Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-лабораторные особенности бронхиальной астмы у больных с дебютом заболевания в пожилом возрасте

На правах рукописи

РУДАКОВ Юрий Викторович

КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С ДЕБЮТОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

14.00.43 - пульмонология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003474529

Работа выполнена при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук доцент Казанцев Виктор Александрович доктор медицинских наук профессор Митин Юрий Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Собченко Светлана Александровна доктор медицинских наук профессор Малинин Владимир Викторович

Ведущая организация: - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится «21» сентября 2009 г. в 11 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан «30» июня 2009 г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

В структуре аллергических заболеваний видное место занимают аллергические поражения респираторного тракта из которых наиболее тяжелым является бронхиальная астма (БА). Это заболевание представляет глобальную проблему здравоохранения - в мире живет около 300 млн. больных БА (Global Initiative for Asthma (GINA), 2007). Причем современный период характеризуется неуклонным ростом заболеваемости бронхиальной астмой в различных возрастных группах. Так, в США 7-10 % населения больны БА (CDC, 2002; Casanova С., 2005). По данным National Health Interview Survey [2000] в 1996 г. на учете состояло 10,2 млн. взрослых больных, к 2000 году их число увеличилось до 14,7 млн.. Fabbri L.M. et al. [2003] указывают уже на 15 млн. больных. От 1,1 до 7,0 % пациентов с астмой умирают в год (ТТюопеп В.Р. et al., 2002). По оценке, проведенной в различных системах здравоохранения, в том числе США и Великобритании, БА сопровождается существенными денежными затратами (Weiss К.В., Sullivan S.D., 2001).

Распространенность бронхиальной астмы среди взрослого населения России колеблется от 5,6 % в Иркутске до 7,3 % в Санкт-Петербурге, в среднем по стране составляет около 5 % (Чучалин А.Г., 2003). Отмечается рост более тяжелых, а порой и атипичных форм бронхиальной астмы (Собченко С.А., 1997; Чучалин А .Г., 2005; Федосеев Г.Б., 2006).

Распространенность БА в пожилом (65-74 года) и старческом (75 лет и старше) возрасте составляет от 2,5 до 8,4 % (Dow L., 1999, Whiters N.J., Vilar T., 1999, Wilson D. et al., 2005). В большинстве случаев БА начинается в детском, молодом или среднем возрасте, у меньшего числа больных ее симптомы появляются в пожилом (в 3% случаев) и старческом (в 1%) возрасте (Whiters N.J., 1999; Enright P.L., 2005). Риск смерти у пожилых пациентов с астмой выше, чем у молодых (Slavin R.G., 2004). Среди 250 000 больных, умирающих ежегодно в мире от БА, преобладают люди старше 65 лет (GINA, 2007). В отечественной и зарубежной литературе отмечается тенденция к нарастанию процента больных с поздним дебютом заболевания (Федосеев Г.Б. с соавт. 1989; Дадыкина A.B. и соавт., 2004, Jack I.A. et al., 1996; The State of Asthma in America, 2006).

Хотя много работ посвящено описанию бронхиальной астмы у больных в различных возрастных группах (Федосеев Г.Б. с соавт., 1989; Успенская Е.П. с соавт., 1990; Алексеев В.Г., 1986, 1992; Morisset M., 2005), в том числе у лиц пожилого и старческого возраста (Коркушко О.В. с соавт, 1993; Uli S. et al., 2006), мало исследований проводилось с учётом возраста в котором возникло заболевание. Выделяется так называемая «поздняя» астма, под которой подразумевают дебют заболевания в возрасте 40 лет и старше (Гулева Л.И., 1996; Собченко С.А., 1997; Куделя Л.М, 2002). Обычно начало заболевания считается поздним с возраста 40-50 лет. Так, Батагов С.Я. [1999] выделяет группу больных с дебютом заболевания в возрасте 60 лет и старше, т. е. в пожилом возрасте. Обосновано выделение подобной группы больных тем обстоятельством, что патологические процессы у лиц пожилого и старческого возраста протекают на фоне морфофу! ikix

изменений органов и систем, развивающихся в процессе старения, чт обусловливает своеобразие клинической картины, патогенеза и течения БА больных данной возрастной категории. Впервые возникшая у пожилых людей Б относится к вариантам, наиболее трудным для диагностики (йП^А, 2007).

В конце XIX и начале XX столетий исследованиями Л. Пастера, П. Эрлиха I И.И. Мечникова была научно обосновано представление о неспецифически, факторах защиты организма. В 40-е годы XX столетия Г. Селье расшири представление о возможностях защиты организма в неблагоприятных условиях сформулировав теорию об общем адаптационном синдроме. При этом был показано, что развитие адаптационного синдрома связано с угнетением системь иммунитета. В реакциях адаптации повышается уровень катехоламинов адреналина и норадреналина, но одновременно с катехоламинами в процес вовлекаются р-эндорфины, энкефалины, соматотропный гормон, пролактин, а такж тиреоидные гормоны (Селье Г., 1977; Марченко В.Н., 1992; Сгоскйгс! в.!., 2003).

Воспалительные процессы, являются мощными стрессовыми факторами индуцирующими развитие целого комплекса изменений в организме, в которы неизбежно вовлекаются иммуная, симпато-адреналовая (САС) и гипоталамо гипофизарно-тиреоидная системы (Тапбергенов С.О., Тапбергенов Т.С., 2004 Агаджанян Н.А. и соавт. 2007):

С учетом этого можно предполагать, что наличие функциональных сдвиго иммунной, симпато-адреналовой и тиреоидной систем у больных БА, можс определять ряд клинико-лабораторных особенностей течения заболевания, в то числе и у пациентов с дебютом болезни в пожилом и старческом возрасте.

Современная тенденция - постарение общества - все больше будет определя остроту проблемы бронхиальной астмы у пожилых людей. Это дикту необходимость более углубленного изучения различных сторон иммунопатогенеза особенностей течения, клинических проявлений БА у пожилых лиц, в том числе дебютом заболевания в 60 лет и старше.

Цель работы.

Изучить клинико-лабораторные особенности бронхиальной астмы у больных дебютом заболевания в пожилом возрасте.

Задачи исследования.

1. Изучить характер и выявить особенности клинических проявлени бронхиальной астмы у больных с дебютом заболевания в пожилом возрасте.

2. Дать характеристику клеточного состава жидкости бронхоальвеолярно лаважа (ЖБАЛ) у больных Б А с дебютом заболевания в пожилом возрасте.

3. Установить особенности перекисного окисления липидов антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой с дебютом заболевания пожилом возрасте.

4. Изучить изменения иммунной системы у больных бронхиальной астмой дебютом заболевания в пожилом возрасте.

5. Выявить изменения симпато-адреналовой и тиреоидной систем у больны бронхиальной астмой с дебютом заболевания в пожилом возрасте.

Научная новизна.

У больных бронхиальной астмой с дебютом заболевания в пожилом возрасте становлены характерные особенности клинических проявлений заболевания, в астности : частое отсутствие типичных приступов удушья; высокая частота ночных дневных симптомов; увеличение выраженности и снижение обратимости ронхиальной обструкции; высокое содержание эозинофилов и нейтрофилов в идкости бронхоальвеолярного лаважа и мокроте; наличие множества опутствующих заболеваний, преимущественно сердечно - сосудистой патологии.

У больных бронхиальной астмой пожилого и старческого возраста детально зучены патогенетически значимые изменения иммунной системы, в том числе одержание СОЗ+, СБ4+, СБ8+, СП20+, СВ25+ субпопуляций лимфоцитов, уровни Л-1, ИЛ-2, ФНОа, я общего 1£ Е, циркулирующих иммунных комплексов и агоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов.

