Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-лабораторные особенности анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

003477603

На правах рукописи

Панфёров Александр Сергеевич

Клинико-лабораторные особенности анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2009

003477603

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия именп И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сыркии Абрам Львович доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «19» октября 2009г. в 13:00 на заседании диссертационного совета Д208.040.05 ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова по адресу: 119991,Москва, ул. Трубецкая, д. 8,строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «16» сентября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность работы

Современные методы лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), основанные на постоянном совершенствовании знаний об ее этиологии и патогенезе, неизбежно приводят к увеличению продолжительности жизни таких пациентов, что, в свою очередь, и с такой же неизбежностью ведет к увеличению их числа. Одним из факторов, оказывающих негативное влияние на течение и прогноз ХСН, является анемия (Ezekowitz J. et al., 2003, Komajda M., 2004, Maggioni A.P. et al., 2005, Ralli S. et al., 2005, Shamagian L.G.et al., 2006, Szachniewicz J. et al. 2003). Возможно, нормализация уровня гемоглобина у таких пациентов способна в некоторой мере улучшить их состояние и прогноз. Точных данных о частоте встречаемости анемий у пациентов с ХСН нет, что, вероятно, связано с отсутствием единого подхода к их диагностике и существенными различиями изучаемых популяций, особенно в отношении тяжести состояния пациентов. В настоящее время этиология и патогенез анемий, развивающихся у пациентов с ХСН, до конца не изучены, следствием чего является отсутствие единого подхода к лечению этих больных. Причины, приводящие к снижению уровня гемоглобина у этих пациентов многообразны, в качестве основных рассматриваются гемодилюция, нарушение функции почек (так называемый кардио-ренальный анемический синдром), нарушения обмена железа и ряд других факторов. Не исключается так же развитие у пациентов с ХСН анемии хронических заболеваний как следствия свойственных им нейрогуморальных реакций, в том числе и активации провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей, интерлейкина-б и пр.) (Coats A.J.S., 2004, Felker G.M. et al., 2006, Okonko D.O. et al., 2004, Steinborn W. et al., 2003). Особого внимания заслуживает возможность угнетения эритропоэза на фоне приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II - препаратов, необходимость использования которых в лечении пациентов с ХСН в настоящее время сомнений не вызывает (Anand I.S. et al., 2005, Ishani A. Et al., 2005).

Очевидно, что многообразие причин, приводящих к снижению уровня гемоглобина у пациентов с ХСН, делает затруднительным выбор лечебной тактики в каждом конкретном случае. Несмотря на имеющиеся сообщения об успешном лечении анемий у пациентов с ХСН с помощью препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина в сочетании с препаратами железа (Mancini D.M. et al., 2003, Mishra Т.К., 2005, Silverberg D.S. et al., 2005), препаратов железа (Ким И.Р. и соавт., 2005, Böiger А.Р. et al., 2006) и рядя других методов, подтверждения эффективности и безопасности этих методов лечения в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях к настоящему времени не получены. Этот вопрос будет разрешен только после опубликования результатов проводящихся в настоящее время исследований.

Таким образом, значительная распространенность и негативная прогностическая значимость анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью требует разработки диагностических и лечебных подходов к этим больным. Нарушения обмена железа, как один из механизмов нарушения гемопоэза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью требует комплексного изучения с применением возможно большего числа известных на сегодняшний день параметров обмена железа, в том числе гепсидина, как ключевого регулятора феррокинетики в организме. То же относится и к .нарушениям синтеза эритропоэтина, поскольку его влияние на эритропоэз бесспорно, а причины, ведущие к недостаточной выработке, изучены не полностью.

Цель исследования: изучить клинические и лабораторные проявления анемий и особенности обмена железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии. Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность и степень тяжести анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

2. Выявить клинические и лабораторные особенности пациентов с ХСН со сниженным уровнем гемоглобина.

3. Изучить изменения показателей обмена железа у пациентов с ХСН и их связь с клиническими и лабораторно-инструментальными проявлениями ХСН.

4. Выявить клинические и лабораторно-инструментальные изменения, сопровождающиеся повышением уровня фактора, индуцированного гипоксией (ЮТ), у пациентов с ХСН.

5. Оценить взаимосвязь уровней ЮТ и эритропоэтина у данной группы больных.

