Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинические особенности современного гриппа и сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии

На правах рукописи

Свистунова Наталья Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ГРИППА И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

?8 СЕН 1Щ

005552485

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор БАРАНОВА Ирина Петровна

Официальные оппоненты:

СУНДУКОВ Александр Вадимович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ШАМШЕВА Ольга Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней у детей №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организации: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 24 » октября 2014 г. в 12 час. 30_ мин. на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 нри Федеральном бюджетном учреждении науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспстгребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За)

Автореферат разослан «_»

2014г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ГОРЕЛОВ Александр Васильевич

Актуальность темы. Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии - ежегодно в мире заболевают до 500 миллионов, в России до 30 миллионов человек (10-20% населения). Гриппозные эпидемии непредсказуемы по времени возникновения и появлению очередных штаммов вируса [Ligón В. L., 2005; Недоступ А. В., Благова О. В., Коган Е. А. и др., 2010; Малый В. П., Андрейчин М. А. (ред.), 2012]. Так, в период эпидемий и пандемий наиболее тяжело грипп протекает у детей до года и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) [Neuzil К. М., Reed J. W., Mhchel E. F., Griffin M. R., 1999; Малый В. П. и соавт., 2007; Салтыкова Т. С., 2008]. Грипп у беременных женщин может сопровождаться осложнениями, тяжесть болезни пропорциональна сроку беременности, вероятность летального исхода в 2,4-7,7 раза выше, чем в популяции [Camier J. М., 2000; Jamieson D. J., Honein M. A., Rasmussen S. A. et al., 2009; Кузьмин В. Н„ 2010;. Белокриницкая Т. Е. и соавт., 2013]. В последнее время наблюдается одномоментная циркуляция нескольких типов и подтипов вирусов гриппа A(H1N1), A(H3N2) и В, а также их различных антигенных вариантов с неодинаковой ролью в разные эпидемические сезоны [Еропкин М. Ю., Гудкова Т. М, Даниленко Д. М. и др., 2010; Сомнина А. А. и соавт., 2013]. В случае пандемии заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, быстро распространяется и характеризуется развитием очень тяжелых форм [Малый В. П., Романцов М. Г., Сологуб Т. В., 2008]. В 2009г. человечество стало свидетелем пандемии, обусловленной вариантом вируса гриппа A(HlNl)pdm09. Пандемический вирус часто инфицировал нижние дыхательные пути, вызывал быстро прогрессирующую пневмонию и острую дыхательную недостаточность (ОДН), лица молодого и среднего возраста нуждались в госпитализации в 3,4 раза чаще, чем в предыдущую эпидемию, беременные женщины имели высокий риск серьезных осложнений [Jamieson D. J., Honein М. А„ Rasmussen S. A. et al., 2009; Киселев О. И., Ершов Ф. И., Быков А. Т., Покровский В. И., 2010; Михайлова Е. В., Салов И. А., Левин Д. Ю. и др., 2011]. Известно, что вирус гриппа вызывает снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы. Предполагается, что уровень и спектр продукции цитокинов, и, в частности системы интерферонов, обусловлены множеством факторов, зависящих от индивидуальных характеристик организма и природы возбудителя [Новиков Д. К., Новиков П. Д., 2009; Осидак Л. В., Дриневский, В. П., Галонюк П. Я. и др., 2009]. Возрастающая резистентность к рекомендованным Всемирной Организацией Здравоохранения для лечения гриппа ингибиторам нейрамикидазы - осельтамивиру и занамивиру [Ferraris О., Lina В., 2008; Sheu Т. G, Deyde V. М„ Okomo - Adhiambo М. et al.; 2008; Зарубаев В. В., 2008; Dharan N. J., Gubareva L. V., Meyer J. J. et al., 2009], ограничение в показаниях к применению некоторых

3

химиопрепаратов у детей и беременных требует дальнейшего проведения оценки эффективности и безопасности этиотропных препаратов [Колобухина Л. В., Меркулова Л.

H., Щелканов М. Ю. и др., 2009, 2010; Малеев В. В., Красникова Т. В., Кондратьева Т. В., 2010; Бабаченко И. В., Ибрагимова О. М., Алексеева Л. А., Бессонова Т. В., 2013]. В связи с этим представляет интерес изучение современных особенностей клинического течения гриппа и особенностей цитокиновых показателей у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола и возраста пациентов, разработка прогностических критериев осложненных форм заболевания и исследование эффективности различных противовирусных препаратов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация диагностики и лечения 1риппа на основе изучения клинико-лабораторных особенностей заболевания, определения критериев тяжести и обоснования выбора противовирусной терапии.

Задачи исследования. Для достижения цели решались следующие задачи:

I. Изучить клинические особенности гриппа в период эпидемического подъема заболеваемости у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола, возраста пациентов и при беременности.

2. Выделить критерии тяжести заболевания и факторы, определяющие летальный исход у госпитализированных больных.

3. Оценить показатели интерферона-сс (ИФН-а), интерферона-у (ИФН-у) в сыворотке крови у больных гриппом.

4. Сравнить терапевтическую эффективность противовирусных препаратов у больных гриппом.

Научная ношена. Доказано, что клинико-лабораторные особенности гриппа достоверно зависят от этиологии, тендерных и возрастных факторов. На основании множественного регрессионного анализа впервые выделены опорные клинико-диагностические критерии гриппа тяжелой степени тяжести: комплекс нарушений в нервно-психическом статусе в сочетании с острой дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточностью, тромбогеморрагическим синдромом и мультилобарной пневмонией. Установлены прогностические факторы осложненного течения заболевания и их влияние на исход болезни (расчет показателей отношения шансов ОЯ), определен относительный (КК) и абсолютный (АЕК.) риск неблагоприятного исхода при выявлении каждого прогностического фактора. Доказано, что тяжесть гриппа у беременных, угроза преждевременного прерывания беременности связаны со сроком гестации. Впервые проведена сравнительная оценка содержания ИФН-а, ИФН-у в сыворотке крови у больных гриппом в зависимости от этиологии (А/НШ1 и В), пола пациентов, при беременности, при гладком и осложненном

4

течении заболевания и доказано, что относительная недостаточность интерфероногенеза (ИФН-у), выявленная при гриппе А/НШ1 и гриппе на фоне беременности, является фактором повышенного риска развития осложнений (пневмония, бронхит). При оценке сравнительной эффективности противовирусных препаратов в комплексной терапии доказано, что при позднем начале лечения более эффективными препаратами у детей являются осельтамивир (тамифлю) и арбидол, у взрослых - осельтамивир и ингавирин, у беременных - осельтамивир. Практическая значимость работы.

1. Доказано, что при диагностике гриппа и лечении больных необходимо учитывать этиологические, клинические особенности заболевания, возрастные и тендерные факторы, наличие беременности, уровни ИФН-а и ИФН-у, а также преморбидный фон.

2. Разработана комплексная оценка клинико-лабораторных признаков, определяющих шансы выздоровления и вероятность неблагоприятного исхода заболевания у больных с тяжелым и осложненным гриппом.

3. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию препаратов, сопоставимы: по эффективности с осельтамивиром (тамифлю): арбидола у детей, ингавирина у взрослых и гриппферона у беременных; определены подходы к выбору противовирусных препаратов в зависимости от своевременности начала лечения. Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им Н. Н. Бурденко», в учебный процессе кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (в том числе методические рекомендации и учебное пособие для врачей).

Апробация работы. По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе в 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Представлены доклады на Межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (г.Пенза, 2010г.), XV Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразветия России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г.Пенза, 2011г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (г.Казань, 2011г.), «Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов, микробиологов (г.Пенза, 2011г., 2012г., 2013г.). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном

5

заседании кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России и межкафедральной конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (2013г.). Апробация диссертации проведена 17.04.2014г. на заседании апробационной комиссии ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадоора.

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, определены методы исследования и статистической обработки полученных материалов. Автором проведены отбор и клиническое наблюдение пациентов, анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, самостоятельно оценены лабораторные показатели и осуществлялась терапия с применением противовирусных препаратов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), четырех глав собственных исследований (главы 3-6), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (324 источника, в том числе 100 иностранных). Работа изложена на 216 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 83 таблицами и 28 рисунками, продемонстрирована 4 клиническими случаями.