Впервые у больных бронхиальной астмой с дебютом заболевания в пожилом озрасте, установлено повышение функциональной активности симпато-феналовой и снижение - тиреоидной системы.

Практическая значимость работы.

Установлены клинические особенности бронхиальной астмы у больных с ебютом заболевания в пожилом возрасте, позволяющие использовать их для анней диагностики, лечения и профилактики данной патологии.

Определение клеточного содержания и уровня эозинофилов в жидкости ронхоальвеолярного лаважа, активности перекисного окисления липидов и ерментов антиоксидантной защиты - каталазы и супероксиддисмутазы, может ыть использовано для диагностики, контроля эффективности и подбора птимальной терапии бронхиальной астмы у лиц пожилого возраста.

Обоснована целесообразность у больных бронхиальной астмой с дебютом аболевания в пожилом возрасте выявления изменений клеточного, гуморального ммунитета и факторов неспецефической резистентности с целью своевременной иагностики и коррекции вторичной иммунной недостаточности.

Личное участие автора в получении результатов.

Автор осуществил планирование исследования, выполнил клинико-иагностическое обследование 215 больных БА в период обострения и ремиссии аболевания. Автором организовано лабораторное и инструментальное бследование пациентов, проведено формирование базы данных, осуществлена татистическая обработка и обобщение полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенностями бронхиальной астмы, дебютировавшей в пожилом возрасте, являются: частое отсутствие типичных приступов удушья; наличие более выраженной бронхиальной обструкции и меньшей её обратимости после ингаляции бронходилататоров; преимущественно средне-тяжелое и тяжелое течение заболевания; более частое сочетание бронхиальной астмы с сердечно - сосудистыми заболеваниями.

2. У больных бронхиальной астмой с дебютом заболевания и пожилом возрасте выявляются достоверные по сравнению с больными бронхиальной астмой с дебютом заболевания до 60 лет изменения клеточного, гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности.

3. У больных бронхиальной астмой с дебютом заболевания в пожилом возрасте установлено повышение активности симпато-адреналовой системы и снижение активности тиреоидной системы.

Реализация и внедрение полученных результатов работы.

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу терапевтических отделений 442 Окружного военного клинического госпиталя.

Апробация и публикация материалов исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференциях врачей 442 Окружного военного клинического госпиталя (Санкт-Петербург, 2006, 2007 годы). Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного медицинскою общества терапевтов)» (Санкт-Петербург, 2008 год), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009 год), н межкафедральном совещании НИЛ СПИД и инфекционных болезней кафедрь инфекционных болезней, 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики, НИЛ обще Г иммунологии и иммуногенетики, НИЛ клеточных и генных технологий НИ! ВМедА (2009 год).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, и состоит и введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, обсуждения выводов, практических рекомендаций, списка литературы, иллюстрирована рисунками, 35 таблицами. Библиография включает 300 источников, из них 14 отечественных и 151 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе 18 пульмонологического отделения 442 Окружног военного клинического госпиталя в период с 2003 по 2008 год.

Для достижения цели и решения поставленных задач обследовано 21. пациентов Б А, которые были разделены на три группы: 1) больные БА с дебюте заболевания в пожилом возрасте (60 лет и старше) - 106 человек; 2) больные Б пожилого и старческого возраста с дебютом заболевания до 60 лет - 44 чел. группа сравнения, 3) больные БА молодого возраста (18-35 лет) - 65 чел..

По возрасту, группы больных распределялись в соответствии рекомендациями гериатров (Чеботарев Д.Ф., Маньковский Н.Б., 1990) классификацией ВОЗ. Так основную группу составляли больные пожилого возрас в котором выделяли пожилой (60 - 74 года) и старческий возраст (75 - 89 лет). I группу сравнения были включены больные молодого возраста (18-35 лет).

В первой группе было 106 больных - 101 (95,3%) мужчин и 5 (4,7%) женщш в возрасте от 60 до 82 лет, средний возраст обследованных составил 67,9±0,58 год-

Возраст начала заболевания был 64,8±0,63 лет. Средняя длительность заболевания составила 3,3±0,27 года (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по группам, возрасту и половому составу

Группы больных

Общее количество

Из, них:

Мужчины

Женщины

Средний возраст (М-Ьт)

Больные БА с дебютом заболевания в 60 лег и старше

106

101

67,9±0,58

Больные БА пожилого возраста с дебютом до 60 лет

44

41

64,6±0,74

Больные БА молодого и зрелого возраста (18_35 лет)_

Всего:

65

215

62

204

11

29,4± 1,44

Вторая группа достоверно не отличалась по возрасту от первой группы и состояла из 44 больных - 41 (93,2 %) мужчин и 3 (6.8%) женщин, в возрасте от 60 до 74 лет (средний возраст - 64,б±0,74 года). Средний возраст начала заболевания был достоверно ниже, чем у больных первой группы и составил 44,3±1,54 лет (р<0,001). Соответственно средняя продолжительность болезни, у них составила 17,6 * 1,98 года (р<0,001).

В группу сравнения, входили больные Б А молодого возраста (18-35 лет), в количестве 65 чел., средний возраст - 29,4±1,44 года, что достоверно ниже, чем в первой и второй группах (р<0,001). Среди этой группы было 62 мужчины (95,3 %) и 3 женщины (4,7 %). Дебют заболевания в среднем приходился на 24,6±1,27 года (р<0,001). Длительность заболевания у больных этой группы была достоверно больше (р<0,001), чем у больных первой группы и в среднем составляла 6,3 8± 1,09 года.

Критериями исключения больных из исследования были: заболевания щитовидной железы и надпочечников; онкологические заболевания; болезни крови и кроветворных органов; системные заболевания соединительной ткани и васкулиты; ревматологические заболевания; острые инфекционные заболевания; туберкулез.

Диагноз БА устанавливался в соответствии с Международной классификацией болезней X пересмотра (ВОЗ, 1992) и Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2002 г.. Кроме этого, учитывались клинико-патогенетические варианты заболевания по классификации Г.Б. Федосеева [2001]. Принадлежность к той или иной форме заболевания оценивалась по анамнестическим, клинико-лабораторным и инструментальным признакам.

Степень тяжести БА определялась по следующим показателям: количеств ночных симптомов в неделю; количество дневных симптомов в день и неделю' кратность применения бета-2-агонистов короткого действия; выраженност нарушения физической активности и сна; значения пиковой скорости выдоха (ПСВ или ОФВт и их процентное соотношение с должными или наилучшим! показателями; суточные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Комплексное обследование больных проводилось на фоне стандартноГ терапии, согласно рекомендациям по ведению больных бронхиальной астмоГ (GINA, 2002), которая включала противовоспалительную, бронхолитическую симптоматическую терапию. Исследования выполнялись в фазе обострени заболевания, в начальный период стационарного лечения, и перед выпиской, в фаз ремиссии болезни.

Группу контроля репрезентативную по полу и возрасту составляли 3 практически здоровых лиц.