Научная новизна. До настоящего времени не изучались уровни гепсидина и фактора, индуцированного гипоксией (Н1Р), у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Учитывая ключевую роль гепсидина в регуляции обмена железа, а ЮТ - в синтезе эритропоэтина, данное исследование может служить дополнением к работам, посвященным изучению патогенеза анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Практическая значимость. Продемонстрированы нарушения обмена железа у пациентов с ХСН, в частности, впервые изучен уровень гепсидина у данных пациентов. Показана недостаточная информативность используемых в рутинной клинической практике параметров обмена железа и необходимость более тщательного обследования пациентов до назначения терапии, в особенности препаратами железа. Продемонстрированы изменения уровня фактора, индуцированного гипоксией, у пациентов с ХСН, как показателя, отражающего гипоксический статус данных больных, а так же его связь с уровнем эритропоэтина, нарушениям синтеза которого в настоящее время предается большое значение как одному из возможных механизмов снижения уровня гемоглобина у пациентов с ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ХСН имеются нарушения обмена железа, свойственные не только железодефицитной анемии, но и анемии хронических заболеваний.

2. Снижение уровня сывороточного железа и/или сатурации трансферрина не может служить поводом к диагностике у пациентов с ХСН дефицита железа, и, следовательно, к назначению его препаратов.

3. Уровень ЮТ у пациентов с ХСН может служить отражением гипоксического статуса, обусловленного такими факторами, как анемия и значительное снижение ФВ.

Апробация работы. Проведена 04 июня 2009 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета и клиники кардиологии ММА им. И.М. Сеченова.

Внедрение результатов работы в практику. Методические подходы к диагностике анемий у пациентов с ХСН внедрены в практику Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова ММА им. И.М. Сеченова. Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 96 страницах машинописи и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 138 источников, 13 из которых на русском языке. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 15 рисунками.

Характеристика и методы исследования пациентов

В исследование включено 287 пациентов. 219 из них составили группу А, в которой проведен ретроспективный анализ историй болезней для оценки распространенности анемий у пациентов с ХСН. Остальные пациенты (68 человек) составили группу Б, в которой проводилось изучение параметров обмена железа, а так же анализировались уровни фактора, индуцированного

б

гипоксией и эритропоэтина. В группе А был проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов, впервые госпитализированных в общетерапевтическое отделение факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова за период с 1 января 2005 по 31 марта 2006 года. В исследование включались пациенты, в клиническом диагнозе которых фигурировала хроническая сердечная недостаточность. Кроме того, критерием включения в исследование являлось наличие в истории болезни подписанного информированного согласия о возможности использования в научных целях сведений о пациенте, полученных в результате обследования на условиях анонимности. Обработка результатов проводилась с помощью SPSS vll.5, при обработке использовались параметрические критерии. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или % от общего числа пациентов. Общая характеристика пациентов, включенных в группу А приведена в таблице 1 А.

Таблица 1А. Общая характеристика пациентов, включенных в группу А.

Число наблюдений 219

Пол, % муж 43,8

Возраст, лет 68,59±10,57

Артериальная гипертензия, % 82,6

Ишемическая болезнь сердца, % 87,2

Пороки сердца, % 13,7

Кардиомиопатии, % 2,7

Сахарный диабет, % 21,9

Индекс массы тела, кг/м' 30,7б±б,50

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко

1,% 3,6

2А, % 60,1

2Б, % 31,9

3,% 4,3

Функциональный класс ХСН по NYHA

1,% 17,2

И, % 44,1

III, % 33,1

IV, % 5,5

Фракция выброса ЛЖ, % 51,21±10,91

Гемоглобин, г/л 134,55±19,38

Гематокрит, % 39,42±5,78

Эритроциты, млн/мл 4,467±0,672

Цветовой показатель 0,91 ±0,11

Сывороточное железо, мкг/дл 91,33±47,94

Клиренс креатинина, мл/мин 75,98±32,12

Для уточнения параметров обмена железа и ряда других в исследование было включено 68 пациентов (группа Б) с хронической сердечной недостаточностью, диагностированной согласно национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Кроме того, критерием включения в исследование являлось подписание формы добровольного информированного согласия об участии в исследовании, одобренного на заседании межвузовского комитета по этике при ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов от 16.11.2006. Критериями исключения из группы Б являлись:

1. Отказ от подписания добровольного информированного согласия.

2. Наличие источников явной или скрытой кровопотери:

а. Кровотечения любой локализации с кровопотерей более 5% ОЦК менее чем за 6 месяцев до включения в исследование

б. Хирургические вмешательства менее чем за 6 месяцев до включения в исследование

в. Рецидивирующие носовые кровотечения

г. Мено- и метроррагии

д. Положительная бензидиновая реакция.

