, перенесших грипп во время беременности: эндометрита - в 4,5-4,9 раза, субинволюции матки - в 2,5-2,7 раза. У 3,8-3,9 % пациенток выявлена гематометра, в контрольной группе это осложнение выявлено не было.

Сопоставление характеристик фетоплацентарного комплекса обследованных женщин показало, что масса плода у пациенток, перенесших грипп, была ниже на 8,9-15,1 %, рост снижен на 11,8-16,8 %, масса плаценты - ниже на 10,8-11,9 %, площадь плаценты - ниже на 10,6-15,1 % по сравнению с соответствующими характеристиками контрольной группы.

Частота выявления в плаценте инфарктов и псевдоинфарктов увеличилась в 1,9-2,4 раза, патология пуповины-в 1,8-2,1 раза чаще.

Изучение состояния плацентарного комплекса в группах беременных показало, что частота кровоизлияний в плаценте была несколько выше у женщин,

перенесших грипп, хотя при этом значимых различий не наблюдалось. Отсутствовали воспалительные изменения в ткани плаценты у 75,0 % пациенток контрольной группы, значимо реже - в 32,0 % случаев в группе женщин со среднетяжелой формой гриппа и только у 17,2 % пациенток 3 группы (таблица 3).

Не было обнаружено и существенных отличий по частоте плацентита, в то же время хориоамнионит несколько чаще наблюдался у женщин с тяжелой формой гриппа (р>0,05). Частота фуникуллита была несколько выше в группах беременных, перенесших грипп, хотя значения показателей достоверно не отличались от соответствующего уровня в контрольной группе.

Оценка степени патологических изменений плацентарного ложа показала, что у женщин, перенесших среднетяжелый грипп, уровень этого показателя был достоверно выше, аналогичным было и соотношение степени выраженности периваскулярного фиброза в ткани плаценты пациенток обследуемых групп.

Таблица 3

Характеристика состояния плацентарного комплекса у обследуемых пациенток

Признак Группа 1 Группа 2 Группа 3

Контроль Грипп А Н1М1 Тяжелый грипп А

(п= 106) средней НШ1

тяжести (п= 128)

(п=450)

Абс. % Абс. % Абс. %

Кровоизлияния в плаценте:

(+) 23 21,7 125 27,8 36 28,1

(++) 13 12,3 116 25,8 25 19,5

(+++) 3 2,8 53 11,8 20 15,6

Отсутствие воспалительных 90 84,9 319 70,9* 78 60,9*

изменений

Плацентит 4 3,8 19 4,2 9 7,0

Хориоамнионит 9 8,5 84 18,7 31 24,2

Фуникуллит 3 2,8 28 6,2 10 7,8

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 1; # - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 2 (по критерию х2)

Оценка новорожденных по шкале Апгар показала, что доля новорожденных с оценкой 8-10 баллов у матерей, перенесших грипп, была ниже в 1,2-1,3 раза, в то время как количество детей с оценкой 4-5 балла было больше в 1,8-2,6 раза по сравнению с группой новорожденных у женщин, не перенесших грипп во время беременности. В последней группе реже отмечались проявления транзиторных неврологических нарушений, внутричерепных изменений и гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных матерей, в то время как более чем у трети новорожденных беременных, перенесших грипп различной степени тяжести, наблюдалась гипербилирубинемия.

Сопоставление показателей частоты проявлений инфекционно-бактериальной патологии у новорожденных показало, что сепсис выявлялся у 7,6-8,6 % новорожденных, пневмония - у 6,0-10,2 % детей матерей, перенесших грипп во время беременности (таблица 4). Частота неонатальных инфекций кожных покровов была выше в 3,5-4,3 раза по сравнению с таковой в группе женщин, не переболевших гриппом во время беременности. Частота выявления неврологических синдромов у детей на первом годы в жизни была выше в 2,2-10 раз у детей первого года жизни у матерей, перенесших грипп во время беременности. При этом в 25-28 % случаях -был выявлен синдром гипервозбудимости у детей, родившихся у матерей, перенесших грипп во время беременности.

