Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Доклинические, возрастные и прогностические аспекты бронхиальной астмы

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПУЛЬМОНОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.248-0.7

Р Г Б ОЛ

ПЕТРОВА Мария Анатольевна

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ, ВОЗРАСТНЫЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.43 — пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1997 г.

Работа выполнена в Государственном научном центре пульмонологии МЗ РФ.

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Г. Б. Федосеев;

доктор медицинских наук, профессор Л. Д. Серова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. А. Яковлев; доктор медицинских наук, профессор Н. А. Дидковский; доктор медицинских наук, профессор К. М. Сергеева

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится ¿^Ц1 1997 года в

часов на заседании специализированного Совета Д.074.15.01 при Государственном научном центре пульмонологии МЗ РФ (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного центра пульмонологии МЗ РФ.

Автореферат разослан У 1997 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

Н. А. Богданов

Актуальность темы. Несмотря на существенный прогресс в понимании сущности бронхиальной астмы и ее лечении, имеются многочисленные данные о росте заболеваемости и неблагоприятном течении болезни, что связано, по-видимому, с ухудшающейся экологической обстановкой, недостаточным использованием базисной терапии, поздним ее началом и нерегулярностью проведения (Биличенко Т.Н., 1994; Федосеев Г.Б., 1996; Чучалин А.Г., 1996; Sly R.M., 1989).

Согласно определению, данному в Международном консенсусе (GSAM 1993), в основе формирования бронхиальной астмы как заболевания лежит хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее у предрасположенных лиц. Представление о воспалении как патофизиологической основе бронхиальной астмы диктует необходимость раннего выявления воспалительных изменений и проведения адекватного лечения с целью предупреждения их прогрессирования. Это, в свою очередь, делает актуальной задачу выявления лиц с минимальными проявлениями заболевания и определения прогноза развития имеющихся у больных изменений.

Наследственный фактор рассматривается как основополагающий в формировании бронхиальной астмы, а поиск гена (генов) астмы Международный консенсус определяет как одно из приоритетных направлений научных исследований. К настоящему времени на этом пути достигнуты значительные успехи (Doull J J. М. et al., 1996; Sandford A. et al., 1996; Wilkinson J. et al., 1996). Проведенные исследования подтвердили, что повышенная чувствительность к аллергенам и "астматический фенотип" определяются многими генами (Hall I.P., et al., 1995; Ohe M. et al., 1995; Hill M.R. et al., 1996; Walley A.J. etal., 1996; Benessiano J. etal., 1997).

Более доступными, особенно для клиницистов, хотя и косвенно отражающими нарушения, лежащие в основе формирования бронхиальной астмы, являются данные, полученные при изучении биологических маркеров наследственного предрасположения - физиологических признаков, частота встречаемости которых у больных выше, чем в общей популяции. В первую очередь- это касается особенностей распределения антигенов гистосовместимости (Услонцев Б.М., 1990; Барабанова Е.Н., 1993; Apostolakis J. et al., 1996; Aron Y. et al., 1996).

Несмотря на определенные успехи, практическое здравоохранение продолжает испытывать большие трудности в осуществлении ранней

диагностики бронхиальной астмы и отборе для первичной профилактики групп лиц, реально угрожаемых по развитию этого заболевания. С этим фактом в значительной степени связана "недовыявляемость" больных с легким течением бронхиальной астмы, позднее начало лечения.

Существенные сложности на пути изучения бронхиальной астмы . связаны с ее клинической и патогенетической гетерогенностью, обусловленной мультифакториальным характером наследования "биологических дефектов" (Федосеев Г.Б., 1996; Demoly P. et al., 1993; Hiroyuki М.М. et al., 1995; Rosenwasser L.J., 1996; Virchow J.C., 1996).

Создание представлений о "биологических дефектах" как основе патогенеза бронхиальной астмы, недостаточная изученность их клинической реализуемости, редкость долгосрочных наблюдений за больными и лицами, предрасположенными к болезни, противоречивость сведений о характере развития бронхиальной астмы, возникшей в различные возрастные периоды, и факторах, определяющих индивидуальный прогноз болезни, заставляют продолжать исследования в этих направлениях.

Цель исследования - на основе комплексного обследования и долгосрочного наблюдения за больными бронхиальной астмой и лицами с факторами риска изучить причины гетерогенности бронхиальной астмы, возможности прогнозирования ее возникновения и выявления ранних этапов. Проанализировать особенности патогенеза, клинического течения, эффективность лечения и отдаленный прогноз у больных различных возрастных категорий.

Задачи исследования:

1.Изучить состояние здоровья родственников I степени родства больных бронхиальной астмой - потенциальных обладателей "биологических дефектов"; выделить группы "угрожаемых" и оценить возможности реализации риска заболевания в ходе динамического наблюдения. 2.Определить наличие особенностей функционирования и доклинические нарушения со стороны различных систем у родственников больных в сопоставлении с их HLA-антигенной принадлежностью. З.Исследовать состояние бронхиальной реактивности и иммунный статус у-больных с поражениями верхних дыхательных путей (хронический ринит,

полипозный риносинуит) и аллергическими заболеваниями кожи, (атопический дерматит, экзема, крапивница).

4.Уточнить патогенетические связи этих состояний с формированием бронхиальной астмы путем сопоставления выявленных нарушений и особенностей распределения Н1А-антигенов у больных с изолированными поражениями верхних дыхательных путей и хожных покровов и в случаях их сочетаний с бронхиальной астмой.

5.При многолетнем наблюдении изучить клинические и патогенетические особенности, характер течения и прогноз бронхиальной астмы, начавшейся в различные возрастные периоды.

6.Проанализироватъ структуру распределения антигенов системы НЬА у лиц, заболевших в изучаемые возрастные периоды, с целью поиска связей между определенными характеристиками болезни и НЬА-принадлежностью больных.

7.На основании комплексного многоуровневого обследования больных и изучения связей различных показателей обосновать возможность использования метода тканевого тшшрования для построения модели развития и прогноза бронхиальной астмы.

Научная новизна работы. Впервые, на основе комплексного клишнсо-лабораторного и функционального, в т.ч. пммуногеиетического, обследования большого контингента больных и лиц с факторами риска, бронхиальная астма представлена как заболевание мультифаггориальной природы с гетерогенной клинической симптоматикой от субклинических нарушений до развернутой картины болезни.

. Впервые в ходе динамического наблюдения у части практически здоровых людей - кровных родственников больных бронхиальной астмой прослежена реализация выявленных "биологических дефектов" (измененная чувствительность бронхов к ацетилхолину, иммунные нарушения) в развернутую картину болезни.

Показана качественная идентичность выявленных у родственников доклинических нарушений с аналогичными изменениями у больных и возможность их НЬА-маркирования на ранних этапах болезни.

Впервые доказана близость иммуногенетического профиля больных бронхиальной астмой в сочетании с поражениями верхних дыхательных путей и кожными аллергическими проявлениями и части больных с "изолированными" формами внелегочных поражений с наличием '

латентной бронхиальной гиперреактивности, что дает возможность отнести последних к больным с доклинической? формой бронхиальной астмы.

Впервые продемонстрированы связи отдельных иммуногенетических характеристик (антигены НЬА В5, В7, В8, В13, В17, В21, В27, В35) с определенными особенностями гомеостаза иммунного и неиммунного характера и гетерогенностью клинических проявлений болезни.

Разработаны подходы к построению модели развития и прогноза бронхиальной астмы у конкретных больных.

Практическая ценность работы. Полученные результаты позволили установить шнтингенты лиц, имеющих реальную угрозу формирования бронхиальной астмы или минимальные проявления заболевания, но выпадающих, как правило, из сферы внимания врачей-терапевтов и пульмонологов.

Сформирован комплекс методов, доступных практическому здравоохранению, отвечающий цели выявления угрозы бронхиальной астмы на доклинических этапах и в латентной ее фазе, а также прогнозирования особенностей дальнейшего течения болезни у больных различных возрастных категорий.

Рекомендованы мероприятия, предупреждающие клиническую манифестацию болезни, обоснованы подходы к превентивной оценке эффективности назначаемой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Бронхиальной астме, как болезни с наследственным предрасположением, в высокой степени присущ клинический полиморфизм от субклинических форм (практически здоровые - кровные родственники больных) до развернутой картины болезни с гетерогенной по тяжести симптоматикой.

2.Среди родственников I степени родства больных бронхиальной астмой высок процент лиц с клинически нечетко очерченными "малыми" формами, этого заболевания, аллергическими поражениями, а также латентными ' проявлениями болезни, представляющими угрозу формирования бронхиальной астмы и выявляемыми при целенаправленном лабораторном и инструментальном обследовании.

3.Воспаление аллергического и неаллергического характера, являющееся основой бронхиальной астмы, - процесс генерализованный, поражающий, помимо бронхиального дерева, другие органы и системы.

4.0собенности течения и прогноза бронхиальной астмы, ее клиническая гетерогенность тесно связаны с характером и степенью выраженности "биологических дефектов", лежащих в оснйве заболевания, возрастом его дебюта и полом больного.

5.Некоторые иммунные и метаболические нарушения, качественно аналогичные на разных этапах формирования болезни, маркируются определенным кругом антигенов системы HLA (В5, В7, В8, В13, В17, В21, В27, В35).

6.Обнаружение значимых антигенов дает возможность прогнозировать механизмы формирования, характер и особенности течения болезни, эффективность отдельных видов терапии.

Апообаиия работы. Материалы диссертации доложены на III, IV, VI, VII Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (С-Петербург, 1992; Москва, 1994; Новосибирск, 1996; Москва, 1997), I Национальном Конгрессе по профилактической медицине (С-Петербург, 1994), на пленарном заседании Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов им. С.П.Боткина (1997), заседаниях пульмонологической секции этого общества. Фрагменты работы приняты для представления на XV Международный Конгресс по аллергологии и. клинической иммунологи (Стокгольм, Швеция, 1994), Конгресс Европейского респираторного общества (Франция, Ницца, 1994).

Первичная апробаглия работы проведена на совместном заседании проблемных комиссий "Бронхиальная астма" Государственного научного центра пульмонологии МЗ РФ и "Патология органов дыхания" Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.

Реализация результатов исследований. По материалам работы издано пособие для врачей "Прогнозирование риска возникновения, особенностей течения и эффективности лечения бронхиальной астмы" (Санкт-Петербург, 1996). Методы ранней диагностики бронхиальной астмы, в том числе метод тканевого типирования, внедрены в работу терапевтических отделений ГНЦ пульмонологии МЗ РФ, кафедры и клиники Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, кафедры пульмонологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Материалы исследования используются при

обучении специалистов-пульмонологов. По материалам диссертации опубликовано 48 работ.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 5 рисунками и 103 таблицами. Список литературы содержит 316 источников: 124 отечественных и 192 зарубежных авторов. Основной текст диссертации изложен на страницах машинописного текста.

