Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена фактора некроза опухолей альфа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Кондратова, Наталья Владимировна :: 2004 :: Москва
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 10 стр
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12 стр
1.1. Современные представления о метаболическом синдроме 12 стр
1.2.Молекулярные механизмы передачи инсулинового сигнала 13 стр
1.3. TNF-a и белки внутриклеточной передачи инсулинового сигнала 18 стр
1.4. Генетические факторы риска развития инсулинорезистентности 21 стр
1.5. Взаимосвязь инсулинорезистентности и TNF-a с другими компонентами метаболического синдрома 26 стр
1.6. Инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания 37 стр
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41 стр
2.1. Характеристика изучаемых групп 41 стр
2.2. Клинико-лабораторные методы исследования 42 стр
2.3. Кпинико-генетическое обследование 45 стр
2.4. Статистические методы 47 стр
Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ 49 стр
3.1. Оценка показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с различными аллелями гена TNF-a 49 стр 3.2 Оценка показателей углеводного и липидного обмена у мужчин и женщин с различными аллелями гена TNF-a 54 стр 3.3. Оценка показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с различными аллелями гена TNF-a в различных возрастных группах 59 стр
3.4. Клинические особенности отдельных компонентов метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена TNF-a 74 стр
Глава 4. Оценка показателей относительного риска развития метаболического синдрома и суммарного коронарного риска у пациентов с различными аллелями гена TNF-a 77 стр
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 83 стр ВЫВОДЫ 97 стр
Введение диссертации по теме "Кардиология", Кондратова, Наталья Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы
Ежегодно в мире от болезней сердечно-сосудистой системы умирают более 15 млн. человек. В г. Москве с 1999 г увеличился и остается стабильно высоким удельный вес сердечно-сосудистых заболеваний. Далеко не последнюю роль в формировании этого показателя играет метаболический синдром (МС) [17], распространенность которого в российской популяции, по данным ряда авторов, составляет около 20 % [18]. Наличие МС является значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому стратегия предупреждения, ранней диагностики и выявления генетической предрасположенности к развитию МС среди практически здоровых людей являются основой для разработки индивидуальной программы профилактики, целью которой является снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертонией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2 типа.
До настоящего времени нет единого мнения о первопричине возникновения МС. Существует два основных представления об отправных точках патогенеза МС. Первая предполагает, что в его основе лежит нарушение углеводного обмена (ИР), а вторая - жирового обмена (развитие обдоминального ожирения). Кроме того, существуют исследования, показывающие развитие МС вследствие длительного течения эссенциальной артериальной гипертонии (АГ), которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР [18].
Ряд исследователей полагают, что развитие МС обусловлено существованием одного («мажорного») или группы взаимодействующих между собой генов, которые могут одновременно стимулировать развитие всех компонентов МС. В данном случае в своем дебюте МС рассматривается не как последовательность событий, а изначально как некое «аккордно» развивающееся состояние [7]. Следует также подчеркнуть, что в патогенезе МС неокончательно установленными являются не только его отправная точка, но и механизмы взаимодействия основных компонентов его структуры и патогенеза [18].
Несмотря на существование нескольких точек зрения, наиболее вероятно, что в основе развития МС лежит ИР.
При ИР клетки-мишени периферических тканей (скелетные мышцы, жировая ткань, печень, гладкомышечные и эндотелиальные клетки кровеносных сосудов) теряют способность адекватно отвечать на воздействие инсулина, несмотря на его высокий уровень в крови (компенсаторная ГИ) [20]. Можно полагать, что генетические механизмы или способствуют развитию ИР, или снижают возможности компенсации различных нарушений, вызванных ИР. Согласно этой точке зрения, ИР - это многогранное состояние, которое в зависимости от индивидуальной генетической предрасположенности может проявиться различными заболеваниями [5]. Существует гипотеза, которая предполагает, что наследственная предрасположенность к ИР в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой ИР и как следствие этого - компенсаторной ГИ. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе [11].
При изучении естественного течения ИР в различных популяциях удалось установить, что в основе ее развития лежит сочетание двух компонентов: генетического, или наследственного, и приобретенного. В последние годы идет активный поиск генов-кандидатов, мутации в которых могут приводить к формированию ИР в раннем возрасте. Убедительных доказательств того, что на развитие ИР влияет небольшая группа основных генов, пока нет.
