Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Клинико-лабораторные критерии оценки состояния адаптационно-регуляторных систем у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленные сроки

На правах рукописи

Р Г □ од

о 8 Ш 2№

ДРЫГИНА ЛАРИСА БОРИСОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ АДАПТАЦИОННО-РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ У ЛИКВИДАТОРОВ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧАЭС В ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук

Санкт-Петербург 2002 г.

Работа выполнена в секторе клиническом лабораторно-диагностическол-Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России Санкт-Петербург

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Никифоров A.M. доктор медицинских наук профессор Калинина Н.М.

0}

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Суворов И.М. доктор биологических наук профессор Арутюнян A.B. доктор биологических наук Воробьев К.В.

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ России

Зашита состоится «30» мая 2002 года в 77 час. на заседании Диссертацион ного совета Д 205.001.01. по защите диссертаций на соискание ученой степей доктора наук во Всероссийском центре экстренной и радиационной медицин! МЧС России (194044, Санкт-Петербург, ул.Лебедева, д. 4/2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского центра экс тренной и радиационной медицины МЧС России.

Автореферат разослан апреля 2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

С.С. Алексанин

P36<ff о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Авария на 4-ом энергоблоке Чернобыльской АЭС в 1986 г. обусловила гобходимость внедрения в практическую медицину новых направлений 1бораторной диагностики для оценки факторов риска развития эщесоматической патологии после экстремальных экологических воздействий.

решении данной проблемы важное место занимают исследования на дстемном уровне, связанные, в первую очередь, с изучением гормонально-етаболических показателей ведущей адаптационно-регуляторной системы рганизма - эндокринной. Известно, что нарушение взаимодействия между ентральными и периферическими осями гормональной регуляции может стать ричиной формирования болезни (Коваленко А.Н.,1997; Иванов В.К. и др., 999; Марова Е.И., 1999; Руднев М.И., 1999).

На сегодняшний момент медицинское обеспечение участников иквидации последствий аварии (ЛПА) на ЧАЭС остается одной из бщегосударственных задач (Никифоров A.M., 1996; Цыб А.Ф., 1998; Лушников .Ф. и др., 1999). Общая численность ЛПА в России составляет более 300 тыс. еловек. По данным Российского государственного медико-дозиметрического егистра (РГМДР) у ликвидаторов зарегистрировано эпидемиологически чачимое увеличение таких классов заболеваний, как болезни системы ровообращения, органов пищеварения, эндокриной системы, болезни костно-ышечной системы и соединительной ткани (Шантырь И.И. и др., 1996). Среди вдокринных заболеваний преобладают болезни щитовидной железы (Дедов [.И., 1990). В отдаленные сроки после аварии на ЧАЭС возможно увеличение иска развития деструктивных аутоиммунных процессов (Естинбеева М.Ж., 994) и солидных неоплазий (Иванов В.К. и др., 1999).

Опыт специалистов Клиники №1 Всероссийского центра экстренной и адиационной медицины (ВЦЭРМ) МЧС России (более 15 тыс. обследованных в гационарных условиях в 1992-1999 годах) показал, что структура заболеваний ЛПА за последние годы изменилась. Преобладает полиорганная патология Нишмарев Ю.Н. и др. 1992; Романович И.К. и др. 1998; Сидоренко В.А., 1999). [ри этом не решенными остаются вопросы дифференциальной лабораторной иагностики многих из них, поскольку не учитываются особенности юрмирования патологии у ЛПА, в период, когда клинические проявления олезни минимальны, нет общепринятой схемы обследования таких пациентов, е сформированы алгоритмы клинико-лабораторного исследования с учетом нформативности тестов. В качестве критериев оценки изменений етаболических показателей при сочетанных заболеваниях были использованы бщепринятые унифицированные биохимические методы. Однако, этот подход

не всегда позволял выявлять нарушения отдельных звеньев адаптационн< регуляторных систем организма.

В настоящее время мало изученными оказались изменения параметре нейроэндокринной системы, которые могли стать основой для формирован* соматической патологии у ЛПА; не определялись некоторые физиологическ активные вещества (остеокальцин, диоксипиридинолин, паратгормо опухолеассоциированные антигены), являющиеся специфическими маркерам изменения метаболизма и регуляции организма.

Следовательно, проблема лабораторной верификации соматическс патологии у ликвидаторов в отдаленные сроки после аварии на ЧАЭС актуалы для клинической практики.

Успехи клинической лабораторной аналитики, основанные i последних достижениях молекулярной биологии, генной инженерии биотехнологии, расширили методологические возможности г

количественному определению гормонально-метаболических показателей биологических жидкостях организма. К числу современных лабораторнь методов относится иммунохимический анализ, в котором сочетается высок; специфичность и чувствительность определения аналитов.

В настоящее время иммунохимический вид исследований является пр] оритетно развивающимся направлением клинической лабораторной диагност] ки как в нашей стране, так и за рубежом (Миронов А.Ф. и др., 1997; Пинега Б.В. и др., 1997; Потемкина Е.Е. и др., 1998; Higashi T. et al., 1998; Richard С. al., 1998).

Можно выделить два основных направления применения методе иммунохимического анализа в лабораторной медицине: серодиагностш бактериальных и вирусных инфекций (Fille M. et al., 1998; Weber В. et al., 199' и диагностика соматических заболеваний (Кузьмина Н.С. и др., 1997; Милюке! В.В. и др., 1993; Klein G. et al., 1998; Luppa P.B. et al., 1998; Sterk M. et al., 199S Второе направление позволяет проводить дифференциальную диагностику, том числе полиорганной патологии, которая, как правило, развивается пострадавших в результате воздействия экстремальных факторов техногеннь аварий (Дедов В.И. и др., 1993; Коваленко А.Н., 1997).

Применение современных методов иммунохимического анали: позволит разработать критерии оценки функционального состояш адаптационно-защитных систем организма после воздействия комплею факторов радиационной катастрофы (КФРК) и дополнит знания о причини» следственных связях их влияния на здоровье людей.

В связи с вышеизложенным была поставлена цель исследования:

Разработать клинико-лабораторные критерии оценки состояш адаптационно-регуляторных систем у ликвидаторов последствий аварии i ЧАЭС в отдаленные сроки для решения диагностических, прогностических

эапевтических задач.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие новные задачи исследования:

1. Оценить пригодность различных диагностических тест-систем для инической практики.

2. Исследовать гормонально-метаболический статус у участников квидации последствий аварии на ЧАЭС при динамическом наблюдении.

3. Определить параметры взаимодействия тропных гормонов гипофиза териферических эндокринных желёз у ЛПА в отдаленные сроки после аварии.

4. Установить информационную значимость лабораторных критериев фференциальной диагностики аутоиммунного тиреоидита у ликвидаторов в даленные сроки после аварии.

5. Оценить роль маркеров ремоделирования костной ткани, ракринных и эндокринных показателей для дифференциальной диагностики оолеваний костно-мышечной системы у мужчин-ликвидаторов.

6. Провести мониторинг опухолеассоциированных антигенов у [квидаторов с целью определения групп риска развития злокачественных шообразований.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинико-лабораторные критерии оценки состояния адаптационно-гуляторных систем у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в даленные сроки обеспечивают контроль за изменением показателей пофизарно-тиреоидной, гипофизарно-гонадной и гипофизарно-адреналовой [докринной оси.

2. Разнонаправленные изменения гормональных показателей по :нтральной и периферической осям эндокринной регуляции у ликвидаторов »следствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде с одной стороны являются ражением рационального приспособления организма в ответ на воздействие ^логически неблагоприятных факторов, а с другой стороны - могут юсобствовать формированию патологических процессов.

3. Наиболее значимыми критериями для лабораторной верификации зтаболических остеопатий у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в •даленные сроки являются эндокринные и паракринные факторы, ;гулирующие процесс остеокластической резорбции, а также уровень гецифических метаболитов костного обмена.

4. Для выявления, прогноза развития, характера течения аутоиммунных болеваний щитовидной железы и риска развития бессимптомных третирующих опухолей большую диагностическую информативность имеет шамика изменения уровней антитиреоидных антител и тухолеассоциированных антигенов, которые служат показателями

неэффективного функционирования системы иммунитета и расстройств обще метаболизма, что диктует необходимость включения этих клиник лабораторных критериев в алгоритм обследования ликвидаторов последств; аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки.

Научная новизна исследования.

Работа является первым обобщающим трудом, посвященным изучен! состояния адаптационно-регуляторных систем организма у участник ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном период

Впервые применён единый унифицированный мет иммунохимического анализа для комплексного исследования гормональи метаболического статуса, продукции опухолеассоциированных антигенов аутоантител у мужчин-ликвидаторов.

Установлено, что спектр нарушений гормонального гомеостаза ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки пос катастрофы, способствует прогрессированию инволюционных изменений ; трем эндокринным осям: гипофиз - гонады, гипофиз — щитовидная желе: гипофиз - кора надпочечников.

Генез нарушений адаптационно-регуляторных систем организма у ЛЕ включает глубокую перестройку гипофизарной регуляции наряду непосредственным изменением продукции гормонов периферически! эндокринными железами (активация секреции пролактина, ФСГ и угнетен продукции тестостерона; снижение продукции трийодтиронина при нормальнс уровне тироксина; нарушение регуляции тиреоидных гормонов гипофизом).

Обоснован комплекс клинико-лабораторных критериев оцен: гормонального статуса лиц, принимавших участие в ликвидации последств] чрезвычайных ситуаций, с целью формирования групп усиленно медицинского наблюдения.

Впервые показана взаимосвязь параметров тиреоидно аутоиммунитета и гормонального гомеостаза, позволяющая прогнозирова тенденцию к узлообразованию и изменению гормоногенеза в щитовидн! железе у ликвидаторов последствий аварии.

Впервые у мужчин-ликвидаторов проведен комплексный клиник лабораторный скрининг уровня остеотропных гормонов в сыворотке кров продукции провоспалительных цитокинов, показателей минерально гомеостаза, биохимических маркеров ремоделирования костной ткан позволивший оценить состояние опорно-двигательной системы пос. воздействия комплекса факторов радиационной аварии.

При сравнительном анализе частоты онкологических заболеваний мужчин-ликвидаторов в отдаленные сроки после авариии с результата* исследования опухолеассоциированных антигенов (ОАА) в периферическ*

)ви в динамике показана эффективность мониторинга нейрон-специфической элазы (НСЕ), тиреоглобулина (ТГ), С А 19-9 и раково-эмбрионального гигена (РЭА).

Практическая значимость работы.

Разработан алгоритм клинико-лабораторного мониторинга гормонов тофизарно-тиреоидной, гипофизарно-гонадной и гипофизарно-адреналовой а у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки, зволяющий выявлять наиболее уязвимые звенья адаптационных реакций.

Проведенное исследование определило комплекс обязательных эораторньгх методов, необходимых для дифференциальной диагностики Золеваний аутоиммунного тиреоидита и остеопении у ЛПА на ранних стадиях удаленные сроки после аварии.

Разработаны рекомендации по интерпретации результатов, полученных и исследовании параметров минерального гомеостаза и маркеров моделирования костной ткани у ЛПА с остеопеническим синдромом в даленные сроки после аварии.

Показана целесообразность дополнения алгоритма лабораторной агностики предопухолевых заболеваний у ЛПА в отдаленные сроки следованиями опухолевыми маркерами: НСЕ, ТГ, СА 19-9 и РЭА.

Внедрение в практику.

Результаты, полученные при выполнении работы, используются в чебно-диагностической практике и учебном процессе Клиники №1 ВЦЭРМ ЧС России, в лечебно-диагностической практике Ленинградской областной инической больницы, городской больнице ТМО №20 Комитета по равоохранению г. Санкт-Петербурга, кафедры военно-полевой терапии и федры психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова г. Санкт-гтербурга, практике Санкт-Петербургского межведомственного экспертного вета по установлению причинной связи заболеваемости, инвалидности и герти с радиационным воздействием вследствие аварии на ЧАЭС, МСЭК г. шкт-Петербурга и Ленинградской области.

По теме диссертации в работу клиники акушерства и гинекологии эенно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) внедрено щионализаторское предложение "Карта клинико-лабораторного обследования гквидаторов аварии на ЧАЭС" (1995). Материалы диссертации использованы >и подготовке глав учебного пособия для врачей и слушателей Военно-здицинской академии им. С.М. Кирова "Актуальные вопросы военной и алогической психиатрии" (1995) и глав монографии "Патология отдаленного :риода у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС: " (2002).