Таблица 4

Частота инфекционно-бактериальной патологии у новорожденных (абс / %)

Инфекционно-бактериальная патология Рубрика МКБ-10 Группа 1 Контроль (п=106) Группа 2 Грипп АН INI средней тяжести (п=450) Группа 3 Тяжелый грипп AH1N1 (п=128)

Абс. % Абс. % Абс. %

Неонатальная инфекция кожных покровов Р39.4 5 4,7 73 16,2* 26 20,3*

Сепсис Р36 - - 5 1,1 3 2,3

Пневмония Р20 - - 27 6,0 13 10,2

Всего 5 4,7 134- 29,8* 50 39,1*

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 1;

# - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой 2 (по критерию -¿)

В рамках данной работы мы исходили из того, что одним из методов углубленного изучения гомеостаза у беременных при гриппе может стать исследование маркеров эндотелиальной дисфункции. Установлено, что у беременных с гриппом в обеих группах наблюдалось значимое (р<0,05) снижение концентрации УЕвР наряду с повышением уровней эндотелина-1 и РЯОСЯ по сравнению с соответствующими уровнями в контроле. Так, концентрации УЕйР были снижены у беременных с гриппом по сравнению с уровнем в контроле при поступлении в 3,2-5,4 раза, во II триместре - в 1,7-2,3 раза, в П1 триместре - в 2,4-2,6 раза (рисунок 2).

В то же время уровни РЯОСЯ были повышены во II триместре - в 1,4-1,6 раза, в III триместре - в 1,2-1,7 раза (рисунок 3). Исследование динамики концентрации эндотелина-1 показало, что у женщин, перенесших грипп средней степени тяжести, концентрация этого маркера была значимо выше, чем в контрольной группе, а в процессе наблюдения существенно снизилась - с 2,52±0,41 фмоль/мл на 12-14 нед до 1,46±0,22 фмоль/мл во II триместре беременности. У женщин, перенесших грипп тяжелой степени, также было отмечено значительное уменьшение уровня эндотелина-1 - до 1,93±0,18 фмоль/мл. В III триместре беременности наблюдалось дальнейшее

снижение концентрации данного маркера ЭД, наиболее выраженное у беременных, перенесших грипп тяжелой степени до 1,35±0,11 фмоль/мл. У пациенток, перенесших грипп средней тяжести - концентрация эндотелина-1 также уменьшилась до 1,26±0,12 фмоль/мл, оба уровня после лечения остались значимо (р<0,05) выше, чем в контроле в 1,5-1,6 раза.

пг/мл

Срок гестации ■^'¿- Контроль Грипп ср тяж —*—Грипп тяж

Рисунок 2. Динамика уровня УЕСР у беременных с гриппом А НШ1

Таблица 5

Взаимосвязь уровней маркеров эндотелиальной дисфункции и осложнений беременности, родов и перинатальными исходами (коэффициенты корреляции Спирмена, Я*)

Осложнения УЕвР, пг/мл РЯОСЯ, нг/мл Эндотелии-1, фмоль/мл

И. Р Я Р К Р

Гестоз -0,46 <0,001 0,52 <0,001

ВЗРП -0,35 0,012 0,31 0,001

ФПН -0,44 0,033 0,40 0,023 0,38 0.045

Анемия -0,37 <0,001 0,32 0,024

Угроза преждевременных родов -0,33 0,020 0,36 0,018 0,28 0,008

Преждевременные роды 0,33 0,012 0,42 <0,001

Преждевременная отслойка плаценты -0,28 0,041 0,36 0,001

Многоводие -0,32 0,014 0,30 0,027

Примечание: * - представлены только значимые (р<0,05) коэффициенты корреляции.

Оценка связи между показателями, характеризующими течение беременности и родов, и динамикой концентраций маркеров эндотелиальной дисфункции показала наличие значимых коэффициентов корреляций умеренной силы (таблица 5).

Концентрация УБОР была отрицательно связана с частотой развития ВЗРП, гестоза, ФПН, анемии и угрозой преждевременных родов, многоводием. Уровень РР-ОСЛ положительно коррелировал с частотой развития ФПН, преждевременной отслойки плаценты, многоводием, угрозой преждевременных родов и преждевременными родами.

Для концентрации эндотелина-1 были выявлены положительные связи умеренной силы с частотой развития ВЗРП, ФПН, анемии, гестоза, угрозой преждевременных родов и частотой преждевременных родов. Полученные данные были подтверждены результатами регрессионного анализа, которые свидетельствовали, о прогностической значимости уровней факторов эндотелиальной дисфункции.