В ряде работ показано, что генетические факторы могут повреждать обмен глюкозы на различных этапах передачи инсулинового сигнала, а в сочетании с неблагоприятными факторами внешней среды приводить к развитию ИР. Хотя мутация одного гена чаще всего служит причиной ИР у небольшой части больных, комбинация полиморфизма нескольких генов может объяснить многофакторную природу этого состояния [149]. Несмотря на значительные успехи в области генетики и молекулярной биологии, появление новых современных методов обнаружения различных мутаций в генах, вопрос влиянии генетических факторов на риск развития и особенности течения МС и ССЗ остается малоизученным.
В последнее время большое внимание уделяется белкам, вовлеченным в передачу инсулинового сигнала, и мутациям в генах этих белков, которые меняют их функцию и могут привести к формированию ИР. Одним из таких факторов является TNF-a - высоко активный цитокин, который принимает участие в формировании ИР и других компонентов МС - абдоминального ожирения, АГ и дислипидемии [67]. В генетических исследованиях показано, что ген TNF-a обладает несколькими полиморфизмами. Наиболее часто встречаются три нуклеотидные замены: G—>А 308, G—>А 238, С—>А 863. Все они затрагивают промоторный регион и влияют не на качество, а на количество TNF-a, повышая уровень его синтеза. Вместе с тем результаты работ по изучению связи между наличием мутации в гене TNF-a и развитием МС остаются противоречивыми. В настоящее время не удалось выявить связи между мутациями G—>А 238, С—>А 863 и развитием МС и отдельных его компонентов. Наиболее перспективной для изучения является мутация G—»А 308. Показано, что у практически здоровых носителей этой мутации часто развивается ГИ и ухудшаются индексы инсулиночувствительности [157]. Тем не менее, вопрос о том, является ли данный полиморфизм генетическим фактором риска развития МС, остается открытым. В России отсутствуют как эпидемиологические исследования, посвященные частоте встречаемости аллеля -308А гена TNF-a в российской популяции, так и работы о влиянии наличия данной мутации на показатели углеводного и липидного обмена. Также слабо изучены клинические особенности МС и отдельных его компонентов у пациентов-носителей А аллеля. Представляет интерес оценка суммарного коронарного риска у пациентов с различными аллелями гена TNF-a для определения прогноза риска развития ССЗ и выделения пациентов группы высокого риска на основании генотипирования. Все это побудило нас провести настоящую работу.
Цель и задачи исследования
Целью данного исследования явилось изучение связи G-308A полиморфизма гена TNF-a с клиническими проявлениями метаболического синдрома и изменениями показателей углеводного и липидного обмена у практически здоровых пациентов.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Установить частоту встречаемости аллелей и генотипов гена TNF-a в исследуемой группе.
2. Охарактеризовать показатели углеводного и липидного обмена у пациентов с различными аллелями гена TNF-a в различных возрастных группах в зависимости от пола.
3. Изучить риск развития и степень выраженности абдоминального ожирения и артериальной гипертонии как основных компонентов метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена TNF-a.
4. Сравнить частоту встречаемости и относительный риск развития метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена TNF-a в различных возрастных группах.
5. Проанализировать показатели суммарного коронарного риска в группах пациентов с различными аллелями гена гена TNF-a.
Научная новизна
Впервые получены данные о распределении частот генотипов TNF-a у практически здоровых пациентов в возрасте 25-55 лет. Показана ассоциация полиморфизма гена TNF-a с развитием метаболического синдрома.
Впервые изучены показатели углеводного и липидного обмена у практически здоровых пациентов с различными аллелями гена TNF-a. Обнаружены выраженные изменения показателей ИР у женщин с генотипом GA и нарушения липидного обмена у мужчин с генотипом GA.
Впервые проведена оценка клинических проявлений МС у пациентов с различными генотипами по гену TNF-a. Обнаружено статистически достоверное повышение показателей систолического и диастолического АД у мужчин с генотипом GA в возрасте 45-55 лет.