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на международно конгрессе 4th World Congress of Gynecological Endocrinology joint with the 2i Congress of the European an Society for Gynecologic and Obstetric Investigatio Madonna di Campiglio (Italy, 1995); научном симпозиуме "Липопротеиды атеросклероз", посвященном 110 годовщине со дня рождения академика Н.1 Аничкова (Санкт-Петербург, 1995); XVI International Congress of Clinic Chemistry (London UK, 1996); 6-ой Всеармейской конференщ "Фундаментальные и прикладные проблемы современной военнс токсикологии" (Санкт-Петербург, 1996); Всеармейской конференщ "Особенности медицинского обеспечения войск в локальных вооруженнь конфликтах" (Санкт-Петербург, 1996); International Conference "One decade aft Chernobyl: Summing up the conseguences of the assident" (Vienna, 1997 International Conference "Low doses of ionising radiation: biological effects ai regylatoiy control" (Seville, 1997); 2-ой, 3-ей, 4-ой, 5-ой научных конференциях международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санк Петербург, 1998; 1999; 2000; 2001); 7-ой международной конференции "СПИ, рак и родственные проблемы" (Санкт-Петербург, 1999); международне симпозиуме "Хроническое радиационное воздействие: возможное: биологической индикации" (Челябинск, 2000); 3-ей международне конференции "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы: итоги I летних исследований (Киев, Украина, 2001); международной научн практической конференции «Чрезвычайные ситуации: предупреждение ликвидация» (Минск, 2001); международной конференции «Медик биологические последствия чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2001 4-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001).

Диссертационная работа апробирована на заседании научн технического совета сектора клинического лабораторно-диагностическо] ВЦЭРМ МЧС России (Санкт-Петербург, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и метод« исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждени выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения, диссертации приведены 11 рисунков и 44 таблицы. Библиографичесю указатель содержит 299 источников, из них 177 отечественных и К иностранные публикации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных групп.

Обследуемую группу составили 950 мужчин, принимавших участие в яквидации последствий аварии на ЧАЭС, средний возраст которых был 1,40±0,75 год. На момент аварии возраст 73,1% ЛПА составлял более 30 лет; 5% Л ПА - до 30 лет.

Все ЛПА работали на загрязненных радионуклидами территориях с мая Э86 г. по декабрь 1987 г. Доза внешнего облучения у этих лиц колебалась от 2 о 30 сГр., а у 15,1% ликвидаторов 1986-1987 годов доза облучения не :тановлена.

В различные сроки после аварии на ЧАЭС обследовано: 570 ЛПА в 1994 ( 7-8 лет после аварии), 295 - в 1995 г. ( 8-9 лет после аварии), 85 - в 1998 г. 11-12 лет после аварии).

Группу сравнения составили 89 мужчин спасателей ПСО СЗРЦ и Центроспасс» МЧС России, средний возраст которых был 33,10±0,69 года, рофессиональный стаж до 13 лет. Они многократно подвергались стрессу, зязанному с ликвидацией последствий чрезвычайных ситуаций.

Контрольную группу составили 100 практически здоровых мужчин-олонтеров, проживающих в г.Санкт-Петербурге, средний возраст которых был 7,60±0,98 года. В анамнезе волонтеров не было заболеваний щитовидной :елезы, репродуктивных органов, желудочно-кишечного тракта, сердечно-эсудистой, оппорно-двигательной систем и контакта с ионизирующим злучением. Они имели благополучное социальное положение и условия жизни.

Объектом исследования служили образцы сыворотки и плазмы крови, очи мужчин-ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, спасателей оисково-спасательных отрядов (ПСО) МЧС России и здоровых мужчин -олонтеров, находившихся на амбулаторном и стационарном обследовании в линике №1 ВЦЭРМ МЧС России, Областной клинической больнице и эродекой больнице ТМО №20 г. Санкт-Петербурга в 1994-2000 гг. Клинико-абораторное исследование образцов биологического материала проводили на азе НИЛ иммунохимического анализа ВЦЭРМ МЧС России, проанализировано 2529 образцов.

О состоянии гипоталамо-гипофизарно-кортикальной и гипоталамо-ипофизарно-шнадной эндокринных осей судили по уровню в крови ютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, ролактина, прогестерона, тестостерона, эстрадиола и кортизола.

Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной эндокринной оси и |ункцию щитовидной железы (ЩЖ) оценивали на основании исследования в рови общего и свободного трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4), иреотропного гормона (ТТГ).

Тиреоглобулин (ТГ), антитела к тиреоглобулину (АТТГ) и

микросомальной фракции тиреоцитов - тиреоидной пероксидазе (АТПС исследовали в 160 образцах сывороток ЛПА.

Мониторинг опухолеассоциированных антигенов был проведен динамике на 120 образцах сыворотки крови ЛПА, полученных через 10-11 ж после аварии. Для формирования «групп риска» развития неоплазий оценивал содержание в крови раково-эмбрионального антигена, а-фетопротеина (АФП карбогидратного антигена СА 19-9, общего и свободного простатически специфического антигена (ПСА), хорионического гонадотропина (ХГЧ нейрон-специфической енолазы.

Исследование кальцийрегулирующего гормона - паратгормона (ПТГ было проведено при анализе 85 образцов сыворотки крови ЛПА, получении через 12 лет после аварии на ЧАЭС.

Маркер резорбции кости - диоксипиридинолин исследовали в пробг утренней мочи от 25 мужчин-ликвидаторов, а маркер формирования кости остеокальцин в пробах гепаринизированной плазмы от 25 ЛПА, получении через 12 лет после аварии.

Основной патологией у обследованных ЛПА, принимавших участие восстановительных работах на ЧАЭС в 1986-1987 годах, в первые 7-9 лет пос; аварии, были сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные заболевания (46,3' и 38,9% соответственно). При этом среди заболеваний ССС гипертоническг болезнь (ГБ) составила 44,8%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 29,7%. структуре заболеваний ЖКТ: хронические гастриты - 62,7%, язвенная болез* желудка и 12-перстной кишки -23,6%. Общесоматическая патология ликвидаторов протекала на фоне выраженных астенических и астен* депрессивных состояний, которые затрудняли диагностику.

Через 11-12 лет после аварии структура заболеваний ЛПА изменилас увеличился вес сердечно-сосудистой патологии (61,5%), доля заболевани системы пищеварения составила 16,6% В указанном периоде наблюдал дальнейший рост заболеваний ССС и относительное снижение дол заболеваний ЖКТ. Отличительным признаком у ЛПА была большая частот "немых" язв. Патология эндокринной системы или "пограничные состояню встречались приблизительно у 30% обследованных ЛПА, доля ликвидаторов аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) составила 15%, с метаболическим остеопатиями - 21%, была характерна сочетанная патология. Ожирени признаки астенизации, вегето-сосудистые расстройства позволил предположить наличие гипогонадизма. Характерным для последних ле явилось появление онкологической патологии с самой разнообразной первично локализацией опухолей.

Взятие крови для исследования осуществляли из локтевой вены утро натощак через сутки после поступления пациентов в стационар. Перед это процедурой обследуемые не получали фармакологические препараты

родукты, обогащенные йодом, влияющие на определяемые показатели. Взятие рови для исследования ПТГ проводили в интервале между от 11.00 ч до 14.00 ч з-за выраженных суточных колебаний этого гормона в крови.

Сыворотку или гепаринизированную плазму крови получали гандартными методами, аликвоты по 0,5 мл хранили при температуре -20°С в лотно закрытых микропробирках. Срок хранения образцов не превышал дного года.

Мочу собирали без консерванта при втором утреннем мочеиспускании ю 10 ч) для исключения дневных колебаний аналитов. Мутную мочу перед нализом центрифугировали при 2000 об/мин в течение 20 мин. Аликвоты мочи ранили при температуре -20° С в плотно закрытых микропробирках. Срок ранения образцов не превышал одного года.

Определение гормонов.

Количественное определение гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ, Т3, 4, кортизола, тестостерона, эстрадиола, прогестерона) в сыворотке крови роводили на коммерческих диагностических тест-системах "АлкорБио" Россия) "Cobas Core" (Roche Diagnostic S., Швейцария), "Bio Rad" (США), IDS" (Великобритания), "Cortez" (США) методами прямого конкурентного и сэндвич" иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием оноклональных антител (МКАТ) к исследуемым аналитам и пероксидазы рена в качестве ферментной метки.

Определение интактного ПТГ (1-84) проводили двухсайтовым методом гест-система "IDS", Великобритания) с использованием МКАТ против N-грминальной последовательности (1-34) нативного ПТГ и аффинно-очищенных иотинилированных козьих антител к фрагменту (39-84) ПТГ, меченых ероксидазой хрена.

Определение содержания маркеров костного ремоделирования в иологических жидкостях.

Определение содержания диоксипиридинолина (DPD) в моче роводили методом конкурентного хемилюминесцентного анализа с помощью гст-системы "Pyrilinks-D" IMMULITE (DPC, США) с использованием пецифичных МКАТ к DPD, меченых щелочной фосфатазой и емилюминесцентного субстрата (фосфатный эфир адаманил диоксетана).

Определение остеокальцина в гепаринизированной плазме проводили вухсайтовым методом ИФА на тест-системе "Osteocalcin" IMMULITE (DPC, ША) с использованием поликлональных кроличьих антител, меченых (елочной фосфатазой и хемилюминесцентного субстрата.

Определение содержания опухолеассоциированных антигенов сыворотке крови.

Для количественного определения опухолеассоциированных антигено (РЭА, CA 19-9, АФП, НСЕ, ПСА) использовали тест-системы производств фирмы "Hoffmann La Roche" (Швейцария) на основе двух МКАТ к разньи эпитопам определяемых аналитов по принципу "сэндвич".

Определение ТГ проводили в ИФА при использовании тест-системь производства ВМФ "Мультитест" (Россия).

Определение содержания аутоиммунных антител к тиреоглобулин и тиреопероксидазе в сыворотке крови.

Для определения АТТГ и АТПО применяли тест-системы производств ВМФ "Мультитест" (Россия) для неконкурентного твердофазного ИФ/ Иммунный комплекс выявляли с помощью МКАТ против IgG человека (пр определении АТПО) и конъюгата белка А золотистого стафилококка пероксидаза хрена (при определении АТТГ).

Инкубацию образцов при проведении ИФА осуществляли термостатируемых шейкерах "Cobas" (Hoffmann La Roche, Швейцария) «МУЛЬТИФОТ» (НПО «Буревестник», Россия).

Плоскодонные 96-луночные микротитровальные планшеты промывал на "вошере" "Lp 35" (Sanofi Paster Diagnostic, Франция), полистироловы пробирки с иммуносорбентом - на приборе "AXIA 2" (BioMerieux, Франция).

Результаты ИФА регистрировали с помощью многоканального ридер "AXIA" (BioMerieux, Франция) в диапазоне рабочих длин волн Х=405-492 нм.

Для электрохемилюминесцентного определения аналитов был примене автоматический иммунохимический анализатор "1MMULITE" (DPC, США).

Статистическая обработка результатов.

Статистическую обработку результатов исследования проводили соответствии с ГОСТ 8.207-76 при использовании пакета прикладных програм: для ПЭВМ - "Ехе1-95" и "Statistica 4.5", которая включала расчеты средне арифметической (М), её стандартной ошибки (т). Достоверность различи между полученными показателями в сравниваемых группах оценивали помощью (t) критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксонг Манна-Уитни (U) и корреляционного анализа по Пирсону по программ "STADIA".

Результаты собственных исследования и их обсуждение.

Известно, что в механизмах адаптационных реакций организма важна роль принадлежит гормонам. Благодаря способности вызывать ответну! реакцию и повышать активность имеющихся в тканях ферментов, гормон]

егулируюг интенсивность процессов обмена и являются наиболее увствительным индикатором действия на организм факторов внешней среды экологических, социальных и др.) (Фелиг Ф., 1985). Нарушение молекулярных геханизмов регуляции процессов обмена при недостаточном или избыточном интезе соответствующих гормонов часто является причиной формирования бщесоматической патологии, поэтому на первом этапе исследования мы ровели определение гормональных показателей центральной и ериферической оси гормональной регуляции у всех обследуемых групп.