Материал н методы исследования. Диссертационная работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (клинические базы - ГБУЗ «ПОКЦСВМП», ГБУЗ «ПОКДБ им. Н. Ф. Филатова»), В соответствии с целями и задачами исследование по дизайну состоит из пяти этапов:

1-й этап - диагностика гриппа и его этиологическая верификация (обнаружение геномов вирусов гриппа А (с проведением субгипирования вируса гриппа А) и В методом полимеразной цепной реакции). Всего обследовано 746 пациентов, из которых в настоящее исследование были включены 335 больных с верифицированным хриплом различной этиологии в возрасте от 8 месяцев до 69 лет.

2-й этап - анализ клинико-лабораторных особенностей гриппа (проводились стандартные лабораторные и инструментальные исследования) в зависимости от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов, у беременных. По этиологии гриппа выделено 2 группы: 1 группа - больные с гриппом А (173 взрослых и 79 детей), 2 группа - с гриппом В (41 взрослый и 34 ребенка). В 1 группе в зависимости от подтипа вируса гриппа А выделено 3 подгруппы: 1.1 - с гриппом А(НШ1) - 82 взрослых и 34 ребенка, 1.2 - с несубтипированным гриппом А - 71 взрослый и 37 детей, 1.3 - с гриппом А(НЗЫ2) - 20 взрослых и 8 детей. Клиническая характеристика заболевания у пациентов 1.2 подгруппы учитывалась при изучении особенностей гриппа А в целом и не была использована при проведении

6

сравнительного анализа гриппа в зависимости от типа и подтипа вируса. Первую тендерную группу составили 42 мужчины и 74 мальчика, вторую тендерную группу - 55 небеременных женщин и 47 девочек. У детей возрастные особенности изучались в 4 группах: 1 группа -дети первых 3 лет (16 человек), 2 группа - 4-6 лет (13 человек), 3 группа - 7-14 лет (69 человек), 4 группа - 15-17 лет (23 человека), У взрослых возрастные особенности изучались также в 4-х группах: 1 группа - 18-24 года (92 человека), 2 группа - 25-35 лет (88 человек), 3 группа - 36-45 лет (12 человек), 4 группа - старше 45 лет (22 человека). У 117 беременных исследование проводили в зависимости от срока гестации (35 пациенток в 1-м триместре беременности, 41 - во 2-м и 41 - в 3-м триместре беременности).

3-й этап - изучение клинических особенностей гриппа тяжелой степени тяжести у взрослых, в том числе с летальным исходом заболевания; вьщеление прогностических факторов и критериев гриппа тяжелой степепи тяжести и определение их диагностической значимости, вьщеление прогностических факторов риска летальных исходов. Оценка степени тяжести гриппа осуществлялась согласно классификации, представленной в Национальном руководстве «Инфекционные болезни» [Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я. (ред.), 2009] и соответствовала Стандартам специализированной медицинской помощи (Приказы Минздрава России №724н, №757н, №842н, №1095н, №1098н). Изучены клинико-анамнестические данные, лабораторные и инструментальные показатели пациентов с тяжелой степенью тяжести гриппа и 11 протоколов патологоанатомического вскрытия.

4-й этап - изучение показателей интерферона-а и интерферона-у у госпитализированных взрослых с верифицированным гриппом (31 человек, основная группа) в зависимости от этиологии (грипп А(НШ1) у 15 пациентов, грипп В у 16 пациентов), пола (11 мужчин и 20 женщин), в том числе у беременных (10 человек), а также при гладком (21 человек) и осложненном (10 человек) течении гриппа. В группу сравнения вошли 20 человек, не имеющих признаков инфекционных заболеваний (условно здоровые). Количественное содержание ИФН-а и ИФН-у в сыворотке крови методом иммуноферментаого анализа (наборы реагентов «альфа-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-БЕСТ», «гамма-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-Бест» ЗАО «Вектор - Бест», г.Новосибирск) определяли на 2-е сутки от начала заболевания и на 8-е-9-е сутки (в период ранней реконвалесценции).

5-й этап - оценивалась эффективность (клинико-лабораторная динамика) противовирусной терапии в комплексном лечении гриппа (проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование). Применяли следующие противовирусные препараты в стандартных схемах и дозировках: Тамифлю (осельтамивир); Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты/витаглутам); Арбидол (умифеновир), Гриппферон (икгерферон альфа-2Ь). Выделено 3 группы пациентов: 1 группа - дети (104

7

человек), в том числе 3 подгруппы: 1а - дета, получавшие осельтамивир (35 пациентов), 16 -дети, получавшие арбидол (49 пациентов), 1в - дети, получавшие гриппферон (20 пациентов); 2 группа - взрослые мужчины и небеременные женщины (74 человека), в том числе 3 подгруппы: 2а - пациенты, получавшие осельтамивир (20 человек), 26 - пациенты, получавшие ингавирин (32 человека), 2в - пациенты, получавшие арбидол (22 человека); 3 группа - беременные женщины (101 человек), том числе 3 подгруппы: За - пациентки, получавшие осельтамивир (50 человек), 36 - пациентки, получавшие гриппферон (26 человек), Зв - 25 пациенток, не получавших противовирусную терапию в связи с отказом от приема этиотропных препаратов. Критерии включения в исследование: госпитализированные пациенты с верифицированным гриппом А и В, подтвержденным данными клинико-лабораторного обследования (в том числе методом ПЦР); пациенты с тяжелым и осложненным течением гриппа; пациентки с гриппом на фоне беременности. На 4-5 этапах в исследование не включались пациенты с микст-инфекциями, с тяжелыми, декомпенсированными или нестабильными соматическими заболеваниями или состояниями, угрожающими жизни больного и пациент, имеющие противопоказания для применения осельтамивира, ингавирина, арбидола, гриппферона. На всех этапах исследования сравниваемые группы были полностью сопоставимы.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы 81аг1511са 6.0 (оценка нормальности распределения - критерий Шапиро - Уилка, модификация Лиллефорса критерия Колмогорова - Смирнова); параметрич :ские методы: вычисление ^критерия Стьюдента; однофакторный дисперсионный анализ (АЛОУА); непараметрические методы: вычисление и критерия Манна - Уитни, корреляции Спирмена К, Тау-Кендалла, ранговый дисперсионный анализ и конкордация Кендалла; факторный и множественный регрессионный анализ, регрессионная модель пропорционального риска Кокса, таблицы сопряженности. Различия считали статистически значимыми при вероятности >95% (р<0,05).

Результаты исследований и обсуждение. В период пандемии гриппа 2009-2010гг. у всех госпитализированных пациентов диагностирован грипп А - у 25,0% детей вирус гриппа А(Н1М1) и у 75,0% несубтипированный вирус гриппа А; у 53,3% взрослых вирус гриппа А(НШ1) и у 46,7% несубтипированный грипп А. В постпандемический период преобладающим оставался грипп А - у 56,5% детей (из них 66,7% случаев - вирус гриппа А(НШ1) и 33,3% случаев - несубтипированный грипп А) и у 64,9% взрослых (из них 54,1% случаев - вирус гриппа А(НШ1) и 45,9% случаев - несубтипированный грипп А). В 20112012гг. вирус гриппа В выявлен у 40,0% госпитализированных детей и 71,4% взрослых, вирус гриппа А(НЗК2) - у 60,0% детей и 28,6% взрослых. Этиологическая структура гриппа

8

определяла не только возрастной состав госпитализированных больных, но и особенности клинического течения заболевания, развитие осложнений, показатели летальности.

Заболевание тяжелой степени тяжести было характерно для взрослых пациентов с гриппом Л(Н1Х1) - 28,1% случаев (табл. 1). Достоверных различий по частоте регистрируемых осложнений в зависимости от типа и подтипа вируса гриппа не выявлено ни у детей, ни у взрослых (р>0,05). В то же время пневмония (40,2%) и летальные исходы (12,2%) чаще регистрировались у взрослых при гриппе А/НШ1, р<0,05.