Впервые изучена взаимосвязь полиморфизма гена TNF-a с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в группе пациентов с метаболическим синдромом. Установлено, что лица с генотипом GA имеют более высокие показатели суммарного коронарного риска по сравнению с пациентами с генотипом GG.
Практическая значимость.
1. Выявленная связь изученного полиморфного маркера гена TNF-a с риском развития и клиническими проявлениями метаболического синдрома позволил обосновать использование изучаемого гена при прогнозировании течения метаболического синдрома.
2. Метод генотипирования по гену TNF-a позволил выделить группы пациентов с повышенным риском развития метаболического синдрома на стадии минимальных клинических проявлений.
3. Использование данных о генотипе пациента по гену TNF-a применяется для разработки индивидуальной программы профилактики метаболического синдрома в работе семейного врача.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена фактора некроза опухолей альфа"
Выводы:
1. В группе женщин с генотипом GA по индексам CARO, QUICKI и HOMA-IR отмечена исходная инсулинорезистентность, а также гиперинсулинемия натощак и после нагрузки глюкозой.
2. В группе мужчин с генотипом GA выявлены нарушения липидного обмена (достоверное повышение ЛПНП, некоторое повышение ОХ и КА) при неизмененных показателях индексов инсулинорезистентности и уровня иммунореактивного инсулина.
3. Генотип GA в сравнении с генотипом GG ассоциируется с достоверно более частыми эпизодическими повышениями АД в анамнезе (31,6% и 10,0%) при отсутствии значимых различий в показателях, характеризующих абдоминальное ожирение. У мужчин старшей (45-55 лет) возрастной группы с генотипом GA отмечены более высокие значения систолического и диастолического АД, чем у носителей генотипа GG.
4. Относительный риск развития МС и суммарный коронарный риск у лиц с генотипом GA достоверно выше, чем при наличии генотипа GG, что позволяет рассматривать носительство А аллеля гена TNF альфа как возможный генетический фактор риска развития метаболического синдрома.
Практические рекомендации
У лиц с факторами риска развития МС метод генотипирования полиморфизма гена TNF-a используется как генетический маркер предрасположенности к развитию МС и его отдельных компонентов. Данные о генотипе пациента по гену TNF-a находят применение для раннего прогнозирования развития МС и разработки индивидуальной программы профилактики МС в работе семейного врача и врача-кардиолога.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кондратова, Наталья Владимировна
1. Арутюнов Г.П. 2002. Принципы первичной профилактики коронарной болезни сердца. РМЖ, Том 10 № 17. С. 758-778.
2. Балаболкин М.И Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета 2 типа. 2003. Терапевтический архив. № 1. С. 72-77.
3. Барскова В.Г., Насонова В.А. 2003. Подагра и синдром инсулинорезистентности. Русский медицинский журнал. 11, № 23. С. 1299- 1302.
4. Беляков Н.А., Мазуров В.И., Чубриева С.Ю. Метаболический синдром X. Часть 1. История вопроса и терминология. 2000 г. Эфферентная терапия. Том 6. № 2. С. 3-15.
5. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. 1998. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. Т 4., № 6. С. 43-48.
6. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. 2001. Метаболический сердечнососудистый синдром. РМЖ, Том 9, № 2. С. 56-62.
7. Бойцов С.А., Голощапов А.В. 2003. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин. Артериальная гипертензия, Том 9, № 2.
8. Бутрова С.А. 2001. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению Русский Медицинский Журнал, Том 9, № 2, 56-62
9. Диденко В.А. 1999. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. Лабораторная медицина. 1999; 2.
10. Ю.Зимин Ю.В. 1998. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология. 6. 71 80.
11. П.Зимин Ю.В. 1996. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония. Кардиология. 11 .С. 81 -91.
12. Климов А.Н. Гиперлипидемия как главный фактор в патогенезе атеросклероза. // Превентивная кардиология. М.: Медицина, 1977. - С. 307-315
13. Мамедов М.Н., Ратникова JI.A., Олферьев A.M., Бритов А.Н., Небиеридзе Д-В., Оганов Р.Г. 1999. Взаимосвязь инсулинорезистентности с артериальной гипертонией. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2
14. Н.Перова Н.В, Косматова О.В. 2002. Простой метод оценки снижения суммарного коронарного риска при лечении гипертонии и гиперлипидемии. Атмосфера Кардиология. № 3 - 23-25.