При выборе диагностических наборов для количественного определения ормонов в периферической крови мы придерживались следующих положений: :ри определении аналитов, имеющих одну антигенную детерминанту, спользовали конкурентный вариант гетерогенного ИФА, для определения юливалентных соединений - «сэндвич» вариант ИФА; перекрестное вязывание со структурными аналогами, как правило, не наблюдали; увствительность анализа должна позволить определять соединения в ыворотке, плазме крови и в моче в физиологическом диапазоне концентраций О'^-Ю"6 моль/л; результаты анализов выражали в единицах Международных тандартов ВОЗ; матрикс и биологическая жидкость, в которой проводили нализ, были идентичными; «hook» эффект отсутствовал в широком диапазоне онцентраций (100-кратное превышение концентрации наибольшего стандарта); оэффициент вариации внутри и между анализами составлял 3,4-8,5% во всем :иапазоне измерений.

Для оценки аналитической пригодности выбранных нами тест-систем 1ыло проведено предварительное испытание проб референтного материала с ысоким, средним и низким содержанием исследуемых аналитов. 1рименительно к результатам лабораторных исследований использованы ритерии, установленные ГОСТ 16263-70 и нормативными документами Министерства здравоохранения РФ (Долгов В.В. и др., 1997; Приказ МЗ РФ fe45,2000).

В основу разработки критериев изменения гормонально-1етаболических показателей у ликвидаторов в отдаленном периоде после :атастрофы были положены клинико-лабораторные показатели контрольной руппы и группы сравнения.

Исследование гормонально-метаболического статуса в динамике юказало, что через 7-8 лет после аварии на ЧАЭС в состоянии гипоталамо-ипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-гонадотропной и ипоталамо-гипофизарно-адреналовой эндокринных осей у ликвидаторов 1986987 гг. наблюдались достоверные различия (р<0,05) уровней гормонов повышение концентрации ЛГ, пролактина, эстрадиола) при сравнении с :онтрольной группой здоровых мужчин-волонтеров (табл. 1).

Уровни гормональных показателей у ЛПА на ЧАЭС через 7-8 лет после аварии (М±т)

Показатели, (ед./изм.) Контрольная группа (п=50) ЛПА 1986-87 гг. (п=570)

ЛГ, МЕ/л 4,58±1,44 5,60±0,46*

ФСГ, МЕ/л 6,8±1,1 7,20±0,62

Пролактин, мМЕ/л 329,7±12,9 494,9±12,5*

ТТГ, мМЕ/л 1,44±0,47 1,58±0,09

Т4 общ, нмоль/л 107,2±9,1 93,6±1,6

Т3 общ, нмоль/л 1,61±0,25 1,54±0,03

Кортизол, нмоль/л 426,15±5,41 473,5±16,6

Тестостерон, нмоль/л 17,11±2,21 15,07±1,50

Прогестерон, нмоль/л 2,0±0,6 1,50±0,14

Эстрадиол, пмоль/л 110,4±2,5 117,6±0,75*

* - различия с контрольной группой достоверны (р<0,05)

Ноблюдалась тенденция к повышению концентрации ФСГ, кортизола I снижению продукции тестостерона и Т3 в сыворотке крови у ЛПА (р>0,05) Вместе с тем, у отдельных ЛПА уровень гормонов колебался от грашн референтного интервала как в сторону повышения, так и в сторону пониженю (табл. 2).

Были выявлены разнонаправленные изменения уровней гонадотропино! ЛГ и ФСГ, причем у 2,9-4,9% обследованных ЛПА выявлено снижение секрецш ЛГ и ФСГ, что стало клинико-лабораторным признаком гипогонадизма Повышение секреции гонадотропных гормонов в ответ на низкое содержат« тестостерона зарегистрировано у 2,9% обследованных. Наиболее часто 1 сыворотке крови отмечали повышение уровня пролактина (25,9%), ФС1 (12,2%), кортизола (6,8%), а также понижение уровня Т3 общ. (15,9%) I тестостерона (13,1%). Близкие результаты по изменению показателе! нейроэндокринной регуляции у ЛПА на ЧАЭС в более короткий срок посл< аварии (спустя 5-6 лет) описаны рядом авторов (Дедов И.И., 1995; Ляско Л.И. 1995; Коваленко А.Н., 1997). Анализ полученных нами данных позволю установить характерные пролонгированные изменения в адаптационно защитных системах у ЛПА в изучаемый период. Представляется, чт(

тановленная закономерность изменения гормональных показателей по новным эндокринным осям регуляции, является результатом воздействия 1мплекса факторов радиационной катастрофы на ЧАЭС и расценивается как (ин из признаков экологической дезадаптации организма.

Таблица 2

Изменение гормональных показателей у ЛПА на ЧАЭС через 7-8 лет после аварии (п=570)

Наименование гормона и референтный интервал Повышенные показатели Пониженные показатели

Абс. % абс. %

ЛГ, (0,5-10 МЕ/л) 57 10 28 4,9

ФСГ, (0,8-13 МЕ/л) 70 12,2 17 2,9

Пролактин, (71-598 мМЕ/л) 148 25,9 - -

Кортизол, (150-570 нмоль/л) 39 6,8 - -

ТТГ, (0,2-3,2 мМЕ/л) 8 1,4 7 1,1

Т) общ, (1,2-3,1 нмоль/л) - - 91 15,9

Т4общ, (64-147 нмоль/л) 5 0,88 10 1,8

Тестостерон, (10,1-38,3 нмоль/л) - - 75 13,1

Прогестерон, (0,1-6,0 нмоль/л) - - - -

Эстрадиол (55-220 пмоль/л) - - - -

[римечание: «-» - изменение показателя не выходило за границы референтного нтервала

Понимая всю условность и схематичность математических корреляций, ;ы оценили наличие корреляционных связей между уровнями гормонов в ыворотке крови у ликвидаторов с дозами внешнего облучения, зрегистрированными в карточках «учета доз». В зависимости от ндивидуальной дозы внешнего облучения, статистически достоверная обратная ависимость была установлена для ТТГ (г=-0,54 р<0,05). Поскольку секреция ТГ и пролактина гипоталамусом активируется одним тиреотропин-рилизинг ормоном (ТРГ), неожиданным оказался факт обнаружения для пролактина рямой корреляционной зависимости от дозы облучения (г=0,1 р>0,1). Поэтому [ы предположили, что у ЛПА с увеличением дозы облучения активация

тиреотропин-рилизинг гормоном секреции ТТГ подавляется, а пролактина -усиливается.

Среди ЛПА через 7-8 лет после аварии в 15,9% случаев наблюдался синдром «низкого Т3», при этом содержание гормона в сыворотке крови было ниже референтного (р>0,05) и достоверно ниже нормального уровня (р<0,05).

Тиреоидный статус человека в норме и при патологии, а также механизмы многих физиологических процессов с участием Т4 и Т3 можно объяснить биологической активностью свободных гормонов и количественно оценить путем определения их концентрации (табл. 3).

Исследование уровня Т3 общ. и биологически активного Т3 св. показало, что снижение Т3 общ. не сопровождалось синхронным снижением Т3 св. и было характерно только для ЛПА. Резервная функция периферической крови организма вносит существенный вклад в тиреоидный гомеостаз. Она заключается в поддержании постоянства поступления тиреоидных гормонов в ткани и обеспечивает стационарный характер гормонального действия. При условиях уменьшения связывающей ёмкости транспортных белков либс аффинитета связывания Т3 общ. с сывороточными белками наступает дисбаланс соотношения Т3 общ. и Т3 св.

Таблица 3

Уровень тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови ЛПА через 7-8 лет после аварии (М±ш)

Показатели (ед./изм.) Здоровые (п~50) ЛПА 1986-87 гг. (п=570)

ТТГ, мМЕ/л 1,44±0,47 1,58±0,09

Т4 общ., нмоль/л 107,2±9,1 93,6±1,6

Т4 св., пмоль/л 11,4±2,4 13,8±3,2

Т4 общ./ Т4 св. 9,72±0,37 6,79±0,52

Т3 общ., нмоль/л 1,61 ±0,25 1,54±0,03

Т3 св., пмоль/л 6,2 Ш,70 7,92±3,20

Т3 общ./Т3 св. 0,26±0,15 0,190± 0,009*

* - различия с группой контроля достоверны (р<0,05)

Расчеты биохимических индексов соотношения уровней общего и свободного гормона ЩЖ позволяют судить о состоянии резервной функции

крови. Биохимическим индикатором буферной ёмкости служит индекс -отношение средней концентрации Т4 общ. к средней концентрации Т4 св. Для обследованных ЛПА этот показатель составил 6,79±0,52 и в 1,4 раза был ниже нормы. Можно предположить, что снижение буферной емкости происходит за счет изменения концентрации транспортных белков крови. Индекс Т3 общ./Т3 св. у ликвидаторов равнялся 0,190±0,009 и также был в 1,3 раза ниже нормы (0,26±0,15). Индекс Т3 общ./Т3 св. на порядок меньше индекса Т4 общ./Т4 св., соответственно он может обсуждаться не в связи с изменением буферной емкости периферической крови, а с нарушением транспорта трийодтиронина к тканям.

Следовательно, тиреоидный гомеостаз у ликвидаторов, вероятно, поддерживается за счет снижения аффиннитета связывания общего Т3 с транспортными белками, понижения концентрации транспортных белков (буферной ёмкости) крови или изменения механизма доставки биологически активного трийодтиронина периферическим тканям.

Можно предположить, что воздействие комплекса факторов радиационной катастрофы (КФРК) оказало влияние не только на продукцию тиреоидных гормонов, но и непосредственно на механизмы их транспорта. Косвенным подтверждением этому является отягощение течения заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем у ЛПА с синдромом «низкого Т3» (Струков Е.Л. др., 1994; 1995).

Гормональные механизмы регуляции взаимозависимы. Сравнительный анализ уровня пролактина и Т3 у ЛПА показал, что при эутиреоидном синдроме «низкого Т3» концентрация пролактина была существенно ниже (табл. 4).

Представленные в табл. 4 результаты свидетельствовали о нарушении механизмов отрицательной обратной связи Т3 - ТТГ, что может приводить к возникновению автономных тенденций в системе гипофиз - ЩЖ. Повышенный уровень ТТГ создает условия для пролиферации клеток фолликулярного эпителия. При сравнительном анализе уровней пролактина и Т3 общ. было обнаружено, что при эутиреоидном синдроме «низкого Т3» концентрация пролактина в крови существенно ниже (р<0,05), чем при нормальных уровнях Т3 общ. в крови.

Понижение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови способствовует развитию гиперпролактинемии по принципу отрицательной обратной связи, поскольку стимулятором секреции как ТТГ, так и пролактина является ТРГ. Исходя из вышеизложенного представляется, что обнаруженная нами закономерность низкий Т3-низкий пролактин у части ЛПА является парадоксальной.

Средние уровни Т4 общ. и пролактина у ЛПА в зависимости от уровня Т3 и ТТГ (М±ш)

Подгруппа Т3 общ, общ, ТТГ, Пролактин,

ЛПА нмоль/я нмоль/л мМЕ/л мМЕ/л

1 (п=27) 0,92±0,05* 9б,4±5,6 1,31±0,14 336,1±31,6

2 (п=26) 1,23±0,01* 106,6±5,1 1,35±0,15 556,3±41,2***

3 (п=94) 1,79±0,12* 105,1±2,9 1,53±0,08 441,9±42,0***

4 (п=8) 1,03±0,09** 88,8±11,9 6,80±1,42 352,3±47,3

5 (п=10) 1,82±0,14** 104,5±9,9 6,28±0,77 387,5±31,5

* - различия между подгруппами 1,2,3 достоверны (р<0,01); ** - различия между подгруппами 4,5 достоверны (р<0,05); *** - различия между подгруппами 1-2, 1-3 достоверны (р<0,05)

От функционального состояния щитовидной железы (ЩЖ) зависит скорость метаболических превращений стероидных гормонов. Выявленные нами изменения в тиреоидной системе у ЛПА через 7-8 лет после катастрофы не были изолированными и сочетались с изменениями гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-гонадной систем.

У ликвидаторов с повышенным уровнем Т4 общ. отмечали достоверное снижение концентрации кортизола (р<0,05) при сравнении с группой ЛПА, у которых наблюдали синдром «низкого Т3» (табл. 5).