Таблица 1 - Характеристика гриппа у детей и взрослых в зависимости от этиологии

Параметр Грипп у детей Грипп у взрослых

1.1 подгруппа (А/НШ1), п=34 / 100% 1.3 подгруппа (Л/ШЮ), п=8 /100% 2 группа (грипп В), п=42 / 100% 1.1 подгруппа (А/НШ1), п=82 /100% 1.3 подгруппа (А/НЗШ), п=20 /100% 2 группа (грипп В), п=41 /100%

Степень тяжести легкая среднетяжелая тяжелая 0 31/91,2% 3 / 8,8% 0 8 /100% 0 0 41 / 97,6% 1 / 2,4% 2/2,4% 57 / 69,5%* 23 / 28,1%*| 0 20/ 100%* 0* 4 / 9,8% 37 / 90,2%^ 0Т

Осложнения 23/67,6% 5 / 62,5% 24/57,1% 44 / 53,7% 11/55,0% 18/43,9%

Пневмония 5/ 14,7% 0 5/11,9% 33/40,2%* 2 / 10,0%* 1 / 2,4%»

Летальный исход 1 / 2,9% 0 0 10 /12,2%* 0 0Т

Примечание: достоверность различий, р<0,05, между: *-1.1-1.3; -ТУ¡подгруппой - 2 группой

Для взрослых пациентов с пандемическим вариантом вируса гриппа были характерны диарея - 20,7%, геморрагический синдром - 23,2%, миалгии - 67,1%, артериальная гипотония - 36,6%, а также симптомы, указывающие на риск развития осложненного течения: нарушения в нервно-психическом статусе (НПС) - 26,8%, боль в грудной клетке -28,0%, тахикардия - 37,8%, одышка - 32,9%, р<0,05. У детей при гриппе А(НШ1) достоверно чаще регистрировали диарею - 17,6%, тошноту и рвоту - 50,0%, нарушения в НПС - 38,2%, тахикардию - 35,3%, р<0,05. Выявленная особенность гриппа А(НШ1) по частоте поражения желудочно-кишечного тракта свидетельствует о его возможной энтеротропностн. Тошнота и рвота на высоте заболевания в сочетании с головной болью, болью в глазных яблоках, головокружением, энцефалическон реакцией в форме судорожного синдрома (у детей), появлением признаков нарушения в нервно-психическом статусе при гриппе тяжелой степени тяжести могут быть связаны с вазопатическим действием вируса, нарушением церебральной гемодинамики, нарастающей гипоксемией и формированием отека тканей мозга Отличительной особенностью гриппа А(НШ1) была не только частота геморрагического синдрома, выявляемого как у детей, так и у взрослых, но и формирование его наиболее развернутого варианта при тяжелой степени тяжести заболевания у взрослых

пациентов - тромбогеморрагического синдрома (13,4%) с выраженными геморрагическими изменениями во внутренних органах и головном мозге, образованием тромбов в сосудах легких. Проявления катарального синдрома у детей не зависели от типа и подтипа вируса (фарингит в 82,4-92,9%, ринит в 37,5-64,7% случаев, р>0,05), а у взрослых он был более выражен при гриппе В (ринит - 70,7%, фарингит - 90,2%, р<0,05) и гриппе Л(НЗК2) -(фарингит - 95,0%, р=0,0002). Продолжительность лихорадки, интоксикационного, катарального синдромов, а также длительность заболевания, были более выражены у взрослых при гриппе А(НШ1) и связаны с характером осложнений (при неосложненном гриппе выявлены различия только по продолжительности катарального синдрома), р<0,05.

Наиболее частым осложнением у взрослых оказалась пневмония. При гриппе А(Н1Ш) у взрослых в 21,2% случаев выявляли раннюю тяжелую вирусную пневмонию, в 78,8% случаев - развитие вторичной пневмонии (вирусно-бактериальной этиологии): при бактериологическом исследовании мокроты у большинства пациентов было выявлено наслоение бактериальной флоры (в 68,0% пневмоний). В 9,1% случаев всех пневмоний, при длительной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), с 20-35 дня - зафиксирована нозокомиальная вентилягор-ассоциированная пневмония. При гриппе А(Н1М1) 69,7% пневмоний у взрослых были двусторонними: полисегментарные (24,2%), субтотальные и тотальные поражения легочной ткани (45,5%) с развитием дыхательной недостаточности I-III степени (75,8%). У детей при гриппе А(НШ1) регистрировали вирусно-бактериальные пневмонии (односторонние - 40,0%,. двусторонние - 60,0%). При гриппе А(НЗИ2) -выявляли только односторонние поражения легких у взрослых (10,0%, р<0,05). При гриппе В зафиксированы вирусно-бактериальные пневмонии, преимущественно у детей (11,9%).

Наиболее частым осложнением гриппа у детей был бронхит 26,5-37,5% случаев (табл. 2). Острый средний отит регистрировали чаще при гриппе А(НШ1) и А(НЗШ), р<0,05. Частота других осложнений у детей не имела достоверных различий в группе и подгруппах, р>0,05. У взрослых бронхит регистрировали чаще в 1.3 подгруппе (30,0%), чем в подгруппе 1.1 (7,3%, р<0,05), синусит чаще был вьивлен при гриппе А(НЗШ) - 5,0% (при гриппе А(НШ1) не было, р<0,05). Транзиторная токсическая нефропатия чаще зафиксирована при гриппе А(НШ1) - 25,6% (при гриппе В - 9,8%, р<0,05). У взрослых больных с гриппом А (24,4% больных гриппом А(Н1Ш) и 5,6% больных с несубтипированным гриппом А) тяжелые вирусные и вирусно-бактериальные пневмонии сочетались с синдромом полиорганной недостаточности (ОДН, тромбогеморрагический синдром, в том числе тромбоэмболия ветвей легочной артерии; симптомы поражения миокарда, в том числе инфекционная кардиомиопатия (ИКМ), острый миокардит, коронарииг, острая почечная недостаточность, острая печеночная недостаточность, отек головного мозга). При гриппе В и

10

гриппе A(H3N2) синдром полиорганной недостаточности не регистрировали (р<0,05).

Частота других осложнений не имела достоверных различий в группе и подгруппах, р>0,05. Таблица 2 - Частота развития осложнений при гриппе А/НШ1, А/НЗЫ2 и В_

Осложнения, вторичные состояния Грипп у детей Грипп у взрослых

1.1 подгруппа (A/H1N1), я=34/ 100% 1.3 подгруппа (A/H3N2), п=8 / 100% 2 группа (грипп В), п=42 / 100% 1.1 подгруппа (A/H1N1), п=82 / 100°А 1.3 подгруппа (A/H3N2), 1=20 /100% 2 группа (грипп В), п=41 /100%

Пневмония 5 /14,7% 0 5/11,9% 33/40,2%*' 2 / 10,0%* 1/2,4%'

Бронхит 9 / 26,5% 3 / 37,5% 12 / 28,6% 6 / 7,3%* 6/30,0%* 6 / 14,6%

ИКМ 3 / 8,8% 0 3 (7,1%) 14/17,1%*' 0* 1 / 2,4%'

Миокардит 1 /2,9% 0 0 2 / 2,4% 0 0

Нефропатия 3 / 8,8% 1 (12,5%) 8 (19,0%) 21/25,6%' 3 / 15,0% 4/9,8%'

Пиелонефрит 1 / 2,9% 0 0 4 / 4,9% 2 /10,0% 4 / 9,8%

Синусит 0 0 1 (7,1%) 0* 1 / 5,0%* 0

Тонзиллит 0 0 1 (7,1%) 1 / 1,2% 1 / 5,0% 1 /2,4%

Отит 5 / 14,7%" 1 (12,5%)" 0'" 0 0 0

Полиорганная недостаточность 1 /2,9% 0 0 20 / 24,4%*' 0* 0*

Острая почечная недостаточность 1 /2,9% 0 0 10 / 12,2%' 0 0'

Тромбогеморраги-ческий синдром 0 0 0 11 /13,4%*' 0* 0+

Отек головного мозга 1 / 2,9% 0 0 10 /12,2%*' 0* 0'

Острая печсночна! недостаточность 0 0 0 8 (9,8%)' 0 0+

Примечание: достоверность различий, р<0,05, между: * -1.1-1.3; т-1.1подгруппой - 2 группой; " — 2 группой и 1.3 подгруппой