15. Перова Н.В., Метельская В. А., Мамедов М. Н., Оганов Р. Г. 2001. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья 4(1): 18-31.
16. Перова Н.В., Метельская В. А., Оганов Р. Г. 2001. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 7(3):6-10.
17. Перова Н.В., Метельская В. А., Оганов Р. Г. 2001 Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний Международный медицинский журнал. 7(3):6-10.
18. Чазова И.Е., Мычка В.Б. 2002. Метаболический синдром. Consilium medicum, Том 04, N11.
19. Шестаков М.В. 2001. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? Русский Медицинский Журнал. Том 9, № 2, 88-93.
20. Шестаков М.В., Брескина О.Ю. 2002 Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Consilium medicum, Том 4, № 10.
21. A1-Lawati J.A., Mohammed A.J., Al-Hinai H.Q., Jousilahti P. 2003. Prevalence of the Metabolic Syndrome Among Omani Adults. Diabetes Care 26:1781-1785
22. Alessi D.R., Downes C.P. 1998 The role of PI 3-kinase in insulin action. Biochimica Biophysica Acta 1436,151 -164
23. Almind К, Bjorbaek С, Vestergaard H, Hansen T, Echwald S, Pedersen O. 1993. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet. 342, 828-832.
24. Baron AD, Steinberg HO. 1996. Vascular actions of insulin in health and disease. Endocrinology of the Vasculature. 1996,95-107.
25. Bernal D, Almind K, Yenush L, Ayoub M, Zhang Y, Rosshani L, Larsson C, Pedersen O, White MF. 1998. Insulin receptor substrate-2 amino acid polymorphisms are not associated with random type 2 diabetes among Caucasians. Diabetes. 47,976-979.
26. Brasier A.R., Li J., Wimbish K.A. 1996. Tumor Necrosis Factor Activates Angiotensinogen Gene Expression by the Rel A Transactivator. Hypertension. 27, 1009- 1017.
27. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man. 1991. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 73, 691-695.
28. Сопгоу R.M., Pyorala К., Fitzgerald А.Р., Sans S., Menotti A. et al. 2003. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European Heart Journal. 24, 987-1003.
29. Cusi K. et al. 2000 Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase-and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. Journal of Clinical Investigation. 105,311-320
30. Dalziel В., Gosby A.K., Richman R.M., Bryson J.M., Caterson I.D. 2002. Association of the TNF-a -308 G/A Promoter Polymorphism with Insulin Resistance in Obesity. Obesity Research. 10,401-407.
31. Day CP, Grove J, Daly AK, Stewart MW, Avery PJ, Walker M. 1998 Tumour necrosis factor- gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance. Diabetologia. 41:430-434.
32. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of WHO Concultation, 1999, Part 1, WHO/NCD/NCS, P. 32-52.
33. DeFronzo RA, Ferranini E. 1991. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 14, 173-194.
34. Denker P.S., Pollok V.E. Fasting serum insulin levels in essential hypertension. A meta-analysis. 1992. Archives of Internal Medicine. 152:1649-1651.
35. De Silva A.M., Walder K.R., Boyko E.J.,Whitecross K.F., Nicholson G., Kotowicz M., Pasco J.,Collier J.R. 2001 Genetic Variation and Obesity in Australian Women: A Prospective Study Obesity Research 9:733-740.
36. Donnelly R. , Qu X. 1998. Mechanisms of insulin resistance and new pharmacological approaches to metabolism and diabetic complications. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 25, 79-87.
37. Edwards K.L. et al. 1997. Heritability of factors of the insulin resistance syndrome in women twins. Genetic Epidemiology. 14,241-253.
38. Epstein M, Sowers JR. 1992. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension. 19,403-418.
39. Ferranini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. 1991. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia. 34,416-422.
40. Fried S.K., Zechner R. 1989. Cachectin/tumor necrosis factor decreases human adipose tissue lipoprotein lipase mRNA levels, synthesis, and activity. Journal of Lipid Research. 30, 1917 1923.