3. Заболевания и состояния, сопровождающиеся альвеолярной гиповентиляцией:

а. заболевания органов дыхания, осложненные развитием дыхательной недостаточности

б. грубые деформации грудной клетки

в. гидроторакс, напряженный асцит

г. ожирение III ст.

4. Врожденные пороки сердца со сбросом справа налево (morbus coeruleus)

5. Гемотрансфузии, произведенные менее чем за 8 недель до включения в исследование.

6. Прием препаратов железа (прекращение приема препаратов железа менее чем за 3 месяца до включения в исследование)

7. Гемохроматозы

8. Гемобластозы и другие гематологические заболевания (В 12-, фолиеводефицитные, гемолитические и эгоистические анемии, геморрагические диатезы)

9. Онкологические заболевания

Всем пациентам, включенным в эту группу, проводилось клиническое обследование: учитывались демографические (возраст и пол), антропометрические (рост и вес) показатели, клинические данные - диагноз, проводимая терапия, стадия (по классификации Стражеско-Василенко и АНА/АСС) и функциональный класс ХСН, гемодинамические показатели, выраженность клинических признаков ХСН (отеки, одышка, застойные хрипы в легких, ритм галопа), тест с б-ти минутной ходьбой. Всем пациентам проводилось эхокардиографическое обследование, общий анализ крови, включающий в себя подсчет числа форменных элементов, определение уровня гемоглобина, гематокрита, эритроцитарных индексов и СОЭ, а так же биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровней общего белка, альбумина, креатинина, азота мочевины, глюкозы, мочевой кислоты, калия, натрия, билирубина, печеночных трансаминаз, липидного спектра и сывороточного железа. В дополнение к вышеперечисленному обследованию определялся ряд параметров обмена железа (ферритин, трансферрин, растворимые рецепотры трансферрина, гепсидин), а также уровни HIF и эритропоэтина (A.A. Левина, ГНЦ РАМН).

Обработка результатов проводилась с помощью SPSS vi 1.5, при обработке использовались непараметрические критерии: для номинативных и категориальных данных критерий %г, для числовых данных U-критерий Манна-Уитни и тест Крускала-Уоллиса, для оценки взаимосвязи между переменными использовался коэффициент р Спирмана. Данные представлены как медиана [25;75 перцентиль] или % от общего числа

пациентов. Общая характеристика пациентов, включенных в группу Б приведена в таблице 1Б.

Таблица 2Б. Общая характеристика пациентов, включенных в группу Б.

Число наблюдений 68

Пол, % муж 61,8

Возраст, лет 61,5[54;70]

Артериальная пшертензия, % 55,9

Ишемическая болезнь сердца, % 58,8

Пороки сердца, % 23,5

Кардяомиопатии, % 29,4

Сахарный диабет, % 17,6

Индекс массы тела, кг/м2 28,56(25,28;31,35]

Дистанция шестиминутной ходьбы, м 320[230;3901

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко

1.% 0

2А,% 32,4

2Б,% 58,8

3,% 8,8

Функциональный класс ХСН по ЫУНА

1,% 11,8

II, % 47,1

Ш,% 26,5

IV, % 14,7

Фракция выброса ЛЖ, % 38,5[34;44]

Гемоглобин, г/л 131,6(107,4;149,2]

Гематокрит, % 38,66[33,38;43,98]

Эритроциты, млн/мл 4,38ГЗ,97;4,72]

Цветовой показатель 0,91[0,85;0,95]

Сывороточное железо, мкг/дл 80(51,74;130,75]

Клиренс креатикина, мл/мин 60,93[48,15;81,741

Результаты исследования

По нашим данным распространенность анемий (по критериям ВОЗ) у пациентов с ХСН в группе А составила 23,3%. Сравнительно небольшая распространенность анемий, выявленная в нашем исследовании, вероятно, должна быть объяснена особенностями исследованной популяции: подавляющее число пациентов госпитализируется в клинику в плановом порядке, зачастую без выраженных явлений декомпенсации ХСН, часть из обследованных пациентов была госпитализирована по причинам, вообще не связанным с наличием у них ХСН, которая в таких случаях являлась лишь сопутствующим состоянием. Среди обследованных пациентов снижение

уровня гемоглобина у подавляющего большинства пациентов было незначительным (Рисунок 1).