Известно, что при гиперфункции ЩЖ усиливается окисление кортизола в кортизон и его концентрация в периферической крови уменьшается. И наоборот, при снижении функции ЩЖ замедляется обмен глюкокортикоидов, удлиняется период полураспада кортизола и его концентрация в кровк сохраняется высокой. Следовательно, полученные нами данные пс количественному определению кортизола у ЛПА с синдромом «низкого Т3>: могут являться результатом влияния тиреоидных гормонов на различные факторы, регулирующие активность ферментов глюкокортикоидногс метаболизма.

Изменение концентрации гормонов стероидной группы у ЛПА в зависимости от концентрации тиреодных гормонов (7-8 лет после аварии)

Подгруппы ЛПА Т3 общ., нмоль/л Т4 общ., нмоль/л ТТГ, мМЕ/л Кортизол, нмоль/л Тестостерон, нмоль/л Прогестерон, нмоль/л Эстради- ол, пмоль/л

1 (п=91) 1,07±0,19* 105,1±4,7* 1,70±0,03 527,0±7,7 15,4±0,09 ** 1,83±0,15 112,4±1,9*

2 (п=45) 2,16±0,31 176,4±1,1" 1,2 0±0,05 337,0±И,4* 18,14±2,41 1,71±0,13 И8,9±1,7

Здоровые (п=50) 1,65±0,25 107,2±9,1 1,44±0,47 435„9±23,0 1731±1,65 1,90±0,45 115,9±3,4

* различия между подгруппами 1 и 2 достоверны (р<0,05);

** - различия с группой контроля достоверны (р<0,05)

Влияние гормонов ЩЖ на обмен андрогенов и эстрогенов отличается от их влияния на обмен клюкокортикоидов. У обследованных нами ЛПА с синдромом «низкого Т3», показаны достоверно низкие уровни тестостерона и эстрадиола (р<0,05).

Таким образом, установленные нами изменения во взаимосвязях между регуляцией продукции гормонов ЩЖ и стероидных гормонов на периферии с изменениями секреции гонадотропных гормонов гипофиза могут формировать основу для соматической патологии у ЛПА.

Аналогичный спектр гормональных показателей у ЛПА наблюдали через 8-9 лет после аварии. У ликвидаторов в указанном периоде имелись расстройства нейроэндокринной регуляции, повышение активности глюкокортикоидной функции надпочечников (6,8%) и высокая частота (более 20%) гиперпролактинемии и вегето-сосудистой дистонии (34,8%). Известно, что вегето-сосудистая дистония не является эндокринной патологией, но часто расценивается как «пограничное состояние» (Иваницкая Н.Ф., 1992; Ляско Л.И., 1995; Сидоренко В.А. 1999).

Сравнительный анализ заболеваемости показал, что основными нозологическими формами у ЛПА через 7-9 лет после аварии на ЧАЭС были болезни сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта; преобладали в различных сочетаниях ишемическая болезнь сердца,

гипертоническая болезнь, хронические гастриты, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Общесоматическая патология у ликвидаторов протекала на фоне выраженных астенических и астенодепрессивных состояний, которые затрудняли диагностику.

Следовательно, на основании полученных результатов можно сделать вывод, что клиническая манифестация широкого спектра разнообразных заболеваний у ЛПА в отдаленные сроки (через 7-9 лет) наблюдения, этиологически и патогенетически связанных с перенесенным воздействием КФРК на ЧАЭС, с одной стороны, зависит, а с другой стороны, влечет за собой разноплановые сдвиги в различных звеньях адаптационно-регуляторных и защитных систем организма. Поэтому среди клинико-лабораторных критериев должны быть гормонально-метаболические показатели, корректно отражающие состояние адаптационно-регуляторных систем организма.

Результаты исследования уровней гормонов у ликвидаторов через 11-12 лет после аварии, свидетельствуют, что в большинстве выявленные нами изменения носят устойчивый характер (табл. 6).

Наиболее характерным для этого срока наблюдения явилось повышение среднего уровня пролактина и понижение концентрации тестостерона у ЛПА. Показана нормализация средних показателей сывороточного ТТГ, кортизола и трийодтиронина при сравнении с предыдущим периодом наблюдения ( через7-9 лет). Вместе с тем обнаружены значимые индивидуальные изменения уровня некоторых гормональных показателей относительно референтных интервалов, которые заключались в повышении ТТГ - у 14,2% ЛПА; ФСГ- у 11,8%; пролактина- у 20% ЛПА и понижении тестостерона - у 16,5% ЛПА.Следовательно, в течение всего срока наблюдения за ЛПА (7-12 лет) сохранялось нарушение секреции гипофизарных гормонов и продукции тестостерона и эти изменения насили устойчивый характер.

При проведении корреляционного анализа внутри всей группы ЛПА достоверной корреляционной связи между концентрациями гонадотропных гормонов и уровнем тестостерона в крови не установлено. При сравнительном анализе значений концентрации гормонов среди ЛПА с уровнем тестостероне ниже границы референтного интервала (10,1 нмоль/л ) в единичных случаях мы наблюдали напряжение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, направленное на стимуляцию выработки тестостерона.

Эти результаты были подтверждены данными клиническогс обследования: жалобы на нарушение половой функции предъявляли 20% ЛПА диагноз гипогонадизм был верифицирован на основании анализа гормонов £ 10,6% случаев. Средний возраст пациентов с гипогонадизмом составил 44,7+ лет и не отличался от группы ЛПА без гипогонадизма. Можно предположить что у ЛПА с гипогонадизмом происходит нарушение координации гипоталамо гипофизарно-гонадной оси на уровне её центрального звена регуляции. Чере;

11-12 лет после аварии у ликвидаторов сохранились нарушения продукции гиреоидных гормонов. Для этого периода характерно реципрокное изменение фовня трийодтиронина и тироксина (низкий Т3 - высокий Т4).

Таблица 6

Уровни гормональных показателей у ЛПА через 11-12 лет после аварии (М±т)

Наименование гормона Ед. изм. Группы сравнения

ЛПА (п=85) Котрольная группа (п=30)

ЛГ МЕ/л 4,17±0,87 4,73±0,89

ФСГ МЕ/л 6,87±1,20 7,53±1,21

ТТТ мМЕ/л 1,43±0,26 1,93±0,23

Т3 общ. нмоль/л 1,71±0,63 1,6б±0,19

Т4 общ. нмоль/л 111,72±13,32 97,30±6,32

Пролактин мМЕ/л 402,60±18,00 329,25±21,00

Кортизол нмоль/л 416,84±25,86 435,90±23,00

Тестостерон нмоль/л 16,12±1,61 17,31±1,65

Прогестерон нмоль/л 1,8±0,21 1,90±0,45

Эстрадиол пмоль/л 119,50±0,44 115,9±3,4

Функциональная активность желез внутренней секреции изменяется с возрастом. В связи с этим, нами была предпринята попытка оценить влияние КФРК на состояние эндокринного статуса в отдаленном периоде с учетом возраста ЛПА в период работ в зоне ЧАЭС. Для этого мы сформировали три возрастные группы: 1) - ликвидаторы, которым на момент работы в 30-километровой зоне было 20-29 лет; 2) - 30-39 лет и 3) - 40-49 лет (табл. 7).

Анализ уровня гормонов у ЛПА в старшей возрастной группе показал достоверное (р<0,05) инволюционное снижение концентрации Т3 общ. и

тестостерона. Наряду с этим отмечено повышение уровня Т4 общ. и кортизола.

Известно, что по мере старения организма функция ЩЖ снижается и инволюционные изменения проявляются гипопродукцией тиреоидных гормонов, что связано с уменьшением количества рецепторов на клетках-мишенях. Параллельно инволюционному понижению концентрации тиреоидных гормонов возрастает чувствительность клеток-мишеней к гормонам и это рассматривается как приспособительная реакция организма. Полученные нами возрастные изменения уровней тиреоидных гормонов у ЛПА атипичны (понижение уровня Т3 и увеличение -Т4). Достоверное снижение коэффициента Т3общ./Т4общ. в 3-ей возрастной группе (40-49 лет) (0,00802) отражает уменьшение конверсии на периферии тироксина общего в функционально более активный трийодтиронин (р<0,05). Следовательно, выявленные нами изменения конверсии тиреоидных гормонов не связаны с инволюционными изменениями ЩЖ, а обусловлены последствиями воздействия КФРК.

Таблица 7

Состояние нейроэндокринной системы у ЛПА через 11-12 лет после аварии, в зависимости от возраста на момент участия в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС

Наименование гормона, ед. изм. 1-я подгруппа 20-29 лет 2-я подгруппа 30-39 лет 3-я подгруппа 40-49 лет

Т3 общ., нмоль/л 1,64+0,15 1,51±0,09 0,97±0,05*

Т4 общ., нмоль/л 105,12+0,90 107,86±1,42 120,10±0,73**

Т3общ/Т4 общ 0,01560 0,01400 0,00802*

ТТГ, мМЕ/л 1,85±0,98 1,9310,78 1,24+0,59

Кортизол, нмоль/л 441,5±21,1 400,4+15,6 498,8+31,1**

Пролактин, мМЕ/л 423,3+12,0 454,8±17,3 430,3±23,1

Тестостерон, нмоль/л 19,60+1,87 16,32±1,59*** 15,90±1,98***

Эстрадиол, пмоль/л 117,9±5,7 110,1±3,3 115,8±6,9

*- различия с группами 1 и 2 достоверны (р<0,05); **- различия между группами 2 и 3 достоверны (р<0,05); *** - различия с группой 1 достоверны (р<0,05)

К комплексу факторов радиационной катастрофы безусловно тринадлежат психоэмоциональное напряжение, радиофобия, социально-зытовые проблемы, связанные с общей обстановкой в стране в период 90-х "одов, которые могли способствовать формированию хрониостресса у ЛПА.

Последствия влияния КФРК в зависимости от возможности развития (рониостресса у ЛПА изучали на основании изменения гормонально-метаболических показателей (ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ, кортизол, тестостерон) 1ри сравнении с группой мужчин-спасателей ПСО МЧС РФ (группа сравнения) л мужчин-волонтеров (контрольная группа).

Характер работы, выполняемый участниками аварийно-спасательных формирований, связан со значительными физическими и ещё более значимыми зервно-эмоциональными нагрузками и осложнён воздействием многочисленных ^благоприятных и опасных факторов окружающей среды. В такой ситуации забота различных органов и систем находится на грани адаптационных юзможностей организма. Повторяющиеся стрессогенные события могут тривести к дезрегуляции эндокринной системы. Среди гормональных токазателей, которые в первую очередь изменяются при стрессогенном юздействии, можно выделить гормоны центральной регуляции (ТТГ, :р о л актин) и периферической регуляции (кортизол, тестостерон) (Пшенникова М.Г., 2000).

На основании сравнения результатов по изменению уровней стресс-шдуцированных гормонов у спасателей и ЛПА показана общая тенденция -снижение концентрации тестостерона, которая подтверждает влияние тсихоэмоционального фактора на состояние адаптационно-регуляторных систем Г[ПА. Имеются и различия между гормональными показателями у ЛПА и шасателей, заключающиеся в повышении секреции пролактина у ЛПА в мшамике наблюдения и в угнетении секреции гормонов гипофиза ТТГ, ФСГ и тролактина у спасателей (рис. 1).

При обследовании ЛПА в динамике (через 7-8, 8-9, 11-12 лет), таблюдались неоднозначные по направленности изменение уровня гормонов -ипофиза по отношению к норме и к группе сравнения.

Установленные изменения гормональных показателей у ЛПА через 7-9 1ет наблюдения по центральной оси (экспрессия ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ) и териферической оси эндокринной регуляции (повышение продукции кортизола л подавление продукции тестостерона) и их дальнейшая нормализация ( спустя 11-12 лет) являются отражением рационального приспособления организма в этвет на последствия воздействия КФРК. В более отдаленный период (11-12 тет) сохраняется подавление продукции тестостерона и повышение секреции пролактина.