Обследование больных включало: сбор жалоб, анамнеза, стандартно физикальное обследование; выполнение общего анализа крови и мочи исследование кала с микроскопией на яйца гельминтов и простейшие биохимический анализ крови; определение содержания субпопуляций лимфоцито (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+ лимфоцитов) лимфоцитотоксически методом с помощью моноклональных антител (Janossy G., Amlot V., 1987; i модификации Смирнов B.C., Петленко С.В., 1990); определение в сыворотке кров! концентрации иммуноглобулинов (Ig) G, А, М в реакции радиально( иммунодиффузии (Mancini G., 1963) и общего Ig Е с помощью твердофазной иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирм «Протеиновы контур» и «Полигност» совместно со «Стибиум плюс» (Санкт-Петербург); оценк НСТ-теста (реакция восстановления нитросинего тетразолия) по цитохимическом методу (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979); определение циркулирующи. иммунных комплексов (ЦИК) методом спектрофотометрии сыворотки крови обработанной полиэтиленгликолем (Гриневич Ю.А., Алферов А.Н., 1981) исследование активности системы комплемента методом иммунного гемолиз (СН50), и уровня С-4 компонента комплемента, методом твердофазного ИФА использованием тест-систем фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург); определени функциональной активности фагоцитирующих клеток методом подсчет-поглощенных частиц (Васильев Н.В. и соавт., 1972); определение уровн спонтанной и индуцированной продукции ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-2 метода твердофазного ИФА с использованием тест-систем фирмы «Цитокин» (Санкт Петербург); исследование функции внешнего дыхания (ФВД) до и после ингаляцш бронхолитика; фибробронхоскопию (ФБС) с забором жидкост бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ); цитологическое исследование жидкосп бронхоальвеолярного лаважа и мокроты; электрокардиографию (ЭКГ) рентгенографию органов грудной клетки и околоносовых пазух; осмотр ЛОР-врача.

Аллергологическое обследование включало тщательный сбо аллергологического анамнеза, осмотр каждого больного. Учитывая, чт аллергологическое тестирование всем больным гериатрического возраста н показано (особенно в период обострения БА), оно проводилось (в период ремиссии

только ограниченному числу пациентов, путем постановки внутрикожных проб стандартными неинфекционными аллергенами.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводили на аппарате компьютерной спирографии «Spiro Pro» фирмы «E.JAEGER» (Германия), методом выполнения петли "объем-поток" с компьютерной обработкой результатов исследования. При этом регистрировались следующие показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ]), ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Генслера, максимальные объемные скорости выдоха при 25% (МОС25), 50% (МОС50), и 75% (МОС75) ФЖЕЛ, пиковая объемная скорость выдоха (ПОС).

Типы нарушений ФВД (обструктивный, рестриктивный, смешанный), выраженность и обратимость бронхиальной обструкции оценивали по нормативам, соответствующим международным критериям (Grippi М.А, 1997; Pellegrino R., et al., 2005).

Фибробронхоскопические исследования выполнялись гибким фибробронхоскопом BF-B2, BF-PE2 фирмы "Olympus" (Япония), изменения трахеобронхиального дерева оценивали визуально по общепринятым критериям (Lemoint J., 1965, Лукомский Г.И. и соавт., 1982).

Цитологическое исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа и мокроты проводили с подсчетом абсолютного и относительного количества клеток в ЖБАЛ. Анализировали процентное соотношение клеточных элементов в мазках, окрашенных гематоксилин-эозином. Подсчитывали измененные и неизмененные клетки эпителия бронхов, а также общее их количество, эпителиальные клетки, альвеолярные макрофаги, эозинофилы, сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты, моноциты. Для сравнения использовали показатели клеточного состава при цитологическом исследовании ЖБАЛ у 27 здоровых некурящих доноров.

Дня исследования перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) в плазме крови определяли содержание малонового диальдегида (МДА), каталазы и супероксиддисмутазы (СОД). Концетрацию МДА измеряли по методу Т. Asakawa, S. Matsushita [1980]. О содержании МДА судили по цветной реакции с тиобарбитуровой кислотой в плазме крови. Спектрофотометрическим методом при длине волны 535 нм фиксировали количество МДА.

Активность каталазы плазмы крови определяли методом Н. АеЫ [1984]. Метод основан на возможности определения с помощью спектрофотометра изменений оптической плотности исследуемых растворов при длине волны 260 нм вследствие разложения каталазой стандартного (3%) раствора перекиси водорода с заведомо известной экстинкцией.

Определение активности супероксиддисмутазы эритроцитов выполняли методом S.G. Jenkinson et al. [1984]. Метод основан на способности СОД ингибировать аутоокисление адреналина. При фотометрии определялась скорость изменения экстинкции раствора, содержащего адреналин, после добавления к нему суспензии гемолизированных эритроцитов (СОД эритроцитов) и без нее (контроль). Изменение скорости окисления адреналина позволяло определить активность СОД в условных единицах.

Содержание катехоламинов (КА) в моче определяли по методике В.В. Меньшикова [1982]. В состоянии относительного покоя измеряли уровень КА флюориметрическим методом в порционной моче.

Известно, что адренорецепторы представляют специфический, но н стабильный компонент клеточной мембраны. В условиях длительной или сильной стимуляции катехоламинами снижается количество рецепторов на мембране и меняется их функциональное состояние. Этот процесс является проявлением общебиологического явления десенситизации - снижения чувствительности клетки к стимуляции при длительном возбуждении стимулирующего агента, т. е. плотность адренорецепторов на поверхности клетки находится в обратной корреляционной зависимости от уровня нейрогормонов (адреналина и норадреналина) в плазме крови (Bertram G., 2003). Поэтому по плотности адренорецепторов можно судить об активности САС. Так же установлено, что с возрастом происходит снижение плотности адренорецепторов в различных тканях, но при этом увеличивается их чувствительность к катехоламинам (Вебер В.Р., 2004).

Для определения плотности адренорецепторов был использован способ розеткообразования лимфоцитов с сенсибилизированными и нагруженными норадреналином эритроцитами быка. Сравнение данного способа определения плотности адренорецепторов на лимфоцитах с радиолигандным методом определения плотности адренорецепторов по методике Красниковой Т.Д. и соавт. (1986) выявило высокую корреляцию полученных результатов. Поэтому в последующем о плотности адренорецепторов на лимфоцитах судили по количеству розетхообразующих клеток (РОК) с эритроцитами быка, предварительно сенсибилизированных норадреналином.

Для характеристики состояния тиреоидной системы определяли уровень тиреоидных гормонов: тироксина (ТД трийодтиронина (Т3), а также тиреотропного гормона (ТТГ). Определение тиреоидных гормонов выполняли методом ИФА тест -наборами «Алкор Био» (Санкт-Петербург).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики (Дж. Поллард, 1982; Р. Рунион, 1982). Методы дескриптивной (описательной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М) и средней ошибки среднего значения (ш), частот встречаемости признаков. Для оценки межгрупповых различий при сравнении 2 групп применялись - критерий Стьюдента. При сравнении частотных величин пользовались ур. -критерием Пирсона, а также точным методом Фишера (ТМФ). Использовались также методы линейного корреляционного анализа - критерий Спирмена (г). Статистическая обработка материала выполнялась на ПЭВМ с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 5.0, Statgraphics v. 7.0 и др.). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

При анализе жалоб, данных анамнеза и физикального исследования у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте типичные приступы удушья

мечались в 46,2 % случаев, что было достоверно меньше по сравнению с ольными Б А в возрасте 18-35 лет (66,2 %, р<0,05) и не имело значимых отличий от ольных БА, с дебютом болезни до 60 лет (45,5 %) (табл. 2).

Таблица 2

Частота типичных приступов удушья у больных БА (М±ш)

Основная группа Группа сравнения

Наличие типичного приступа удушья I (п = 106) И (п = 44) Ш (п = 65)

Абс. % Абс. % Абс. %

Приступы, имеются 9,0 46,2±3,68* 20,0 45,5±3,88* 43,0 66Д±5,73

Приступы, отсутствуют 7,0 53,8±5,04* 24,0 54,5±4,82* 22,0 33,8±2,56

Примечания: * - достоверные различия в сравнении с Ш группой (р<0,05)

У больных БА с дебютом в пожилом возрасте не имевших типичных фиступов удушья в основном выявлялись 3 клинических симптома: риступообразный сухой или влажный кашель с трудноотделяемой, вязкой окротой (44,9 %); приступообразная экспираторная или смешанная одышка (38,7 /о); постоянное затруднение дыхания с удлиненным выдохом (17,4 %). Причем юследний симптом не встречался у больных БА молодого возраста.