41. Fulton D. et al.1999. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt. Nature. 399,597-601.
42. Golay A., Zach L., Shi M.Z. et al. High density lipoprotein (HDL) metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus: measurement of HDL turnover using tritiated HDL. 1987. Journal of Clinical Endocrinology. 65:512-518.
43. Goldstein В.J., Ahmad F., Ding W., Li P.M., Zhang W.R. 1998. Regulation of the insulin signalling pathway by cellular protein-tyrosine phosphatases. Molecular Cellular Biochemistry. 182,91-99.
44. Guo D., Donner D.B. 1996. Tumor Necrosis Factor Promotes Phosphorylation and Binding of Insulin Receptor Substrate 1 to Phosphatidylinositol 3-Kinase in 3T3-L1 Adipocytes. Journal of Biological Chemistry. 271,615-618.
45. Haffner S.M. Insulin and blood pressure in the San Antonio Heart Study. 1993. A review. Cardiovascular risk factors. Vol.1, -p. 18-27.
46. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al 1992 Prospective analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X). Diabetes. 41, 715-722.
47. Haffner S.M., Stern M.P., Hazuda H.P., Mitchell B.D., Patterson J.K. 1988. Increased insulin concentrations in non-diabetic offspring of diabetic parents. New English Journal of Medicine. 319, 1297-1301.
48. Halle M., Berg A., Northoff H. et al. 1998. Importance of TNF-alfa and leptin in obesity and insulin resistance: a hypothesis on the impact of physical exercises. 1998. Experimental Immunology Review. 4: 77-94.
49. Hamann A, Mantzoros C, Vidal-Puig A, Flier JS. 1995 Genetic variability in the TNF- promoter is not associated with type II diabetes mellitus (NIDDM). Biochemistry and Biophysic Researches Communications. 211:833-839.
50. Hargreaves AD, Logan RL, Elton RA, Buchanan KD, Oliver MF, Riemersmaa RA. 1992. Glucose tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol and obesity: 12-year follow-up and development of coronary heart disease in Edinburgh men. Atherosclerosis. 94,61-69.
51. Hart LM, Stolk RP, Heine RJ, Grobbee DE, van-der-Does FE, Maassen JA . 1996. Association of the insulin-receptor variant Met-985 with hyperglycemia and non-insulin-dependent diabetes mellitus in the
52. Netherlands: a population-based study. American Journal of Human Genetic. 59, 1119-1125.
53. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman B.M. 1995. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor- in human obesity and insulin resistance. Journal of Clinical Investigation 95, 2409-2415
54. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. 1993. Adipose expression of tumor necrosis factor- a: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 259, 87-91.
55. Hotamisligil, G.S., and Spiegelman, B.M. 1994. Tumor necrosis factor: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes. 43,1271-1278
56. Hotamisligil G.S. et al.1996. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF- a -induced and obesity-induced insulin resistance. Science. 271:665-668.
57. Hotamisligil G.S. 1999. Mechanisms of TNF-alpha-induced insulin resistance. Diabetes. 107, 119-125.
58. Hurrell D.G., Pedersen O., Kahn C.R. 1989. Alterations in the hepatic insulin receptor kinase in genetic and acquired obesity in rats. Endocrinology. 125,2454-2462
59. Isomaa В., Almgren P., Tuomi Т., Forsen В., Lahti K., Nissen M., Taskinen M.-R., Groop L. 2001 Cardiovascular Morbidity and Mortality Associated With the Metabolic Syndrome Diabetes Care 24:683-689
60. Kannel WB, McGee DL. 1979. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA. 241, 2035-2038.
61. Kaplan N.M. 1989. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch.Intern. Med. 149, 1514-1520.
62. Katz A, Nambi S, Mather K, Baron A et al. 2000. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity In Humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 85,2410-20.
63. Kim F., Gallis В., Corson M.A. 2001. TNF-ct inhibits flow and insulin signaling leading to NO production in aortic endothelial cells. American Journal of Physiology and Cell Physiology. 280, С1057 1065.
