Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-лабораторные и иммунные особенности поражения почек у больных системной красной волчанкой

На правах рукописи

Арзиманова Наталья Анатольевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИММУННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2009

003476960

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Марасаев Вячеслав Владимирович

Соловьев Сергей Константинович

Доктор медицинских наук,

профессор Аршинов Андрей Владимирович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « £ » 2009 года в на заседании

диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « » сентября 2009 г.

Чижов П. А.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы (E.JI. Насонов, М.А. Котовская, 2006; Е.М. Шилов, 2006; V.T Chu. et al., 2009; A. Perl et al., 2009). Пристальный интерес к СКВ за последние 50 лет позволил усовершенствовать методы диагностики заболевания, однако ведение больных остается сложной задачей (Е.Л. Насонов, 2003; М.М. Иванова, 2004; И.А. Зборовская и соавт., 2007; A. Ippolito, M. Petri, 2008). Разработку адекватных и эффективных методов лечения затрудняют, прежде всего, неизвестная этиология заболевания, большая вариабельность клинических проявлений, возможность как длительных спонтанных ремиссий, так и быстро прогрессирующего, иногда молниеносного течения (М.М. Иванова, 2001; Н.Г. Клюквина, E.JI. Насонов, 2007; H. Junkenen, 2005).

Одним из наиболее тяжелых проявлений системной красной волчанки является развитие люпус-нефрита. Именно вовлечение в патологический процесс почек и определяет в дальнейшем прогноз этих больных в отношении заболевания, а осложнения, связанные с люпус - нефритом, являются основной причиной летальности у данной категории больных (H.A. Мухин и соавт., 2002, 2005; С.К. Соловьев, A.B. Торгашина, 2005; Е.М. Шилов, 2006; Е.В. Захарова, 2007).

В последние годы в научных публикациях более пристальное внимание уделялось гломерулярному поражению почек при системной красной волчанке и лишь единичные исследования были посвящены тубулоинтерстициальным изменениям (Е.В. Захарова и соавт., 2006; О.В. Синяченко и соавт., 2006). Однако, рядом авторов было показано, что наиболее значимым фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с различными формами гломерулонефрита являются именно тубулоинтерстициальные изменения (И.Е. Тареева, С.О. Андросова, 1995; М.Я. Ратнер и соавт., 2000; H.A. Мухин и соавт., 2005; S. Hayakawa et al., 2006; F.Y. Liu et al., 2006).

Установлено, что любое повреждение клеток паренхимы почек приводит к продукции ими медиаторов воспаления, обеспечивающих миграцию лейкоцитов и моноцитов в область повреждения и формированию воспалительного инфильтрата (В.В. Серов и соавт., 1983; E.JI. Насонов и соавт., 1999; И.Е. Тареева и соавт., 2000; М.С. Елисеев с соавт., 2009). Среди провоспалительных цитоки-нов и факторов роста, определяющая роль принадлежит фактору некроза опухоли альфа (ФНО-а) и моноцитарному хемоаттрактантному протеину (МСР-1). Именно МСР-1 играет большую роль в активации синтеза макрофагами про-фиброгенных цитокинов, главным образом TGF-ßl, и формировании интерсти-циального фиброза. Результатом воспалительных, склеротических и атрофиче-ских изменений является прогрессивное снижение почечной функции (Н. В.

Чеботарева и соавт., 2006; С.Г. Раденска - Лоповок, 2008; S. Jiménez-Morales et al., 2009).

Работы, посвященные роли МСР-1 и TGF-(51, в основном носят экспериментальный характер, и лишь единичные исследования посвящены оценке их клинического значения. Что касается комплексной клинико-лабораторной и иммунологической оценки роли тубулоинтерстициального и гломерулярного компонентов поражения почек при СКВ, то подобные исследования в доступной литературе единичны и сведения, представленные в них, достаточно разноречивы. Таким образом, проблема комплексной оценки роли провоспали-тельных цитокинов и факторов роста в поражении почек при СКВ является достаточно интересной и актуальной.

Цель исследования

Оценить особенности поражения почек у больных системной красной волчанкой и роль факторов роста в формировании люпус-нефрита на основании комплексных клинико-лабораторных и иммунных методов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности мочевого синдрома у больных СКВ.