Лейкопению у взрослых регистрировали достоверно чаще у пациентов с гриппом В (34,1% случаев), чем при гриппе А (17,9% случаев, в том числе при гриппе A(H1N1) -14,6%), р<0,05. Лейкоцитоз выявляли чаще у больных гриппом A(H1N1) - в 15,9% случаев и с гриппом A(H3N2) - 25,0% случаев (при гриппе В в 4,8% случаев), р<0,05. Нейтрофильный сдвиг в лейкоцитарной формуле был характерен для всех пациентов с гриппом (73,2-80,0%, р>0,05). Тромбоцитопения обнаружена у взрослых чаще при гриппе В (58,5%), чем при гриппе A(H1N1) - 34,1% и при гриппе A(H3N2) - 20,0%, р<0,05. У пациентов с гриппом A(H1N1) тяжелой степени тяжести регистрировали тромбоцитоз при поступлении (15,9% больных), р<0,05. У детей при гриппе в разгаре заболевания регистрировали лейкопению в 41,2-62,5% случаев (р>0,05), нейтрофильный сдвиг в лейкоцитарной формуле - в 50,0-76,2%

(достоверно чаще при гриппе В, чем при гриппе А(Н1Ш), р<0,05), тромбодитопению в 62,576,5% случаев (достоверных различий в группах и подгруппах не выявлено).

Тендерных различий в клинической симптоматике гриппа у детей не обнаружено. Грипп у детей первых 3-х лет сопровождался одышкой (31,3%), тахикардией (56,3%), формированием нейротоксического синдрома (68,8%), более частым развитием осложнений (87,5%), р<0,05. Диарея при гриппе была более характерна для детей 4-6 лет (38,5%). У детей до 7 лет при гриппе все пневмонии были двусторонними, в возрасте 7-14 лет в 85,7% случаев выявляли односторонние пневмонии, у подростков регистрировали только односторонние поражения легких. Наиболее частым осложнением у детей 4-6 лет, 7-14 и 15-17 лет был бронхит (15,4-37,5%). У детей первых 3 лет при гриппе более часто, чем в других возрастных группах, регистрировали отит (25,0%), стоматит (12,5%), ИКМ (43,8%); развитие осложнений сопровождалось лейкоцитозом.

У взрослых клинические проявления гриппа имели тендерные различия: у женщин достоверно чаще грипп сопровождался транзиторной токсической нефропатией (52,7% случаев, р=0,0100); при осложненном и тяжелом течении заболевания в структуре пневмоний у женщин субтотальные и тотальные поражения легочной ткани выявляли в 68,7% всех пневмоний (р=0,0001), у мужчин достоверно чаще выявляли односторонние поражения легочной ткани (50,0%, р<0,001). Обнаруженные различия в характере пневмонии могут быть связаны с особенностями преморбидного фона: при тяжелом течении заболевания госпитализированные женщины имели ожирение (72,2%) и метаболический синдром (61,1%) достоверно чаще, чем у мужчины (12,5%), р<0,05. Заболевание тяжелой степени тяжести, в том числе с летальным исходом, было характерно для пациентов 36—45 лет (33,3% случаев) и старше 45 лет (40,9% случаев), р<0,05; осложненное течение - для пациентов старше 45 лет (68,2% случаев), р<0,05. Наиболее частым осложнением во всех возрастных группах была пневмония, которая чаще развивалась у пациентов 36-45 (41,7%) и старше 45 лет (40,9%), р<0,05. Частота субтотальных и тотальных пневмоний увеличивалась с возрастом: 80,0% в группе пациентов 36-45 лет (р=0,0000) и 63,6% в группе больных старше 45 лет (р=0,0000) вместе с сопутствующими им одышкой, цианозом, болями в грудной клетке, нарушением в нервно-психическом статусе, тахикардией, развитием синдрома полиорганной дисфункции. Фарингит и ринит выявляли реже у пациентов 36-45 лет и старше 45 лет (р<0,05). У пациентов 36-45 и старше 45 лет достоверно чаще регистрировали диарею (33,3% и 22,7% соответственно), ИКМ (16,7% и 27,3% соответственно) и тромбогеморрагический синдром (33,3% и 22,7% соответственно), р<0,05. Развитие острой печеночной недостаточности на фоне тяжелого гриппа было более характерно для взрослых старше 45 лет (22,7%), р<0,05. Лейкоцитоз был более характерен

12

для взрослых в возрасте 36-45 лет (33,3%) и старше 45 лет (22,7%) в случаях тяжелого и осложненного течения гриппа (р<0,05), лейкопения - в возрасте 36-45 лет (41,7%), р<0,05. Частота выявления тромбоцитоза увеличивалась с возрастом пациентов: чаще у больных 3645 лет (33,3%) и старше 45 лет (36,4%), р<0,05; тромбоцитопению чаще выявляли у больных 18-24 лет (52,2%) и 25-35 лег(48,9%), р<0,05.

Клиническая симптоматика гриппа при беременности была связана со сроком гестации (табл. 3): у госпитализированных женщин 1-го и 2-го триместров беременности преобладал грипп легкой и средней степени тяжести, в 3-м триместре достоверно чаще был зафиксирован грипп тяжелой степени тяжести (9,8% случаев) с развитием пневмонии (в 31,7% случаев), с субтотальным и тотальным поражением легочной ткани в 30,8% пневмоний и ОДН (I степени ОДН в 15,4% случаев пневмонии, II-III степени ОДН - в 23,1% случаев, р=0,0000). Частота регистрировавшейся пневмонии у беременных в 3-м триместре соответствовала показателям среди мужчин (33,3% случаев) и небеременных женщин (29,1% случаев), частота развития субтотального и тотального поражения легких - показателям в группе мужчин (21,4%). Симптомы пиелонефрита, более характерные во 2-м триместре (19,5%), достоверно чаще были зафиксированы у беременных в 12,8% случаев (у небеременнь- i женщин - 3,6% случаев, у мужчин - не выявлялись), р<0,05. Течение гриппа чаще сопровождалось угрозой преждевременного прерывания беременности в 1-м (45,7%, р =0,0467) и 3-м (45,0%) триместрах, вероятно, вследствие непосредственного эмбриотоксического действия вируса на плод и нарушения плацентарного кровотока на фоне выраженной интоксикации и гипертермии. Летальных исходов у беременных не было.

Таблица 3 - Сравнительная характеристика гриппа у беременных

Параметр Беременные (всего), п= 117/100% 1 триместр, п=35 / 100% (1) 2 триместр, п=41 / 100% (2) 3 триместр, п=41 / 100% (3) Достоверность различий, р

р(1-2) р(1-3) р(2-3)

Степень тяжести: легкая среднетяжелая тяжелая 5 (4,3%) 108 (92,3%) 4 (3,4%) 1 (2,9%) 34(97,1%) 0 2 (4,9%) 39 (95,1%) 0 1 (2,4%) 36 (87,8%) 4 (9,8%) 0,6579 0,6617 1,0000 0,8924 0,1387 0,0410 0,5478 0,2407 0,0431

Угроза прерывания беременности 44(34,1%) 16 (45,7%) 10 (23,8%) 18 (45,0%) 0,0480 0,9307 0,0467

Осложнения 61 (52,1%) 15 (42,9%) 22 (53,7%) 24 (58,5%) 0,3508 0,1963 0,6626

Пневмония 19 (16,2%) 2 (5,7%) 4 (9,8%) 13(31,7%) 0,5113 0,0055 0,0179

Больные гриппом тяжелой степени тяжести госпитализировались на 5,0±2,4 день, в возрасте - 38,4±2,3 лет, преимущественно с заболеванием, вызванным вирусом А(НШ1) -88,5%, р<0,001, с отягощенным преморбидным фоном в 76,9% случаев, в том числе с