Полученные данные позволили нам обосновать алгоритм ведения беременных с гриппом, в соответствии с которым части пациенток с гриппом различной степени тяжести были своевременно назначены лечебно-диагностические мероприятия с учетом прогностической значимости динамики показателей эндотелиальной дисфункции.

нг/мл

Срок гестации Контроль Ш Грипп ср тяж -аг-Грипп тяж

Рисунок 3. Динамика уровня Р1ЮС11 у беременных с гриппом А НШ1

На заключительном этапе работы была выполнена оценка клинической эффективности разработанного подхода, который заключается в своевременном начале осуществления лечебных мероприятий по протоколу рабочей группы

семинара «Репродуктивный потенциал России» (2010-2011) на основании данных об уровне маркеров эндотелиальной дисфункции. Сравнительная оценка показателей беременных при гриппе средней степени тяжести при различных подходах к лечению показала, что у беременных, при ведении которых применяли предложенный подход, снизилась частота осложнений беременности и родов (таблица 6).

У беременных, перенесших тяжелую форму гриппа, при ведении которых применяли предложенный нами подход, также было выявлено снижение частоты осложнений беременности и родов. В частности, в III триместре у этих пациенток значимо реже отмечались: предлежание плаценты, преждевременная отслойка плаценты, ФПН, ВЗРП, анемия, меньше было случаев много- и маловодия, снизилась частота преждевременных родов.

Таблица б

Частота осложнений беременности при гриппе А H1N1 средней тяжести

при различных подходах к лечению (абс / %)

Осложнения Рубрика МКБ-10 Контроль (не переболевшие ОРВИ) (11=106) Группа сравнения 1 (п=90) Основная группа 1 (п=64)

Абс. % Абс. % Абс. %

Угроза преждевременных родов 021 4 3,8 21 23,3* 9 14,1*

Преждевременные роды 060 - - 12 13,3 4 6,3

Преждевременная отслойка плаценты 045.9 - - 9 10,0 2 3,1

ФПН 036.5 4 3,8 18 20,0* j 4,7#

ВЗРП Р05 4 3,8 22 24,4* 4 6,3#

Анемия: - легкой степени - средней степени 099.0 9 5 8,5 4,7 22 14 24,4* 15,5* 13 4 20,3 6,3

Многоводие (умеренное) 040 5 3,8 16 17,8* 4 6,3#

Маловодие 2 1,9 13 14,4* 3 4,7#

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой «контроль» (по критерию х2);

# - различия достоверны (р<0,05) относительно группы сравнения 1

В целом полученные данные согласуются с данными большинства авторов о том, что уровни маркеров дисфункции эндотелия коррелируют с активностью процессов ангиогенеза плаценты и функциональной активностью трофобласта, что дает возможность прогнозировать развитие осложнений при инфекционных заболеваниях у беременных и своевременно начинать профилактические

мероприятия, а при необходимости - назначать беременным с острыми респираторными заболеваниями патогенетически обоснованную терапию метаболических и гемодинамических нарушений.

ВЫВОДЫ

1. У женщин, перенесших грипп А H1N1 во время беременности по сравнению со здоровыми чаще выявляются осложнения гестационного периода: во II триместре анемия в 1,7-1,9 раза, в том числе анемия средней степени в 4,2-5 раз, задержка внутриутробного развития плода - в 1,3-3,6 раза; в III триместре - анемия -в 2,1-3,0 раза, плацентарная недостаточность - в 5,2-6,6 раза, задержка внутриутробного развития плода - в 6,8-8,6 раза, угроза преждевременных родов - в 5,5 -7,4 раза, многоводие - в 4,8-5 раз чаще, маловодие в 6,8-7,4 раза. При гриппе А H1N1 во время беременности чаще отмечаются патологические отклонения показателей инструментальных и лабораторных данных обследований: при кардиотокографиив 5,8-7,8 чаще; при допплерографии в 1,9-2,3 раза чаще.

2. Изменения свертывающей системы у беременных при гриппе А H1N1 характеризуются во II триместре: повышением АЧТВ на 35-70 %, повышением ПТИ - на 6,8-8,9 %, увеличением концентрации фибриногена - на 33,3-64,3 % и уровня РФМК - на 41,3-54,3 %, снижением количества тромбоцитов на 18,6-23,4 %, усилением агрегации тромбоцитов с АДФ на 22,0-27,0 %.