64. Kirwan J.P., Hauguel-De Mouzon S., Lepercq J., Challier J.-C., Huston-Presley L., Friedman J.E., Kalhan S.C., Catalano P.M. 2002 TNF-о: is а predictor of insulin resistance in human pregnancy. Diabetes 51: 2207 -2213.
65. Krook A., O'Rahilly S. 1996. Mutant insulin receptors in syndromes of insulin resistance review. Clinical Enodrinology and Metabolism. 10, 97122.
66. Laakso M, Sarlund H, Salonen R, Suhonen M, Pyorala K, Salonen JT, Karhapaa P. 1991. Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. Arteriosclerosis and Thrombosis. 11, 1068-1076.
67. Laakso M. 1996. Insulin resistance and coronary heart disease. Current Opinion in Lipidology. 7,217-226.
68. Laakso M. et al. 1993. Insuline resistance syndrome in Finland. Cardiovascular risk factors. Vol. 3 p. 44-49
69. Laakso M., Sarlund H., Salonen R. et al. 1991. Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. Atherosclerosis and Thrombosis. 11: 1068-1076.
70. Laakso M., Malkki M., Kekalainen P., Kuusisto J., Deeb S.S. 1994. Insulin receptor substrate-1 variants in non-insulin-dependent diabetes. Journal of Clinical Investigation. 94,1141-1146.
71. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E., Tuomilehto J., Salonen J.T 2002 The Metabolic Syndrome and Total and
72. Cardiovascular Disease Mortality in Middle-aged Men JAMA. 288:27092716.
73. Laws A, Reaven GM. 1992. Evidence for an independent relationship between insulin resistance and fasting plasma HDL-cholesterol, triglyceride and insulin concentrations. Journal of Internal Medicine. 231, 25-30.
74. Lee SC 2000. Tumor necrosis factor alpha gene G-308A polymorphism in the metabolic syndrome. Metabolism. 49(8), 1021-4.
75. Linseman, D.A., C.W. Benjamin, D.A. Jones. 1995. Convergence of angiotensin II and platelet-derived growth factor receptor signaling cascades in vascular smooth muscle cells. Journal of Biological Chemistry. 270, 12563-12568.
76. Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M., Haring H.-U. 1999. Pathophsiology and pharmacological treatment of insulin resistance. Endocrine Reviews 21 (6), 585-618.
77. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. 1985. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28,412-419.
78. Meigs J.B., Wilson P.W., Nathan D.M., D'Agostino R.B., Williams K., Haffner S.M. 2003. Prevalence and Characteristics of the Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies Diabetes 52:2160-2167
79. Mitchell B.D. et al. 1995. Evidence for a major gene affecting post-challenge insulin levels in Mexican-Americans. Diabetes. 44,284-289.
80. Montagnani M., Golovchenko I., Kim I., Koh G.Y. 2002 Inhibition of Phosphatidylinositol 3-Kinase Enhances Mitogenic Actions of Insulin in Endothelial Cells. Journal of Biological Chemistry 277, 1794-1799.
81. Mykkanen L, Haffner SM, Rainwater DL, Karhapaa P, Miettinen H, Laakso M. 1997. Relationship of LDL size to insulin sensitivity in normoglycemic men. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 17,1447-1453.
82. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Procedures for the collection of diagnostic blood specimens by veinpuncture; approved standard. 4th ed// NCCLS Document H3-A4 Wayne. 1998. - 500 p.
83. Nicaud V. 2002. The TNF alpha/G-308A polymorphism influences insulin sensitivity in offspring of patients with coronary heart disease: the European Atherosclerosis Research Study II. Atherosclerosis. 161(2), 317-25.
84. Nishikawa T. et al. 2000. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycemic damage. Nature. 404, 787-790.
85. Odeleye O., de Courten M., Pettitt D. et al. 1997. Fasting hyperinsulinemia is a predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indians children. Diabetes. 46: 1341 1345.
86. Pausova Z., Deslauriers В., Gaudet D., Tremblay J., Kotchen T.A., Larochelle P., Cowley A.W., Hamet P. 2000. Role of Tumor Necrosis Factor- Gene Locus in Obesity and Obesity-Associated Hypertension in French Canadians. Hypertension. 36:14.