ожирением (53,8%) и метаболическим синдромом (46,2%), р<0,05. У всех пациентов выявляли пневмонию (в 15,4% случаев - первичную вирусную, в 84,6% случаев - вторичную вирусно-бактериальную, в том- числе у 11,5% пациентов нозокомиальную вентилятор-ассоциированную пневмонию). 84,6% больных имели проявления синдрома полиорганной дисфункции. При поступлении лейкопения обнаружена в 34,6%, лейкоцитоз в 26,9%, тромбоцитоз в 50,0% случаев с последующим нарастанием в разгаре заболевания. Пациенты с летальным исходом заболевания госпитализировались на 5,9±0,б сутки, в возрасте 41,2±3,2 лет, у всех отмечен отягощенный преморбидный фон (в том числе в 72,7% случаев ожирение и метаболический синдром), р<0,05. В 100% случаев выявлены мультнлобарные поражения легочной ткани с ОДН П-Ш степени, в 81,8% случаев обнаружен рост бактериальной флоры из мокроты и / или трахеобронхиального дерева. Летальный исход зафиксирован на 10,9±1,2 сутки заболевания. Причиной смерти больных с вирусной пневмонией (смерть наступила на 3 и 4 сутки заболевания) явилось развитие ОРДС, у других пациентов кроме серозно-геморрагической пневмонии выявлены тромбогеморрагические осложнения с формированием эндотоксикоза, отека-набухания головного мозга, (терминальное состояние смешанного типа). В 100% случаев из секционного материала была выделена РНК вируса гриппа А (90,9% A/H1N1). У пациентов с летальным исходом при поступлении констатированы лейкопения в 45,5%, лейкоцитоз в 27,3%, тромбоцитоз в 54,5% случаев; при вирусном характере пневмонии (18,2% случаев), лейкопения сохранялась до терминального исхода, а при вирусно-бактериальном её характере отмечено нарастание лейкоцитоза и тромбоцитоза в разгаре заболевания.

Методами ранговых корреляций Тау-Кендалла и Спирмена выявлена кореляционная связь умеренной силы (0,25<[г]<0,70) тяжелой степени тяжести гриппа с признаками: боль в груди, тахикардия, артериальная гипотония, диарея, тошнота и рвота, геморрагический синдром, миалгии, ожнрение и метаболический синдром, Sp02<90%, лейкоцитоз, тромбоцитоз и сильная корреляция ([г]>0,70) - с развитием цианоза, одышки, ОДН II-III степени, нарушений в НПС и мультилобарной пневмонии. Ранговый дисперсионный анализ по М. Кендаллу (^=58,04663, р<0,00000, коэффициент конкордации=0,13658, средний ранг г=0,10060) определил при гриппе тяжелой степени тяжести высокую конкордацию (средний ранг 9,6-11,8) признаков: тахикардия (0,84), одышка (0,80) и нарушения в НПС (0,76), миалгии (0,76), артериальная гипотония (0,72), цианоз (0,68), боль в груди (0,64), мультилобарная пневмония (0,64), ОДН П-Ш (0,60), SpC>2<90% (0,60). С помощью однофакгорного регрессионного анализа, таблиц сопряженности рассчитаны критерий Пирсона %2 (df=l), величины отношения шансов выздоровления (OR) и относительного риска развития тяжелого течения заболевания (RR), границы их доверительных интервалов

14

(95% CI), установлены 22 показателя. Каждый из них ассоциирован с развитием заболевания тяжелой степени тяжести (представлены по мере убывания значимости): нарушения в НПС, цианоз кожи и слизистых, ОДН II-III степени / Sp02<90%, мультилобарная инфильтрация легких, женский пол, одышка, тахикардия, боль в груди, геморрагический синдром, тромбоцитоз, ожирение, поступление (и / или назначение антивирусной терапии) на 3 сутки от начала заболевания и позже, метаболический синдром, диарея, артериальная гипотония, возраст старше 45 лет, лейкоцитоз, миалгии, тошнота и рвота, лимфопения, выявление вируса гриппа A(H1N1), возраст 36-45 лет. Установлена достоверная связь (анализ таблиц сопряженности) статистически значимых прогностических факторов со снижением шансов на выздоровление пациентов при OR от 0,008 (95% CI 0,00-0,62) до 0,18 (95% CI 0,04-0,78) и повышением риска развития заболевания тяжелой степени тяжести при RR от 3,37 (95% CI 1,56-7,32) до 183,21 (95% CI 38,32-2143,17). Проведением множественного регрессионного анализа определены критерии тяжести гриппа: нарушения в НПС, цианоз, одышка, выявление мультилобарной пневмонии и ОДН П-Ш степени (при Sp02<90%), тахикардия, геморрагический синдром, боли в грудной клетке и мышечные боли, артериальная гипотония. Методом факторного анализа (с нагрузкой >0,70) критерии тяжести гриппа систематизиг ованы на основные (нарушения в НПС, цианоз кожи и слизистых, мультилобарная инфильтрация легких, ОДН II-III степени, Sp02<90%, одышка, тахикардия, геморрагический синдром) и дополнительные (боли в грудной клетке и в мышцах, артериальная гипотония). Прогностическими факторами развития тяжелого гриппа (множественный регрессионный анализ) определены поздняя госпитализация (на 3 сутки и позже), выявление РНК вируса гриппа A(H1N1), тромбоцитоз и лейкоцитоз, ожирение и метаболический синдром, возраст 36—45 лет и старше. С помощью регрессионной модели Кокса установлены шансы на выздоровление, которые достоверно снижаются у пациентов при суммарном взаимодействии предикторов и критериев тяжести (B-коэффициент, табл. 4). Выделены прогностические факторы летального исхода заболевания (с расчетом показателей относительного - RR и абсолютного - ARR риска): ОДН II-III степени (Sp02<90%), геморрагический синдром, цианоз кожи и слизистых, мультилобарная инфильтрация легких, нарушения в НПС, метаболический синдром (RR 25,59-112,57 и ARR 0,27-0,57). Также высокий риск летального исхода имели пациенты с гриппом A/II1N1, в возрасте 36-45 лет и старше 45 лет, особенно при госпитализации (и / или начале антивирусной терапии) на 3-е сутки и, наличии ожирения, лейкоцитоза и тромбоцитоза при RR от 6,60 (95% CI 1,8322,74) до 17,71 (95% CI 4,58-81,84) и ARR от 0,18 (95% CI 0,07-0,36) до 0,27 (95% CI 0,130,36).

Таблица 4 - Диагностическая значимость прогностических факторов/критериев тяжести

гриппа в регрессионной модели пропорционального риска Кокса (%2=45,57, сс=20, р=0,0009)

Критерии/факторы Бета (В), 95% CI Экспонента Бета Ехр (В) Р

Нарушения в НПС -0,386 (-0,347; -0,425) 0,680 0,0322

Цианоз -0,255 (-0,218; -0,292) 0,775 0,0385

Одышка -0,472 (-0,393; -0,551) 0,624 0,0493

Тахикардия 0,368 (0,236; 0,500) 1,445 0,0404

Мультилобарная пневмония -0,269 (-0,219;-0,319) 0,764 0,0293

ОДН Н-Ш степени -0,610 (-0,476; -0,744) 0,543 0,0204

врОг <90% -0,516 (-0,403; -0,629) 0,597 0,0272

Геморрагический синдром 0,539 (0,233; 0,845) 1,714 0,0197

Боль в груди -0,078 (-0,054;-0,102) 0,925 0,0405

Миалгии 0,339 (0,182; 0,496) 1,404 0,0080

Артериальная гипотония 0,003 (0,001; 0,005) 1,003 0,0489

Ожирение -0,164 (-0,045; -0,283) 1,848 0,0000

Вирус гриппа А(НШ1) -0,168 (-0,109; -0,227) 0,845 0,0388

Возраст >45 лет -0,218 (-0,139; -0,291) 0,804 0,0033

Возраст 36-45 лет 0,407 (0,21; 0,61) 1,501 0,0378

Поступление >3 суток 0,116(0,100; 0,132) 1,123 0,0000

Метаболический синдром -0,149 (-0,128;-0,170) 0,861 0,0000

Лейкоцитоз -0,078 (-0,057; -0,099) 0,925 0,0019

Тромбоцитоз -0,528 (-0,359; -0,697) 0,534 0,0321

В первые дни заболевания у пациентов с гриппом отмечалось повышение содержания ИФН-а в 10,6 раза, ИФН-у - в 22,1 раза относительно показателей группы сравнения, с последующим снижением ИФН-а в 29,8 раз (0,5±0,2 пг/мл) и ИФН-у - в 2,1 раза (р<0,05). По содержанию ИФН-а у пациентов с гриппом А(Н1М1) и гриппом В, а также у больных с гладким и осложненным течением гриппа достоверных различий не выявлено (табл. 5,6).