6 ю

16,4±1,3

17,1±2,2

. - « 15,!±1,5 |5,8±0,29

фш ..... '■ШШ " * " ш " - ■ » •»

- ь*

5

500 с 400 | 300 | 200 " 100 о

436±75

3

4

5

2-г

'.5

£ '

0,5

и 4

&

2

С

600

т

е 400

71)0

с

0

1,58*0,09 ~гт

1,48±0,21 1,43±0 26

■Л,'¿■»¿¡-.С

' " " - •

• - - та

2 3

3,9±0,4*

45&Г7'*

402±18

' • * • • • * * * *

■ - - - - * - - - "

213±8,9*

6,8±1,1

329±12

3_

1- Л ПА, 7-8 лет после аварии

2- ЛПА, 8-9 лет после аварии

3- ЛПА, 11-12 лет после аварии

4- Спасатели

5- Волонтеры

* - различия с группами 1,2,3 и 5 достоверны (р<0,05) ** - различия с группой 5 достоверны (р<0,05)

4,2±0,8

4,6±1,4

4

5

Рис. 1. Изменения уровня стресс-индуцированных гормонов у ЛПА, группы сравнения и контрольной группы в динамике наблюдения

Можно предположить, что пролонгированный характер изменения ормональных показателей у ЛПА (в течение 9 лет) и существующий диссонанс [ежду уровнем гормонов гипофиза и содержанием гормонов периферической си эндокринной регуляции в крови (спустя 11-12 лет), способствуют юрмированию патологических процессов. Нарушения функционального остояния эндокринной системы в ряде случаев носят декомпенсированный арактер и требуют специализированного алгоритма клинико-лабораторного бследования ЛПА.

Заболевания костно-мышечной системы у мужчин-ликвидаторов ;остоверно увеличиваются с 5-7 года после аварии и через 7-11 лет занимают, аряду с сердечно-сосудистой патологией, первое-второе место в структуре распространенности болезней (Никифорова И.Д., 1999). Причины и механизмы озникновения этих явлений до настоящего момента остаются малоизученными.

Следующим этапом изучения параметров гормонально-метаболического татуса у ЛПА в отдаленные сроки наблюдения было исследование уровня итактного ПТГ и остеотропных гормонов у пациентов с остеопеническим индромом через И-12 лет после аварии (табл. 8).

Таблица 8

Изменение гормональных показателей у ЛПА с остеопенией через 11-12 лет после аварии

Гормональные показатели Ед. изм. Группы сравнения ЛПА

с остеопенией п=38 без остеопении п=47

Паратгормон амоль/л 3,67+0,42** 2,35+0,31

ТТГ мМЕ/л 1,12+0,05* 1,39±0,07

Пролактин мМЕ/л 315,4±10,7* 396,8±7,2

ЛГ МЕ/л 4,02+1,60 3,21+1,31

ФСГ МЕ/л 6,07+2,41 6,52+1,50

Тестостерон нмоль/л 16,63+1,51 ** 18,07+0,53

Эстрадиол пмоль/л 110,43±2,51 117,61+0,75

Кортизол нмоль/л 425,3±18,1 429,7+12,8

Тд общ. нмоль/л 86,1±4,7 82,8±3,2

Т3 общ. нмоль/л 1,13+0,06 1,07+0,03

*- различия между группами достоверны (р<0,05);

** - различия между группами достоверны (р<0,01)

У ЛПА с остеопеническим синдромом показано достоверное повышение концентрации в крови интактного ПТГ, что скорее всего связано с компенсаторным характером и направлено на нормализацию уровня ионизированного кальция в крови.

Среди остеотропных гормонов стероидной группы, которые, как известно, могут влиять на процессы ремоделирования костной ткани, особо выделяется тестостерон. Его концентрация в крови у мужчин-ликвидаторов с остеопеническим синдромом была достоверно ниже (р<0,05), чем у остальных обследованных пациентов и колебалась в диапазоне 11,7-21,4 нмоль/л. Хотя эти показатели не выходили за границы референтного интервала для тестостерона (10,1-38,3 нмоль/л), тем не менее большинство из них смещены к его нижней границе. Со стороны гормонов гипофиза отмечалось напряжение гонадотропной оси регуляции, о чем свидетельствовало повышение секреции ЛГ, которая, вероятно, направлена на нормализацию уровня тестостерона. Вместе с тем, низкий уровень тестостерона у ЛПА с остеопеническим синдромом способствовал ослаблению его ингибирующего действия на продукцию паракринного регулятора остеокластической резорбции ИЛ-6, продукция которого в сыворотке значительно повышалась (табл.9).

Таблица 9

Уровень ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а у ЛПА с остеопенией

Определяемые показатели Ед. изм. Группы сравнения ЛПА

с остеопенией (п=38) без остеопении (п=47)

ИЛ-1Р спонтанный; ИЛ-1 индуцированный; ИЛ-1Р сывороточный пг/мл 977,03±252,96 5660,00±1006,95 33,18±16,78* 675,04+306,95 4262,02±1032,88 14,77±4,43

ИЛ-6 спонтанный; ИЛ-6 индуцированный; ИЛ-6 сывороточный пг/мл 572,78+90,79 1303,33+116,17 6,56+1,25* 473,57±97,72 1216,43+138,63 3,69+0,65

ФНО-а спонтанный; ФНО-а индуцированный; ФНО-а сывороточный пг/мл 44,85+21,18 386,48±61,43 101,81±35,13 27,18+26,98 347,04±84,06 123,00+30,40

*- различия между группами сравнения достоверны, (р<0,05)

Известно, что ИЛ-6 стимулирует резорбцию костной ткани

\

>посредованно, через ИЛ-1 (Голенков А.К., 1996). У ЛПА с остеопеническим индромом было показано также повышение продукции ИЛ-1(3.

Гипокальциемию регистрировали у 69% ЛПА с остеопенией, при этом вменение уровня ПТГ наблюдали в 53% случаях.

При диагностике остеопении необходимо дифференцировать [ервичный, вторичный остеопороз и остеомаляцию для назначения адекватного [ечения. Проведенное исследование ПТГ и остеотропных гормонов у ЛПА на 1АЭС в отдаленные сроки, позволили исключить наличие эндокринных аболеваний вызывающих снижение минеральной плотности кости (вторичный >стеопороз).

Следующим этапом исследования явилось определение уровня ¿эркеров костного ремоделирования. Показано, что уровни этих маркеров в срови или моче тесно коррелируют с показателями костного метаболизма, измеренными гистоморфометрически (ЕаэгеП Я. е1 а1., 1990; ОеЬпаБ Р.О. е1 а1., 1991). И хотя одна часть маркеров специфична для костного формирования, а фугая - для костной резорбции, в большинстве клинических ситуаций оба эти 1роцесса имеют тенденцию меняться в одном направлении.

При количественном определении маркера костного ремоделирования -привата коллагена I типа - диоксипиридинолина (Е>РО), у ЛПА с зстеопеническим синдромом показано достоверное повышение его экскреции с ночой (р<0,05). Известно о высокой корреляции (г=0,92 р<0,001) между жскрецией ОРО и показателями костной резорбции, исследованными ттстоморфометрически (ЕаБ1еП Я. ег а1., 1990). Это свидетельствует о высокой информативности определения БРО для оценки костной резорбции при эстеопении и позволяет предложить определение диоксипиридинолина в моче в качестве лабораторного критерия диагностики процесса остеокластической эезорбции кости (табл. 10).

Таблица 10

Уровни OK и DPD в биологических жидкостях ЛПА через 11-12 лет после аварии на ЧАЭС (М±т)

Подгруппы OK, (нг/мл) DPD, (нмоль)/ креатин, (нмоль)

(1) ЛПА с остеопенией (п=25) 8,06±0,74 6,90±0,45*

(2) ЛПА без остеопении (п=25) 8,90±1,25 5,10±0,31

(3) Здоровые (п=10) 8,70±0,32 4,50±0,27

*- различия с подгруппами 2 и 3 достоверны (р<0,05)

Уровень остеокальцина (OK) - специфического маркера остеобластической активности у ЛПА с остеопенией соответствовал норме.

Появление ОК в крови является результатом синтеза de novo, а не освобождения интактного остеокальцина при костной резорбции (Tarallo P. et al., 1990). Следовательно, можно предположить, что у лиц с нормальным костным обменом уровень ОК не изменяется.

Повышение DPD в моче можно наблюдать как при первичном, так и вторичном остеопорозе, почечной остеодистрофии и остеомаляции; но при остеомаляции содержание ОК низкое, что обусловлено дефицитом витамина D в организме (Рожинская Л.Я., 2000).

Полученные результаты демонстрируют перспективы использования биохимических маркеров костного ремоделировакия и диктуют необходимость включения этих метаболических маркеров, наряду с паракринными и эндокринными параметрами в алгоритм клинико-лабораторной диагностики при костно-мышечной патологии у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки.

В настоящее время частоту заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) у ликвидаторов рассматривают как важнейший интегральный показатель, характеризующий вероятные последствия аварии на ЧАЭС. Пик частоты аутоиммунных заболеваний ЩЖ после облучения приходится на первые 10-15 лет (Естенбетова М.Ж., 1994). По данным Государственного Регистра по Северо-Западу АИТ является распространенной нозологической формой среди заболеваний ЩЖ у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Начиная с 1996 г. заболеваемость АИТ у этого контингента возросла примерно в четыре раза.

Тиреоглобулин - гликопротеид, содержащийся внутри тиреоидных фолликулов в составе коллоида. В нормальных условиях ТГ проникает через фолликулярные мембраны лишь в очень небольших количествах и возрастание его концентрации в крови можно рассматривать как признак повреждения мембран, сопровождающийся усилением их проницаемости. Проведенные нами исследования уровня ТГ в крови у ликвидаторов показали его достоверное превышение у ЛПА при сравнении с контрольной группой (28,75±5,10 и 12,20+0,09 мкг/мл, соответственно) (р<0,05). Следовательно, у ЛПА в отдаленные сроки после аварии на ЧАЭС (более 10 лет) имеются не толькс функциональные, но и структурные нарушения щитовидной железы.

Тиреоглобулин, как известно, является мощным антигеном. Его контакт с иммунокомпетентными клетками отсутствует в норме. Поэтому, естественно, обоснованно рассматривают повышение уровня ТГ в крови как один из факторов, способствующих развитию деструктивных аутоиммунных процессон в ЩЖ.

Исследование антител к тиреоглобулину и микросомальной фракциг тиреоцитов, которые в основном представлены антителами к тиреоидной

тероксидазе, у ЛПА в сравнении с контрольной группой показало, что частота ¡ыявления АТТГ увеличилась с 1994 по 1998 гг. с 5,7 до 20,4%. На этот период триходился и пик выявления мелконодозных зобов у мужчин-ликвидаторов Струков Е.Л. и др., 2001). Частота обнаружения АТПО в течение этого периода 5ыла ниже, но при этом наблюдалась тенденция к увеличению с 1,4% в 1994 г. хо 7,2% в 1998 г. У ЛПА с лабораторно подтвержденными повышенными фовнями АТТГ и АТПО аутоиммунный тиреоидит был верифицирован в 63% :лучаев. Следовательно, при наличии клинических данных, обнаружение АТТГ таи АТПО является диагностической характеристикой аутоиммунного гиреоидита. При верифицированном диагнозе, определение уровня штитиреоидных аутоантител к антигенам ткани ЩЖ необходимо использовать хля мониторинга терапии этого заболевания. Понижение количества циркулирующих в крови антител служит благоприятным прогнозом, а треовалирование АТТГ свидетельствует о возможности развития хеструктивных изменений в щитовидной железе.

Бластомогенное действие радиации является наиболее опасным этдаленным последствием облучения. Дозы, не вызывающие в начальный териод видимых изменений, могут представлять несомненную опасность в этношении развития опухолей. Среди всех случаев выявления рака у ЛПА наибольшую долю (59%) составляют лица, заболевшие через 6-10 лет после воздействия КФРК (Иванов В.К. и др., 1995; Романович И.К. и др., 1999). В этой группе превалировали рак желудка, ЩЖ и кожи.

Поэтому в связи с высокой онконастороженностью у мужчин-ЛПА в этдаленные сроки после аварии (более 10 лет) представляется, что в схему лабораторного алгоритма обследования необходимо включить количественное эпределение ОАА. Исследование уровня ОАА в крови у ЛПА мы проводили в динамике, на фоне имеющихся у пациентов хронических заболеваний и доброкачественных неопластических процессов. Однократное исследование ОАА у ЛПА через 10 лет методом сплошной выборки определило необходимость отбора контингента для обследования на ОАА. Скрининг ОАА в «группах онкориска» позволил выявить наиболее значимые онкомаркеры (НСЕ, ГГ, СА 19-9, РЭА) для мониторинга у ЛПА. Индивидуальное или комплексное исследование опухолевых маркеров необходимо проводить в зависимости от локализации патологического очага (табл.11).