Материалы и методы исследования.

Для решения задач, поставленных перед настоящим исследованием, на базе

клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного

медицинского университета им. акад. И.П.Павлова в условиях стационара

и/или амбулаторно были обследованы следующие контингенты больных и

практически здоровых лиц (всего 813 человек).

Лица с факторами риска формирования бронхиальной астмы:

-родственники больных бронхиальной астмой - 187;

-больные с заболеваниями верхних дыхательных путей и кожными

аллергическими поражениями - 197.

Больные бронхиальной астмой:

-заболевшие в детском и подростковом возрасте (до 18 лет включительно) -143;

-заболевшие в возрасте старше 45 лет - 51;

-заболевшие в различные периоды жизни с длительными сроками

наблюдения в клинике - 235,

-в т.ч. заболевшие в возрасте 19 - 45 лет - 159.

Больные с длительными сроками наблюдения в клинике (235 человек) были обследованы в 1980-1983 гг. по программе "полного исследовательского комплекса" и в последующем наблюдались нами в динамике в течение 5-10 и более лет. В этот же период времени были обследованы 73 кровных родственника этих больных.

Все . остальные больные и практически здоровые лица были обследованы в 1989-1995 гг., часть из них также наблюдалась в динамике от 3 до 5 лет.

Помимо этого, с целью изучения тенденций развития бронхиальной астмы были изучены материалы амбулаторных карт 229 больных этим заболеванием, состоявших на диспансерном учете в поликлинике N100 г. Санкт-Петербурга. Диагноз бронхиальной астмы ставился в соответствии с современной классификацией (Федосеев Г.Б., 1996).

Комплекс клинического обследования включал: общеклиническое исследование; функциональное исследование системы внешнего дыхания -базального и при проведении ингаляционных проб с аэрозолем симпатомиметика (беротек) и раствора ацетилхолина (по показаниям); аллергологическое исследование; осмотр больного риноотоларингологом; исследование состояния р-адренореактивности клеток; определение уровней электролитов (Са, М§) в биологических жидкостях и форменных элементах крови; иммунологическое исследование; исследование антигенов системы Н1А.

Иммунологическое обследование осуществлялось в лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (зав.лаб. д.м.н. А.А.Тотолян). Иммунологические методы включали определение в периферической крови Е- и М-розеткообразуюших лимфоцитов (Е-РОЛ и М-РОЛ), фагоцитирующих нейтрофилов в тесте фагоцитоза частиц латекса (ФИ), локомоторной и секреторной активности гранулоцитов и мононуклеаров в реакции торможения миграции лейкоцитов в присутствии фитогемагглютинина: индекс торможения миграции гранулоцитов и мононуклеаров (ИТМ-гр, ИТМмн), спонтанная миграция гранулоцитов и мононуклеаров (СМгр, СМмн), определение в сыворотке крови .концентраций иммуноглобулинов классов А, М, в, Е, количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), титра комплемента в реакции 50% гемолиза (СН-50). Данные показатели определялись микрометодами, разработанными в межклинической иммунологической лаборатории СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (Тотолян А.А. с соавт., 1987, 1990). Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц без наследственной предрасположенности к бронхиальной астме и аллергическим заболеваниям (Алешина Л.А., 1992).

Изучение адренергического дисбаланса проводилось совместно с врачом-лаборантом кафедры госпитальной терапии Н.Н.Лукашевской. О нарушениях Р-адренореактивности клеток-мишеней судили по степени изменения гликогенолиза в лимфоцитах, инкубированных с адреналином и обзиданом по методу С.С.Жихарева и В.Н.Минеева (1981).

Концентрации магния и кальция в сыворотке крови, эритроцитах, лимфоцитах и суточной моче определяли методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии в пламени ацетилен-воздух (Прайс В.Д., 1976; Хавезов И. с соавт., 1983). Контрольную группу составили 25 практически здоровых людей с благоприятным аллергологическим и наследственным анамнезом, имевших отрицательный бронхопровокационный тест с ацетилхолином. Исследование этих показателей у практически здоровых родственников проведено совместно с доцентом кафедры госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. ИЛ.Павлова А.В.Емельяновым.'

В комплекс обследования больных с длительными сроками наблюдения, помимо перечисленных выше, вошли и некоторые другие методы (бронхологические, цитологические, микробиологические, биохимические, психологические), результаты которых были проанализированы методом системного моделирования (Т.Л.Качалова, Б.Ф.Фомин, 1992) и послужили основой для "написания" клинико-патогенетических "портретов" больных-носителей определенных НЬА-антигенов.

Определение антигенов системы НЬА в 1980-1983 гг. проводилось в Республиканском центре иммунологического типирования тканей Санкт-Петербургского НИИ гематологии и трансфузиологии (бывш. лаборатория иммуногематологии Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови, зав. лабораторией д.м.н., профессор Л.Д.Серова), в 1989-1995 гг. - в межклинической лаборатории иммунологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (зав. лабораторией д.м.н. А.А.Тотолян). Определение антигенов системы НЬА осуществлялось на лимфоцитах, выделенных из периферической крови, с помощью гистотипирующих сывороток в мнкролимфоцитотоксической реакции по методу ТегазаЫ Р.1.., е1 а1. (1964). В настоящем исследовании для определения НЬА-антигенов использовались панели гистотипирующих сывороток Республиканского центра иммунологического типирования тканей Санкт-Петербургского НИИ гематологии и трансфузиологии.

Полученные данные по распределению антигенов I класса и их сочетаний у обследованных сравнивали с результатами исследования группы здоровых доноров (845 человек), жителей Санкт-Петербурга, обследованных в НИИ гематологии и трансфузиологии (Серова Л.Д., 1980).

Результаты исследований обработаны методами вариационной статистики. Достоверности различий между двумя средними величинами

оценивались по критерию Стьюдента, между абсолютными величинами -по критерию Пирсона (%2). Достоверность результатов иммуногенетических исследований оценивалась по критерию у2 с поправкой Yates для малого количества исследований. Вероятность Р рассчитывалась по таблице Hawkins (1981) для различного числа независимых сопоставлений (Рсогг). Проведен анализ силы ассоциаций заболеваний с антигенами системы HLA с помощью показателей относительного риска - RR (Певницкий J1.A., 1988). Статистическая обработка произведена на ЭВМ с помощью пакета прикладных программ STATGRAPH.

Результаты исследований и их обсуждение.

С целью уточнения контингентов, имеющих высокий риск формирования бронхиальной астмы, и выявления патофизиологических механизмов, позволяющих материализовать это понятие, было обследовано 187 родственников I степени родства из 123 семей больных бронхиальной астмой. I группу составили 114 родственников лиц, заболевших в детском возрасте, преимущественно их родители (средний возраст-40.5±0.93 лет), II группу - 73 родственника больных, которые заболели взрослыми, преимущественно - их дети (средний возрасг-34.74+2.2 года).

В каждой из двух групп обследованных на основании клинических данных было выделено 3 подгруппы:

-практически здоровые лица (40.35% в I группе; 41,09% - во II); -страдающие заболеваниями верхних дыхательных путей и кожными аллергическими поражениями (20.17% в I группе и 17.8% - во II); -больные с клиническими признаками бронхиальной обструкции (39.47% в I группе и 41.09% - во II).

Изучение структуры патологии бронхов, верхних дыхательных путей и кожных покровов продемонстрировало ее значительное сходство в обследованных группах. Так бронхиальная астма отмечена у 17.54% обследованных I группы и 21.9% - II, среди которых преобладали больные с легким течением заболевания -85% и 68.75% соответственно.

Следует отметить, что авторы, проводившие генетико-эпидемиологические исследования, касающиеся распространенности бронхиальной астмы среди родственников больных, приводят сходные данные (Разгаускас Э.Ф. с соавт., 1976; Bener A. et al., 1996).

Помимо родственников с клинически очерченной бронхиальной астмой, 15% обследованных из общего их числа имели в анамнезе эпизодически возникающие явления "дыхательного дискомфорта", как правило, провоцируемые значительными внешними стимулами; 5.9% страдали хроническим "бронхитом курильщика".'

Некоторые имеющиеся отличия между двумя группами в структуре патологии касались в основном собственно аллергических заболеваний (поллиноз, рецидивирующая крапивница), которые встречались чаще у родственников лиц, заболевших в молодом возрасте. Следует отметить, что и признаки атопической сенсибилизации среди родственников, страдающих аллергической и легочной патологией, отмечены у 2/3 пациентов I группы и лишь у 1/3 - второй. Эти данные согласуются с представлением о накоплении дефектов, обусловливающих иммунные нарушения в семьях больных атопической бронхиальной астмой (Townley R.G. et al., 1978; Kuehr J. et al., 1993; Burrows В. et al., 1995). В данном случае именно в I группе обследованных пробанды практически в 100% случаев имели атопическую форму болезни, в то время как во II 71.74% - неатопическую.

Роль степени семейной отягощенности иллюстрирует в данном исследовании и факт большего числа больных членов семей в подгруппах родственников с наличием обструкции по сравнению с подгруппами родственников, оставшихся здоровыми. Так, в группе I у больных родственников, помимо пробандов, имелись еще члены семей, страдающие бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями в 51.1% случаев, а у оставшихся здоровыми - в 28.26% (Р<0.05). В группе II эти показатели были 60% и 23.33% соответственно (Р<0.01).

В то же время у заболевших родственников была более отчетлива и роль внешних агентов. Так, воздействие профессиональных факторов отмечено у родственников, имеющих признаки бронхиальной обструкции, в три раза чаще, чем у практически здоровых, что закономерно для формирования мультифакториальной патологии (Чучалин А.Г., 1985; Fuch Е., 1981; Ehrlich R.J., 1996).

Детальное функциональное и лабораторное обследование практически здоровых родственников позволило выявить у части из них отклонения отдельных показателей, качественно аналогичные таковым у больных бронхиальной астмой.