6%

90%

S легкая (НЬ >90 г/л) Передняя (70<HbQ90 г/л) □ тяжелая [НЬОТО г/л)

Рисунок t. Распределение пациентов группы А в зависимости от степени тяжести анемии

Для выявления клинических и лабораторных особенностей анемий у пациентов с ХСН был проведен сравнительный анализ пациентов из группы Б в зависимости от наличия или отсутствия у них анемии (по критериям ВОЗ) (Таблица 3)

Таблица 3. Сравнительная характеристика пациентов группы Б в зависимости от наличия или отсутствия анемии.______

Параметр С анемией Без анемии Р

Число наблюдений 2 й (38,2%) 42(61,8%)

Пол, % муж 53,8 66,7 NS

Возраст, лет 64[54;721 60f51;691 NS

Артериальная гилертенэия 53,8 57,1 NS

Ишемическая болезнь сердца б] ,5 57,! NS

Пороки сердца 23,1 23,8 NS

Кардномнопатаи 30,1 28,6 NS

Сахарный диабет 15,4 19,0 NS

Индекс массы тела, кт/м2 27,5[25,1;31,31 28,9[25,t;3l,3) NS

Дистанция шести минутной ходьбы, м 27î[210;352] 329[25б,3 98] 0,049

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко 1/2А/2Б/3 0/23,1/61,5/15,4 0/38,1/57,1/4,8 0,02'

Функциональный класс ХСН по ЫУНА 1/ПЛИЛУ 0/46,2/38,4/15,4 19/47,7/! 9/14,3 NS

Стадия ХСН по АНА/АСС А/В/СЮ 0/15,4/76,9/7,7 0/28,5/66,7/4,8 NS

Одышка нет/при нагрузке/в покое 15,3/38,5/46,2 ¡4,3/61,9/23,8 0,02*

Хрипы в легких 38,5 23,8 NS

Ритм галопа 2,9 0 NS

' При применении критерия х для одной выборки, ожидаемое распределение - у пациентов без анемий.

И

Периферические отеки 84,6 66,7

Фракция выброса ЛЖ, % 37[34;44] 39Г34;441 N5

ЧСС, мин"' 80[62;8б] 80Г68;Ю61 ЫБ

САД, мм рт.ст. 130[100;1501 130(120; 1401 МБ

ДАД, мм рт.ст. 80[70;90] 80(70;90] N8

Цветовой показатель 0,84[0,78;0,89] 0,93[0,89;0,96] <0,001

Лейкоциты, тыс/мл 6,75[5,65;7,201 7,11[6,3б;8,071 №

Тромбоциты, тыс/мл 244,3[190,4;241,01 215,4[141,2;245,41 0,028

СОЭ, мм/ч 14[10;20] 6[5;10,51 <0,001

Общий белок, г/л 70,1[68,9;73,21 72,2[68,6;74,61 N5

Альбумин, г/л 39,2Г36Д;40,81 42,0(38,5;43,71 0,006

Азот мочевины, моль/л 6Ж6;8,81 7,7(6,6; 10,21 0,058

Калий, мэкв/л 4,5[4,2;4,8] 4,ЗГ4,2;4,81 ЫЭ

Натрий, мэкв/л 137[143;1461 141[139;143,51 0,022

Глюкоза, ммоль/л 5.1Г4.7:5.61 5,0Г4,7;5,81 N8

Общий холестерин, мг/дл 161Г119;1831 203(171232] 0,001

Триглицериды, мг/дл П8[81;173] 165(113;3271 0,046

Фибриноген, г/л 3,30[3,05;4,141 3,44[3,07;3,97] N8

Сывороточное железо, мкг/дл 70[40,88] 89(61,1491 0,005

Клиренс креатииина, мл/мин 48,2[43,б;83,91 63,7(49,2,82,81 N8

Проводимая терапия:

Ингибиторы АПФ 76,9 85,7 ЫЭ

Блокаторы рецепторов АП1 7,7 0 ИБ

Р-адреноблокаторы 69,2 95,2 0,01

Петлевые диуретики 100 90,5 ЫЭ

Спиронолактон 92,3 85,7 ЫЭ

Сердечные гликозиды 23,1 47,6 0,043

Антиагреганты 38,5 42,9 N8

Антикоагулянты 53,8 52,4 N8

Статины 15,4 52,4 0,002

Нитраты 30,8 33,3 ЫБ

Мы сопоставили уровень гемоглобина у наших пациентов со стадией ХСН по классификации Стражеско-Василенко, при этом было отмечено следующее: уровень гемоглобина у пациентов на 2А стадии ХСН составил 14б,5[118,4;153,2] г/л, 2Б и 3 138,9[124,9;151,7] и 106,8[101,0;137,9] г/л соответственно (рисунок 2). Поскольку часть причин, приводящих к развитию анемий у пациентов с ХСН, может быть обусловлена наличием дистрофических изменений в органах и тканях (почках, печени, кишечнике, костном мозге), то снижение уровня гемоглобина по мере прогрессирования ХСН вполне естественно. Полученные нами данные это подтверждают. Мы так же сопоставили уровень гемоглобина с функциональным классом ХСН по ЫУНА: I ФК - 150,9[148;158,7] г/л, II ФК - 135,1[122,8;148,3] г/л, III ФК -