Иммунохимические тесты для ранней диагностики рака необходимо назначать пациентам с факторами высокого риска онкологических заболеваний, определенных опросно-анкетным методом, и факторами повышенного риска заболевания раком конкретных локализаций (наличие предраковых заболеваний в анамнезе).

концентрация ид л в сыворотке крови ооследованных лил (1м±ш;

Группа ЛПА Концентрация ОАА, ед.изм.

РЭА, нг/мл С А 19-9, Е/мл АФП, МЕ/мл НСЕ, нг/мл ТГ, мкг/мл

1 II 1 II I II 1 II I II

1) п=12 2,5±0,0б* 1,7±0,11 69.2±2,7* 45,4±1,9* 0,9+0,1 - 9.2+2.2 - - -

2) п=15 1,3+0.5 - 30,7±4,4 27.2+3,8* 1,1 ±0,09 - 22,) ±7,3* 17,7+4,2* - -

3) п=45 1,5±0,9 - 22,4±3,3* 17,7±2.3* 1,5+0,3 - 17,4±1,2* 15,2+1,7* - -

4) п=27 4,8±1,0* 3,7±0,6* 5,2±0,9 - 1.7± 0,8 - 15,3+1,0* - - -

5) п=49 - - - - - - 22,1 ±0,3* 20,8±0,9* - -

6) п=10 - - - - - - - - 57,2±0,8* 58,1±0,5*

7) п=28 0,7±0,04 - 3,6+1,2 - 2,3±0,4 - 9,1 ±0,1 - 12,8±1,7 -

Примечание:! - исследование проводилось до лечения основного заболевания;

II - исследование проводилось через 7 дней после завершения первого курса противовоспалительной терапии; *- различия с группой 7 достоверны (р<0,05)

1) -панкреатит; 2) -атрофический гастрит; 3) -хроническая язва желудка; 4) -неспецифический язвенный колит;

5) -нодозные образования ЩЖ; 6) -обструктивный бронхит; 7) -контрольная группа

о о

Такая схема исследования ОАА поможет выявлению бессимптомных :екретирующих опухолей даже в самый ранний период их формирования. Не ¡ызывает сомнения, что включение ОАА в алгоритм обследования ЛПА в удаленные сроки повысит эффективность обследования пациентов.

Проведенное исследование продукции ОАА как методом сплошной 5ыборки, так и в «группах риска» развития канцерогенеза оставило ряд «решенных вопросов, связанных с гиперсекрецией в периферическую кровь ТСЕ у 27% обследованных методом сплошной выборки, хотя, диагноз рак 1егкого был подтвержден у одного из 950 ЛПА, а рак органов желудочно-шшечного тракта, при котором также может повышаться НСЕ - у трёх тациентов.

Повышение уровня НСЕ у ЛПА в отдаленные сроки после аварии (6-7 тет) были продемонстрированы А.П. Лыковым и соавт. (1998). Авторы эбнаружили зависимость изменения концентрации НСЕ от понижения показателей клеточного звена иммунной защиты организма ликвидаторов, а гакже гиперпродукции ФНО-а и других провоспалительных цитокинов. Нуждается в детальном исследовании взаимосвязь между продукцией ОАА и высоким уровнем генетических изменений, регистрируемых у «ликвидаторов». Проведение такого рода работ обогатит знания о медико-биологических проблемах ликвидации аварии на атомных станциях и позволит разработать комплекс мер по реабилитации от действия техногенных катастроф.

Совокупность полученных нами данных свидетельствует о широком :пектре нарушений гормонально-метаболических и некоторых иммунологических показателей как проявлении отдаленных последствий влияния крупномасштабной радиационной катастрофы на организм человека. Последствия воздействия комплекса факторов аварии на ЧАЭС вызывает изменения гипофизарной регуляции эндокринной функции, способствует развитию аутоиммунных поражений эндокринных органов, состояния костно-мышечной системы и повышает вероятность развития злокачественных неоплазий.

В заключение хотелось бы ещё раз подчеркнуть, что мероприятия, направленные на улучшение состояния здоровья пострадавших ЛПА, должны учитывать стойкие изменения гормонально-метаболического статуса, закономерно возникающие и сохраняющиеся в отдаленные сроки после катастрофы. Алгоритм клинико-лабораторного обследования ЛПА в отдаленные сроки должен предусматривать, наряду с инструментальными методами диагностики, количественную оценку уровня гормонов, антител к антигенам ткани щитовидной железы, опухолеассоциированных антигенов и маркеров костного ремоделирования.

ВЫВОДЫ

1. У лиц, принимавших участие в ликвидации последствий Чернобыльской аварии в 1986-1987 гг., спустя 7-8, 8-9, 11-12 лет после выхода из радиоактивной зоны отмечаются значительные сдвиги гормонально-метаболических показателей, о чем свидетельствует изменение содержания иерархически связанных гормонов гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников и семенников (ТТГ, пролактина, ЛГ, ФСГ, Т3, Т4, кортизола, тестостерона).

2. У ликвидаторов наблюдаются разнонаправленные изменения уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных органов, что отражает последствия влияния комплекса факторов радиационной катастрофы на состояние адаптационно-регуляторных систем в отдаленном периоде: изменение содержания ФСГ, кортизола, Т3 общ. менее выражены и нивелируются к 8-9 году наблюдения; изменение продукции тестостерона, пролактина пролонгированы в течение 7-12 лет, в алгоритм клинико-лабораторной диагностики необходимо включить количественную оценку пролактина, тестостерона в периферической крови.

3. Ввиду сочетанного участия в процессах ремоделирования костной ткани тестостерона, Прл, ТТГ, ПТГ, остеокальцина, ИЛ-ф, ИЛ-6 и диоксипиридинолина показана диагностическая значимость их комплексного исследования в биологических жидкостях у ЛПА с остеопеническим синдромом.

4. Алгоритм клинико-лабораторной верификации при подозрении АИТ у ЛПА в отдаленные сроки после аварии предполагает: на первом этапе -определение антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции тиреоцитов для прогноза формирования мелконодозных образований или нарушения гормоногенеза; на втором этапе — определение гормонов щитовидной железы, ТТГ и тиреоглобулина.

5. В алгоритм клинико-лабораторного обследования ЛПА на ЧАЭС с высоким и повышенным риском развития секретирующих злокачественных опухолей в отдаленные сроки (более 10 лет после аварии) необходимо включить следующие лабораторные иммунохимические тесты: НСЕ, ТГ, С А 19-9, РЭА. динамическое определение уровня которых имеет высокую диагностическую значимость.

6. Иммуноферментный анализ гормонов, тиреоидных аутоантител, опухолеассоциированных антигенов и маркеров костного ремоделирования в биологических жидкостях организма в связи с высокой чувствительностью, производительностью, скоростью анализа и возможностью стандартизации результатов, является приоритетным методом при мониторинговом обследовании больших контингентов пострадавших.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая многообразие и сочетанность соматической патологии у ППА на ЧАЭС в отдаленные сроки (более 10 лет после аварии): заболевания эрганов сердечно-сосудистой, эндокринной, костно-мышечной системы, желудочно-кишечного тракта на фоне астенического и астено-депрессивного синдромов, протокол обследования данного контингента больных должен включать гормонально-метаболические показатели.

2. Исследование состояния адаптационно-регуляторных систем зрганизма у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в отдаленный период должно включать показатели гокадотропной, пролактотропной функции гипофиза и уровень тестостерона.

3. При массовых обследованиях в «группы риска» по иммунопатологическим состояниям рекомендуется выделять лиц со следующими изменениями периферической крови:

повышение продукции аутоантител к антигенам ткани щитовидной

железы;

повышение продукции опухолеассоциированных антигенов;

повышение продукции ИЛ-1(3 и ИЛ-6 и экскреция дериватов коллагена I гипа (диоксипиридинолина).

4. Единый методологический подход к анализу состояния адаптационно-регуляторных систем, продемонстрированный на примере обследования ликвидаторов, может быть использован для улучшения качества диспансерного наблюдения за состоянием здоровья профессионалов-спасателей, принимающих участие в ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, что позволит дифференцировать «группу риска» развития дезадаптационного синдрома и своевременно проводить коррекцию выявленных нарушений.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Адаптация твердофазного пробирочного варианта ИФА для целей лабораторной диагностики // Тез. IV Всесоюз.съезда врачей-лаборантов. -Ивано-Франковск, 1991. -С. 184 (соавт.: Оганесян Л.В., СеврукЮ.А.).

2. The role of reproductive hormones in bacterial vaginosis pathogenesis // Gi-necological endocrinology. -1995. -Vol.9, N1. -P. 154-155 (with: KiraE., Beskrovniy S., Zubovsky K.).

3. Некоторые особенности гормонального статуса у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС //Актуальные вопросы военной и экологической психи-атрии:Учеб. Пособие для врачей и слушателей академии. -СПб.: ВМА,1995. -С. 159-160 (соавт.: Струков Е.Л.).

4. Дислипидемия при ишемической болезни сердца у ликвидаторов аварии на ЧАЭС // Липопротеиды и атеросклероз: Тез. докл. научн. конф. -СПб., 1995. -С. 4 (соавт.: Каташкова Г.Д., Агафонова Т.А.).

5. Особенности тиреоидного гормонального статуса у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС /Ликвидация последствий аварии аварии на ЧАЭС. Состояние здоровья. -М., 1995. -С. 59-64 (соавт.: Струков Е.Л., Никифоров A.M.).

6. Патогенетические аспекты функционирования расстройств щитовидной железы у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // 10 лет после Чернобыля: Сб. науч.статей. -Вена, МАГАТЭ, 1996. - С.184-185 (соавт.: Струков Е.Л., Никифоров A.M.).

7. Состояние гиперпролактинемии у мужчин-ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // 10 лет после Чернобыля: Сб. науч. статей. -Вена, МАГАТЭ, 1996. -С. 188-189 (соавт.: Левченко В.В., Струков Е.Л.).

8. Синдром «низкого трийодтиронина» и некоторые особенности тиреоидного гормонального статуса у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Малые дозы ионизирующих излучений. Клинические и радиационно-гигиенические аспекты последствий аварии на ЧАЭС: Сб.науч. статей / Под ред. д-ра мед. наук A.M. Никифорова. -СПб., 1996. -С. 101-107 (соавт.: Струков Е.Л., Мазуров В.И., Никифоров A.M.).

9. Hormonal laboratory screening of thyroid pathology in recovery workers of the Chernobyl atomic station accident // XVI Congress Clin. Chem. -London, 1996. -P. 393 (with: Strukov E., Nikiforov A.).

10. Determination of levels of oncoembryonal markers in recovery workers of the Chernobyl atomic station accident // XVI Congress Clin. Chem. -London, 1996. -P. 154 (with: Strukov E., Fedorceva R.).

11. Влияние перфторана на содержание гормонов в крови крыс // Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии: Тез. 6-ой Всеарм. конф. -СПб., 1996. -С. 93-94 (соавт.: ПлужниковН.Н., Софронов Г.А., Шилов В.Н.).

12. Состояние гормонального статуса у военнослужащих в условиях локального военного конфликта // Тез. докл. и сообщ. Всеарм. конф. -СПб., 1996. -С. 167-168 (соавт.: Сосюкин А.Е., Жекалов А.Н., Попов Е.А.).

13. Pathogenetic aspects of functional disorders of the thyroid gland in Chernobyl liquidators // One decade after Chernobyl. -Vienna, IAEA, 1997. -Vol.1. -P.47-51 (with: Strukov E., Nikiforov A.).

14. The weakening of the Chernobyl of cell protection as a result of the Chernobyl NPP accident recovery factors affect on liquidators organism // Lov doses of ionising radiation:biological effects and regulatory control. -Seville, IAEA, 1997. -P. 359361 (with: ZybinaN., Katashkova G.).

15. Tumor markers in Chernobyl accident recovery workers in the late postaccident period // Lov doses of ionising radiation:bio!ogical effects and regulatory control. -Seville, IAEA, 1997. -P. 362-365 (with: Strukov E., Nikiforov A.).