Эти изменения касались содержания эозинофильных лейкоцитов в периферической крови (уровни выше 5% были отмечены у 16.67%

практически здоровых родственников из I группы обследованных и у 19.23% - из второй); умеренно выраженных обструктивных нарушений вентиляционной способности легких, выявленных при проведении пробы с симпатомиметиком беротеком у 1/4 из общего числа практически здоровых родственников; повышенной чувствительности бронхиального дерева к *

ацетилхолину. Из 42 практически здоровых родственников, которым был проведен провокационный тест, он оказался положительным у 32 (76.2%), причем более чем у половины из них (53.1%) ПД25 была менее 1000 мкг, что свидетельствует о наличии выраженной гиперчувствигельносги бронхов у этой категории лиц. Полученные данные совпадают с результатами исследований ряда других автороз (Синицына Т.М. с соавт., 1991; Townley et al„ 1986; Clifford R.D. et al„ 1987; Hopp R.J. et a!., 1988). Выявленные нарушения могут, по-видимому, квалифицироваться как проявления "доклинической" астмы, согласно терминологии, принятой JSAM (1993).

Это положение было подтверждено и при изучении некоторых гомеостатических особенностей, характеризующих родственников больных бронхиальной астмой.

При исследовании иммунного статуса у клинически здоровых родственников с различной степенью чувствительности к ацетилхолину показана однотипность отклонений фагоцитарного индекса (ФИ) и СН50 у родственников с наличием клинических признаков бронхиальной обструкции и лиц с выраженной гиперчувствительностью к ацетилхолину и близость этих показателей к показателям контрольной группы у родственников с отрицательным ацетилхолиновым тестом. Так, ФИ в подгруппе больных родственников с наличием обструкции составил 56.03±2.95%, у клинически здоровых с положительным ацетилхолиновым тестом (ПД25<1000кг) - 57.47+6.3% при показателе в контрольной группе 24.5+2.45%, Р<0.001 для обоих случаев; СН50 - соответственно 23.69+1.15ед., 23.89±2.77ед. и 29.75+0.13ед„ Р<0.05. В то же время ФИ в подгруппе родственников с отрицательным ацетилхолиновым тестом, хотя и был повышенным (46.2±10.84%), не отличался достоверно от показателей в контрольной группе. Не наблюдалось у них и снижения СН50, характерного для лиц с измененной чувствительность бронхов (СН50 30.92±5.28ед.). В отношении иммуноглобулинов класса Е отмечена тенденция к их повышению в группе с положительным ацетилхолиновым тестом при нормальных показателях в группе с отрицательным.

Таким образом, среди клинически здоровых родственников отмечен определенный параллелизм между степенью выраженности чувствительности к ацетилхолину и наличием некоторых отклонений в иммунном статусе, свидетельствующих о латентно текущем воспалительном процессе.

У половины практически здоровых родственников имели место нарушения р-адренореактивности лимфоцитов в виде сниженных и парадоксальных реакций на инкубацию лимфоцитов с адреналином. Эти данные соответствуют сообщениям о нарушениях функционирования мембрано-рецепторного комплекса у больных бронхиальной астмой и их родственников (Жихарев С.С. с соавт., 1989; Минеев В.Н., 1993; ЯеШзаиэ Е„ 1993; ТигШ., 1995).

При исследовании минерального метаболизма у части родственников при отсутствии клинических симптомов отмечены достоверные по сравнению с контрольной группой нарушения содержания кальция и магния в форменных элементах крови - эритроцитах и лимфоцитах, аналогичные таковым у больных бронхиальной астмой (Федосеев Г.Б. с соавт., 1992, 1994; Емельянов А.В., 1994). Так, выявлено снижение содержания магния в эритроцитах -1.70+0.041 ммоль/10 кл, Р<0.05 и в лимфоцитах - 9.05+0.64 мкмоль/Юкл, Р<0.05. Уровни кальция были соответственно повышены - 0.42±0.004 ммоль/10кл, Р<0.05 и 16.41±1.46 мкмоль/Юкл, Р<0.05. При этом содержание магния в суточной моче оказалось сниженным (2.90±0.17 ммоль/сут., Р<0.05), что свидетельствует о его истинном внутриклеточном дефиците.

С целью изучения возможностей прогнозирования угрозы -- формирования бронхиальной астмы и маркирования выявленных доклинических проявлений заболевания было изучено распределение антигенов системы НЬА и их сочетаний у 139 обследованных родственников - 70 из группы I и 69 из группы II. (Таблица 1). Анализ полученных данных показал, что родственники больных бронхиальной астмой чаще, чем лица контрольной группы, являются носителями антигенов и сочетаний, включающих следующие антигены: А1, А2, А9, А10, В5, В7, В8, В13, В27, В35.

При изучении иммуногенетического статуса в подгруппах родственников с учетом наличия признаков обструкции и аллергических поражений обращал на • себя внимание факт накопления в подгруппе практически здоровых родственников НЬА-антигенных характеристик,

Таблица 1

Антигены системы Ш.А и их сочетания,* отличающиеся от нормального распределения у обследованных родственников больных бронхиальной астмой

Группы родственников Антигены системы Щ.А и их сочетания Частота встречаемости у лиц контрольной группы в % п=845 Частота встречаемости у обследованных родственников в% Х2 Р Рсогг №

Группа I родственники заболевших в молодом возрасте п=70 А10 19.64 44.29 21.0 <0.0001 <0.00025 3.25

В13 6.86 15.71 6.05 <0.025 2.53

В27 женщины п=226 6.64 п=49 20.41 7.65 <0.01 3.6

А1,2 5.91 18.57 14.23 <0.00025 <0.01 3.63

А9,10 3.71 14.29 16.89 <0.0001 <0.0025 4.33

В5,8 1.42 ¿.57 13.64 <0.00025 <0.05 6.51

Группа II родственники заболевших взрослыми, п=69 В13 6.86 26.09 28.45 <0.0001 <0.0001 4.8

В7,13 1.06 7.25 12.32 <0.0005 7.3

А2В13 3.4 15.94 20.8 <0.0001 <0.001 5.39

А9В35 3.66 10.14 5.15 <0.025 2.97

* здесь и в таблицах 2- 4 для гаплогипных сочетаний в контрольной группе а=793

присущих лицам с наличием признаков бронхиальной обструкции. Анализ с

учетом степени чувствительности бронхиального дерева к ацетилхолину показал, что у клинически здоровых родственников с высокой чувствительностью (ПД25<1000мкг) отклонения в распределении антигенов системы НЬА были близки к таковым у больных. Так в подгруппе с выраженной гиперчувствительностью с повышенной частотой встречались антиген В27 (45.45% , х2=П.)4, Рсогт<0.025) и фенотипы А9,10 (27.27%, -/2=! 1.65, Рсогг<0.025) и В13.16 (9.09%, %2=8.89, Р<0.005). В то же время у родственников с отсутствием гиперчувствительности

бронхов (отрицательный ацетилхолиновый тест) HLA-антигенные характеристики практически не отличались от нормального распределения. Этот факт, по-видимому, может служить подтверждением изложенного выше о "доклинической" астме и дает методологический подход ж ее выявлению.

Динамическое наблюдение за клинически здоровыми родственниками показало, что практически во всех случаях появления симптомов астмы, в прошлом у заболевших отмечались признаки "доклинической"- ее формы. Так из 29 практически здоровых родственников, наблюдавшихся в динамике от 3-х до 5 лет, появление признаков бронхиальной обструкции было отмечено у 8 (27.6%). Шесть из них были женщины, три из которых являлись носителями антигена HLA В27. Все заболевшие на момент начала наблюдения имели выраженную или значительную степени гиперчувствительности бронхов к ацетилхолину. Эти данные совпадают с наблюдениями некоторых других авторов, расценивающих гиперчувствительность дыхательных путей как показатель потенциальной астмы (Ford L.D. et al., 1984; ZhongN.S., 1992).

Таким образом, целенаправленное обследование родственников больных бронхиальной астмой дает возможность выявления среди них значительного числа больных с различной степенью выраженности (чаще легкой) астматических симптомов и внелегочных аллергических поражений. Наличие среди родственников больных большого количества лиц с "малыми признаками" заболевания требует переноса врачебных усилий в семью больного. Вопросы семейной диспансеризации требуют участия не только педиатров (Гавалов С.М. с соавт., 1991), но и специалистов взрослой сети. Активное обследование и наблюдение. за родственниками, в том числе и имеющими доклиническую форму болезни (оздоровление бытовой и производственной сферы, элиминационные и саногенетические мероприятия), лечение заболевших на ранних этапах должны стать составной частью программы улучшения качества жизни больных бронхиальной астмой.

Клинические наблюдения указывают на тесную связь бронхиальной астмы с аллергическими заболеваниями кожи и поражениями верхних дыхательных путей, неслучайность их сочетаний и возможность взаимовлияния (Рязанцев C.B., 1990; Лаврова О.В. с соавт., 1996; Moneret-Vantrin D.A. et al., 1989; Slavin R.G., 1992).

Так ретроспективный анализ анамнестических данных и материалов историй болезни 235 больных бронхиальной астмой показал, что более половины всех больных (57.9%) до начала бронхиальной астмы страдали заболеваниями верхних дыхательных путей (хронический ринит, полипозный риносинуит) и 42.5% - кожными поражениями (крапивница, отеки Квинке, атопический дерматит, экзема). Этот факт заставил предположить наличие доклинических изменений, характерных для бронхиальной астмы, у части больных с поражениями внелегочной сферы. С целью уточнения этого предположения были обследованы 197 больных с перечисленными выше заболеваниями верхних дыхательных путей (75 человек) и кожи (122 человека). Больные с соответствующими нозологическими формами находились на лечении у риноотоларингологов, аллергологов и дерматологов клиник С-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.ГШавлова и лишь единичные из них лечились ранее по поводу заболеваний нижних дыхательных путей. Тем не менее уже при детальном опросе и физикальном исследовании признаки поражения нижних дыхательных путей были выявлены у 58.4% обследованных, что дало возможность разделить их на 3 подгруппы: -лица без клинических признаков поражения нижних дыхательных путей (среди больных с ЛОР-патологией - 33.3%; с заболеваниями кожи -46.72%);

-больные с минимальными признаками бронхиальной обструкции: явлениями "дыхательного дискомфорта" -32% и 27.05%; -больные с отчетливыми признаками обструкции (бронхиальная астма) -34.67% и 26.23%.

Среди общего числа обследованных диагноз бронхиальной астмы был установлен у 29.4%, в подавляющем большинстве случаев - впервые. Больные с легкой степенью тяжести составили 79.3%. Среди обследованных преобладали женщины (61.4%), исключением были больные полипозным риносинуитом, где в подгруппе больных с "изолированной" формой болезни большинство составили мужчины (76.47% и 23.53%, Р<0.01), а среди лиц с отчетливыми признаками обструкции - женщины (68.42% и 31.58%, Р<0.05).