87. Paz K., Liu Y.-F., Shorer H., Hemi R., LeRoith D., Quan M., Kanety H., Seger R., and Zick Y. 1999. Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1) by Protein Kinase В Positively Regulates IRS-1 Function. J Biol Chem, 274: 40, 28816-28822
88. Peraldi, P., and Spiegelman, B. 1998. TNF- and insulin resistance: summary and future prospects. Molecular Cellular Biochememistry 182,169-175.
89. Pessin J.E., Saltiel A. 2000. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. Jourmal of Clinical Investigation 106: 165-169
90. Philip A. Kern. 1997. Potential Role of TNFctand Lipoprotein Lipase as Candidate Genes for Obesity. Journal of nutrition. 127,1917S.
91. Pihlajamaki J., Ylinen M., Karhapaa P., Vauhkonen and Markku Laakso. 2003. The Effect of the -308A Allele of the TNF- Gene on Insulin Action Is Dependent on Obesity Obesity Research 11:912-917.
92. Porzio O, Federici M, Hribal ML, Lauro D, Accili D, Lauro R, Borboni P, Sesti G. 1999. The Gly972->Arg amino acid polymorphism in IRS-1 impairs insulin secretion in pancreatic beta cells. Journal of Clinical Investigation. 104,357-364.
93. Rajman I, Kendall MJ, Cramb R, Holder RL, Slih M, Gammage MD. 1996. Investigation of low density lipoprotein subfractions as a coronary risk factor in normotriglyceridemic men. Atherosclerosis. 125,231-242.
94. Rea, S., and James, D.E. 1997. Moving GLUT4: the biogenesis and trafficking of GLUT4 storage vesicles. Diabetes. 46:1667-1677
95. Reaven G.M. 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 37, 1595 1607.
96. Resnick H.E. 2002 Metabolic Syndrome in American Indians Diabetes Care 25:1246-1247
97. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G., Jain A.K., Henderson J., Lu W., Howard B.V. 2003. Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome, and Risk of Incident Cariovascular Disease in Nondiabetic American Indians. Diabetes Care 26:861-8671. JJL.
98. Reuter H. 1991. Sodium-calcium exchange: ins and outs of Ca transport. Nature. 349,567-568.
99. Rosenstock J, Raskin P. 1988. Diabetes and its complications: blood glucose control vs genetic susceptibility. Diabetes Metabolic Review. 4, 417-435.
100. Rui L., Aguirre V., Kim J.K., Shulman G.I., Lee A., Corbould A., Dunaif A., White M.F. 2001. Insulin/IGF-1 and TNF- stimulate phosphorylation of IRS-1 at inhibitory Ser via distinct pathways. Journal of Clinical Investigation 107, 181-189
101. Ruige J.B., Assendelft W.J., Dekker J.M., Kostense P.J., Heine R.J., Bouter L.M. 1998. Insulin and Risk of Cardiovascular Disease A Meta-Analysis Circulation. 91, 996-1001.
102. Saghizadeh M., Ong J.M., Garvey W.T., Henry R.R., Kern P.A. 1996. The Expression of TNFa by Human Muscle . Relationship to Insulin Resistance. Journal of Clinical Investigation. 97, 1111-1116.
103. Schumacher, M.C., Hasstedt, S.J., Hunt, S.C., Williams, R.R., and Elbein, S.C. 1992. Major gene effect for insulin levels in familial NIDDM pedigrees. Diabetes. 41,416-423.
104. Serne E.H., Stehouwer C.D.A., Ter Maaten J.C., Ter Wee P.M., Rauwerda J.A., Donker A.J.M., Gans R.O.B. 1999. Microvascular function relates to insulin sensitivity and blood pressure in normal subjects. Circulation. 99, 896-902
105. Shepherd PR, Withers DJ, Siddle K. 1998. Phosphoinositide-3-kinase: the key switch mechanism in insulin signalling. Biochemical Journal. 333,471-490.
106. Spiegelman B.M., Choy L., Hotamisligil G.S., Graves R.A., Tontonoz P. 1993. Regulation of adipocyte gene expression in differentiation and syndromes of obesity/diabetes. Journal of Biological Chemistry. 268, 6823 6826.