Таблица 5 - Содержание ИФН у бальных при гриппе

Содержание ИФН, пг/мл, М±ш Пациенты с гриппом (основная группа), п=31(1) Группа сравнения, п=20 (2) Достоверность различий, р(1-2)

ИФН-а, пг/мл, 2-е сутки 14,9±2,9 1,4±0,7 0,0005

ИФН-а, пг/мл, 8-9-е сутки 0,5±0,2 0,0164

ИФН-у, пг/мл, 2-е сутки 59,8±12,4 2,7±1,7 0,0006

ИФН-у, пг/мл, 8-9-е сутки 27,9±7,9 0,0143

Таблица 6 - Содержание ИФН у больных при гриппе в зависимости от этиологии и наличия осложнений

Содержание ИФН, пг/мл, М±т Грипп A/H1N1, п=15(1) Грипп В, п=16 (2) Грипп без осложнений, п=21 (3) Грипп осложненный, п=10 (4) Достоверность различий, р

р(1-2) р(3-4)

ИФН-а, 2 сутки 17,5±5,1 12,9±2,9 16,9±3,6 10,9±4,9 0,4342 0,3388

ИФН-а, 8-9 сутки 0,2±0,1 0,8±0,4 0,6±0,4 0,3±0,2 0,2131 0,5455

ИФН-у, 2 сутки 26,0±12,9 91,2±17,8 83,2± 15,7 10,8±6,5 0,0055 0,0044

ИФН-у, 8-9 сутки 29,9±10,8 32,6±11,8 35,6±11,0 11,7±6,6 0,8678 0,1636

Более низкие показатели ИФН-у обнаружены на 2-е сутки заболевания у пациентов с гриппом A(H1N1) - 26,0±12,9 пг/мл, р=0,0055 и при осложненном гриппе - 10,8±6,5 пг/мл, р =0,0044. В периоде ранней реконвалесценции уровень ИФН-у оставался повышенным как при гриппе A(H1N1), так и при гриппе В, но только у пациентов, не имевших осложнений.

Тендерных различий продукции ИФН-а и ИФН-у при гриппе не выявлено. (рХ),05), табл. 7. У беременных обнаружены достоверно более низкие показатели ИФН-у в начале заболевания (р<0,05), что можно расценить как относительный недостаток продукции этого цитокина - 21,1±9,2 пг/мл (у 60,0% беременных уровни ИФН-у не превышали 5,5 пг/мл). Таким образом, определено, что относительная недостаточность интерфероногенеза (ИФН-у), вызванная вирусом A(H1N1), а также гриппом, протекающим на фоне беременности, является фактором повышенного риска возникновения осложнений заболевания.

Таблица 7 - Содержание ИФН у больных при гриппе в зависимости от пола и при

беременности

Содержание ИФН, пг/мл, М±т Женщины, п=20 (1) Мужчины, п=11 (2) Беременные, п=10 (3) Мужчины, небеременные женщины, п=21 (4) Достоверность различий, р

Р(1-2) Р (3—4)

ИФН-а, 2 сутки 16,7±3,9 11,8±3,9 24,6±6,5 10,9±2,4 0,4182 0,0182

ИФН-а, 8-9 сутки 0,2±0,1 1,0±0,6 0,2±0,1 0,6±0,3 0,1054 0,4432

ИФН-у, 2 сутки 50,6±16,4 76,6±18,1 21,1±9,2 78,3±16,4 0,2540 0,0286

ИФН-у, 8-9 сутки 23,0±8,6 36,8± 16,3 26,2± 15,3 28,7±9,5 0,4149 0,8860

При оценке эффективности антивирусной терапии у детей (табл. 8), установлено, что

продолжительность лихорадочного периода не имела статистически значимых различий в подгруппах, но у пациентов, получавших осельтамивир (2,5±0,3 дня) и арбидол (2,6±0,2 дня), продолжительность гипертермии от начала терапии была достоверно меньшей по сравнению с пациентами, получавшими гриппферон (3,4±0,4 дня, р<0,05).

Таблица 8 - Продолжительность основных клинических проявлений у детей в зависимости от антивирусной терапии

Продолжительность клинических проявлений, (дни, M±nV 1а подгруппа, осельтамивир (тамифлю), п=35 (I) 16 подгруппа, умифеновир (арбидол), п=49 (2) 1в подгруппа, интерферон альфа-2Ь (гриппферон), п=20 (3) Достоверность различий, р

р (1-2) р(1-3) Р(2-3)

Лихорадка 4,4±0,3 4,7±0,2 5,2±0,5 0,0800 0,1352 0,3058

Интоксикация 5,0±0,3 5,4±0,2 6,0±0,4 0,1960 0,0402 0,1445

Катаральный синдром 8,5±0,4 8,4±0,3 8,7±0,6 0,8420 0,7920 0,6720

Продолжительность интоксикации у детей, получавших осельтамивир (5,0±0,3 дней) была короче, чем у получавших гриппферон (6,0±0,4 дней), р=0,0402, и не имела различий с показателями у детей, получавших арбидол (5,4±0,2 дня), р>0,05. Продолжительность

катарального синдрома, частота развития осложнений (46,9-60,0%) не имела статистически значимых различий в подгруппах. Пневмония чаще развивалась у детей, получавших гриппферон (20,0%), чем получавших осельтамивир (2,9%) и арбидол (8,2%), при р>0,05.

Раннее назначение антивирусной терапии было более эффективно (по продолжительности лихорадки, катарального и интоксикационного синдромов в 1а- и 16-подгруппах, продолжительности лихорадки и интоксикационного синдромов в 1в подгруппе), чем начало лечения позже 2-х суток. В то же время, при позднем начале противовирусной терапии продолжительность лихорадки была достоверно меньшей при назначении осельтамивира (5,0±0,4 дней) н арбидола (5,6±0,3 дня), чем при назначении гриппферона (7,4±0,7 дня), р<0,05. Продолжительность интоксикации была максимальной у пациентов, получавших гриппферон (8,2±0,5 дня), р<0,05, и минимальной у получавших осельтамивир (5,5±0,4 дня). Продолжительность катарального синдрома, частота развития осложнений, в том числе пневмонии, не имела достоверных различий в подгруппах.

Продолжительность лихорадочного периода у взрослых не имела достоверных различий в подгруппах (табл. 9). Динамика снижения температуры была сходной у пациентов, получавших осельтамивир и ингавирин в первые 3-е суток (температура нормализовалась у 60,0% пациентов 2а-, у 46,9% пациентов 26- и 27,6% пациентов 2в-подгрупп, р<0,05). Продолжительность интоксикационного синдрома не имела статистически значимых различий у пациентов, получавших осельтамивир (5,3±0,4 дня) и ингавирин (5,3±0,2 дня), но была достоверно меньше, чем у пациентов, получавших арбидол (6,3±0,4 дня, р<0,05). Длительность катарального синдрома (8,1±0,5-9,7±0,8 дня), частота развития осложнений (31,3-50,0%) и пневмонии (15,0-22,3%) в подгруппах не имели

достоверных различий.