123,1(107,1:151,7] г/л, IV ФК - 137,5[120,1;139,0] г/л (рисунок 3). Вполне вероятно, что с усугублением тяжести течения ХСН создается больше патофизиолога чес к их предпосылок для снижения уровня гемоглобина, однако снижение уровня гемоглобина по мере увеличения функционального класса ХСН может быть объяснено и тем, что само по себе наличие анемии может усугублять течение ХСН.

-р=О,озз-

N5 р=0,016

5. « 2

стадия ХСН ло Стражеско-Василенко

Рисунок 2. Зависимость уровня гемоглобина от стадии ХСН

р-0,001 _

-р=0.027-

р»0,Ои р Ий--N3 -

_ N5

1 и Ш IV

Функ1ик>^А."1ъный класс поМУНЛ Рисунок 3, Зависимость уровня гемоглобина от функционального класса ХСН

На наш взгляд, о существенном вкладе гемодилюции в снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН свидетельствует увеличение уровня гемоглобина на фоне лечения ХСН без применения препаратов, стимулирующих эритропоэз. При анализе уровня гемоглобина и гематокрита в динамике (при поступлении в стационар и через 12±6 дней) выявлено достоверное увеличение обоих показателей (Таблица 4)

Таблица 4. Динамика уровней гемоглобина и гематокрита

Первично Повторно Р

Гемоглобин, гУл )21[106;121] 12б[114;!48] <0,001

Гематокрит, % 36[32;43] 38[34;45] 0,003

Сведения об уровне показателей, отражающих обмен железа у пациентов группы Б в зависимости от наличия или отсутствия анемии (по

критериям ВОЗ) приведены а таблице 4.

Таблица 5. Обздне данные о показателях обмена желца у пациентов группы Б

Параметр Все С анемией без анемии Р

Сывороточное железо, мкг/дл (Ре) 80,0(51,7-,130,83 59(61,4',149! 0,005

Транеферрнн, мг/дл (ТЯГ) 260[245;270] 250[240;270] 260[250;270] N5

Сатурация трансферрииа, % 24,5[17,1;37,2] ]9,7[11,2 ¡28,0] 27,2(18,2;42,0] 0,019

Ферритин, мкг/л (Р) 97,4} 55,3; 177,8] 93,5(52,1;! 78,8] 99,7[55,3;265,8] N3

Растворимые рецепторы трансферрниа, мг/мл <>ТВД 2,8(1,9; 6,2) 2,4 [1,9; 6,4) 2,912,014,05 N3

Отношение ферритин-рененторы трансферрииа (»ТЛЯ- В 1,40 [0,98 ;2,8 9) 1,42[0,99;3,17] 1,38[0,78;2,58] N5

Гепсидин, пг/мл (Н) 87,5[4б,3;178,01 П0[60;240] 85[45;140] 0,075

При анализе зависимости показателей обмена железа от уровня гемоглобина и стадии ХСН получены следующие результаты (Таблица 5,6)

параметр Уровень гемоглобина р'

менее 110 г/л 110-129 г/л 130-149 г/л более 150 г/л

Ре, мкг/дп 49(35,8;95,5] 72,0[62Д90,3] 96,0(57,0; 14 9] И 0,5 [53,0; ¡59,0] 0,023

ТЯГ, мг/дл 245(228,3;257,3] 260(257,5;274] 260£240;270] 270[2бО;28О] 0,005

5а1Т11Рр % 19,8(11,2;30,2] 21.6[18,3;27,3] 28,3(17,1 ;43,0] 3!,2[19,5;42,0] N5

Р, мкг/л 93,5[51,3;!43,2] 107,7[82;314] 66,7 [54,3; 126] 170,1[64,7;265,8] 0,028

5Т&&,мг/мл 2,4[1,9;6,2] 6,0[1,9;б,3] 2,8[1,8;4,0] 3,0 [2,6 ;3,2] N3

зТ&Л-Р 1,22[0,9б;2,86] 2,70[0,75;3,0] 1,26[0,98;2,58] 1,44(1,29; 1,78] N5

Н, пг/мл 130[61,3;250] 42[15;97,5] 72,5(30; 140] 79(50; 90] 0,033

Таблица 7, Показатели обмена железу у пациентов в зависимости от стадии ХСН по Страж еско-Ва силенко__