Изменения гемостаза беременных, перенесших грипп, в III триместре характеризуются: повышением АЧТВ на 25-40 %, повышением ПТИ - на 8,9-24,5 %, увеличением концентрации фибриногена - на 8,2-24,5 % и уровня РФМК - на 21,331,9 %, снижением количества тромбоцитов на 20,2-23,3 %, усилением агрегации тромбоцитов с АДФ - на 16,5-21,5 %, с ристомицином - на 10,8-12,2 %.

3.У женщин, перенесших грипп А H1N1 во время беременности, реже по сравнению со здоровыми, происходят срочные роды - на 13,6-18,9 %, чаще -преждевременные роды - на 53,9-73,1 %, запоздалые - в 4,3-5,7 раза чаще. Аномалии родовой деятельности у этой категории пациенток отмечаются в 3,6-4,0 раза чаще, при этом: патологический прелиминарный период - в 1,9-3,5 раза, первичная слабость родовой деятельность - в 1,6-4,1 раза, вторичная слабость - в 1,9-2,9 раза чаще. Кесарево сечение выполняется женщинам, перенесшим грипп во время беременности в 1,7-2,0 раза чаще, частота наложения акушерских щипцов выше в 1,61,8 раза, использование вакуум-экстракции плода - в 1,8-3,1 раза чаще по сравнению с пациентками, не переболевшими гриппом во время беременности. У женщин, перенесших грипп во время беременности, чаще выявляются послеродовые осложнения: эндометрит - в 4,5-4,9 раз, субинволюция матки - в 2,5-2,7 раза, гематометра у 3,8-3,9 % пациенток.

4. У женщин, перенесших грипп во время беременности, ниже по сравнению со здоровыми масса плода - на 8,9-15,1 %, рост - на 11,8-16,8 %, масса плаценты -на 10,8-11,9 %, площадь плаценты - на 10,6-15,1 %. Частота выявления в плаценте инфарктов и псевдоинфарктов выше в 1,9-2,4 раза, патология пуповины - в 1,8-2,1

раза. Оценка новорожденных по шкале Апгар свидетельствует, что у этой категории женщин ниже доля новорожденных на 1 минуте с оценкой 8-10 баалов в 1,2-1,3 раза и выше с оценкой 4-5 балла в 1,8-2,6 раза по сравнению со здоровыми женщинами. На 5 минуте - доля новорожденных с оценкой 8-10 баллов ниже в 1,3 раза, с оценкой 4-5 балла - выше в 2,6 раза.

5. Частота инфекций новорожденных у матерей, перенесших грипп во время беременности, выше, чем у детей, не переболевших матерей, при этом сепсис выявляется у 7,6-8,6 %, пневмония - у 6,0-10,2 % новорожденных, частота неонатальных инфекций кожных покровов увеличена в 3,5-4,3 раза. Частота проявлений неврологических синдромов на первом году жизни у детей данного контингента в 2,2-10 раз выше, чем в группе детей от здоровых матерей.

6. У беременных, перенесших грипп в период гестации, выявляются значимые сдвиги уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в плазме крови: концентрации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) снижены по сравнению со здоровыми беременными во II триместре - в 1,7-2,3 раза, в III триместре - в 2,4-2,6 раза; уровни эндотелиального рецептора для протеина С (PROCR) - повышены во II триместре - в 1,4-1,6 раза, в III триместре - в 1,2-1,7 раза; уровни эндотелина -1 -повышены во II триместре - в 1,9-2,5 раза, в III триместре - в 1,5-1,6 раза. С увеличением тяжести гриппа при беременности, выраженность дисбаланса этих маркеров увеличивается.

Результаты корреляционного и регрессионного анализа свидетельствуют о наличии патогенетической взаимосвязи между уровнями маркеров эндотелиальной дисфункции и частотой развития осложнений беременности и родов подтверждено результатами регрессионного анализа.