Интересен тот факт, что средний возраст появления поражений верхних дыхательных путей и кожи был ниже у больных, у которых в последующем сформировалась обструкция бронхов. Ее симптомы отмечались в среднем спустя 5-6 лет по отношению к дебюту внелегочных

проявлений. В то же время средняя продолжительность болезни в группах с изолированными поражениями верхних дыхательных путей и кожи превышала этот срок, что ставит под сомнение роль длительности существования внелегочных поражений как определяющего момента в формировании обструкции бронхов и может служить иллюстрацией положения о многофакторности предрасположения к аллергическим заболеваниям с наличием как факторов, усиливающих общую подверженность, так и влияющих на поражение конкретных органов (Фогель Ф. с соавт., 1989).

При проведении исследования функции внешнего дыхания обструктивные нарушения, преимущественно умеренно выраженные, в виде обратимого под воздействием беротека бронхоспазма, были выявлены у определенной части больных даже в группах, где клинические проявления этих нарушений отсутствовали. Так среди больных с "изолированными" поражениями верхних дыхательных путей эти изменения отмечены в 25%, а у пациентов с кожной патологией - почти в 40% случаев.

Наличие измененной чувствительности и реактивности бронхов у больных с изученными внелегочными поражениями еще более отчетливо подтверждено результатами провокационного ингаляционного теста с ацетилхолином. Он оказался положительным у 67.4% больных с "изолированными" кожными поражениями и у 55% - с заболеваниями верхних дыхательных путей.

Средние значения ПД25 у больных всех групп при отсутствии клинически выраженной обструкции колебались в пределах 1.5-2.5 тысяч мкг, что соответствует градации значительных, и составили при заболеваниях верхних дыхательных путей 2302.73±558.95 мкг, а в группе с кожными поражениями - 2207.68+312.01. В группах с наличием клинически выраженной обструкции эти показатели были закономерно более низкими.

На высокую частоту встречаемости измененной чувствительности и реактивности бронхов при отсутствии клинических проявлений обструкции у больных с аллергическими поражениями внелегочной сферы указывают и другие авторы (ВауЬек 8. е( а1., 1994; Всдата М. е1 а1., 1994; СПш Е. е1 а1., 1994).

Отклонения в иммунном статусе обследованных при сопоставлении с контрольной группой касались повышения уровней 1£Е, фагоцитарной активности клеток и снижения уровня СН50 в сыворотке крови. Так,

средние значения уровней в обшей группе обследованных с

заболеваниями верхних дыхательных путей составили 154.63±39.72 кЕ (Р<0.05), кожными поражениями - 139.7±17.0 кЕ (Р<0.05), ФИ -51.89+2.18% (Р<0.001) и 54.0+1.58% (Р<0.001), показатели комплементарной активности - 22.91±0.б4 ед (Р<0.001) и 21.34+0.28 ед (Р<0.001) соответственно. Эти изменения были относительно однотипными при всех изученных нозологических формах и однонаправленными в группах с "изолированными" внелегочными поражениями и при наличии явлений бронхиальной обструкции. Этот факт может, по-видимому, свидетельствовать о единой природе воспалительного процесса в бронхах и вне бронхиального дерева.

Особенности распределения антигенов системы НЬА были изучены у 55 больных с поражениями верхних дыхательных путей и у 110 больных с кожными аллергическими заболеваниями. Результаты исследований представлены в таблице 2. Как следует из приведенных данных антигены НЬА А1, АЗ, А10, В5, В7, 8, В13, В17, В27 и В35 встречались в различных комбинациях у обследованных больных с большей частотой, чем в общей популяции.

Анализ отклонений ИХА-антигенов от нормального распределения, проведенный с учетом факта наличия или отсутствия у больных клинических признаков бронхиальной обструкции, показал, что у больных с "изолированными" формами изученной патологии отклонения были качественно аналогичны таковым у больных с обструктивными нарушениями, что свидетельствует о наличии угрозы формирования обструкции у носителей определенных, представленных выше, антигенов. Это положение нашло подтверждение и при изучении НЬА антигенных характеристик с учетом степени чувствительности бронхов к ацетилхолину. Так у лиц с "изолированными" поражениями кожных покровов и верхних дыхательных путей .при наличии выраженной гиперчувствительности (ПД25<1000 мкг) спектр "антигенов риска" был достаточно широк и близок к таковому у больных с наличием обструкции (антигены В7, В8, В13, В17, В27). В то же время при отсутствии гиперчувствительности этот круг был значительно уже, а отклонения от нормального распределения менее значимы.

Таблица 2

Антигены системы Ш.А и их сочетания, отличающиеся от нормального распределения у больных с заболеваниями верхних дыхательных путей и кожными аллергическими

поражениями

Группы обследованных Антигены системы НЬАи их сочетания Частота встреча-мости в%в контрольной группе п=845 Частота встречаемости в % у обследованных Х2 Р Рсогг Относительный риск И*

Вазомоторный ринит п=21 АЗ 26.98 52.38 ~ 5.41 <0.025 2.98

В17 ' 7.57 28.57 9.5 <0.0025 <0.05 4.88

АЗДО 2.72 23.81 22.77 <0.0001 <0.0001 11.18

В7,17 0.47 9.52 13.01 <0.0005 <0.05 22.28

Полипоз-ный ри-носинуит п=34 А1 19.76 35.29 3.95 <0.05 2.21

В8 14.91 . 32.35 6.29 <0.025 2.73

В35 12.31 29.41 7.03 <0.01 2.97

В8,35 1.53 8.82 6.06 <0.025 6.22

А1В35 2.39 14.71 13.44 <0.00025 <0.05 7.04

Атопи-ческий дерматит п=47 В13 6.86 21.28 11.17 <0.001 <0.025 3.67

В27 9.94 25.53 9.7 . <0.0025 <0.05 3.11

В8 мужчины п=619 15.51 п=18 38.89 5.44 <0.025 \ 3.47

А10В13 0.88 8.51 14.51 <0.00025 <0.025 \ 10.48

А10В35 3.03 10.64 5.6 <0.025 3.81

Экзема п=30 А10 19.64 36.67 4.2 <0.05 2.37

В27 9.94 26.67 6.93 <0.01 3.29

Крапивница и отек Квинке п=33 В13 6.86 21.21 7.56 <0.01 3.65

В5,8 1.42 • 12.12 14.79 <0.00025 <0.025 9.57

В5,35 0.71 6.06 5.02 <0.025 9.02

Таким образом, и среди больных с поражениями верхних дыхательных путей и кожи могут быть выделены лица с наличием

латентных, вероятно, воспалительных изменений в нижних дыхательных путях ("доклиническая" фаза бронхиальной астмы).

Единство патологического процесса, сочетанность поражений ставят под сомнение целесообразность сохраняющегося до настоящего времени "синдромного", без учета взаимосвязи, подхода к диагностике и, особенно, лечению этих состояний. Помимо ЛОР-специалисгов и дерматологов, к которым обычно обращаются больные, для более детального обследования и назначения адекватной терапии должны привлекаться аллергологи и терапевты (пульмонологи). Выявление причиннозначимых аллергенов и их элиминация, а также включение в терапию средств, корригирующих воспалительные изменения, должны быть основой лечения таких больных (Астафьева Н.Г., 1996; Лаврова О.В. с соавт., 1996; Moneret-Vantrin D.A. et ah, 1989).

Эволюция бронхиальной астмы различна в зависимости от возраста в котором она началась, и, возможно, этиологического фактора. (GSAM 1993). Известно, что бронхиальная астма, начавшаяся в детском и подростковом возрасте, при относительном сходстве исходного клинического статуса гетерогенна в прогностическом отношении (Кон Б., 1984; Коростовцев Д.С. с соавт., 1995; Bufiim W. et ah, 1966).

С целью изучения характера течения и оценки прогноза были обследованы 143 больных бронхиальной астмой в возрасте от 15 до 23 лет, заболевших в детстве (100 человек в возрасте до 12 лет и 43 - в пубертатном периоде).* Все эти больные были переданы педиатрами для динамического наблюдения в клинику госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова по достижении 15-летнего возраста и наблюдались нами в течение 5 и более лет.

Среди пациентов, заболевших в возрасте до 12 лет (группа 1), 3/4 составляли мальчики, что соответствует представлению о преобладании лиц мужского пола среди детей, болеющих бронхиальной астмой (Василевский И.В., 1992). У 97% обследованных этой группы ведущим фактором формирования воспаления являлась атопия, что было подтверждено данными аллергологического тестирования. Анализ медицинской документации и результаты клинического обследования в момент взятия больных на диспансерный учет в клинике показали, что отчетливая положительная динамика процесса и клиническая ремиссия к

Данный раздел работы выполнен совместно с научным сотрудником отделения терапии болезней органов дыхания ГНЦ пульмонологии МЗ РФ к.м.н. Л.И.Гулевой

пубертатному периоду наблюдались у 63% обследованных (группа 1а), рецидивирующий и прогрессирующий характер болезни - у 37% (группа 1в). Для больных группы 1а был характерен более ранний дебют болезни. Так в группе 1а в возрасте до 7 лет заболели 82.5% больных, а в группе 1в -57% (Р<0.001).

В группе пациентов с началом болезни в подростковом возрасте (группа 2) распределение лиц мужского и женского пола было почти равномерным (52.9% и 47.1% соответственно), роль атопии достаточно велика, хотя и несколько ниже, чем в группе 1 (81%). В то же время, в отличие от группы 1, динамика болезни во второй группе была отчетливо менее благоприятной. Так из 34 больных этой группы, со сроками болезни более двух лет, лишь у 1 человека (2.9%) наблюдалась положительная динамика процесса, у остальных заболевание имело тенденцию к прогрессированию или персистирующему течению. Удельный вес больных с тяжелым и среднетяжелым течением в этой группе пациентов в момент взятия их на диспансерный учет был в 1.5 раза выше, чем в группе 1 в аналогичный момент времени. Таким образом, наиболее благоприятное развитие болезни среди заболевших до 18 лет наблюдалось у мальчиков с ранним дебютом (до 7 лет), менее благоприятное - у заболевших в школьные годы, особенно у девочек. Эти данные были подтверждены при лабораторном и функциональном исследованиях (уровни эозинофилов в крови, показатели бронхиальной проходимости, состояние реактивности бронхов) и в процессе динамического от 2 до 5 лет наблюдения за пациентами представленных выше групп. Результаты наблюдения оценивались у каждого больного индивидуально по трем градациям ("улучшение", "стабильное" - персистирукяцее - течение, "ухудшение"), ориентируясь на клинические, функциональные параметры и потребность в лекарственных препаратах в момент взятия на диспансерный учет и к концу срока наблюдения. Благодаря активному наблюдению и адекватной терапии улучшение было достигнуто почти у половины больных, причем достоверно чаще в группе Л а по сравнению с группой 1в (Р<0.001) и группой 2 (Р<0.01). У 35% больных группы 1а имела место стойкая ремиссия продолжительностью до года и более, а прогрессирования заболевания не было отмечено ни в одном случае.