Параметр Стадия ХСН по Стражеско-Василенко Р*

2А 2Б 3

Ре, мкг/дп 94,4[б4,1;122,51 67,5 [40,2; 147,0] 88,0(59,0; 121,0] N3

ТЯГ, мг/дл 260[247,5;272,5] 260[243;270] 2531245 ;2601 N3

заНЯР, % 27,2(19,9;37,0( 20,4(13,7 ;42,0] 28Д17,7;37,21 N5

Р, мкг/л 56,4(48,0;98,2] 112,9(64,7;2б5,8] 178,8(54,3 ;332,7( 0,031

бТйЯ, мг/мл 2,4(1,б;3,2| 3,0(2,1;7,8] 3,0(1,8;5,4] 0,051

5Г№-Р 1,2(0,9;1,61 1,4[1,0;3,2] 1,7Ю,8;2,П N8

Н, л г/мл 120,0(43,5; 170,01 82,0(50,0; 110,0} 240(240;280| 0,005

Пациентам со сниженным уровнем гемоглобина было свойственно

наиболее низкое содержание сывороточного железа (Рисунок 4)

гад®

менее 110 110-139 13<М49 воле Г50

уропень гемоглобин, г/л

Рисунок 4. Зависимость уровня сывороточного железа от уровня гемоглобина

' Тест КрускелЁ-Уоялнса

При этом у пациентов с наиболее низкими значениями гемоглобина (и, соответственно, сывороточного железа) отмечено наиболее высокое содержание гепсидина (рисунок 5), что не свойственно желез оде финитным состояниям. Следовательно, снижение уровня сывороточного железа у этих пациентов не может служить критерием наличия ЖДА и поводом к назначению препаратов железа.

Достоверных различий в показателях обмена железа между пациентами с различными функциональными классами ХСН по ГчГУНА выявлено не было.

р=0,049

нем» 110 110-129 130-149 боля 150

уровень гемоглобина, г/л

Рисунок 5. зависимость уровня гепсидика от уровня гемоглобина.

Интересно отметить, что пациенты, получающие статины, имели достоверно более низкий уровень гепсидина (б5[24;90] уё 115[й1);240] пг/мл, р<0,001) и, вероятно, как следствие этого, более высокий уровень сывороточного железа (89[75;149] уэ 62[49;118] мкг/дл, р=0,012) и сатурации трансферрина (28{21;38] уэ 19[14;37]% р=0,015). Эти различия в частоте назначения статинов у пациентов с нормальным и сниженным уровнем

гемоглобина, на первый взгляд, безусловно, могут быть объяснены плейотропными эффектами этой группы препаратов, в том числе их влиянием на провоспалительный статус у пациентов с ХСН. Снижение уровня провоспалительных цитокинов под влиянием статинов, вероятно, может препятствовать их угнетающему действию на кроветворение и тем самым, в какой-то мере предупреждать снижение уровня гемоглобина. В то же время, обращает на себя внимание достоверно более низкий уровень холестерина и триглицеридов в группе пациентов с анемией (Таблица 3), в следствие чего поводы к назначению статинов в этой группе пациентов, вероятно, возникают реже. Подобным образом может быть объяснено и достоверно более редкое назначение сердечных гликозидов в группе пациентов с анемией: среди пациентов без анемии несколько чаще (в 61% случаев) встречались пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий по сравнению с пациентами с анемией (50%), хотя эти различия и не были достоверными.

У пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, отмечено достоверно более низкое содержание гепсидина (60[24;75] уб 120[85;240] пг/мл, р<0,001). При этом уровни сывороточного железа, ферритина и рецепторов трансферрина у пациентов принимающих и не принимающих аспирин достоверно не различались. Объяснение этого факта может быть двояким. Во-первых, повышение уровня гепсидина может возникать в ответ на снижение уровня железа, обусловленное хронической кровопотерей, но этому предположению противоречит отсутствие различий в показателях обмена железа у пациентов, принимавших и не принимавших, аспирин. Кроме того, как указывалось выше, в исследование не включались пациенты с явной кровопотерей из желудочно-кишечного тракта, в том числе пациенты с положительной бензидиновой реакцией. То есть, если пациенты, включенные в исследование, и имели хроническую кровопотерю, то она была незначительной. Во-вторых, снижение уровня гепсидина на фоне приема ацетилсалициловой кислоты может объясняться ее противовоспалительным

эффектом. Второе объяснение, впрочем, не исключающее первого, представляется более убедительным.