Анализ данных анамнеза также показал, что контакт с аллергенами провоцировал обострение БА только у 16,9 % больных 1-й и 20,4 % больных 2-й уппы, что достоверно меньше по сравнению с пациентами 3-й группы (38,1 %, <0,05). Обострение заболевания, связанное с вирусной или бактериальной нфекцией отмечалось в 66,9 % и 61,3 % случаев у больных 1-й и 2-й группы оответственно, что было достоверно больше, чем у больных БА 3-й группы (46,0 /о, р<0,001). Другими причинами, вызывающими обострение БА, чаще были олодный воздух, резкие запахи, изменение метеоусловий, то есть факторы, роявляюхцие неспецифическую гиперреактивность бронхов.

У больных 1-й группы симптомы Б А возникали после контакта с бытовыми уборка помещений, работа со старыми книгами), пыльцевыми и эпидермальными лергенами (контакт с домашними животными) в 50,9 %, 26,4 % и 9,4 % случаев оответственно, что было достоверно реже, чем у больных 2-й и 3-й группы (р<0,01). ри этом, у больных 1-й и 2-й группы симптомы БА были связаны с приемом гекарственных препаратов достоверно чаще, чем у больных 3-й группы (р<0,01).

Наличие внелегочной аллергической патологии отмечалось в 62,2 % больных А 1-й группы, 59,2 % и 69,2 % соответственно больных 2-й и 3-й групп, что не мело значимых отличий. Отягощенная наследственность по БА отмечалась у 19,8 /о и 29,5 % больных 1-й и 2-й группы соответственно, что было достоверно меньше ю сравнению с больными группы сравнения (46,1 %, р<0,05).

Анализ наличия профессиональных вредностей и неблагоприятных влияний акторов окружающей среды (в т.ч. табакокурения) достоверных различий между равниваемыми группами не выявил. Больные с дебютом БА в пожилом возрасте в 3

- 5 % случаев являлись курильщиками табака (стаж табакокурения менее 10 пачка/лет), и 1 - 2 % случаев указывали на наличие профессиональных вредностей.

При распределении больных по формам Б А у больных 1-й группы в большинстве случаев (77,3 %) диагностировалась смешанная форма БА (сочетание аллергической и неаллергической форм), что было достоверно больше, чем у больных 3-й группы (52,4 %, р<0,05), и не имело достоверных отличий по сравнению с больными 2-й группы (77,4 %). У больных старших возрастных групп, несмотря на высокую частоту наличия сенсибилизации к различным аллергенам изолированная этопическая форма астмы (6,7 % и 9,0 % больных соответственно) встречалась достоверно реже, а неаллергическая форма (16,0 % и 13,6 % больных соответственно) достоверно чаще, чем у больных молодого возраста. Причем у больных 1-й и 2-й группы инфекционно-зависимый, аспириновый, гормонозависимый и холинэргический клинико-патогенетические варианты БА встречались достоверно чаще, чем у больных 3-й группы, что возможно обуславливало более тяжелое течение БА.

Известно, что преморбидный фон оказывает существенное влияние на течение любого заболевания. Проведенный нами анализ наличия сопутствующей патологии показал, что больные БА в возрасте старше 60 лет по сравнению с больными БА в возрасте 18-35 лег имели достоверно большее количество заболеваний на одного больного, в среднем 5 - 6 в группах старшего возраста и 2 - 3 в группе сравнения (р<0,05). Причем в старших возрастных группах наиболее часто встречались сердечно-сосудистые заболевания (77,4 %), в основном различные формы ишемической болезни сердда (73,5 %), гипертоническая болезнь (59,4 %), хроническая сердечная недостаточность (67,9 %) и хроническая церебро -васкулярная недостаточность (23,5 %).

Таким образом, с возрастом нарастает как частота наличия сопутствующих БА заболеваний, так и множественность их сочетаний.

У большинства больных БА 1-й группы (87,7 %) болезнь протекала в тяжелой и средне-тяжелой форме. В 2-й группе больных тяжелое течение БА выявлено в 22,7 %, что достоверно меньше чем в первой группе, у которой тяжелое течение имело место в 32,0 % случаев (р<0,01). Средне-тяжелое течение наблюдалось более чем у половины больных БА с дебютом в 60 лет и старше (55,6 %), что достоверно не отличалось от больных БА в возрасте 18-35 лет (50,7 %) и было достоверно меньшим по сравнению с больными БА с дебютом до 60 лет (72,7 %).

Степень тяжести БА во многом определяется частотой возникновения симптомов заболевания. Проведенный нами анализ показал, что ночная симптоматика БА чаще наблюдается у больных с дебютом заболевания в пожилом возрасте (р<0,01).

Ночные симптомы БА более 2 раз в неделю у больных с дебютом заболевания до 60 лет встречались в 1,53 раз чаще, а с дебютом в пожилом возрасте (после 60 лет) - в 2,39 раз чаще, чем у больных БА молодого и зрелого возраста (рис. 1).

При анализе частоты дневных симптомов БА (рис. 2) достоверно установлено, что ежедневные приступы у больных пожилого возраста с дебютом после 60 лет встречались в 1,42 раза чаще, а в группе больных с дебютом до 60 лет - в 1,55 раз чаще, чем у больных молодого возраста.

70 ;

бо ;

50 ! 40 30 20 10

56

32*

......23*

I

дебют после бОлет дебют до бОлет

50

39

11

18-35лет

■ чаще 2 раз в нед □ чаще 1 раза в нед Я реже 1 раза в нед

Рис. 1. Частота ночных симптомов бронхиальной астмы

100 Т

дебют после бОлет дебют до бОлет

18-35лет

■ каждый день □ чаще 1 раза в нед а реже 1 раза в нед

Рис. 2. Частота дневных симптомов бронхиальной астмы

При сравнении показателей функции внешнего дыхания (ФВД) у больных БА различных групп выявлялось, что больные БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте имели достоверно более выраженную бронхиальную обструкцию, чем больные БА, с началом заболевания до 60 лет и больные в возрасте 18-35 лет (рис. 3).

Так 32 % больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте имели значительные обструктивные нарушения (величина ОФВ; менее 60 % от должной), что было достоверно больше, чем у 22,7 и 11,0 % соответственно, (Зольных двух других групп (р<0,01).

Рис. 3. Распределение больных БА в зависимости от степени тяжести заболевания и выраженности бронхиальной обструкции

У пациентов, с дебютом БА в пожилом возрасте отмечалась достоверно меньшая обратимость бронхиальной обструкции после ингаляции бронхолитика, чем у больных БА в возрасте 18-35 лет (р<0,05). Так, необратимая бронхиальная обструкция (т. е. проба с бронхолитиком была отрицательной) регистрировалась у 7,55 % больных первой группы, 6,8 % - второй и 1,53 % - третьей группы. Причем, уменьшение обратимости бронхиальной обструкции отмечалось в основном при тяжелом течении заболевания вероятно за счет присоединения ХОБЛ и/или ремоделирования дыхательных путей (Vignola A.M., 2003; Bumbacea D. et al., 2004; James A., 2005).

В целом особенностью нарушений ФВД у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте являлось наличие более выраженной бронхиальной обструкции и меньшей ее обратимости после ингаляции бронхолитика, чем у больных молодого возраста.

Нами изучен клеточный состав жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) у больных бронхиальной астмой различных возрастных групп и у 27 здоровых некурящих доноров.