16. Multiple endocrine neoplasia and like syndrome and other hormonal factors of promotion and progression of thyroid gland cancer in males-liquidators of Chernobyl accident consequences // Lov doses of ionising radiation:biological effects and regulatory control. -Seville, IAEA, 1997. -P. 369-371 (with: Strukov E„ Nikiforova L).

17. Estimate of radiation detriment long period after exposure to lov doses of ionising radiation: chromosomal abberations in liqyidators 6-10 years after Chernobyl accident // Lov doses of ionising radiation:biological effects and regulatory control. -Seville, IAEA, 1997. -P. 383-386 (with: Nikiforov A., Slozina N., Neronova E.).

18. Особенности тиреоидного гормонального статуса у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Радиац. биология. Радиоэкология. -1997. -№2. -С. 37 (соавт.: Струков Е.Л., Никифоров A.M.).

19. IL-6, IL-ip, TNF-a and IL-8 in osteopenia associated with loss of gonadal function // Eur. Cytokine Netw. -1998. -Vol.9, N3. -P. 527( with: Ketlinsky S., Kalinina N., Nikiforova I.).

20. Изучение параметров иммунного и гормонального статуса у лиц с заболеваниями щитовидной железы, подвергшихся радиационным воздействиям, для определения показаний к иммунокоррегирующей терапии // Иммунология. -1998. -№6. -С. 27-28 (соавт.: Давыдова Н.И., Калинина Н.М., Струков Е.Л.).

21. Продукция цитокинов у лиц с заболеваниями щитовидной железы, подвергшихся воздействию малых доз радиации П Русский журнал ВИЧ, СПИД и родственные проблемы. -1999. -Т.З, №1. -С. 45 (соавт.: Давыдова Н.И., Струков Е.Л., Калинина Н.М.).

22. Некоторые характеристики иммунитета у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с аутоиммунным тиреоидитом в отдаленный период // Мед. иммунология. -1999. -Т.1, № 3-4. -С. 85 (соавт.: Калинина Н.М., Сидоренко В.А.).

23. Мониторинг сывороточных опухолеассоциированных антигенов у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Мед. иммунология. -1999. -Т.1, № 34. -С. 97 (соавт.: Алхутова H.A., Калинина Н.М., Смольянинов П.Н.).

24. Иммунохимический подход к лабораторной диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Клин. лаб. диагностика. -1999. -№7. -С. 34-35 (соавт.: Алхутова H.A., Струков Е.Л.).

25. Продукция опухолеассоциированных антигенов как критерий формирования групп повышенного риска развития патологических состояний среди ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Мед. иммунология. -1999. -Т.1, №5. -С. 75-79 (соавт.: Струков Е.Л., Калинина Н.М., Алхутова H.A.).

26. Определение антитиреоидных антител как показатель развития аутоиммунных заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Хроническое радиационное воздействие: возможности биологической индикации: Тез. докл. межд. симпозиума. -Челябинск, 2000. -С. 123-124 (соавт.: Смольянинов П.Н., Алхутова Н.А).

27. Комплексный иммунохимический анализ при верификации соматических заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС h Проблемы окружающей среды и природных ресурсов. Обзорная информация. -М.: ВИНИТИ, 2000. -№9. -С. 72-100.

28. Патология щитовидной железы у мужчин-ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС, обследованных в разные сроки после аварии: тенденции выявляемые при мониторинге // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. докл. IV Всерос. конгресса эндокринологов. -СПб., 2001. -С. 388 (соавт.: Струков Е.Л., Щепинина Е.В., Давыдова Н.И.).

29. Динамика выявления антитиреоидных антител у мужчин-ликвидаторов, обследованных в разные сроки после аварии на ЧАЭС // Мед. иммунология. -2001. -Т.З, №2. -С. 289 (соавт.: Струков Е.Л., Алхутова H.A., Смольянинов П.Н.).

30. Роль нарушений иммунитета и гормонального статуса в формировании сердечно-сосудистой патологии у спасателей МЧС // Мед. иммунология. -2001. -Т.З, №2. -С. 288-289 (соавт.: Давыдова Н.И., Калинина Н.М., Андреев A.A.).

31. Роль факторов гуморального иммунного ответа в патогенезе аутоиммунного тиреоидита // Проблемы окружающей среды и природных ресурсов. Обзорная информация. -М.: ВИНИТИ, 2001. -№7. -С. 60-70 (соавт.: Смольяниное П.Н.).

32. Современные представления о биологии маркеров метаболических наущений костной ткани// Проблемы окружающей среды и природных ресурсов. )бзорная информация. -М.: ВИНИТИ, 2001. -Ш. -С. 71-98 (соавт.: Зыбина LH.).

33. Влияние хронического стресса на состояние углеводного обмена спаса-елей МЧС // Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций: Тез. ;окл. межд. конф. -Спб., 2001. -С. 28 (соавт.: Смольянинов П.Н., Андреев A.A., ыбина H.H.).

34. Особенности патогенеза соматической патологии у ликвидаторов // Международный журнал радиационной медицины. -2001. -Т.З, №1-2. С. 248 (со-вт.: Никифоров A.M., Бонитенко Ю.Ю., Калинина Н.М.).

35. Патология отдаленного периода у ликвидаторов последствий аварии на 1ернобыльской АЭС. / Под ред.проф. А.М.Никифорова - СПб: БИНОМ, 2002. -04 с. (соавт.: Никифоров A.M., Бонитенко Ю.Ю., Калинина Н.М.).

Актуальность темы

Авария на 4-ом энергоблоке Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) в 1986 г. обусловила необходимость внедрения в практическую медицину новых направлений исследований для оценки факторов риска развития общесоматической патологии после экстремальных экологических воздействий. В решении данной проблемы важное место занимают исследования на системном уровне, связанные, в первую очередь, с изучением гормонально-метаболических показателей ведущей адаптационно-регуляторной системы организма - эндокринной. Известно, что нарушение взаимодействия между центральными и периферическими осями гормональной регуляции может стать причиной формирования болезни (Коваленко А.Н.,1997; Иванов В.К. и др., 1999; Марова Е.И., 1999; Руднев М.И., 1999).

Успехи клинической лабораторной аналитики, основанные на последних достижениях молекулярной биологии, генной инженерии и биотехнологии, расширили методологические возможности по количественному определению гормонально-метаболических показателей в биологических жидкостях организма. К числу современных лабораторных методов относится иммунохимический анализ, в котором сочетается высокая специфичность и чувствительность определения аналитов.

В настоящее время иммунохимический вид исследований, является приоритетно развивающимся направлением клинической лабораторной диагностики как в нашей стране, так и за рубежом (Миронов А.Ф. и др., 1997; Пинегин Б.В. и др., 1997; Потемкина Е.Е. и др., 1998; Higashi T. et al., 1998; Richard С. et al., 1998). С одной стороны, расширяется спектр определяемых показателей, с другой - углубляются и совершенствуются методические подходы. Это приводит к упрощению схемы проведения анализа, увеличению скорости определения аналита, уменьшению расхода реагентов и снижению стоимости анализа. Идет постоянный поиск веществ, которые могут быть использованы в качестве новых меток, улучшающих технологию получения реагентов для иммунохимического анализа (ИХА) (Rosano T.G. et al., 1998; Santandreu M. et al., 1998).

Можно выделить два основных направления применения методов иммунохимического анализа в лабораторной медицине: серодиагностика бактериальных и вирусных инфекций (Fille M. et al., 1998; Weber В. et al., 1999) и диагностика соматических заболеваний по оценке уровня в биологических жидкостях физиологически активных показателей: гормонов (Luppa P.B. et al., 1998), изоферментов (Klein G. et al., 1998), белков (Милюкене B.B. и др., 1993), опухолеассоциированных антигенов (Sterk M. et al., 1999) и аутоантител (Кузьмина Н.С. и др., 1997), патогномоничных для конкретных болезней. Второе направление позволяет проводить дифференциальную диагностику при полиорганной патологии, развивающейся, как правило, в результате воздействия экстремальных факторов техногенных аварий (Коваленко А.Н., 1997).

Авария на ЧАЭС занимает особое место по масштабности катастрофы, широте спектра выброса в окружающую среду радиоактивных изотопов, совокупности одновременно действующих экстремальных факторов радиационной и нерадиационной природы (НК ООН, 1988; Коваленко А.Н., 1991; Ткачишин B.C., 1997; Оганесян Н.М., 1998).

Проблема медицинских последствий ликвидации аварии на ЧАЭС, прогностические оценки влияния их на состояние здоровья пострадавших, с течением времени привлекает все большее внимание специалистов (Воробьев А.И. и др., 1996; Ткачишин B.C., 1997; Оганесян Н.М., 1998; Цыб А.Ф., 1998; Алесина М.Ю., 1999). Остается чрезвычайно важной организация тщательного наблюдения за пострадавшими, в том числе, за людьми, принимавшими участие в ликвидации последствий разрушений в районе 4-ого энергоблока и 30-километровой зоне вокруг реактора (ликвидаторами), в отдаленный период после катастрофы (ВОЗ, АЙФЕКА, 1993; Ильин Л.А. и др., 1995).

На сегодняшний момент медицинское обеспечение участников ликвидации последствий аварии (ЛПА) на ЧАЭС остается одной из общегосударственных задач (Никифоров A.M., 1996; Цыб А.Ф., 1998; Лушников Е.Ф. и др., 1999). Общая численность ЛПА в России составляет более 300 тыс. человек. Они подверглись комплексному воздействию радиационных и нерадиационных (психоэмоциональных и др.) факторов аварии. По данным Российского государственного медико-дозиметрического регистра (РГМДР) у ликвидаторов зарегистрировано эпидемиологически значимое увеличение таких классов заболеваний, как болезни системы кровообращения, органов пищеварения, эндокриной системы, болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (Шантырь И.И. и др., 1996). Среди эндокринных заболеваний преобладают болезни щитовидной железы. В отдаленные сроки после аварии на ЧАЭС (более 10 лет) увеличился риск развития деструктивных аутоиммунных процессов (Естинбетова М.Ж., 1994) и солидных неоплазий (Иванов В.К. и др., 1999).

Обращает на себя внимание тот факт, что у 70% ЛПА клинические проявления ряда заболеваний впервые выявлены после работ по ликвидации аварии, у 30% - до аварии, но после восстановительных работ наблюдалось их обострение, либо отягощение диагноза (Шишмарев Ю.Н. и др. 1992; Романович И.К. и др. 1998). Опыт специалистов клиники Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины (ВЦЭРМ) МЧС России (более 15 тыс. обследованных в стационарных условиях в 1992-1999 годах) показал, что структура заболеваний у ЛПА за последние годы изменилась. Преобладает полиорганная патология, возросло число эндокринных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (Сидоренко В.А., 1999). Однако не решенными остаются вопросы дифференциальной диагностики многих из них, поскольку не учитываются особенности формирования патологии у ЛПА, особенно в тот период, когда клинические проявления болезни минимальны, нет общепринятой схемы обследования таких пациентов, не сформированы алгоритмы клинико-лабораторного исследования с учетом информативности тестов. В качестве критериев оценки изменений метаболических показателей при таких заболеваниях были использованы общепринятые унифицированные биохимические методы. Такой подход не всегда позволял проводить дифференциальную диагностику патологических состояний и выявлять нарушения отдельных звеньев адаптационно-регуляторных систем организма.

В настоящее время мало изученными оказались нарушения нейроэндокринной системы, параметры которой могли стать основой для формирования соматической патологии у ЛПА; не определялись некоторые физиологически активные вещества (остеокальцин, диоксипиридинолин, паратгормон, опухолеассоциированные антигены), являющиеся специфическими маркерами изменения метаболизма и регуляции организма.

Таким образом, проблема лабораторной верификации соматической патологии у ликвидаторов в отдаленные сроки после аварии на ЧАЭС актуальна для клинической практики и в решении данной проблемы важное место занимает количественная оценка этих специфических диагностических показателей. Применение методов иммунохимического анализа позволит разработать критерии оценки функционального состояния адаптационно-регуляторных и защитных систем организма после воздействия комплекса факторов радиационной катастрофы (КФРК) и дополнит знания о причинно-следственных связях влияния малых доз ионизирующей радиации на здоровье людей.

Цель исследования

Обоснование клинико-лабораторных критериев оценки состояния адаптационно-регуляторных систем у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки после аварии для решения диагностических, прогностических и терапевтических задач.

Задачи исследования

Для реализации поставленной цели необходимо:

1. Оценить пригодность различных диагностических тест-систем для клинической практики.