Таблица 9 - Продолжительность основных клинических проявлений у взрослых в зависимости от противовирусной терапии_________

Продолжительность клинических проявлений, (дни, М±т) 2а подгруппа, осельтамивир (тамифлю), п=20 (1) 26 подгруппа, имидазолилэтана-мид пентандиовой сислоты (ингавирин' п=32 (2) 2в подгруппа, умифеновир (арбидол), п=22 (3) Достоверность различий, р

Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

Лихорадка 3,9±0,3 4,3±0,2 4,6±0,4 0,2566 0,1409 0,4173

Интоксикация 5,3±0,4 5,3±0,2 6,3±0,4 1,0000 0,0410 0,0146

Катаральный синдром 8,2±0,5 8,1±0,5 9,7±0,8 0,8885 0,0556 0,0632

При назначении противовирусной терапии позже 2-х суток продолжительность лихорадки, интоксикационного и катарального синдромов у пациентов всех подгрупп была большей, чем при раннем начале лечения (статистически значимые различия только у получавших арбидол); частота развития осложнений достоверно увеличивалась в подгруппе,

18

получавшей арбидол (с 23,5% до 80,0%), а пневмоний - в подгруппах, получавших ингавирин (при раннем начале терапии - не регистрировали, при позднем - 45,5%) и арбидол (с 11,7% до 60,0%); не было достоверных различий в частоте развития пневмоний при применении осельтамивира и ингавирина. Назначение арбидола у взрослых позже 2-х суток, сопровождалось большей продолжительностью лихорадки (6,4±0,9 дня), интоксикационного (8,8±0,4 дня) и катарального синдромов (14,2±1,1 дня), р<0,05, чем при применении осельтамивира и ингавирипа (р<0,05).

У беременных продолжительность лихорадочного периода была меньше среди получавших антивирусную терапию (относительно подгруппы сравнения), но достоверные различия имелись только в За подгруппе (табл. 10). Продолжительность синдрома интоксикации была меньше у пациенток, получавших осельтамивир (4,7±0,2дня) и гриплферон (5,1±0,3 дня) (при р<0,05 между показателями За и Зв подгрупп). Продолжительность катарального синдрома у пациенток, получавших противовирусные препараты (За подгруппа - 7,0±0,2 дней, 36 подгруппа - 7,2±0,4 дня) также была меньше, чем в подгруппе сравнения (7,8±0,6 дня), но не имела статистически значимых различий. У пациенток, получавших осельтамивир, частота развития осложнений (20%) и, в том числе, пневмонии (4,0%), была достоверно ниже, чем в подгруппе сравнения (48,0% и 20,0%). Установлено, что раннее назначение осельтамивира достоверно сокращает сроки лихорадки (3,2±0,2 дня), интоксикации (4,5±0,2 дня), катарального синдрома (6,6±0,2 дня), частоту развития пневмоний (2,5%) по сравнению с назначением препарата позже 2-х суток, р<0,01.

Таблица 10 - Продолжительность основных клинических проявлений у беременных в

зависимости отэтиотропной терапии

Продолжительность клинических проявлений, (дни, М±т) За подгруппа, осельтамивир (тамнфлю), п=50 (1) 36 подгруппа, интерферон альфа-2Ь (гриппферон), п=26(2) Зв, подгруппа сравнения, п=25 (3) Достоверно различий, сть р

Р (1-2) Р (1-3) р (2-3)

Лихорадка 3,6±0,2 4,3 ±0,3 4,7±0,3 0,0527 0,0031 0,3765

Интоксикация 4,7±0,2 5,1±0,3 5,4±0,3 0,4214 0,0402 0,4669

Катаральный синдром 7,0±0,2 7,2±0,4 7,8±0,6 0,6718 0,1310 0,3877

Раннее назначение гриппферона также достоверно сокращает продолжительность лихорадки (3,7±0,3 дня), интоксикации (4,6±0,2 дня), катарального синдрома (6,6±0,3 дня), по сравнению с назначением препарата позже 2-х суток, р<0,05; на фоне раннего назначения гриппферона случаев развитая пневмоний у беременных не зарегистрировано. Раннее назначение гриппферона у беременных показало сопоставимость терапевтического эффекта с применением осельтамивира по продолжительности лихорадки, интоксикации, катарального синдрома, частоте развития осложнений и пневмоний, р>0,05.

Выводы

1. Для гриппа А(ШШ) характерно тяжелое течение заболевания у взрослых (в возрасте 3645 лет и старше) с риском развития летальных исходов, связанных с формированием вирусной (21,2%) или вирусно-бактериальной пневмонии (78,8%) и полиорганной недостаточности (24,4%). Грипп А(НЗК2) характеризуется частым развитием бронхита, а у 10% взрослых - развитием односторонних пневмоний. Грипп В чаще сопровождается катаральным синдромом и редким формированием пневмоний (преимущественно у детей).

2. У детей частота и структура развития осложнений не зависят от типа и подтипа вируса гриппа и достоверно связаны с возрастным фактором: у пациентов первых трех лет жизни осложненный грипп регистрируется в 87,5% случаев.

3. Осложненное течение гриппа у взрослых имеет тендерные особенности: у женщин чаще развиваются субтотальные и тотальные пневмонии и поражение мочевыделительной системы. Тяжесп, болезни у беременных связана со сроком гестации: в 3-м триместре формируются субтотальные и тотальные пневмонии, а угроза преждевременного прерывания беременности чаще отмечается в 1-м и 3-м триместрах:

4. Опорными клинико-диагностическими критериями тяжелого и осложненного гриппа является комплекс нарушений в нервно-психическом статусе в сочетании с острой дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточностью, тромбогеморрагическим синдромом и формированием мультилобарной пневмонии.

5. Прогностическими факторами развития тяжелого гриппа, достоверно связанными со снижением шансов больных на выздоровление (ОЯ 0,03-0,12) и с высоким риском летального исхода (Ю1 4,29-25,29, А ЯП 0,11-0,27), являются поздняя госпитализация, РНК вируса гриппа А/НШ1, тромбоцитоз и лейкоцитоз, ожирение и метаболический синдром, возраст 36—45 лет и старше.

6. Грипп А(Н1Х1) и грипп В сопровождаются повышением содержания циркулирующих ИФН-а и ИФН-у в разгаре заболевания. Фактором повышенного риска возникновения осложнений является относительная недостаточность интерфероногенеза (ИФН-у) при гриппе А/НШ1 (уровни ИФН-у в 3,5 раза ниже, чем при гриппе В) и при гриппе у беременных (уровни ИФН-у в 3,7 раза ниже, чем у мужчин и небеременных женщин).

7. Умифеновир (арбидол) у детей и имидазолилэтанамид пентацдиовой кислоты (ингавирин) у взрослых, а также раннее (в первые 2-е суток от начала заболевания) применение интерферона альфа-2Ь (гриппферон) у беременных обладают оптимальным клиническим эффектом, не уступающим осельтамивиру (тамифлю). При позднем начале лечения более эффективными препаратами являются у детей - осельтамивир (тамифлю) и умифеновир

(арбидол), у взрослых - осельтамивир (тамифлю) и имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин), у беременных - осельтамивир (тамифлю). Практические рекомендации

1. При организации стационарной помощи больным гриппом необходимо учитывать этиологический фактор, возрастной и тендерный состав больных, так как они определяют характер течения болезни.

2. Для проведения своевременной медицинской помощи пациентам при выявлении основных (нарушения в нервно-психическом статусе, цианоз, одышка, тахикардия, наличие мультнлобарной инфильтрации легких, ОДН П-1П степени, Бр02<90%, геморрагический синдром) или сочетания основных и дополнительных критериев тяжести (боль в грудной клетке, миалгии, артериальная гипотония) рекомендуется госпитализация, назначение антивирусной терапии (независимо от длительности заболевания), определение диагностической значимости совокупности выявленных факторов.

3. Наличие комбинаций значимых клинических и лабораторно-инструментальных маркеров заболевания у конкретного пациента позволяет оценить вероятность неблагоприятного исхода. Индивидуальные шансы на выздоровление, выраженные в %, снижаются (отрицательные значения): при ОДН Н-1П степени -61,0%, при 8р02<90% -51,6%, при одышке -7,2%, при нарушении в НПО -38,6%, при мультнлобарной пневмонии -26,9%, при цианозе -25,5%, при тромбоцитозе -52,8%, при лейкоцитозе -7,8%, при боли в грудной клетке -7,8%; у больных старше 45 лет -21,8%, при гриппе А/НШ1 -16,8%, при ожирении -16,4%, при метаболическом синдроме -14,9%.

4. Пациентам с выявленными основными и дополнительными критериями тяжести заболевания и высоким риском летального исхода рекомендуется осуществлять динамическое наблюдение и лечение в палате интенсивной терапии. При высоком риске развития тяжелой степени тяжести гриппа в комплексную терапию необходимо включать средства профилактики тромбогеморрагического синдрома.