У больных 1-й и 2-й групп содержание общего количества клеток в ЖБАЛ было достоверно выше, чем у больных 3-й группы (р<0,05).

При анализе корреляционных связей выявлены достоверные положительные связи абсолютного количества клеток в ЖБАЛ и длительности заболевания у больных 1-й (0,46, р<0,05) и 2-й (0,58, р<0,05) групп. У больных БА с дебютом заболевания в 60 лет и старше также выявлены достоверные положительные связи между абсолютным количеством клеток в ЖБАЛ и относительным количеством нейтрофилов ЖБАЛ (0,58, р<0,001), и отрицательная связь между абсолютным количеством клеток в ЖБАЛ и ЖЕЛ (-0,40, р<0,05).

Содержание относительного и абсолютного количества нвйтрофилов (рис. 4) в ЖБАЛ у больных БА старших возрастных групп было достоверно большим по сравнению с их содержанием у больных БА молодого возраста (р<0,05).

!1,4

1,2 м

1,2 | .. . ! " , -------------------------

I 1

ШНИНв

0,8 -......ин...... ЯШ ...................—.......

0,6 В —шШ! -------- 0,5

0,4 яИ^Нг —I

0,2 -----НИ-......... ■ 1В1й! —......—- Я^НВ

0 шШПи .......-^ИВ • - --------

> 60 лет < 60 лет 18-35 лет

Рис. 4. Абсолютное количество нейтрофилов в ЖБАЛ больных БА в разных ' возрастных группах (х 106 клеток в 1 мл)

| 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05

0,29 (ш

Шш ________________

мдшШШ

_____ .. - 8ННВ1-—------------------ 0,14

ПН шиш щЩ|§ ....... ' нпв ЩфшыШ

> 60 лет

< 60 лет

18-35 лет

Рис. 5. Абсолютное количество зозинофилов в ЖБАЛ больных БА в разных возрастных группах (х 106 клеток в 1 мл)

Так же, у больных 1-й группы выявлено высокое содержание абсолютного количества эозииофилов (рис. 5) (практически в 2 раза больше, чем в группе больных молодого возраста) и нейтрофилов в бронхиальных смывах (р<0,05). При

этом увеличение содержания абсолютного количества эозинофилов и нейтрофилов в ЖБАЛ коррелировало с увеличением степени тяжести течения БА.

В результате анализа корреляционных связей у больных 1-й группы установлена положительная связь абсолютного количества клеток в ЖБАЛ с относительным количеством нейтрофилов ЖБАЛ (0,58, р<0,001) и отрицательная связь с ЖЕЛ (-0,40, р<0,05).

В целом по данным исследования ЖБАЛ можно констатировать, что для больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте по сравнению с пациентами молодого возраста характерно сочетание эозинофильного и нейтрофильного воспаления, что свойственно более тяжелому течению БА (Wenzel S., 2003).

Мы изучили особенности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты в период обострения и ремиссии БА на основе определения содержания малонового диальдегида (МДА), каталазы в плазме крови и супероксидцисмутазы (СОД) в эритроцитах у больных БА двух групп - молодого возраста (18-35 лет) и больных Б А с дебютом заболевания в пожилом возрасте (табл. 3). Контролем служили средние величины аналогичных показателей у здоровых лиц (36 чел).

Таблица 3

Характеристика уровней перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных БА средней степени тяжести в фазу обострения заболевания

Показатели Контрольная группа БА, средней степени

18-35 лет (ti=17) После 60 лет (п=19) 18-35 лет (п=32) После 60 лет (п=59) Р

МДА. мкмоль/л 3,02+0,95 3,05±1,10 11,0±0,34* 15,7±0,23* <0,05

Катал аза, мккат/л 24,8+2,54 22,4±3,58 42,7±5,23* 37,5±1,46* <0,05

СОД, у.Е.хЮ4 ммоль Нв 10,6±2,98 10,4±3,70 35,8±26,7* 33,8±1,54* <0,05

Примечание: (*) - достоверные отличия от контрольных (р<0,05)

Р - достоверность отличия между группами больных БА

Полученные данные свидетельствуют об активации в период обострения БА процессов ПОЛ, что подтверждается достоверным увеличением по сравнению со здоровыми лицами концентрации МДА у больных всех групп (р<0,05).

Достоверные изменения в виде значительного повышения содержания в крови МДА наблюдались при средне-тяжелом и тяжелом течении БА у больных с дебютом заболевания после 60 лет в сравнении с больными в возрасте 18-35 лет, как в фазу обострения, так. и в фазу ремиссии (р<0,05).

При исследовании антиоксидантной системы (АОС) у больных БА с дебютом в пожилом возрасте выявлено достоверное повышение по сравнению с контролем концентрации каталазы и СОД эритроцитов, как в период обострения, так и

ремиссии заболевания (р<0,05). В то же время, в период обострения БА показатели ' каталазы и СОД у больных старшей возрастной группы по сравнению с больными БА в возрасте 18-35 лет были достоверно меньшими, только при средне-тяжелом и тяжелом течении заболевания (р<0,05).

По мере достижения ремиссии БА у больных с дебютом заболевания в (пожилом возрасте отмечалась тенденция к увеличению уровня каталазы и СОД, но ' достоверные отличия по сравнению с периодом обострения получены только при 'легкой степени тяжести заболевания (р<0,05). Так же в период ремиссии БА у ' больных с дебютом заболевания в пожилом возрасте содержание каталазы и СОД | было достоверно меньше, чем у больных БА в возрасте 18-35 лет (р<0,05). I Таким образом, у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте при средне-тяжелом и тяжелом течении болезни активность ПОЛ и дефицит АОС были достоверно более выражены, чем у больных молодого возраста, что свидетельствовало о более высоком уровне активности воспалительного процесса и выраженном оксидативном стрессе (феномен нарушения баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних).

1400 ,

12.29

С03+ С04+ С08+ С025+

Рис. 6. Содержание иммунокомпетентных клеток (в 1 мкл) у больных БА пожилого и старческого возраста в период обострения

Мы провели сравнительное исследование изменений иммунной системы в ) трех группах больных Б А. В 1-ю группу - входили больные с дебютом Б А в | пожилом возрасте- (60 лет и старше) (83 чел.), во 2-ю - больные старше 60 лет с | дебютом БА до 60 лег (44 чел.), и в 3-ю - больные БА молодого возраста - 18-35 лет (42 чел.). Исследование выполняли в фазу обострения и ремиссии БА. За норму принимали показатели обследованных 36 практически здоровых лиц, из них 19 - в возрасте 60 лет и старше.

В результате проведенного исследования установлено, что процентное ) содержание лимфоцитов в периферической крови было достоверно выше в период

ремиссии БА, чем в период обострения у больных БА с дебютом болезни после 60 лет с средне-тяжелым течением (р<0,05).

Изучение изменений клеточного иммунитета (рис. 6) в период обострения БА выявило достоверное снижение по сранению с контрольной группой абсолютного содержания лимфоцитов и С08+клеток у больных обеих групп пожилого и старческого возраста и СОЗ+, С04+, СБ25+ клеток у больных 1-й группы (р<0,05), что отражало развитие синдрома вторичной Т - клеточной иммунной недостаточности.