2. Исследовать гормонально-метаболический статус у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС при динамическом наблюдении.

3. Определить параметры взаимодействия тропных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желёз у ЛПА в отдаленные сроки.

4. Установить информационную значимость лабораторных критериев дифференциальной диагностики аутоиммунного тиреоидита у ликвидаторов в отдаленные сроки после аварии.

5. Оценить роль маркеров ремоделирования костной ткани, паракринных и эндокринных показателей в дифференциальной диагностике заболеваний костно-мышечной системы у мужчин-ликвидаторов.

6. Провести мониторинг опухолеассоциированных антигенов у ликвидаторов с целью определения групп риска развития злокачественных новообразований.

Научная новизна:

Работа является первым обобщающим трудом, посвященным изучению состояния адаптационно-регуляторных систем организма у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде.

Впервые применён единый унифицированный метод иммунохимического анализа для комплексного исследования гормонально-метаболического статуса, продукции опухолеассоциированных антигенов и аутоантител у мужчин-ликвидаторов.

Установлено, что спектр нарушений гормонального гомеостаза у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки после катастрофы, способствует прогрессированию инволюционных изменений по трем эндокринным осям: гипофиз - гонады, гипофиз - щитовидная железа, гипофиз - кора надпочечников.

Генез нарушений адаптационно-регуляторных систем организма у ЛПА включает глубокую перестройку гипофизарной регуляции наряду с непосредственным изменением продукции гормонов периферическими эндокринными железами (активация секреции пролактина, ФСГ и угнетение продукции тестостерона; снижение продукции трийодтиронина при нормальном уровне тироксина; нарушение регуляции тиреоидных гормонов гипофизом).

Обоснован комплекс клинико-лабораторных критериев оценки гормонального статуса лиц, принимавших участие в ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, с целью выявления групп усиленного медицинского наблюдения.

Впервые показана взаимосвязь параметров тиреоидного аутоиммунитета и гормонального гомеостаза, позволяющая прогнозировать тенденцию к узлообразованию и изменению гормоногенеза в щитовидной железе у ликвидаторов последствий аварии.

Впервые у мужчин-ликвидаторов проведен комплексный клинико-лабораторный скрининг уровня остеотропных гормонов в сыворотке крови, продукции провоспалительных цитокинов, показателей минерального гомеостаза, биохимических маркеров ремоделирования костной ткани, позволивший оценить состояние опорно-двигательной системы после воздействия комплекса факторов радиационной аварии.

При сравнительном анализе частоты онкологических заболеваний у мужчин-ликвидаторов в отдаленные сроки после авариии с результатами исследования опухолеассоциированных антигенов в периферической крови в динамике показана эффективность мониторинга нейрон-специфической енолазы (НСЕ), тиреоглобулина (ТГ), С А 19-9 и раково-эмбрионального антигена (РЭА).

Практическая значимость работы;

Разработан алгоритм клинико-лабораторного мониторинга гормонов гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-гонадной и гипофизарно-адреналовой оси у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки, позволяющий выявлять наиболее уязвимые звенья адаптационных реакций.

Проведенное исследование определило комплекс обязательных лабораторных методов, необходимых для дифференциальной диагностики заболеваний аутоиммунного тиреоидита и остеопении у ЛПА на ранних стадиях в отдаленные сроки после аварии.

Разработаны рекомендации по интерпретации результатов, полученных при исследовании параметров минерального гомеостаза и маркеров ремоделирования костной ткани у ЛПА с остеопеническим синдромом в отдаленные сроки после аварии.

Показана целесообразность дополнения алгоритма лабораторной диагностики предопухолевых заболеваний у ЛПА в отдаленные сроки после аварии исследованиями опухолевых маркеров: НСЕ, ТГ, СА 19-9 и РЭА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-лабораторные критерии оценки состояния адаптационно-регуляторных систем у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки обеспечивают контроль за изменением показателей гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-гонадной и гипофизарно-адреналовой эндокринной оси.

2. Разнонаправленные изменения гормональных показателей по центральной и периферической осям эндокринной регуляции у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде с одной стороны являются отражением рационального приспособления организма в ответ на воздействие экологически неблагоприятных факторов, а с другой стороны -могут способствовать формированию патологических процессов.

3. Наиболее значимыми критериями для лабораторной верификации метаболических остеопатий у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки являются эндокринные и паракринные факторы, регулирующие процесс остеокластической резорбции, а также уровень специфических метаболитов костного обмена.

4. Для выявления, прогноза развития, характера течения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и риска развития бессимптомных секретирующих опухолей большую диагностическую информативность имеет динамика изменения уровней антитиреоидных антител и опухолеассоциированных антигенов, которые служат показателями неэффективного функционирования системы иммунитета и расстройств общего метаболизма, что диктует необходимость включения этих клинико-лабораторных критериев в алгоритм обследования ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки.

Внедрение результатов исследования

Настоящая работа выполнялась во Всероссийском центре экологической медицины (с 1997 г. во Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины МЧС России) в соответствии с плановыми НИР с 1993 по 2001 гг. по темам: "Изучение функциональных расстройств и заболеваний щитовидной железы в зависимости от радиационного фактора и йодного дефицита " (№1.3.2.); "Исследование функциональных расстройств и заболеваний эндокринной системы у участников ЛПА на ЧАЭС" (№1.3.5.); "Разработка системы клинической реабилитации участников ЛПА" (№1.3.6.); "Оценка содержания ДНК и пролиферативной активности клеток желудочно-кишечного тракта у ликвидаторов аварии на ЧАЭС в отдаленные сроки после воздействия" (№3.95.ц.); "Особенности течения кардиальной патологии у ликвидаторов аварии на ЧАЭС" (№14.95.ц.); "Особенности эхосимеотики щитовидной железы у ликвидаторов аварии на ЧАЭС" (№17.95.ц.); "Эндокринологические факторы риска развития некоторых экологически обусловленных патологических состояний" (№21.95.ц.); "Предопухолевые заболевания у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС" (№26.95.ц.); "Иммунопатогенетические механизмы возникновения заболеваний у лиц, подвергшихся радиационному воздействию" (№17.98.ц.); "Применение комплементарного иммуноанализа в системе лабораторного мониторинга при ликвидации последствий аварии на ЧАЭС" (№15.98.ц.); "Особенности аутоиммунных заболеваний у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений" (№3.00.ц.).

Результаты, полученные при выполнении работы, используются в лечебно-диагностической деятельности и учебном процессе Клиники №1 ВЦЭРМ МЧС России, лечебно-диагностической деятельности Ленинградской областной клинической больницы, городской больницы территориального медицинского объединения №20 Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга, кафедры военно-полевой терапии и кафедры психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова г. Санкт-Петербурга, практике Санкт-Петербургского межведомственного экспертного совета по установлению причинной связи заболеваемости, инвалидности и смерти с радиационным воздействием вследствие аварии на ЧАЭС, МСЭК г. Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

По теме диссертации внедрено в работу клиники акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) рационализаторское предложение "Карта клинико-лабораторного обследования ликвидаторов аварии на ЧАЭС" (1995). Материалы диссертации использованы при подготовке глав учебного пособия для врачей и слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова "Актуальные вопросы военной и экологической психиатрии" (1995) и монографии "Патология отдаленного периода у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС" (2002).

По теме диссертации опубликовано 35 научных работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на международном конгрессе 4th World Congress of Gynecological Endocrinology joint with the 2nd Congress of the European an Society for Gynecologic and Obstetric Investigation, Madonna di Campiglio (Italy, 1995); научном симпозиуме "Липопротеиды и атеросклероз", посвященном 110 годовщине со дня рождения академика Н.Н. Аничкова (Санкт-Петербург, 1995); XVI International Congress of Clinical

18

Chemistry (London UK, 1996); 6-ой Всеармейской конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии" (Санкт-Петербург, 1996); Всеармейской конференции "Особенности медицинского обеспечения войск в локальных вооруженных конфликтах" (Санкт-Петербург, 1996); International Conference "One decade after Chernobyl: Summing up the conseguences of the assident" (Vienna, 1997); International Conference "Low doses of ionising radiation: biological effects and regylatory control" (Seville, 1997); 2-ой, 3-ей, 4-ой, 5-ой научных конференциях с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 1998; 1999; 2000; 2001); 7-ой Международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы" (Санкт-Петербург, 1999); международном симпозиуме "Хроническое радиационное воздействие: возможности биологической индикации" (Челябинск, 2000); 3-ей международной конференции "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы: итоги 15-летних исследований (Киев, Украина, 2001); международной научно-практической конференции «Чрезвычайные ситуации: предупреждение и ликвидация» (Минск, 2001); международной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2001); 4-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001).

ВЫВОДЫ

1. У лиц, принимавших участие в ликвидации последствий Чернобыльской аварии в 1986-1987 гг., спустя 7-8, 8-9, 11-12 лет после выхода из радиоактивной зоны отмечаются значительные сдвиги гормонально-метаболических показателей, о чем свидетельствует изменение содержания иерархически связанных гормонов гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников и семенников (ТТГ, пролактина, ЛГ, ФСГ, Т3, Т4, кортизола, тестостерона).

2. У ликвидаторов наблюдаются разнонаправленные изменения уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных органов, что отражает последствия влияния комплекса факторов радиационной катастрофы на состояние адаптационно-регуляторных систем в отдаленном периоде: изменение содержания ФСГ, кортизола, Т3 общ. менее выражены и нивелируются к 8-9 году наблюдения; изменение продукции тестостерона, пролактина пролонгированы в течение 7-12 лет, в алгоритм клинико-лабораторной диагностики необходимо включить количественную оценку пролактина, тестостерона в периферической крови.

3. Ввиду сочетанного участия в процессах ремоделирования костной ткани тестостерона, Прл, ТТГ, ПТГ, остеокальцина, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и диоксипиридинолина показана диагностическая значимость их комплексного исследования в биологических жидкостях у ЛПА с остеопеническим синдромом.

4. Алгоритм клинико-лабораторной верификации при подозрении АИТ у ЛПА в отдаленные сроки после аварии предполагает: на первом этапе -определение антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции тиреоцитов для прогноза формирования мелконодозных образований или нарушения гормоногенеза; на втором этапе - определение гормонов щитовидной железы, ТТГ и тиреоглобулина.

5. В алгоритм клинико-лабораторного обследования ЛПА на ЧАЭС с

210 высоким и повышенным риском развития секретирующих злокачественных опухолей в отдаленные сроки (более 10 лет после аварии) необходимо включить следующие лабораторные иммунохимические тесты: НСЕ, ТГ, СА 19-9, РЭА, динамическое определение уровня которых имеет высокую диагностическую значимость.

6. Иммуноферментный анализ гормонов, тиреоидных аутоантител, опухолеассоциированных антигенов и маркеров костного ремоделирования в биологических жидкостях организма в связи с высокой чувствительностью, производительностью, скоростью анализа и возможностью стандартизации результатов, является приоритетным методом при мониторинговом обследовании больших контингентов пострадавших.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая многообразие и сочетанность соматической патологии у ЛПА на ЧАЭС в отдаленные сроки (более 10 лет после аварии): заболевания органов сердечно-сосудистой, эндокринной, костно-мышечной системы, желудочно-кишечного тракта на фоне астенического и астено-депрессивного синдромов, протокол обследования данного контингента больных должен включать гормонально-метаболические показатели.

2. Исследование состояния адаптационно-регуляторных систем организма у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в отдаленный период должно включать показатели гонадотропной, пролактотропной функции гипофиза и уровень тестостерона.

3. При массовых обследованиях в «группы риска» по иммунопатологическим состояниям рекомендуется выделять лиц со следующими изменениями периферической крови: повышение продукции аутоантител к антигенам ткани щитовидной железы; повышение продукции опухолеассоциированных антигенов; повышение продукции ИЛ-1(3 и ИЛ-6 и экскреция дериватов коллагена I типа (диоксипиридинолина).

4. Единый методологический подход к анализу состояния адаптационно-регуляторных систем, продемонстрированный на примере обследования ликвидаторов, может быть использован для улучшения качества диспансерного наблюдения за состоянием здоровья профессионалов-спасателей, принимающих участие в ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, что позволит дифференцировать «группу риска» развития дезадаптационного синдрома и своевременно проводить коррекцию выявленных нарушений.