В то же время обращал на себя внимание тот факт, что даже при благоприятном течении болезни и достижении стойкой ремиссии у лиц молодого возраста ряд показателей, характеризующих состояние

бронхиального дерева и иммунный статус, оставались измененными. Так у обследованных больных этой группы положительный ацетилхолиновый тест наблюдался в 80.5% случаев, а повышенные уровни 1{>Е почти у 1/4 больных, что свидетельствует о переходе заболевания в латентную фазу. Вопрос о возможности "вырастания" из детской астмы достаточно широко обсуждается в литературе, однако большинство авторов подчеркивает факт сохранения субклинических нарушений у этой категории больных даже при благоприятном прогнозе (Гаджиев К.М., 1987; Кац П.М. с соавт., 1988; РеггйвсЬ 1 е! а1., 1989). Представленные данные указывают на необходимость динамического наблюдения за больными, страдавшими астмой в детстве, специалистами взрослой сети, проведения профессиональной ориентации, экспертной оценки пригодности к службе в армии, мероприятий по предупреждению рецидива болезни.

С целью более детального изучения причин неоднородности прогноза бронхиальной астмы, возникшей в детском и подростковом возрасте было изучено распределение антигенов системы НЬА у 122 больных, заболевших в эти возрастные периоды.

Данные, представленные в таблице 3, свидетельствуют о том, что вся группа больных отличалась от контрольной повышением частоты встречаемости антигенов А10, В14, В21 и В27, причем, антиген В14 отличался от нормального распределения и при введении в расчеты поправки, учитывающей количество независимых сопоставлений. Анализ фено- и гаплотипных сочетаний продемонстрировал значимость, помимо перечисленных выше, и некоторых других антигенов (В7, В8, В13, В35).

При изучении связи тяжести течения заболевания с носительством определенных НЬА-антигенов показано, что среди лиц, заболевших в детстве и имевших легкое течение болезни, с повышенной частотой встречались антигены А10 (38.3%, х2=10.74, РсогК0.05) и В14 (20.67%, х2=13.31, Рсогг<0.01), в группе заболевших в подростковом возрасте -антиген В21 (15.79%, х2=4.61, Р<0.05). Для больных обеих групп со среднетяжелым и тяжелым течением были характерны антигены В8 (33.3%, Х2=5.45, Р<0.025 - в группе 1 и 43.75%, -/.2=7.91, Р<0.005 - в группе 2) и В27 (20%, х2=4.96, Р<0.05 и 18.99%, х2=5.27, Р<0.025 соответственно).

Таблица 3

Антигены системы НЬА и их сочетания, наиболее характерные для заболевших в детском и подростковом возрасте

Антигены системы НЬАи их сочетания Частота встречаемости в % Х2 Р Рсогг

Здоровые п=845 Больные БА п=122

А10 19.64 31.15 8.47 <0.005 1.36

В14 7.34 17.21 12.02 <0.001 <0.025 2.62

В21 3.55 8.2 4.69 <0.05 2.42

В27 9.94 16.39 3.98 <0.05 1.78

А10В7 4.41 9.84 5.32 <0.025 2.37

А9В8 3.15 7.38 4.16 <0.05 2.45

А1В13 0.76 5.74 15.34 <0.0001 <0.025 7.95

А2В14 2.52 9.84 14.66 <0.00025 <0.025 4.22

А2В35 4.29 9.02 4.1 <0.05 2.21

Интересен тот факт, что для больных с благоприятным прогнозом (группа 1а) наиболее характерным оказался антиген В14 (25.5%, х2=23.15, Рсоп<0.0001), причем достоверно повышенным он был только у юношей, что соответствует клиническим данным о благоприятном развитии бронхиальной астмы именно у лиц мужского пола и дает, по-видимому, возможность расценивать антиген В14 как маркер положительного прогноза детской астмы.

В группе болеющих с детства (группа 1в) и подросткового возраста (группа 2) с менее благоприятной динамикой отмечено повышение частоты встречаемости антигена В8 (37.71%, х2=7.41,Р<0.01 - для первых и 34.29%, Х2=8.13, Р<0.005 - для вторых).

В литературе имеются данные, о значительной роли антигена В8 и гаплотипа АШШИЗ при бронхиальной астме и относительной тяжести ее течения у носителей данного антигена (Мо1огеу 1.11. еХ а!., 1980; АровшЫав I. ег а1., 1996).

С целью уточнения характера дальнейшего развития бронхиальной астмы, начавшейся в детском и подростковом возрасте, и определения ее удельного веса среди взрослых больных были изучены медицинские документы 464 больных (235 - лечившихся в клинике и 229 в поликлинике

N100). Среди этой группы заболевшие в возрасте до 12 лет составили 12.3%, в подростковом возрасте - 8.5%.

Анализ течения бронхиальной астмы, начавшейся в детском возрасте (преимущественно атопической) у 57 больных с длительными сроками болезни показал, что около половины из них продолжали болеть легко. Однако эта закономерность касалась только мужчин, число которых среди больных с легким течением более чем в три раза превышало число женщин, которые в подавляющем большинстве имели среднетяжелое течение заболевания.

В группе болеющих с подросткового возраста с длительными сроками болезни (п=40) тенденция к более легкому течению бронхиальной астмы у мужчин и больных с наличием атопии сохранялась, хотя была менее отчетливой, чем в группе болеющих с детского возраста. Наиболее неблагоприятным следует считать прогноз при неатопической (часто аспириновой) форме заболевания, особенно у лиц женского пола. В этой подгруппе больные с тяжелым течением бронхиальной астмы составили 80%.

Изучение НЬА-антигенных характеристик у 42 стационарных больных с длительными сроками болезни, заболевших в изучаемые возрастные периоды, показало повышение частоты встречаемости антигена. В7 у лиц с ранним (до 12 лет) дебютом бронхиальной астмы (50%, £2=4.28, Р<0.05) и антигена В35 у заболевших в подростковом возрасте (50%, х2=21.08, Рсогг<0.00025). Обращал на себя внимание тот факт, что антиген В14 в данной группе больных не встречался вовсе. Представленные данные, по-видимому, могут указывать на перераспределение больных, оказывающихся в сфере врачебного наблюдения в различные периоды жизни в связи с положительной динамикой процесса у одних и отрицательной у других.

Изучение особенностей течения и прогноза бронхиальной астмы у заболевших взрослыми проведено у 210 человек: 56 с дебютом болезни в молодом (19-30 лет) возрасте, 103 - в зрелом (31-45 лет) и у 51 заболевшего после 45 лет. Во всех группах обследованных преобладали женщины, на их долю приходилось около 70% от общего числа больных. Средний возраст обследованных составил 34.52+1.22, 44.51+0.57 и 55.7+7.3 года соответственно без существенных различий у мужчин и женщин. К моменту обследования длительность болезни у 51 пациента была менее двух лет, у 159 колебалась от 2 до 20 и более лет. Среди заболевших до 45

лет несколько преобладали Больные с неатопической формой бронхиальной астмы (63.5%), 1/3 из которых составили больные аспириновой триадой. В то же время значимость атопического механизма формирования болезни также была достаточно существенной, особенно у заболевших в молодом (до 30 лет) возрасте. Интересен тот факт, что и в группе больных с поздним (после 45 лет) дебютом заболевания атопический механизм по анамнестическим данным присутствовал в высоком проценте случаев (58,8%), хотя и не всегда ког быть подтвержден кожным тестированием. Литературные сведения по поводу роли атопии у больных пожилого возраста противоречивы. Традиционной является точка зрения о ее минимальном значении (Успенская Е.П. с соавт., 1990; Аль-Салами Ала Х.М., 1992). Однако имеются и противоположные данные (Гембицкий Е.В. с соавт., 1984; Батагов С.Я. с соавт., 1995).

Среди больных старшего возраста с неатопической формой преобладали больные с аспириновой бронхиальной астмой, составившие . почти 2/3 от их числа. О высоком удельном весе этой формы болезни у-пожилых сообщают и другие авторы (Собченко С.А. с соавт., 1995).

К моменту взятия на диспансерный учет во всех обследованных группах преобладали больные со среднетяжелым течением заболевания. Так среди заболевших в возрасте до 45 лет больные со среднетяжелым течением составили около 2/3, а в группе с поздним дебютом (после 45 лет) - более 3/4. Относительно благоприятное течение бронхиальной астмы отмечалось у больных с наличием атопии, что является известным фактом (Федосеев Г.Б. с соавт., 1988). Однако и при атопической бронхиальной астме имелись определенные, возрастные особенности течения болезни. Так, в группе заболевших в возрасте до 45 лет больные с легким течением составили почти половину, в то время как в старшей возрастной группе -только 1/4, что свидетельствует о достаточно тяжелом течении и атопической формы болезни, дебютировавшей в возрасте после 45 лет. Клинические данные о неблагоприятном течении бронхиальной астмы у лиц пожилого возраста были подтверждены и при функциональном исследовании: значительные обструктивные нарушения имели место в этой группе более, чем у половины больных (51%), в то время как в группе с дебютом болезни до 45 лет лишь у 1/3.

У больных всех обследованных групп более чем в 90% случаев были отмечены заболевания верхних дыхательных путей, кожные аллергические поражения - у половины, причем в старшей возрастной группе в 2 раза

реже, чем среди заболевших в возрасте до 45 лет. Частота сопутствующей соматической патологии, как и следовало ожидать, увеличивалась с возрастом больных к составила в группе заболевших до 30 лет - 39.3%, среди заболевших до 45 лет - 55.3%, в старшей возрастной группе - около 60%. Преобладающей во всех группах была патология пищеварительной системы (хронический гастрит, язвенная болезнь, поражения желчевыводящих путей), заболевания сердечно-сосудистой системы по частоте встречаемости занимали второе место, даже при астме "пожилых".

111 больных, из числа заболевших взрослыми, находились под диспансерным наблюдением в клинике. 80 больных с дебютом болезни до 45 лет наблюдались от 10 до 15 и более лет, 31 больной с "поздней" астмой от 3 до 5 лет. Это дало возможность составить представление о тенденциях в развитии болезни у каждого больного на фоне адекватного и контролируемого лечения. Результаты наблюдения оценивались по тем же критериям, что и у заболевших в детстве (см. выше). Положительная динамика отмечена почти у 1/4 больных с тенденцией к лучшему прогнозу у заболевших до 45 лет атопической формой болезни.