5. В процессе лечения необходим комплексный контроль за динамикой клинических проявлений, лабораторных и иммунологических показателей (в том числе ИФН-а и ИФН-у, относительная недостаточность которых является повышенным риском развития осложнений).

6. Для оптимизации комплексной терапии гриппа рекомендуется раннее (1-2 сутки от начала заболевания) применение противовирусных препаратов. Средствами, сопоставимыми по клинической эффективности с осельтамивиром (тамифлю), являются: у детей умифеновир (арбидол) в возрастных дозировках, у взрослых имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин), а у беременных интерферон альфа-2Ь (гриппферон). В случаях

21

несвоевременного начала терапии рекомендуется использовать у детей осельтамивир (тамифлю) или умифеновир (арбидол), у взрослых осельтамивир (тамифлю) или имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин), у беременных - осельтамивир (тамифлю).

Список работ, опубликованных автором по теме диссертации

1. Баранова, И. П. Клиническая характеристика пандемичного гриппа А H1N1 и сравнительный анализ противовирусной терапии / И. П. Баранова, О. А. Зыкова, Т. Ф. Чернова, Л. А. Шишкова, О. Н. Лесина, Д. Ю. Курмаева, Н. В. Свистунова, С. В. Пронина. // Сб. науч. тр. XVII Межрегиональной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко. - Пенза, 2010. - С. 24-25.

2. Баранова, И. П. Клиническая характеристика пандемичного гриппа A/H1N1 и сравнительный анализ противовирусной терапии на территории областного центра / И. П. Баранова, О. А. Зыкова, О. Н. Лесина, Д. Ю. Курмаева, Н. В. Свистунова, Л. А. Шишкова // Известия высших учебных заведешш. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. - №3 (15). - С. 54-58.*

3. Баранова, И. П. Сравнительный анализ клинического течения гриппа A/HIN1 у пациентов различных возрастных групп / И. П. Баранова, О. А. Зыкова, Н. В. Свистунова, О. Н. Лесина // Материалы IX Общероссийского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофклактики». Москва, 8-10 декабря 2010. -Детские инфекции, 2010, приложение. - С. 7.

4. Зыкова, О. А. Сравнительный анализ клинического течения сезонного и пандемического гриппа у беременных женщин / О. А. Зыкова, Н. В. Свистунова, И. П. Баранова // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 28-30 марта 2011. - Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, приложение № 1. - С. 141.

5. Свистунова, Н. В. Сезонный и пандемический грипп у беременных: клинические особенности течения / Н. В. Свистунова, О. А. Зыкова, И. П. Баранова, Т. Ф. Чернова // Сб. науч. тр. Ш Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». Пенза, 19-21 мая 2011. - С. 131-132.

6. Баранова, И. П. Сравнительный анализ клинического течения сезонного и пандемического гриппа у госпитализированных больных / И. П. Баранова, Н. В. Свистунова, О. А. Зыкова // Материалы XV межрегиональной научно-пракшческой конференции ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», 21 октября 2011. - С. 28.

7. Свистунова, Н. В. Современные особенности гриппа A/H1N1 и гриппа В / Н. В. Свистунова, И. П. Баранова // Материалы Межрегиональной научно-практической

22

конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». Казань, 1-2 ноября 2011. - Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, приложение № 2. - С. 77-78.

8. Баранова, И. П. Сравнительный анализ клинического течения гриппа А/Н1М1 и гриппа В у детей // И. П. Баранова, Н. В. Свнстунова, О. А. Зыкова // Материалы X Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». Москва, 7-9 декабря 2011. - Детские инфекции. - 2011. - Т. 10, приложение № 1. - С. 10.

9. Баранова, И. П. Течение гриппа А/НШ1/я«г у детей: особенности клинических проявлений / И. П. Баранова, О. А. Зыкова, Н. Л. Кондратюк, Е. Г. Колесникова, Н. В. Свнстунова // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 26-28 марта 2012. - Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, приложение № 1. - С. 37.

10. Свистунова, Н. В. Особенности продукции цитокинов при современном гриппе / Н. В. Свистунова // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 26-28 марта 2012. - Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, приложение № 1.-С. 338

11. Свистунова, II. В. Клшпшо-иммунологические особенности современного гриппа в условиях эпидемического подъема / Н. В. Свнстунова, И. П. Баранова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. — 2012. - № 2 (22).-С 72 - 82.*

12. Баранова, И. П. Факторы риска, клинические проявления, лабораторно-инструментальная характеристика инфекционных заболеваний и эффективность терапии / И. П. Баранова, Ж. Н. Керимова, О. Н. Лесина, О. А. Коннова, М. В. Никольская, Л. И. Краснова, О. А. Зыкова, Д. Ю. Курмаева, Н. В. Свистунова // Материалы XVI юбилейной межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России. Пенза, 21 июня, 2012г. -С. 42-46.

13. Баранова, И. П. Особенности цитокинового ответа при гриппе / И. П. Баранова, Н. В. Свистунова, О. А. Левашова // Материалы XVI юбилейной межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России. Пенза, 21 июня, 2012г.-С. 51-52.

14. Свистунова, II. В. Иммунологические показатели у больных гриппом / Н. В. Свистунова, И. П. Баранова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - №5. -С. 16-21.*

15. Баранова, И. П. Грипп и другие острые респираторные инфекции (этиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика): Учебное пособие для врачей / И. П. Баранова, О. Н.

23

Лесина, О. А. Зыкова, О. А. Коннова, М. А. Никольская, Л. И. Краснова, Ж. Н. Керимова, Н.

B. Свистунова // Пенза, 2012.

16. Свистунова, Н. В. Эффективность противовирусных препаратов при лечении гриппа у беременных / Н. В. Свистунова, И. П. Баранова // Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 25-27 марта 2013. - Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11, приложение № 1. - С. 360.

17. Баранова, И. П. Эффективность противовирусных препаратов при лечении гриппа у взрослых / И. П. Баранова, Н. В, Свистунова //. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 25-27 марта 2013. - Инфекционные болезни.-2013.-Т. 11, приложение № 1.-С.45.

18. Свистунова, Н. В. Сравнительный анализ клинических особенностей гриппа А(Н 1141) и гриппа В у госпитализированных больных / Н. В. Свистунова, II. II. Баранова, О. А. Зыкова, О. В. Федорова // Инфекционные болезни. -2013. - Т. 11, № 1. -

C. 27-32.*

19. Свистунова, Н. В. Клинико-лабораторная характеристика гриппа А(НШ1)рЛп09 и гриппа В, прогностические факторы тяжести заболевания и особенности терапии: Методические рекомендации для врачей / Н. В. Свистунова, И. П. Баранова, О. Н. Лесина, О. А. Зыкова // Пенза, 2013. - 45 с.

20. Баранова, И. П. Эффективность противовирусных препаратов при лечении гриппа у детей / И. П. Баранова, Н. В. Свистунова, О. Н. Лесина, О. А. Зыкова // Материалы Всероссийского ежегодного Конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», г.Санкт-Петербург, 8-9 октября 2013. - Журнал инфектологии, 2013. - Т. 5, № 4, приложение. - С. 31.

21. Баранова, И.П. Прогностические критерии риска развития тяжелой степени гриппа / И. П. Баранова, Н. В. Свистунова // Материалы VI Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 24-26 марта 2014. - Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12, приложение № 1. - С. 28.

* - публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК России

Список сокращений

ИВЛ - искусственная вентиляция легких АЮ£ - абсолютное увеличение риска

ИКМ - инфекционная кардиомиопатия С1 - доверительный интервал

ИФН -а — ингерферон-а О и — отношение шансов

ИФН-у - интеферон-у ЯЛ _ относительный риск

НПС - нервно-психический статус БрОг - сатурация артериальной крови

ОДН - острая дыхательная недостаточность кислородом

24

ПНФЕКЦПОНПЫЕ БОЛЕЗНИ

Авторы: Свистунова Наталья Владимировна

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага офсетная 80 г/м2. Гарнитура «Times New Roman». Печатная трафаретная. Заказ № 10812. Отпечатано в типографии «Профессоинал». Россия, 440008, г. Пенза, ул. Средня«, 21 Тираж 100 экз.