Достоверно более высокое содержание гепсидина (при отсутствии статистически значимых различий в уровне остальных показателей, отражающих обмен железа) отмечено у пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты: 115[80,5;240] уб 60[24,8;102,5] пг/мл, р=0,002. Возможно, это объясняется тем, что у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (поводы к назначению непрямых антикоагулянтов у которых, естественно, возникают чаще) уровень гепсидина оказался достоверно более высоким, чем у пациентов с синусовым ритмом: 110[79;240] уя б0[24;75] пг/мл, р=0,003.

По нашим данным уровни ЮТ и эритропоэтина не зависят от стадии и функционального класса ХСН, а так же таких клинических проявлений ХСН, как одышка, застойные явления в легких и периферические отеки. Уровень НП7 оказался достоверно выше у женщин 13,25[7,75;29,0] пг/мл, по сравнению с мужчинами 5,1[1,95;10,0] пг/мл, р=0,004. Уровень эритропоэтина не зависел от пола. У пациентов со сниженным уровнем гемоглобина (менее 130 г/л) выявлено более высокое содержание ЮТ 13,25[5,0;38,0] пг/мл по сравнению с пациентами, уровень гемоглобина у которых превышал 130 г/л 5,6[2,0;8,0] пг/мл, р=0,008 (Рисунок 6).

50

40

30

20' | 10

& О

Рисунок 6. Зависимость уровня ЮТ от уровня гемоглобина

нам 130 г/л бол«* 130 г/л

уровень гемоглобина

Вероятно, это объясняет тот факт, что у женщин уровень НШ оказался выше, так как у них уровень гемоглобина был достоверно ниже, чем у мужчин (109,8[101,5;126,5] ув 146,5[124,3;151,7] г/л, р<0,001).

Уровни ШИ и эритропоэтина у пациентов с сохраненной и сниженной систолической функцией левого желудочка достоверно не различались, однако у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <45% отмечена отрицательная корреляция между уровнем НИ7 и ФВ: р=-0,551, р<0,001.

Помимо этого, обнаружена корреляционная связь между функциональным состоянием почек (клиренсом креатинина по Сосгай-Саик) и уровнем ЮТ: р=0,418, р=0,003. Здесь следует отметить, что у пациентов, получавших ИАПФ, уровень ШБ был достоверно выше, (7,5[4,3;21,5] уэ 1,5[1,3;8,0] пг/мл, р=0,018), что, вероятно, объясняется известным влиянием этой группы препаратов на функцию почек (клиренс креатинина у пациентов, принимавших ИАПФ был достоверно больше по сравнению с пациентами, не принимавшими препаратов из этой группы: 67,74[55,78;83,91] уз 37,49[31,14;70,81] мл/мин, р=0,008).

Интересно отметить, что у пациентов, принимавших ИАПФ, уровень эритропоэтина оказался достоверно ниже 2,75[1,2;7,2] МЕ/мл, по сравнению с пациентами, не принимавшими препаратов этой группы 9,6[6,0;13,8] МЕ/мл, р=0,008.

Нами так же выявлено достоверно большее содержание ЮТ, у пациентов, получавших Р-адреноболкаторы: 8,0[4,35;23,0] уб 3,0[1,4;4,75] пг/мл, р=0,001. Вероятно, это может объясняться несколькими причинами. Во-первых, по нашим данным, у пациентов, принимавших Р-адреноболкаторы отмечен более высокий уровень КК: 71,86[56,23;8б,99] уэ 38,8[31,14;45,38] мл/мин, р<0,001. Во-вторых, учитывая приведенные выше сведения о связи уровня ШИ и ФВ левого желудочка, полученный результат отчасти может объясняться отрицательным инотропным действием этих препаратов. Наконец, следует учитывать, что в ответ на гипоксию может возникать тахикардия. По нашим данным уровень НШ коррелировал с ЧСС:

р=0,341, р=0,018 (столь слабая корреляция, вероятно, объясняется тем, что гипоския является не единственной причиной тахикардии у пациентов с ХСН), а по мере возрастания ЧСС возникает больше поводов к назначению Р-адреноболкаторов.