2. Уточнить степень канальцевых нарушений почек у больных СКВ.

3. Определить уровень моноцитарного хемоаттрактантного протеина - 1 у больных СКВ.

4. Определить уровень трансформирующего фактора роста бета-1 у больных СКВ.

5. Сопоставить иммунные и морфологические изменения в почках у больных СКВ.

Научная новизна работы

Впервые проведен комплексный анализ клинико-лабораторных, иммунных и морфологических изменений почек у больных СКВ. Определена роль моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста бета-1 в формировании люпус-нефрита. Проведена оценка клинических, лабораторных, иммунных и морфологических изменений у больных люпус-нефритом по сравнению с хроническим гломерулонефритом и хроническим ту-булоинтерстициальным нефритом. Определены морфологические особенности изменения в почках при люпус-нефрите и их взаимосвязь с иммунными показателями СКВ. Оценена взаимосвязь морфологических изменений в почках с активностью системной красной волчанки.

Практическая значимость

Полученные результаты помогут своевременно диагностировать наиболее тяжелые формы поражения почек, возможность мониторирования процесса фиброгенеза на разных его стадиях, что позволит определять прогноз и изменять тактику лечения больных СКВ, хроническим гломерулонефритом и хроническим тубулоинтерстициальным нефритом. Кроме этого, оценка роли моно-

цитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста бета-1 в патогенезе поражения почек при СКВ может дать перспективу в разработке препаратов, воздействующих на данные звенья патогенеза, с целью замедления прогрессирования почечной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При СКВ люпус-нефрит характеризуется одновременным нарушением концентрационной функции почек и снижением скорости клубочковой фильтрации.

2. При СКВ моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 в большей степени отражает активность волчаночного нефрита, а трансформирующий фактора роста бета-1 - фибропластический процесс.

3. При люпус-нефрите выраженные изменения в интерстициальной ткани преобладают над выраженными изменениями в клубочках.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнены забор крови и подготовка ее для иммунных исследований, ультразвуковое сканирование почек, интерпретация нефробиопсийного материала, совместно с морфологом. Автором проведена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического и нефрологического отделений Ярославской областной клинической больницы. Материалы работы включены в лекционный курс и программу практических занятий для обучения специалистов-ревматологов, нефрологов и терапевтов на кафедре терапии факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005), научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (Ярославль, 2006, 2007, 2008). По теме диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов исследований на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем п структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация проиллюст-

рирована 16 таблицами и 44 рисунками. Указатель литературы включает 200 источников, из которых —80 отечественных и 120 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре терапии факультета последипломного образования (зав. кафедрой, профессор, д.м.н. Н.И. Коршунов) Ярославской государственной медицинской академии. Клиническая часть работы проводилась на базе ревматологического (зав. отд. И.Г. Слезина) и нефрологического (зав. отд. Т.О. Абиссова) отделений, забор биопсийного материала проводился врачом-урологом в урологическом отделении на базе Ярославской областной клинической больницы (гл. врач - к.м.н. О.П. Белокопытов) при обязательном моем присутствии. Срезы готовились в патологоанатомической лаборатории ЯОКБ. Морфологическая оценка биопсийного материала осуществлялась заведующим патологоанатомической лабораторией, главным патологоанатомом Ярославской области В.Л. Кузисом, с совместной трактовкой полученных данных. Иммунологические исследования проведены на базе МСЧ НПЗ (гл. врач - профессор, д.м.н. А.Н. Хорев) в иммунологической лаборатории (зав. лабораторией -профессор, д.м.н. A.A. Баранов).

Общая характеристика больных

Для решения поставленных в работе задач проводилось обследование больных: осмотр, комплекс лабораторных, иммунных и инструментальных методов. Пациентам выполнялась нефробиопсия с последующим морфологическим анализом нефробиоптата. Основной группой обследованных были больные СКВ. В качестве групп сравнения выступали пациенты с хроническим гло-мерулонефритом (ХГН) и хроническим тубулоинтерстициальным нефритом (ХТИН).