Динамическое наблюдение показало, что эффективность лечения определялась индивидуальным подбором характера и объема терапии. В наблюдаемой группе 20% заболевших в возрасте до 45 лет и около 30% - с поздним дебютом бронхиальной астмы нуждались в длительном лечении глюкокортикостероидными препаратами перорально (преимущественно при аспириновой астме). Отмечена определенная отрицательная роль стрессовых ситуаций, профессиональных агрессивных воздействий, оперативных вмешательств. На фоне проводимой терапии многолетней стабилизации в состоянии удалось достигнуть более чем у половины больных. У определенной части пациентов, как показало длительное наблюдение, эффект даже интенсивного лечения с применением глюкокортикостероидных гормонов оказывался недостаточным. Со временем возрастала потребность в гормональных препаратах, формировалась резистентность к проводимой терапии, возникали осложнения. Та к в группе заболевших до 45 лет прогрессировать болезни отмечено почти у 1/4 больных, достоверно чаще при неатопической форме болезни (36.8%, Р<0.01).

С целью исследования возможностей прогнозирования особенностей течения бронхиальной астмы у заболевших взрослыми было изучено распределение антигенов системы НЬА у 200 пациентов, с дебютом

болезни в различные возрастные периоды. Полученные результаты представлены в таблице 4. Как следует из приведенных данных, антигены В7, В21, В22, В27, B3S и их сочетания встречались у заболевших до 30 лет (группа 1) достоверно чаще, чем в контрольной группе. Наиболее существенными эти различия были для антигена В35, частота встречаемости которого отличалась от таковой в контрольной группе и после введения в расчеты поправки, учитывающей количество независимых сопоставлений (PcorKO.OOOl). Спектр антигенов, характерных для больных группы 2, заболевших в возрасте 31-45 лет, был близок к таковому группы 1 и включал антигены В13, В21 и В35. Анализ фено- и гаплотипных сочетаний позволил включить в число значимых антигены А2, В5, В7 и В12.

Для больных с наличием атопии были характерны антигены В5, В12 и В18 (частота встречаемости антигена В12 - 36.11%, -/2=4.72, Р<0.05; фенотипов: В12,-21 - 9.09%, х=8.59, Р<0.005 и В5,18 - 5.56%, х2=8.62, Р<0.005). Данные о значимости этих антигенов при атопических заболеваниях (бронхиальная астма, сенная лихорадка, экзема) содержатся в работах других авторов (Бондаренко А.Л., 1991; Натифа И., 1991; Fernandez М.М. et al., 1985).

Что касается аспириновой бронхиальной астмы, то антигеном -"маркером" для этой подгруппы больных следует считать антиген В35, встретившийся почти у половины пациентов (41.7%, ^2=6.74, Р<0.01). Значимость антигена В35 у больных аспириновой бронхиальной астмой подчеркивают и другие авторы (Услонцев Б.М., 1990; Didcovsky N.A. et al., 1994).

Для пациентов, заболевших в возрасте старше 45 лет, наиболее характерными были антигены Al и В17. Частота встречаемости этих антигенов у обследованных достоверно отличалась от нормального распределения с учетом коррекции на число независимых сопоставлений. Анализ сочетаний антигенов продемонстрировал определенную значимость в формировании риска развития бронхиальной астмы у лиц старше 45 лет антигенов Al О, В7, В8, В27 и В35. Наиболее характерными при преимущественно атопической форме болезни были антигены В7 и В27 (частота встречаемости антигена В7 - 48.15%, 7_2=4.58, Р<0.05; фенотипа В7,27 - 11.11%, •/2=7.79, Р<0.01), а для больных с отсутствием атопии -комбинации антигенов В17 и В35. Эти антигены характеризовали больных с аспириновой триадой, которая наблюдалась достаточно часто у больных

старшей возрастной группы. Так антиген В17 при этой форме заболевания встречался с частотой 41.7% (х2=14.26, Рсогг<0.01).

Таблица 4

Антигены системы НЬА и их сочетания, наиболее характерные для больных бронхиальной астмой, заболевших взрослыми

Группы обсле-дованых больных Антигены системы НЬА и их сочетания Частота встречаемости в % Х2 Р Рсогг Ш1

Здоровые п=845 Больные БА

Заболевшие в возрасте 19-30 лет 11=56 (группа 1) В21 3.55 12.5 8.53 <0.005 3.88

В22 4.62 12.5 5.21 <0.0025 2.95

В27 9.94 19.64 4.26 <0.05 2.22

В35 12.31 37.5 25.83 <0.0001 <0.0001 4.27

В22.35 0.11 5.36 21.85 <0.0001 <0.0005 51.4

В27,35 0.47 7.14 19.52 <0.0001 <0.0025 16.2

А2В13 34 10.71 5.65 <о.о25 3.4

А2В35 4.29 21.43 26.?4 <0.0001 <0.0001 6.08

АЗВ35 3.66 16.07 16.07 <0.0001 <0.01 5.04

Заболевшие в возрасте 31-45 лет п=101 (группа 2) В13 6.86 12.87 3.86 <0.05 2.00

В21 3.55 9.9 7.49 <0.01 ■ 1.24

В35 12.31 22.77 7.62 <0.01 2.10

В5,35 0.71 3.96 6.27 <0.025 5.77

В7,21 0.29 2.97 8.15 <0.005 . 10.52

А2В21 1.64 6.93 9.18 <0.0025 4.47

А2.В35 4.29 11.88 9.09 , <0.005 3.00

АЗВ12 3.78 1 10.89 8.78 <0.005 3.11

Заболевшие после 45 лет п=43 (группа 3) А1 19.76 41.86 10.81 <0.001 <0.05 ■ 2.92

В17 7.57 23.26 11.20 <0.001 <0.05 3.7

А1,3 2.13 11.63 11.11 <0.001 <0.05 6.04

В 17,35 0.59 4.65 4.21 <0.05 8.22

В8.17 0.35 4.65 6.91 <0.01 13.8

А10В7 4.41 13.95 6.05 <0.025 3.51

А1В17 2.02 9.3 6.41 <0.025 4.67

А1В27 1.89 9.3 6.41 <0.01 5.0

А1В35 2.39 9.3 4.92 <0.05 3.93

Анализ распределения антигенов системы НЬА с учетом тяжести течения показал, что для больных с различной тяжестью течения бронхиальной астмы характерны определенные антигены, практически идентичные во всех группах обследованных (антигены В12, В13 -при легком течении заболевания, В17, В27, В35 и В40 - при среднетяжелом и тяжелом). Еще более отчетливо эти закономерности прослеживаются в группе больных с длительными сроками динамического наблюдения. Так для больных с благоприятным прогнозом характерными оказались антигены В5, В12 и В18 (частота встречаемости фенотипа В5,18 -10.53%, Х2=18.07, Рсогг<0.005; гаплотипа АЗ,В12 - 15.79%, -¿2=4.13, Р<0.05). У больных - носителей антигенов В7, В21 и В22 на фоне адекватной терапии была достигнута стабилизация процесса (частота встречаемости фенотипа В7,21 - 5.26%, Х2= 10.76, Р<0.0025; гаплотипа А1,В22 - 5.26%, %2=1А6, Р<0.01). Наиболее тяжелое "злокачественное" течение болезни, недостаточно адекватный ответ на терапию, в том числе и системными стероидными препаратами, были связаны с наличием антигена НЬА В35 (61,9%, х2=39.0, Рсогг<0.0001).

Установленные связи особенностей формирования и развития бронхиальной астмы с носительством отдельных НЬА-антигенов делают возможной попытку группировки больных согласно их НЬА принадлежности, представления так называемых клинико-

патогенетических "портретов" больных-носителей определенных НЬА-антигенов.

Нами были проанализированы результаты комплексного обследования 235 больных бронхиальной астмой из числа представленных выше. 239 клинических, функциональных, биохимических, иммунологических и других параметров, касающихся этих больных, были обработаны методом системного моделирования (СОМСЮ-технология), разработанным в Санкт-Петербургском электротехническом Университете Т.Л.Качановой и Б.Ф.Фоминым (1992). Метод дает возможность одновременного анализа количественных и качественных показателей, характеризующих состояние больного, а также выявления взаимосвязей между показателями, преимущественно нелинейных и слабых. В данном фрагменте исследований в качестве вершин "графа связей" выступали антигены системы НЬА, наиболее отличающиеся от нормального распределения. Некоторые из полученных связей представлены в таблице 5 в обобщенном виде.

Таблица 5

"Круг" антигенов риска формирования бронхиальной обструкции и его связи с некоторыми патогенетическими и клиническими характеристиками бронхиальной

астмы

__В5, В8, BI3

- определяющая роль аллергического воспаления;

- гиперпродукция ^Е, ^О, ЦИК (В 13);

- хорошая обратимость обструктивных нарушений;

- легкое и средне-тяжелое течение заболевания;

- благоприятный прогноз

_В21, В27_

- "нейтрофильный" характер воспаления;

- повышение комплемент-тарной активности сыворотки крови (В21);

- изменения в ККС (снижение БИК - В27);

- средне-тяжелое течение заболевания;

- прогрессирующее течение (умеренно выраженное);

В 7, В17, В35

- малая роль аллергии, неаллергический характер воспаления;

- значение профессиональных вредностей (В7);

- связи с полом и возрастом дебюта болезни;

- повышение уровней серотонина (СТО, СТТ);

- малая обратимость обструктивных нарушений;

- средне-тяжелое и тяжелое течение заболевания;

- неблагоприятный прогноз

Полученные данные дают возможность прогнозирования отдельных особенностей развития и течения бронхиальной астмы у носителей определенных НЬА-антигенов и построения некоторых патогенетических концепций. Так, для носителей антигенов В5, В8 и В13 характерно развитие аллергического воспаления по I и III типу по классификации Кумбса и Джелла.

Реализация "биологических дефектов", маркируемых этой группой антигенов, наблюдается преимущественно в детском и молодом возрасте, для больных характерно легкое (В5) и среднетяжелое (В8) течение болезни, относительно благоприятный прогноз.