7. Разработанный курс ведения беременных с гриппом средней степени тяжести является клинически эффективным, его применение в клинической практике позволяет снизить у этих женщин: во II триместре: частоту анемии в 2,6 раза, задержку внутриутробного развития плода в 4,3 раза; в III триместре: частоту преждевременной отслойки плаценты — в 3,2 раза, ФПН - в 4,3 раза, ВЗРП - в 3,9 раза, анемии — на 20 % реже, в том числе средней степени - в 2,5 раза, многоводия - в 2,8 раза, маловодия - в 3,2 раза, угрозу преждевременных родов - в 1,7 раза, частоту преждевременных родов - в 2,1 раза

Применения данного метода у беременных, перенесших грипп тяжелой степени позволило снизить во II триместре: частоту анемии в 2,6 раза, задержку внутриутробного развития плода в 1,6 раза; в III триместре: преждевременной отслойки плаценты - в 4,5 раза, ФПН - в 2,6 раза, ВЗРП - в 4 раза, анемии - на 40 %, в том числе средней степени — в 1,9 раза, многоводия - в 2,3 раза, маловодия — в 2,5 раза, угрозу преждевременных родов - в 1,8 раза, частоту преждевременных родов - в 2,4 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритм ведения беременных с гриппом: в женской консультации -решение вопроса о назначении противовирусного и антибактериального лечения, также о госпитализации в стационар. Решение принимает инфекционист совместно с акушером-гинекологом.

При угрозе прерывания беременности - своевременное назначение токолитической терапии, включающей гормональные препараты и спазмолитики.

У беременных с признаками гриппа целесообразно определение уровней маркеров эндотелиальной дисфунхции при выявлении первых проявлений заболевания. Впоследствии оценка маркеров эндотелиальной дисфункции у этой категории беременных может быть проведена в динамике спустя 1-2 мес после перенесенного гриппа.

Для профилактики внутриутробного инфицирования целесообразно назначение антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов);

для выявления пороков развития необходимо проведение медико-генетической консультации, при выявлении порока - решение вопроса о возможности пролонгирования беременности или ее прерывания.

В последующие сроки беременности: при выявлении нарушений состояния плода - выполнение ультразвукового исследования.

2. Беременных с гриппом средней и тяжелой степени следует госпитализировать в профильный стационар. Рекомендуется осуществлять динамическое ежедневное наблюдение этой категории беременных акушером-гинекологом, при этом в течение периода лечения следует осуществлять контроль состояния ФПК, который должен включать: после 28 недель гестации — ежедневный фетальный мониторинг, токография с визуальной оценкой, УЗИ-фетометрию (1 раз в 5 дней), УЗИ-допплерографию - при ухудшении состояния матери и/или плода (КТГ), измерение окружности живота, высоты стояния дна матки 1 раз в 3 дня, при многоводии, маловодии УЗИ ФПК 1 раз в 3 дня, КТГ с компьютерным анализом - по показаниям (гипоксия, задержка развития плода), При ухудшении показателей состояния беременных показано проведение экстренного консилиума врачей для определения целесообразности пролонгирования беременности, метода и срока родоразрешения.

3. Лечение беременных с признаками ОРВИ следует начинать как можно раньше, не ожидая лабораторного подтверждения гриппа. При отсутствии осельтамивира или невозможности его применения следует применять занамивир, в случае отсутствия этих препаратов или невозможности их применения допустимо использование 0,04% раствора панавира по 5,0 мл в/в 2 инъекции через 24 ч.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Калиматова, Д.М. Особенности течения гриппа А H1N1 у беременных женщин /Д.М. Калиматова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Молодые учение-медицине». - Самара, 2011. -С. 143-145

2. Калиматова, Д.М. Особенности ведения и лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A(H1N1) у беременных женщин /Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова, Е.А. Стребкова, Е.С.Киндалова // Сборник трудов, посвященных 30-летию образования кафедры акушерства и гинекологии ИПО «Междисциплинарный подход к сохранению репродуктивного здоровья».-Самара, 2013. С.314-316

3. Калиматова, Д.М. Факторы риска у беременных женщин с ОРВИ / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2012. - С.205-206.

4. Калиматова, Д.М. Исходы беременности и состояние новорожденных у беременных с ОРВИ / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2012,- С. 62-63.

5. Калиматова, Д.М. Роль различных факторов риска развития послеродовых метрозндометритов / Д.М. Калиматова, Е.П.Шатунова //. Сборник трудов, посвященных 30-летию образования кафедры акушерства и гинекологии ИПО «Междисциплинарный подход к сохранению репродуктивного здоровья».- Самара, 2013. C.130-I33

6. Калиматова, Д.М. Исходы беременности и состояние новорожденных у женщин с ОРВИ / Д.М. Калиматова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые-медицине». - Самара 2012. - С .98-99.