Отбор пациентов, включенных в исследование, осуществлялся согласно следующих критериев включения:

■ пациенты мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет;

»пациенты с клиническим диагнозом СКВ,

• люпус-нефрит, морфологически верифицированный;

■ пациенты с диагнозом хронический гломерулонефрит (морфологически верифицированным);

■ пациенты с диагнозом тубулоинтерстициальный нефрит (морфологически верифицированным).

Критерии исключения для больных СКВ, ХГН и ХТИН:

• пациенты инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В и С;

• наличие злокачественного образования в анамнезе за последние 5 лет;

• беременность и лактация;

• миеломная болезнь;

• алкогольная или наркотическая зависимость;

• наличие тяжелых сопутствующих состояний: сердечно-сосудистая недостаточность (N¥11А Ш-1У класса), хроническая дыхательная недостаточность III степени, выраженное нарушение функции печени, терминальная почечная недостаточность, сахарный диабет с декомпенсацией углеводного обмена.

Обследовано 98 пациентов. Основная группа составила 45 больных СКВ с люпус-нефритом. В группу сравнения входили 34 пациента с ХГН и 19 пациентов с ХТИН (табл. 1). Все пациенты соответствовали приведенным критериям включения.

Таблица 1

Характеристика больных СКВ, ХГН, ХТИН_

СКВ ХГН ХТИН

(п= 45) (п=34) (п=19)

Средний возраст больных (Х+т, лет) 36,47+ 11,42 40,12+6,94 42,84+8,93

Пол больных (м/ж) 9/36 22/12 6/13

Длительность болезни (Х+т, месяцы) 63,5+44,3 39,78+5,24 42,68+10,59

Активность: I степень 17

II степень 14

III степень 14

Средний балл:

SLEDAI, баллы 15

SLAM, баллы 6

ECLAM, баллы 4

Контрольная группа состояла из 30 практически здоровых лиц в возрасте от 17 до 45 лет (средний возраст 31,6+ 8,43 года), с преобладанием женщин.

Диагноз СКВ устанавливали согласно критериям Американской коллегии ревматологов (1990). Степень активности заболевания определяли, используя индексы SLEDAI, SLAM и ECLAM. Средний возраст больных составил 36,47+ 11,42 (16-58 лет) с преобладанием женщин. Длительность болезни СКВ -63,5+44,3 месяца (6-144 мес.) Большинство пациентов имели длительность болезни до 3 лет и более 5 лет (48,9% - 37,8% соответственно). Острое начало отмечено у 25 пациентов (55,5%), подострое у 8 (17,7%), хроническое у 12 (26,8%). У 17 (37,8%) больных регистрировалась минимальная степень активности, средняя и максимальная активность была зафиксирована с одинаковой частотой. Средний балл по индексу SLEDAI составил 15 баллов, SLAM - 6 баллов, ECLAM - 4 балла. Из клинических проявлений СКВ наиболее часто встречался кожный и суставной синдромы в различных сочетаниях (77,6%). Поражение ЦНС имело место у 1 больного (2,2%).

Отягощенная наследственность наблюдалась у 40% обследованных. Среди них наиболее часто артериальная гипертензия (35,6%) и различные иммунные заболевания, такие как васкулит, гломерулонефрит и аутоиммунный ти-реоидит (38,8%). Морфологически диагноз верифицирован у 82,2% больных.

Диагноз хронического гломерулонефрита выставлялся на основе клинических и лабораторных обследований (мочевой синдром, функция почек), а также инструментальных методов (УЗИ почек). У всех больных диагноз подтвержден морфологически.

Диагноз хронического тубулоинтерстициального нефрита выставлялся с учетом клинических и лабораторных проявлений болезни (мочевой синдром, нарушение концентрационной функции почек), а также инструментальных методов обследования (изменение размеров и эхогенности паренхимы почек по УЗИ). В анамнезе у всех пациентов отмечался прием НПВП. Морфологическая верификация была проведена у 84,2% обследованных пациентов.

Лабораторные методы обследования:

Общий клинический анализ крови, мочи, биохимический метод с определением количества общего белка, липопротеидов, холестерина, уровня креати-нина плазмы крови, мочевины. Кроме этого проводились дополнительные методы исследования почек: проба Зимницкого с определением относительной плотности мочи, оценивался суточный диурез с расчетом коэффициента диуреза; оценка скорости клубочковой фильтрации с помощью формулы Cockroft -Goult.