Таблица 4

Характеристика гуморального иммунитета и неспецифической резистентности у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте в период обострения

Контроль (п=19) Течение бронхиальной астмы

Показатели тяжелое (п=31) средне-тяжелое (п=32) легкое (п=20)

Лейкоциты, 109/л 5,5±0,87 4,98±0,32 4,86±0,38 5,09±0,47

Лимфоциы,109/л 2,43±0,34 2,23±0,02 2,33±0,02 2,45±0,31

Т-лимфоциты, 109/л 1,17±0,02 0,66±0,04* 0,89±0,05* 0,82±0,06*

В-лимфоциты, 109/л 0,39±0,06 0,58±0,06* 0,39±0,08 0,38±0,07

НСТ(%), спонтанный 5,03±0,16 4,23±0,21* 4,95±0,38 5,12±0,47

ЦИК, усл.ед. 17,0±0,03 66,8±3,04* 42,8±3,82* 31,5±2,17^

^А (г/л) 1,83±0,02 1,47±0,03* 1,52±0,02* 1,58±0,23

(г/л) 1,16±0,03 1,49±0,02 1,48±0,02 1,52±0,03

ДО (г/л) 11,4±0,18 14,7±0,28* 10,9±0,73 10,8±0,46

Примечание: (*) - отличия достоверны в сравнении с контрольной группой (р<0,05)

Маркеры С025+ несут активированные Т-, В-, МК-лимфоциты, тимоциты и макрофаги. Выявленное нами снижение количества этих клеток у больных 1-й группы, вероятно, свидетельствовало о нарушении процессов активации Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров, тимоцитов и макрофагов.

Следует отметить, что содержание Т-лимфоцитов (табл. 4) было наиболее информативным показателем иммунограммы, отражающим изменения иммунной системы у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте в зависимости от тяжести и фазы течения заболевания. В частности при тяжелом и средне-тяжелом течении болезни по сравнению с группой здоровых лиц достоверно установлено снижение абсолютного содержания в периферической крови общих Т-лимфоцитов,

как в период обострения, так и ремиссии заболевания (р<0,001). При легком течении БА такие изменения выявлялись только в периоде обострения (р<0,05). Степень снижения Т-лимфоцитов имела обратную корреляцию со степенью тяжести заболевания.

При исследовании изменений гуморального звена иммунной системы у больных 1-й группы в периоде обострения БА выявлено достоверное по сравнению с группой контроля повышение абсолютного количества В-лимфоцитов, уровня 1§ О, в то же время при тяжелом течении БА установлено снижение 1§ А (р<0,05).

В период ремиссии, у больных БА с дебютом после 60 лет содержание В-лимфоцитов и в крови достоверно не отличалось от контрольных значений, а концентрация 1£А при тяжелом течении болезни была достоверно ниже контрольных значений.

В литературе встречаются противоречивые данные об уровне общего 1§ Б в крови у больных поздней БА. Так, даже существует мнение, что с возрастом снижается способность организма продуцировать 1ц Е, а значит, уменьшается возможность аллергических проявлений (Кузьмин А.З., 1998; Куделя Л.М. и еоавт., 2003;Вос1еуК^а1., 1999).

В нашем исследовании средний уровень общего Е у больных 1-й группы был достоверно выше, чем у здоровых того же возраста и составил 367,2±20,3 МЕ/мл против 84,6±5,12 МЕ/мл у здоровых лиц (р<0,001). Во время обострения БА показатели общего Е были выше у больных тяжелой и среднетяжелой формой болезни, чем у больных легкой формой. Содержание общего ^ Е при тяжелом течении составило 442,9±17,3 МЕ/мл, при средне-тяжелом - 386,4±2б,1 МЕ/мл, при легком - 261,3±33,7 МЕ/мл (рис. 7).

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

442*

386*!;

311*

265*1

117

I

обострение

ремиссия

Рис. 7. Уровень общего Е (МЕ /л) в зависимости от степени тяжести БА у больных с дебютом болезни в пожилом возрасте

В период ремиссии показатели составили соответственно 31!,5±19,6 МЕ/мл, 265,8^17,8 МЕ/мл и 1 )7,4±10,6 МЕ/мл.

Необходимо отметить, что средний уровень общего ^ Е у 51 % больных БА п период обострения болезни был достоверно выше, чем у здоровых лиц только при атомической и смешанной формах заболевания (р<0,05), и составил 392,3±21,2 МЕ/л и 382,4±25,1 МЕ/л соответственно. При этом у некоторых больных атопической формой БА, при типичной картине обострения заболевания, значения общего ^Е о сыворотке крови в 12,2% случаев были низкие. По-видимому, это связано с перераспределением у части больных свободных (циркулирующих в крови) к связанных Е антител, за счет фиксации их на клетках-мишенях «шокового органа» - слизистой оболочке бронхов. Аналогичные мнения высказывают и другие авторы (Пыцкий В.И., 2000; Балаболкин И.И., 2003).

Мы провели исследование изменения активности компонентов системы комплемента, в том числе С4 - компонента у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте в сравнении со здоровыми лицами. В результате исследования установлено, что у больных БА достоверно снижена активность компонентов системы комплемента как в период обострения, так и ремиссии (р<0,01). При этом уровень С4 - компонента был достоверно меньше контрольных значений, лишь в период обострения БА (р<0,01).

Нами установлено, что содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте значительно превышало контрольные значения и коррелировало с тяжестью заболевания (р<0,001). В период обострения величина ЦИК была достоверно больше, чем в период ремиссии при тяжелом (р<0,001) и средне-тяжелом (р<0,02) течении болезни.

Показатель спонтанного НСТ-теста у больных 1-й группы был достоверно меньше, чем у здоровых лиц лишь при тяжелом течении болезни в перио обострения (4,23±0,21 %) с повышением в период ремиссии до величины (5,04±0,42 %), достоверно не отличавшейся от контрольных значений (5,03±0,16%).

Изучение динамики показателей фагоцитарной активности нейтрофильны. лейкоцитов в период обострения БА у больных с поздним дебютом болезни выявил достоверное понижение по сравнению с показателями у здоровых ли фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса (р< 0,05). В период ремиссии БА величина данных показателей достоверно не отличалась от контрольных значений.

Анализ изменений содержания иммунокомпетентных клеток в перио обострения БА у больных молодого возраста (табл. 5), выявил достоверное, п сравнению со здоровыми лицами снижение в крови уровня СБ4+ , СБ8+ и СБ 16 лимфоцитов, увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов, повышени уровня ЦИК, сывороточных ^М и ^А (р<0,001). При этом содержание В лимфоцитов в крови достоверно не отличалось от контрольных значений, хот отмечалась тенденция к их повышению. В период достижения ремиссш заболевания обнаружена нормализация большинства из этих показателей.

При оценке различных видов продукции ФНОа нами были выявлень достоверные изменения именно у больных БА с дебютом заболевания в пожило возрасте в виде роста как спонтанной, так и индуцированной продукции, уровен которых был достоверно (р<0,05) выше, чем у больных БА двух других групп у контрольной группы.

Таблица 5

Показатели иммунитета и неспецефической резистентности у больных БА молодого и зрелого возраста в зависимости от фазы заболевания

Показатели Контроль п=17 БА, фаза

обострение п=42 Р ремиссия г,=42 Р

СОЗ+лимфоциты, в 1 мкл 1164,0±48 1217±124,8 >0,05 1405,6±185,0 >0,05

СП20+лимфоциты, в I мкл 304,7±18,8 347,6 ± 9,6 >0,05 332,5 ±26,1 >0,05

С04+лимфоциты, в 1 мкл 756,4141,5 573,8±66,3 <0,01 682,7±58,4 >0,05

С08+лимфоциты, в 1 мкл 428,5+44,9 305,8±22,6 <0,01 388,4±51,3 >0,05

СО! 6+лимфоциты, в 1 мкл 237,0*21,8 177,4±19,0 <0,01 204,2±19,4 >0,05

Фагоцитоз (%) 62,3±7,15 75,1 ±2,85 <0,05 74,9 ±2,16 <0,05

ЦИК, усл.ед. 52,8±3,92 71,1 ±4,28 <0,01 48,6 ± 3,67 >0,05

^М, г/л 1,34±0,07 2,15 ±0,13 '"<0,01 2,48 ±0,17 <0,01

г/л 12,4±0,62 13,0 ±0,36 >0,05 14,8 ± 1,08 >0,05

1?,А, г/л 2,19±0,15 2,73 ± 0Д6 <0,05 2,50 ±0,18 >0,05

Примечание: Р - достоверность отличия в сравнении с контролем

> 60 лет < 60 лет 18-35 лет контроль

Рис. 8. Уровень спонтанной продукции провоспалительных цитокинов I (ФНОа, ИЛ-1) у больных Б А в период обострения

I

! В период обострения БА у больных обеих групп (рис. 8) гериатрического

возраста установлен достоверно более высокий уровень спонтанной продукции и

сниженный - индуцированной продукции ИЛ-1, чем у больных групп сравнения и контроля (р<0,05).