Данные о роли НЬА-генетических факторов в механизмах возникновения дисфункции иммунокомпетентных клеток при хроническом воспалении в бронхиальном дереве у больных бронхиальной астмой и другими обструктивными заболеваниями легких содержатся в работах многих авторов (Коненков В.И. с соавт., 1988; Хаитова Н.М., 1990; Исхаков А.С., 1994). Так, Исхаков А.Т. (1988) и Ильяшевич И.Г. (1993) сообщают о высоких уровнях ^Е и ^О в сыворотке крови у больных хроническим бронхитом - носителей антигенов В 5 и В8. Аналогичные данные в отношении аллергических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит) и антигена НЬА В 5 у лиц азербайджанской национальности приводит Гаджиев К.М. с соавт. (1989). Недостаточно ясными представляются механизмы связи бронхиальной обструкции с наличием в фенотипе больного антигена НЬА В13, однако, существенное повышение частоты его встречаемости у больных с обструктивной патологией не вызывает сомнений (Мостовой Ю.М., 1989; Барабанова Е.Н., 1993; Рахимова Д.А., 1993).

При анализе факторов, формирующих заболевание у носителей антигенов В21 и В27, не было получено отчетливых данных о роли аллергии в патогенезе воспаления, в связи с чем могут обсуждаться неиммунные пути его формирования. Как следует из результатов, представленных в таблице 5, у больных этой группы существенна роль комплемента и калликреин-кининовой системы (ККС). Как известно, активация системы комплемента является важным механизмом развития псевдоаллергических реакций, а ряд ее компонентов обладает кининоподобной активностью. В литературе представлены работы о значимости антигена В21 у лиц с повышенной чувствительностью к пыли (Регпп-РауоНе М. е1 а1., 1977). В то же время имеются указания о влиянии систематического вдыхания пыли на формирование воспаления в дыхательных путях путем активации системы комплемента при отсутствии аллергии (Иаскгтескег М. е! а1., 1982). Влияние комплемента на высвобождение альвеолярными макрофагами нейтрофильного хемотаксического фактора,, возможно, является причиной "нейтрофильного характера" воспаления у рассматриваемой группы больных.

Одной из причин формирования воспаления у носителей антигена НЬА В27 может быть выявленный дефицит быстродействующего ингибитора калликреина (БИК) наследственного или приобретенного характера. Дефект негативного контроля в ККС у этих больных приводит к

накоплению вазоактивных пептидов - кининов, которым принадлежит исключительно важная роль в развитии преимущественно второй (замедленной) стадии воспалительной реакции (Сыромятникова Н.В. с соавт., 1987). Значительное участие сосудистого компонента, микроциркуляторные расстройства, приводящие к формированию отека, способствуют относительной тяжести течения процесса.

Антигены HLA В7, В17 и В35 характерны для больных с неаллергической, в частности, "аспириновой" бронхиальной астмой. Эти данные полностью соответствуют результатам, содержащимся в работах и некоторых других авторов (Услонцев Б.М., 1989, 1990; Барабанова E.H., 1993; Didkovsky N.A. et al., 1994). Клинически заболевание у носителей перечисленных антигенов протекает по типу "хронической астмы" среднетяжелого и тяжелого течения. Малая обратимость обструктивных нарушений, недостаточная эффективность лечебных мероприятий обусловливают неблагоприятный прогноз болезни.

При исследовании биохимического статуса больных данной группы привлекал внимание факт повышения общего и тромбоцитарного серотонина (СТО, СТТ). Роль серотонина в формировании бронхообструктивного синдрома достаточно известна (Меньшиков В.В. с соавт., 1972; Сыромятникова Н.В. с соавт., 1987; Kawai М. et al., 1996). В то же время имеются сообщения о снижении активности моноаминооксидазы (МАО) - ключевого фермента метаболизма серотонина у больных бронхиальной астмой, особенно тяжелого течения, что может быть связано с влиянием как наследственных факторов, так и неблагоприятных внешних воздействий (Гончарова В.А., 1983). В связи с этим представляется интересным выявленный факт значения профессиональных вредностей в формировании бронхиальной астмы у мужчин старшей возрастной группы -носителей антигена В7.

Для больных, имеющих в фенотипе антигены В7, В17 и В35, оказались значимыми связи с полом и возрастом дебюта болезни. Так, носители антигена В7 (мужчины) заболевали преимущественно в детском и позднем (старше 45 лет) возрасте. Антиген В17 также был характерен для лиц старшей возрастной группы. Антиген В35 с высокой частотой встречался у женщин, заболевших в пубертатном и климактерическом периодах. Эти данные могут быть объяснены снижением активности МАО в периоды естественного гормонального дисбаланса.

Эффекты нарушения обмена серотонина носят, по-видимому, генерализованный характер и проявляются выявленными у этих больных сосудистыми и микроциркуляторными расстройствами (Астафьева Н.Г., 1989; Кириллов М.М. с соавт., 1995; Евсюкова Е.В., 1996), изменениями в желудочно-кишечном тракте вплоть до язвообразования (Краснова Л.В., 1989; Сапроненков П.М. с соавт., 1992; Мордовцев В.Н. с соавт., 1994; Кириллов С.М., 1997; Ка\уакапп ' Е., 1992), формированием дисгормональных нарушений, возможно, под воздействием образующегося в избытке мелатонина.

Таким образом, множественные "внутренние дефекты" и внешние факторы в их индивидуальных комбинациях формируют неповторимую картину болезни у каждого больного. Присущие индивидууму особенности реализуются в течение жизни, что может быть прослежено лишь при длительном динамическом наблюдении.

Выводы.

1.Результаты клинико-лабораторного и функционального обследования свидетельствуют о высокой распространенности "малых форм" астматических проявлений и аллергических болезней среди родственников I степени родства больных бронхиальной астмой.

2.Выявление у части клинически здоровых родственников отдельных нарушений, касающихся состояния чувствительности бронхиального дерева и р-адренорецепторного аппарата клеток, иммунного статуса, гомеостаза кальция и магния, качественно аналогичных таковым у больных бронхиальной астмой, подтверждает положение о наличии "доклинической" астмы и возможности латентного течения этого заболевания.

3.По данным настоящего исследования выявленные латентные нарушения в ближайшие 5 лет реализовались в развернутую картину болезни у 27.6% клинически здоровых родственников.

4. Изучение иммуногенетического статуса у клинически здоровых родственников с высокой чувствительностью к ацетилхолину показало наличие отклонений в распределении антигенов системы НЬА, подобных таковым у больных бронхиальной астмой (повышение частоты встречаемости антигенов А2, В5, В7, В8, В13, В27, В35), и близость этих показателей к аналогичным в контрольной группе у лиц с отрицательным ацетилхолиновым тестом. Этот факт может служить научным

обоснованием использования метода тканевого типирования для выявления наиболее "угрожаемых" при обследовании семей больных бронхиальной астмой.

5.Больные, страдающие "изолированными" заболеваниями верхних дыхательных путей (хронический ринит, полипоз носа) и кожными аллергическими поражениями (аллергический дерматит, экзема, крапивница), помимо местных проявлений заболевания, в значительном проценте случаев (по материалам данного исследования - 55% и 67.4% соответственно) имеют повышенную чувствительность бронхиального дерева к ацетилхолину, что может, по-видимому, рассматриваться как проявление "доклинической" астмы.

6.Иммуногенетический профиль больных с изученными "изолированными" поражениями внелегочной сферы близок к таковому у больных бронхиальной астмой (антигены А2. В5, В7, В8, В13, В17, В27, В35), однако эти особенности значительно более характерны для больных с наличием гиперреактивности бронхиального дерева, что подтверждает вклад определенных иммуногенетических особенностей в формирование обструкции.

7.Характер течения бронхиальной астмы и ее отдаленный прогноз существенным образом связаны с полом больного и его НЬА-антигенными особенностями, обусловливающими состояние гомеостаза, а также возрастом дебюта болезни.

8.Бронхиальная астма, начавшаяся в детском и подростковом возрасте гетерогенна в прогностическом отношении. Наиболее благоприятное течение и оптимальный прогноз имеют лица мужского пола - носители антигена НЬА В14, менее благоприятное, рецидивирующее течение характерно для лиц женского пола с наличием антигена НЬА В8. 9.3аболевшие в молодом возрасте (до 18 лет), по данным настоящего исследования, среди взрослых больных с длительными сроками болезни составили 20.8%. Среди них, по сравнению с детским периодом, отмечено увеличение удельного веса женщин и лиц с неблагоприятным прогнозом болезни. "Маркером" тяжелого течения бронхиальной астмы, дебютировавшей в пубертатном периоде, является антиген НЬА В35.

10.Анализ индивидуальных особенностей течения бронхиальной астмы, начавшейся в зрелом (19-45 лет) возрасте, основанный на длительном динамическом наблюдении за больными, подтвердил положение о более благоприятном течении и прогнозе при атопической форме бронхиальной

астмы. Прогностически "благоприятными" являются антигены НЬА В12 и В13, "неблагоприятными" - антигены В27, В35 и В40.

11.Для больных старшей возрастной группы, заболевших после 45 лет, характерны отрицательные тенденции в развитии обеих форм бронхиальной асгмы и высокая частота встречаемости "неблагоприятных" НЬА антигенов: В17, В27 и В35.

12.Клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы на разных этапах ее развития определяются индивидуальными комбинациями "дефектов" гомеостаза, маркируемых определенными антигенами системы НЬА (В5, В7, В8, В13, В17,В21, В27, В35), исследование которых позволяет прогнозировать риск возникновения бронхиальной астмы, особенности течения и эффективность лечения у конкретных больных.

Практические рекомендации.

1.Наличие среди родственников больных бронхиальной астмой значительного процента лиц с "малыми симптомами" обструкции и аллергических болезней, а также - с латентными нарушениями требует активного обследования и наблюдения за родственниками больных бронхиальной астмой, в том числе и имеющими доклиническую форму болезни,(оздоровление бытовой и производственной сферы, элиминационные мероприятия) и лечения заболевших на ранних этапах.

2.Единство патологического процесса, сочетанность изменений при бронхиальной астме и поражениях внелегочной сферы (заболевания верхних дыхательных путей и кожных покровов) указывают на необходимость участия в обследовании и лечении последних терапевтов -пульмонологов и аллергологов. Основой лечения таких больных должно быть выявление причиннозначимых аллергенов и их элиминация, а также включение в терапию противовоспалительных препаратов.

3.С целью выявления признаков угрозы формирования бронхиальной астмы, диагностики ее "доклинического" этапа и оценки глубины и стойкости клинической ремиссии в лечебно-профилактических учреждениях различного уровня (поликлиники, аллергологические кабинеты, стационары, специализированные центры) может быть использован (полностью или частично) диагностический комплекс, включающий целенаправленный сбор анамнеза, в том числе наследственного и аллергологического, функциональные нагрузочные тесты, иммунологическое исследование с определением содержания

иммуноглобулинов классов Е и G, исследование фагоцитарной активности клеток и типирование антигенов системы HLA.