Отмечена отрицательная корреляция между уровнями ЮТ и сывороточного железа (р=-0,485, р=0,001), а также сатурации трансферрина (р=-0,510, р<0,001). Это, вероятно, объясняется тем, что, как было показано выше, снижение уровня гемоглобина, которое приводит к усилению выраженности гипоксии, сопровождается уменьшением уровней сывороточного железа и сатурации трансферрина.

Ожидаемая положительная корреляция (р=0,592, р=0,004) между уровнем эритропоэтина и НП7 наблюдалась нами только при уровне последнего более 12 пг/мл.

Нами не было выявлено связи между уровнем гемоглобина и эритропоэтина. Поскольку степень повышения уровня эритропоэтина оперделяется не только величиной снижения уровня гемоглобина, но н скоростью этого снижения, а так же длительностью существования анемии, а последние два фактора в нашем исследовании не учитывались, то это привело к полученному результату.

Выводы

1. Распространенность анемий у пациентов с ХСН составила 23%. В подавляющем большинстве случаев (90%) снижение уровня гемоглобина было незначительным (более 90 г/л).

2. Среди пациентов со сниженным уровнем гемоглобина чаще встречаются больные с терминальными стадиями ХСН. Пациентам со сниженным уровнем гемоглобина свойственны большая выраженность проявлений ХСН (усиление одышки, худшие результаты выполнения теста с шестиминутной ходьбой).

3. У пациентов с уровнем гемоглобина менее 110 г/л отмечено наиболее низкое содержание сывороточного железа (49 мкг/дл) и сатурации

трансферрина (19,8%), а также наиболее высокое содержание гепсидина (130 пг/мл).

4. Снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН сопровождается повышением уровня фактора, индуцированного гипоксией (ИР). При повышении уровня НН7 более 12 пг/мл отмечается его положительная корреляция с уровнем эритропоэтина (р=0,592, р=0,004).

5. У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ <45%) снижение сократительной способности миокарда левого желудочка сопровождается повышением уровня НН\

Практические рекомендации

1. Снижение уровня сывороточного железа и сатурации трансферрина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью не может служить основанием для диагностики железодефицитной анемии и, соответственно, применения препаратов железа для коррекции уровня гемоглобина.

2. У пациентов с ХСН необходимо использование всех доступных для исследования параметров обмена железа (ферритина, трансферрина, рецепторов трансферрина, а в ряде случаев гепсидина) для суждения о характере имеющейся анемии.

3. Для оценки недостаточной продукции эритропоэтина помимо оценки функционального состояния почек целесообразно количественное определение уровня фактора, индуцированного гипоксией.

По теме диссертации опубликованы научные работы:

1.Напалков Д.А., Панферов А.С. Сулимов В.А. «Анемия и хроническая сердечная недостаточность: очевидные факты и нерешенные вопросы«// Врач-2007-№6-С. 18-22.

2.Панферов А.С., Воронкина А.В., Авдеева Т.И., Напалков Д.А., Сулимов

B.А. «К вопросу о распространенности анемий среди пациентов с хронической сердечной недостаточностью»// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2008,С.259.

3.Напалков Д.А., Панферов А.С., Воронкина А.В., Авдеева Т.Н., Белоусов

C.Р., Сулимов В.А. «Распространенность и структура анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в терапевтическом стационаре» // Кардиология - 2009 - № 4- С.37-39.

4. Panferov A.S, Napalkov D.A., Sulimov V.A., Levina A.A., Manukova Y.I. Abnormalities of iron metabolism in patients with chronic heart failure. European Journal of Heart Failure Supplements 2009; 8(2), Abstract 1489.

5.Panferov A.S, Napalkov D.A., Sulimov V.A., Levina A.A., Manukova Y.I. Changes in hypoxia-inducible factor (HIF-1 alpha) in patients with chronic heart failure and systolic dysfunction of left ventricle. European Journal of Heart Failure Supplements 2009; 8(2), Abstract 1164.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АД - артериальное давление АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II АТ11 - ангиотензин II АХЗ - анемия хронических заболеваний ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ДАД - диастолическое артериальное давление ЖДА - железодефицитная анемия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИЛ-6 - интерлейкин б ИМТ - индекс массы тела КК - клиренс креатинина МЕ - международная единица

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс ХСН

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

АНА/АСС - американская ассоциация сердца/американская коллегия

кардиологов.

НЬ - гемоглобин

НП7 - фактор, индуцированный гипокцией № - гематокрит

ЫБ - отсутствие достоверных различий эПИ. - растворимые рецепторы трансферрина

А

23

ММЛ им.И.M.Сеченова

Пшишспмо п печать

Тираж 10U экземпляров