107. Stephens J.M., Pilch P.F. 1995. The metabolic regulation and vesicular transport of GLUT4, the major insulin-responsive glucose transporter. Endocrinology Reviews. 16, 529 546.
108. Stern MP. 1995. Diabetes and cardiovascular disease: the 'common soil' hypothesis. Diabetes. 44, 369-374.
109. Stern M.P., Mitchell B.D. 1999. Genetics of insulin resistance. In Contemporaiy endocrinology. Insulin resistance: the metabolic syndrome X. Humana Press Inc. Totowa, New Jersey, USA. 3-18
110. Stern M.B. 2000. Strategies and prospects for finding insulin resistance genes. Journal of Clinical Investigation. 106,323-327.
111. Stern M.P., Bartley M., Duggirala R., Bradshaw B. 2000. Birth weight and the metabolic syndrome: thrifty phenotype or thrifty genotype? Diabetes and Metabolic Researches Review. 16, 88-93.
112. Sun X.J. et al. 1995. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signalling. Nature. 377, 173-177.
113. Sun X.J. et al. 1992. The expression and function of IRS-1 in insulin signal transmission. Journal f Biological Chemistry 267,22662-22672.
114. Tanti, J.F., Gremeaux Т., Van Obberghen E., Le Marchand-Brustel Y. 1994. Serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate 1modulates insulin receptor signaling. Journal of Biological Chemistry. 269, 6051-6057.
115. Taylor S.I. 1992. Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes. 41, 1473-1490.
116. Terauchi Y, Tsuji Y, Satoh S, Minoura H, Murakami К et al. 1999. Increased insulin sensitivity and hypoglycaemia in mice lacking the p85 « subunit of phosphoinositide 3-kinase. Nature and Genetic. 21,230-235.
117. Third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol on adults (Adult Treatment Panel III). Final report. 2002. NIH Publication No. 025215: p. 284.
118. Tsuruzoe K., Emkey R., Kriauciunas K.M., Ueki K., and Kahn C.R. 2001. Insulin Receptor Substrate 3 (IRS-3) and IRS-4 Impair IRS-1- and IRS-2-Mediated Signaling. Molecular and Cellular Biology. 21:1,26-38.
119. Togashi N., Ura N., Higashiura K., Murakami H., Shimamoto K. 2002. Effect of TNF-o-Converting Enzyme Inhibitor on Insulin Resistance in Fructose-Fed Rats Hypertension. 39,578 580.
120. Ullrich, A. et al. Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. 1985. Nature. 313, 756-761.
121. Vanhala M., Kumpusalo E., Takata J. Metabolic syndrom? A claster of hypertension, dislipidemia and hyperinsulinemia, the associasion with odesity // XVII Congress of the European Sosiety of Cardiology. -August 20-24. Amsterdam, 1995. - P. 488.
122. Verma S., Yao L., Stewart D.J., Dumont A.S., Anderson T.J., McNeill J.H. 2001. Endothelin Antagonism Uncovers Insulin-Mediated Vasorelaxation In Vitro and In Vivo Hypertension. 37,328.
123. Virkamaki A, Kohjiro U, Kahn R.C. 1999. Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance Journal of Clinical Investigation 103, 931-943.
124. Walston J, Seibert M, Yen C.J., Cheskin L.J., Andersen R.E. 1999. Tumor necrosis factor-alpha-238 and -308 polymorphisms do not associated with traits related to obesity and insulin resistance. Diabetes, 48 (10). 2096-2098.
125. Welborn ТА, Wearne K. 1979. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care. 2, 154-160.
126. Welin L, Eriksson H, Larsson B, Ohlson LO, Svardsudd K, Tibblin G. 1992. Hyperinsulinemia is not a major coronary risk factor in elderly men: the study of men born in 1913. Diabetologia. 35, 766-770.
127. WHO. Prevention and management of global epidemic of obesity. Report of WHO Consultation of obesity (Geneva, 3-5 June, 1997)
128. Wingard DL, Ferrara A, Barrett-Connor EL. 1995. Is insulin really a heart disease risk factor? Diabetes Care. 18, 1299-1304.
129. Zeng, G., and M.J. Quon. 1996. Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmannin. Journal of Clinical Investigation. 98, 894-898.