4.Метод тканевого типирования (определение значимых HLA антигенов), помимо определения степени риска формирования бронхиальной астмы, может быть использован для прогнозирования характера течения, клинических особенностей и эффективности лечения у больных различных возрастных категорий.

Список работ■ опубликованных по теме диссертации:

1.0 значении наследственности в развитии и течении различных вариантов бронхиальной астмы у взрослых // Проблемы этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы. - Л., 1981.-С. 113-115 2.Иммунологические маркеры - показатели предрасположенности к бронхиальной астме // Актуальные вопросы пульмонологии. - Л., 1984. -С. 5-8

3.Особенности распределения антигенов системы HLA у больных различными формами бронхиальной астмы // Там же. - С. 9-12

4.К вопросу о возможности прогнозирования угрозы развития и характера течения бронхиальной астмы // Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечении и профилактике предастмы и бронхиальной астмы. - Л., 1985. -

С. 11-13 (соавт. Б.М.Услонцев).

5.Наследственная предрасположенность к бронхиальной астме и генетическое маркирование признаков _ угрозы ее возникновения // Актуальные вопросы профилактики неспецифических заболеваний легких. -Л., 1985.-С. 100-104

б.Особенности HLA-антигенного состава крови у больных бронхиальной астмой // Иммунологические методы диагностики и терапии различных патологических состояний. - Л., 1986. - С. 47-52 (соавт. Б.М.Услонцев, A.C. Беркос).

7.К вопросу о прогностическом значении изучения биологических маркеров наследственного предрасположения у больных бронхиальной астмой // Генетически обусловленные формы хронических заболеваний легких. - Л.. 1987. - С. 57-61 (соавт. Г.П.Хлопотова).

8.0 возможности прогнозирования развития бронхиальной астмы // Терапевт, архив. - 1988. - Т 60, N3. - С.70-73 (соавт. Л.Д.Серова)

9.Исследование НЬА-антигенов у больных бронхиальной астмой // Вестник АМН СССР. - 1988. - N7. - С. 31-34 (соавт. Б.М.Услонцев) Ю.Значение медико-генетических исследований в диагностике предрасположенности к развитию бронхиальной астмы // XI Республ. конференция ЭССР по фтизиатрии и пульмонологии: Тезисы докладов. -Таллин, 1988. - С. 149 (соавт. Т.Е.Гембицкая)

11 .Геронтологические аспекты бронхиальной астмы // Сов. медицина. -1989. - N10. - С. 71-73 (соавт. Г.Б.Федосеев, А.Б.Беляева, В.Ф.Жданов, В.Н.Катюхин и др.)

12.Предастма - клинико-патогенетические варианты, современные подходы // Бронхиальная астма. - Л., 1989. - С. 50-53 (соавт. Г.П.Хлопотова, О.В.Лаврова, Е.Е.Боброва)

13.Диагностическое и прогностическое значение изучения антигенов гистосовместимости у больных бронхиальной астмой // Проблемы туберкулеза. - 1990. - N9. - С. 11-14 (соавт. Г.Е.Федосеев, Г.П.Хлопотова) 14.3начение иммуногенетических особенностей организма в формировании и развитии бронхиальной астмы // Терапевт, архив. - 1991. - Т.63, N10. - С. -1,4-18 (соавт. Г.Б.Федосеев, А.А.Тотолян, Б.М.Услонцев)

15.К вопросу о прогнозировании течения бронхиальной астмы, возникшей в детском возрасте // III Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Пульмонология. - 1992. - N4, приложение. - N301 (соавт. Д.И.Гулева, И.Г.Ильяшевич)

16.Атопический дерматоз - фактор риска формирования бронхиальной астмы // там же. - N307 (соавт. О.В.Лаврова, К.Н.Монахов, И.Г.Ильяшевич)

17.Анализ результатов 10-летнего наблюдения за больными бронхиальной астмой // Там же. - N379

18.Результаты клинико-иммунологического обследования больных с аллергическими поражениями кожи и признаками гиперреактивности бронхов // Актуальные проблемы клинической аллергологии и иммунологии. - Спб., 1993. - ч. I - С.11-14 (соавт. О.В.Лаврова, Н.А.Буравцова, Л.А.Алешина)

19.Результаты иммунологического и иммуногенетического обследования подростков, заболевших бронхиальной астмой в детском возрасте // Там же. - С. 15-18 (соавт. Л.А.Алешина, Н.А.Буравцова, Л.И.Гулева)

20.Состояние клеточного и гуморального иммунитета у практически здоровых кровных родственников подростков, страдающих бронхиальной астмой // Там же. - С. 19-22 (соавт. Л.А.Алешина, А.А.Тотолян)

21.Клинические и иммуногенетические особенности бронхиальной астмы, возникающей в различные возрастные периоды // IV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Пульмонология. - 1994, приложение. - N287 (соавт. Л.И.Гулева)

22.Заболевания верхних дыхательных путей и аллергические кожные поражения как состояния предастмы // Там же. - N290 (соавт. О.В.Лаврова, К.Н.Монахов)

23 .К вопросу о состоянии здоровья родственников больных бронхиальной астмой // Там же. - N291 (соавт.Т.М.Синицына, Л.А.Алешина, И.Г.Ильяшевич, В.И.Трофимов)

24.Генетические маркеры риска развития бронхиальной астмы // Тезисы докладов I Национального конгресса по профилактической медицине. - Т.2. - Спб, 1994. -N354 (соавт. Б.М.Услонцев, А.Е.Линцов, Е.Н.Барабанова)

25.Доклинические функциональные признаки бронхиальной астмы // Тезисы докладов I Национального конгресса по профилактической медицине. - Т.З. - Спб, 1994. - 409 (соавт. Т.М.Синицына, Г.П.Хлопотова) 26.0ценка иммунного статуса здоровых кровных родственников детей, страдающих бронхиальной астмой // Там же. - N450 (соавт. А.А.Тотолян, Л.А.Алешина)

27.The role of some hereditary factors in the formation of bronchial asthma // Allergy and Clinical Immunology news. - 1994, Suppl.2. - N1234 (co-authors T.Guembitskaia, A.Fridland, R.Kochaijan)

28.Immunogenetic basis of the asthma // ibid. N1256 (co-authors G.Fedoseev, B.Usloncev)

29.CIinical and immunogenetical singularities of the bronchial asthma debuted in different age periods // ibid N1257 (co-author L.Gouleva)

30.Active detection of bronchial hyperreactivity in patients with extrapulmonary manifestations of allergy // ibid.N1258 (co-author O.Lavrova)

31 .Disorders of mineral metabolism precede development of bronchial asthma // ibid N1305 (co-authors G.Fedoseev, A.Emelyanov, O.Lavrova, L.Gouleva) 32.0n the role of hereditary factors in cases of bronchial asthma // The Europ. Resp. J., Abstracts, ERS Ann. Congress, Nice, France, 1994 p.349S P. 1571 (coauthors G.Fedoseev, L.Aljoshina, T.Sinitcina, V.Trophimov)

33.Аллергические поражения кожи и верхних дыхательных путей как маркер гипереактивности бронхов // V Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Пульмонология. - 1995, приложение. - N60 (соавт. О.В.Лаврова, К.Н.Монахов)

34.Клинические и иммуногенетические характеристики бронхиальной астмы, возникшей в пожилом возрасте // Там же. - N151 (соавт. Л.И.Гулева)

35.К вопросу о возможных причинах синтропии болезней при некоторых ХНЗЛ // Там же. - N1633

36.Возможности диагностики признаков угрозы возникновения бронхиальной астмы и характера ее течения » Механизмы обструкции бронхов. - СПб., 1995. - С. 268-273

37.Disorders of Magnesium and Calcium metabolism in asthmatic patients and their relatives II Chest. - 1995. - Vol.108, N3 suppl. - 206S (co-authors A.Emelyanov, G.Fedoseev, S.Shevelev)

38.Нарушения минерального метаболизма на различных этапах развития бронхиальной астмы // Терапевт, архив. - 1995. - Т.67, N8. - С.45-47 (соавт. А.В.Емельянов, О.В.Лаврова, Л.И.Гулева, А.Ф.Долгодворов, Г.Б.Федосеев)

39.Роль наследственных факторов при полипозном риносинуите // Новости риноотоларингологии и логопатологии. - 1995. - N2. - С. 87-89 (соавт. С.В.Рязанцев, В.В.Волкова)

40.Роль наследственных факторов в формировании бронхиальной астмы // Бронхиальная астма. - Спб., 1996. - С. 24-28 (соавт. А.Е.Линцов)

41.Возможности генетического прогнозирования развития бронхиальной астмы И Там же. - С. 39-42 (соавт. А.Е.Линцов)

42.Иммуногенетическое маркирование угрозы возникновения, характера течения и возможностей лечения больных бронхиальной астмой // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Пульмонология. -1996. - Сборник резюме. - N150 (соавт. О.В.Лаврова,. Л.А.Алешина, Л.И.Гулева)

43.Удельный вес и значение некоторых наследственных факторов в формировании клинических проявлений бронхиальной астмы // Там же. -N41 (соавт. Т.Е.Гембицкая, А.К.Фридлянд, Р.К.Кочарян)

44.Disorders of Mineral Metabolism can increase Bronchial hyperreactivity in asthmatic patients // The Europ. Resp. J., - Abstracts. ERS Ann.Cngr. Stockholm, Sweden - 1996 - P 0543 (co-authors A.Emelyanov, G.Fedoseev, S.Shevelev)

45.Genetic'Factors in Manifestation and Clinical Course of bronchial asthma and COPD // ibid.- P 1233 (co-authors T.Guembitskaia, A.Fridland)

46.Нарушения обмена магния и кальция у больных бронхиальной астмой и их кровных родственников // Пульмонология. - 1996. - N2. - С. 66-69 (соавт. А.В.Емельянов, О.В.Лаврова, Л.И.Гулева, С.Э.Шевелев, Г.Б.Федосеев)

47 .Биологические дефекты и их роль в развитии бронхиальной астмы // С-Петербургские врачебные ведомости. - 1997. - N16. - С. 22-25 (соавт. Г.Б.Федосеев, А.В.Емельянов, А.Е.Линцов, А.Ю.Лотоцкий и др.) 48.Клинико-патогенетические "портреты" больных бронхиальной астмой -носителей определенных HLA-антигенов // 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Пульмонология. - 1997. -Сборник резюме. -N96 (соавт. О.В.Лаврова, Л.И.Гулева, Т.Л.Качанова)