7. Калиматова, Д.М. Юшнико-лабораторная характеристика и тактика лечения тяжелых форм высокопатогенного гриппа A H1N1 у беременных / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова, Е.С.Киндалова, Е.А.Стребкова// Всероссийский Междисциплинарный образовательный конгресс «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной жизни». - М., 2012. —С. 64-65.

8. Калиматова, Д.М. Беременность и ее исходы у беременных с гриппом A H1N1 / Д.М. Калиматова, // Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья». -М., 2012.- С.50-51.

9. Калиматова, Д.М. Комплексный подход к реабилитации пациенток после прерывания беременности / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова //Российский вестник акушера-гинеколога. -2013.- №6 -С.73-81.

10. Калиматова, Д.М. Показатели маркеров дисфункции эндотелия у беременных с гриппом A H1N1 /Д.М. Калиматова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые-медицине». —Самара, 2013. — С. 116-118.

11. Калиматова, Д.М. Уровень эндотелина-1 у беременных с гриппом A H1N1 / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -М., 2013. - С. 80-S1.

12. Калиматова, Д.М. Роль инфекционной патологии в структуре причин невынашивания беременности / Д.М.Калимзтова, Е.П. Шатунова // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2013. -С. 230-231.

13. Калиматова, Д.М. Уровень эндотелиального фахтора роста сосудов у беременных с гриппом A H1N1 / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы VII регионального форума «Мать и дитя». — Геленджик, 2014. —С. 57-58.

14. Калиматова, Д.М. Показатели маркеров эндотелиальной дисфункции и системы гемостаза у беременных с гриппом A H1N1 / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М„ 2014. — С.213-214.

15. Калиматова, Д.М. Маркеры эндотелиальной дисфункции как факторы прогноза осложнений беременное™ и родов при гриппе у беременных / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2014. -С.76-77.

16. Калиматова, Д.М. Совершенствование тактики ведения беременных с острыми респираторными вирусными инфекциями / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2014. - С.77-78

17. Калиматова, Д.М. Оптимизация ведения беременных с гриппом А H1N1 на основании оценки уровней маркеров эндотелиальной дисфункции / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. -Казань, 2014.-С. 15-18.

18. Калиматова, Д.М. Изучение прогностической значимости маркеров эндотелиальной дисфункции при острых респираторных вирусных инфекциях у беременных / Д.М. Калиматова // «Аспирантские чтения-2014». Материалы конференции с международным участием «Молодые ученые XXI века - от современных технологий к инновациям». - Самара, 2014. -С.186-189.

19. Калиматова, Д.М. Маркеры эндотелиальной дисфункции у беременных, перенесших грипп во время беременности: динамика и прогностическая значимость / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова // Вестпик новых медицинских технологий. - 2014. -JVs 1. (электронный журнал; http://innovazia.ueoz.ru)

20. Калиматова, Д.М. Современные представления о роли маркеров дисфункции эндотелия в развитии патологии беременности при острых респираторных вирусных заболеваниях / Д.М.Калиматова, Е.П.Шатунова // Практическая медицина. Акушерство, гинекология, эндокринология. - № 1 (№86) Казань, 2015. -С.21-25.

21. Калиматова, Д.М. Клинические и патогенетические особенности течения гриппа А H1N1 у беременных / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова, Т.Б. Имиева // «Инновации и инвестиции» М., 2015. - JVsl - С. 191-193.

22. Калиматова, Д.М. Совершенствование лечебно-днагностических мероприятий при гриппе во время беременности / Д.М. Калиматова, Е.П. Шатунова, JI.B. Лимарева // Вестник новых медицинских технологий. - 2015. - том 9, № 1. (электронный журнал; http://innoyazia.acoz. га)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ — аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбиновое время

ВЗРП - внутриутробная задержка развития плода

ЛС — лекарственные средства

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ПТИ — протромбиновый индекс

РФМК - растворимый фибрин-мономерный комплекс

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФПН — фетоплацеятарная недостаточность

PROCR - эндотелиальный рецептор для протеина С

VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

Калиматова Донна Магомедовна

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГРИППОМ A H1N1 В ПЕРИОД ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПОДЪЕМА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.03.2015. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,39 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 483.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56,372-00-57,931-98-59. E-mail: ofort-samara@mail.ru.