По нашим данным, при нормальном уровне индуцированной, спонтанная продукция ИЛ-2 в период обострения БА обнаруживалась у 11 % больных первой группы (табл. 6). В сыворотке крови этот цитокин выявлялся у 32 % больных первой группы, при отсутствии его у больных третьей группы и здоровых лиц (р<0,05).

Таблица 6

Показатели ИЛ-2 (ед/мл) у больных БА в период обострения

Группы больных ИЛ-2

спонтанный индуцированный в сыворотке крови

ед/мл % ед/мл % ед/мл %

1"*, (п=47) 0,38±0,02* 11,0 14,9*1,13* 100,0 277,5±44,3* 32,0

2", (п=40) 2,24±0,12* 52,5 49,9±3,24* 100,0 472,8±56,8* 33,2

3"\ (п=42) - - 118,4±11,8 100,0 - -

контроль, (п=3б) 0,36±0,02 0,5 17,4±1,92 25,0 „ -

Примечание: (*) - отличия достоверны по сравнению с показателями у больных 3-й группы (р<0,05)

У больных второй группы выявлены достоверные по отношению к больным группы сравнения различия в виде более высокого уровня спонтанной продукции ИЛ-2 (средний уровень достигал 2,24±0,12 ед/мл) и низкого — индуцированной (49,9±3,24ед/мл). При этом в сыворотке крови ИЛ-2 обнаруживался на уровне -472,8±56,8 ед/мл у трети пациентов.

Таким образом, в период обострения у больных БА старших возрастных групп вне зависимости от возраста начала заболевания спонтанная продукция ИЛ-2 была достоверно большей, а индуцированная - достоверно меньшей, чем у больных БА группы сравнения (р<0,05). В то же время в сыворотке крови цитокин обнаруживался достоверно чаще, чем у больных БА молодого и зрелого возраста и здоровых лиц (р<0,05).

В целом у больных БА с дебютом в пожилом возрасте степень изменения иммунной системы была более выражена, чем у больных БА в возрасте 18-35 лет. В частности у больных первой группы в сравнении со здоровыми лицами отмечалось достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов, СБЗ+, СТ)4+, СБ8+, СЭ25+ субпопуляций лимфоцитов, повышение содержания В-лимфоцитов, сывороточного Б. У больных БА молодого возраста содержание абсолютного количества лимфоцитов, СБЗ+, СБ25+ клеток, В-лимфоцитов, сывороточного 1ц О достоверно не отличалось от контрольных значений.

Продукция цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-2) у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте изменялась достоверно более выражено, чем у больных БА двух других групп.

Выявленные нами изменения иммунной системы у больных БА согласуются с литературными данными, так как для развития аллергического воспаления и бронхиальной астмы характерны в основном иммунологические механизмы реализующиеся через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) реакции (Юлдашева И.А., 2002; Куделя JI. М., 2002; Рябова JI.B. и соавт., 2007; Болотских В.И., 2007; Sanford A.J., 2000; Steinke J.W., 2001; Lärche М., Robinson D.S., Kay A.B., 2003; Cho S., et al., 2005; Akbari O., 2006; Admyre C., 2007).

Существующие на сегодняшний день данные литературы относительно функционального состояния симпато-адреналовой (САС) и тиреоидной систем у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте единичны. Недостаточно изучены вопросы, касающиеся распространенности и характера функциональных сдвигов симпато-адреналовой и тиреоидной систем при БА, а также их роли в развитии осложнений заболевания (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2001,2006).

Таблица 7

Суточная экскреция катехоламинов в моче и количество розеткообразующих с норадреналином клеток у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте

Показатели Периоды болезни контроль (п=10)

обострения БА (п=63) ремиссии БА (п=63)

Адреналин, нг/мл 17,4±2,21* 9,38±1,70* 4,43±0,33

Норадреналин, нг/мл 13,7±3,42* 8,46±2,19* 5,14±0,42

А/НА 1,27 1,10 0,86

Количество РОК-НА (на 100 клеток, М±т) 13,7±0,63* 17,6±0,63* 43,6±2,34

Примечание: (*) - отличия достоверны между периодами обострения и ремиссии БА (р<0,05)

В этом аспекте мы изучили характер изменений симпато-адреналовой и тиреоидной систем у 63 больных средне-тяжелым и тяжелым течением БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте. В качестве контроля взяты показатели обследования 10 практически здоровых лиц, в возрасте старше 60 лет (табл. 7).

Как показали наши исследования, у больных БА в период обострения болезни наблюдалось достоверное повышение экскреции катехоламинов в моче, причем уровень адреналина повышался в 3,92 раза, а норадреналина - в 2,66 раза. Соотношение А/НА смещалось в сторону преобладания гормонального звена САС, над медиаторным (А/НА>1). Повышенный уровень экскреции катехоламинов сохранялся и в период ремиссии, хотя отмечалась тенденция к его снижению.

Изучение количества РОК с сенсибилизированными норадреналином эритроцитами быка, выявило достоверное снижение у больных БА в сравнении со здоровыми лицами количества РОК, как в период обострения, так и ремиссии БА

(р<0,001), что отражало снижение доли клеток с высокой плотностью рецепторов к норадреналину у данной категории больных.

При исследовании уровня тиреоидных гормонов у больных БА с дебютом в пожилом возрасте выявлено достоверное повышение ТТГ в период обострения болезни и после достижения ремиссии в 1,6 и 1,34 раза соответственно. При этом уровень Тэ и Т4 снижался в 1,32 и 1,43 раза соответственно.

После достижения ремиссии Б А отмечалась тенденция к снижению уровня ТТГ и повышению - Тз и Т4, в то же время достигал контрольных значений, только уровень Т4 (табл. 8).

Таблица 8

Уровень тиреоидных гормонов у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте в зависимости от периода болезни

Показатели контроль (п=10) обострение (п=63) Р ремиссия (п=63) Р

ТТГ, мЕд/л 2,89±0,15 4,63±0,20 <0,05 3,87±0,28 <0,05

Т3, нмоль/л 1,58±0,06 1,19±0,11 <0,01 2,58±0,13 <0,01

Т4, нмоль/л 106,6±3,57 74,3 ±6,05 <0,05 96,4±6,27 >0,05

Примечание: Р- достоверность отличий по сравнению с контролем

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о существенном изменении симпато-адреналовой и тиреоидной систем у больных БА с дебютом в пожилом возрасте. В частности у больных БА в период обострения заболевания повышалась экскреция катехоламинов с мочой и снижалась доля клето с высокой плотностью рецепторов к норадреналину, что может свидетельствоват об увеличении активности САС, обострение патологического процесса так ж вызывало угнетение функции тиреоидной системы, что проявлялось снижением уровня Т3, Т4, и повышением ТТГ, с тенденцией к нормализации их уровня по мер достижения ремиссии БА.

Считается, что снижение содержания адреналина в сыворотке крови сопровождается чрезмерным синтезом иммуноглобулинов, в том числе ^ Е повышением выброса гистамина и других биологически активных веществ и тучных клеток и повышенным тонусом гладких мышц бронхов, а снижени продукции гормонов щитовидной железы Т3 и Т4 приводит к угнетению общег синтеза белка в организме, тем самым способствует снижению синтеза антит (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2001). Возможно преимущественное повышени уровня адреналина в крови, снижение плотности адренорецепторов с повышением их чувствительности, снижение уровня Тэ и Т4 у больных БА с поздним дебютол заболевания происходит как адаптационная реакция организма в ответ н воздействие определенных факторов вызывающих обострение хроническог воспалительного процесса.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями БА у больных с дебютом заболевания в пожилом возрасте, являются: частое отсутствие типичных приступов удушья; высокая частота ночных и дневных симптомов заболевания; преимущественно средне - тяжелое и тяжелое течение болезни; выраженная н менее обратимая под действием бронхолитика обструкция бронхов; множественность сопутствующей патологии, чаще всего ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, хронической сердечной и церебро - васкулярной недостаточности.

2. Сравнительный анализ изменений жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте выявил характерные особенности в виде достоверного повышения как общего содержания клеток, так и доли эозинофилов и нейтрофилов в клеточном составе жидкости бронхоальвеолярного лаважа, что подтверждает представление о сочетании эозинофильного и нейтрофильного воспаления у данной категории больных, и свойственно более тяжелому течению заболевания.

3. У больных Б А с дебютом заболевания в пожилом возрасте достоверно повышено содержание малонового диальдегвда, характеризующего уровень перекисного окисления липидов и снижена активность ферментов антиоксвдантной защиты - каталазы и супероксиддисмутазы, что свидетельствует о более высоком уровне активности воспалительного процесса и выраженном оксидативном стрессе.

4. Изменения иммунной системы у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте характеризуются значимым снижением в периферической крови абсолютного числа лимфоцитов, СОЗ+, ССИ-4, С08+, СЛ25+ субпопуляций лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов, активности компонентов комплемента, в том числе С4 - компонента и повышением содержания С020+ субпопуляции В-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, уровней ^ Е, % й, ИЛ-1, Ш1-2, ФНОа.., что отражает развитие дисфункции иммунной системы в виде иммуносупрессии по Т-клеточному типу с активацией гуморального звена, косвенно свидетельствующих о ТЪ-2 типе иммунного ответа, активации противовоспалительных цитокинов и угнетения факторов неспецифической резистентности.

5. Изменения симпато-адреналовой и тареовдной систем у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте характеризуются возрастанием активности симпато-аареналовой системы и снижением функциональной активности тиреоидной системы, что можно рассматривать как адаптационную реакцию организма в ответ на воздействие определенных факторов вызывающих обострение хронического воспалительного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью диагностики бронхиальной астмы у больных с дебютом в пожилом зрасте, рекомендуется проведение клинико-лабораторного обследования,

включающего: выявление характерных жалоб на приступообразный кашель, приступообразную экспираторную или смешанную одышку, постоянное затруднение дыхания с удлиненным ввдохом, приступы удушья; сбор аллергологического анамнеза; исследование функции внешнего дыхания до и после ингаляции бронхолитика; цитологический анализ мокроты с подсчетом абсолютного числа клеток, содержания эозинофилов и нейтрофилов.

2. Для выявления изменений иммунной системы с целью оценки эффективности и подбора оптимальной терапии у больных БА с дебютом заболевания в пожилом возрасте целесообразно определение в периферической крови уровней Т-лимфоцитов, CD4+, CD8+ , CD20+, CD25+ субпопуляций лимфоцитов, общего Ig Е, Ig G, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНОа, ЦИК, фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов.

3. Для прогнозирования течения заболевания и определения тактики ведения пожилых пациентов страдающих бронхиальной астмой целесообразно исследование в крови уровня гормонов щитовидной железы, активности перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты - каталазы и супероксиддисмутазы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рудаков, Ю.В. Клинико-лаборагорные проявления бронхиальной астмы в старших возрастных группах / Ю.В. Рудаков // Медлайн - Экспресс. - 2008. -№2 (196).-С. 59-62.

2. Рудаков, Ю.В. Аллергопатология в военном госпитале / Ю.В. Рудаков, Ю.А. Митин // Медлайн - Экспресс. - 2008. -№3 (197). - С. 45 - 47.

3. Рудаков, Ю.В. Юшнико-лабораторные особенности бронхиальной астмы, с дебютом заболевания в возрасте старше 60 лет / Ю.В. Рудаков // Терапевтические проблемы пожилого человека: материалы научно-практической конференции. - С-Петербург: Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова. - 2008. - № 3/1 (28). - С. 125 127.

4. Рудаков, Ю.В. Состояние адрено-тиреоидной системы у больных бронхиальной астмой, с дебютом заболевания в возрасте старше 60 лет / Ю.В. Рудаков // Терапевтические проблемы пожилого человека: материалы научно-практической конференции. - С-Петербург: Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова. - 2008. - № 3/1 (28).-С.-230.

5. Рудаков, Ю.В. Иммунологические особенности бронхиальной астмы у больных, с дебютом заболевания в возрасте старше 60 лет / Ю.В. Рудаков, Ю.А. Митин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 1. - С. 94 - 96.

6. Рудаков, Ю.В. Впервые возникшая бронхиальная астма у лиц пожилого и старческого возраста: особенности клинической картины и течения заболевания / Ю.В. Рудаков, Л.Н. Шевелева // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции. - С-Петербург: Вестни

Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 1 (Приложение). - С. 56-457.

7. Рудаков, Ю.В. Особенности нарушения функции внешнего дыхания и арактер изменения жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ронхиальной астмой, с дебютом заболевания в возрасте старше 60 лет / Ю.В.

Рудаков, Л.Н. Шевелева, В.И. Чаплыгина, А.А. Баженов // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. - С-Петербург: Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 1 (Приложение). - С. 455 - 456.

8. Рудаков, Ю.В. Особенности продукции цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-2) у больных бронхиальной астмой, с дебютом заболевания в возрасте старше 60 лет / Ю.В. Рудаков, Ю.А. Митин // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. - С-Петербург: Вестник Российской Военно-медицинской академии. -- 2009. - № 1 (Приложение). - С. 456.

9. Рудаков, Ю.В. Функциональная активность симпато-адреналовой и тиреоидной систем у больных бронхиальной астмой, с дебютом заболевания в возрасте старше 60 лет / Ю.В. Рудаков, Ю.А. Митин // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. - С-Петербург: Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 1 (Приложение). - С. 454 - 455.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - адреналин

АОС - антиоксидантная система

БА - бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ЖБ А Л - жидкость бронхоальвеолярного лаважа

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

МАД - малоновый диальдегид

МОС 25 - максимальная объёмная скорость выдоха на 25% форсированной жизненной емкости легких

МОС 50 - максимальная объёмная скорость выдоха на 50% форсированной жизненной емкости легких

МОС 75 - максимальная объёмная скорость выдоха на 75 % форсированной жизненной емкости легких НА - норадреналин

НСТ - реакция восстановления нитросинего тетразолия

ОФВ) - объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФВ)/ФЖЕЛ - индекс Генслера

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОСвыд - пиковая объемная скорость выдоха

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РОК - розеткообразующие клетки

САС - симлато-адреналовая система

СОД - супероксиддисмутаза

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ -- форсированная жизненная емкость легких

ФНО - фактор некроза опухоли

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

СБ - кластеры дифференцировки

- иммуноглобулин ТЬ - хелперные Т-лимфоциты