Специальные лабораторные методы: количественная характеристика почечной экскреции электролитов (ионов натрия, калия, кальция, хлора) и мочевины, определение их концентрации в сыворотке крови и в моче с помощью автоматизированной системы для отбора проб Easy Sampler и анализаторов Easy Lyte. Рассчитывались следующие показатели: почечный клиренс, экскретируе-мые фракции, реабсорбируемые фракции.

Инструментальные методы обследования:

Ультразвуковое исследование почек проводилось на ультразвуковом аппарате Siemens medical Acusón Seguoja 512 (США, 2000г.) конвексным датчиком 5с2 (5МГц). Оценивались размеры почек, состояние коркового и мозгового слоев, толщина паренхимы и ее эхогенность.

Иммунологические исследования:

1) Определение антител к нативной ДНК. Ат-ДНК выявляли методом твердофазного иммуноферментного метода с использованием наборов производства Sigma Chemical (США), кат. № SIA 403-А согласно инструкции производителя. Верхней границей нормы являлись показатели 300 МЕ/мл.

2) Определение концентрации С-реактивного протеина в сыворотке проводилось твердофазным иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы DACO (Дания). Результаты рассчитывали по калибровочной кривой и выражали в мг/л. Верхняя граница нормы составляла 8 мг/л.

3) Определение трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-ßl) производили иммуноферментным методом с помощью набора для количественного определения уровня человеческого TGF-ßl в человеческой сыворотке фирмы Bender MedSystems, кат. № BMS249/2. Концентрация TGF-ßl в образцах определялась по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта TGF-ßl. Средняя 60,56+7,8. Верхняя граница нормы 76,17нг/мл, низкое значение 44,77нг/мл.

В

4) Определение фактора некроза опухоли а (TNF-а) осуществляли иммуно-ферментным методом с помощью набора для количественного определения человеческого TNF-a в человеческой сыворотке фирмы Bender MedSystems кат. № BMS223/3-96. Средняя 8,19+3,64пг/мл, верхняя граница 15,47пг/мл.

5) Определение моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) проводили иммуноферментным методом с помощью набора human МСР-1 ELISA предназначенного для количественного определения человеческого МСР-1 в человеческой сыворотке фирмы Bender MedSystems, кат. № BMS281. Средняя 445,06+125,26 пг/мл. Верхняя граница нормы 695,61пг/мл.

Морфологические исследования:

Все препараты, полученные путем биопсии, содержали фрагменты ткани почки с количеством клубочков не менее 10. Биоптаты исследовали с помощью световой микроскопии, окрашивая гематоксилин-эозином, трихромом по Массону, конго-красным, проводилась PAS-реакция.

При анализе данных световой микроскопии была проведена полуколичественная оценка показателей. Каждый из признаков в зависимости от степени его выраженности оценивался баллами:

1) Гломерулярные изменения: склероз клубочков в препарате 0-3 балла, выраженность склероза в клубочке 0-6 балла, пролиферация мезангия 0-3 балла, лейкоцитарная инфильтрация клубочков 0-3 балла, отсутствие изменений мембраны 0 баллов, изменения мембраны 1 балл.

2) Стромальные изменения: склероз стромы 0-3 балла, инфильтрация ин-терстиция клеточными элементами 1-3 балла.

3) Тубулярные изменения 1-3 балла, отсутствие сдавления канальцев 0 баллов, наличие сдавления канальцев 1 балл.

4) Суммарная оценка тубулоинтерстициального компонента: 1-3 баллов слабо выраженные изменения, 4-6 баллов - умеренно выраженные изменения, 7-10 баллов - выраженные изменения.

5) Суммарная оценка гломерулярного компонента: 1-5 баллов - слабо выраженные изменения, 6-10 баллов - умеренно выраженные изменения, более 10 баллов - выраженные изменения.

В зависимости от суммарного количества баллов выделяли 3 группы: 1 группа - 0-9 баллов, 2 группа -10-16 баллов, 3 группа - более 16 баллов.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с помощью статистической компьютерной программы Statistica 5.9 компании Stat Soft (США).

Все клинические признаки были проверены на нормальное распределение. Оценка типа распределения признаков проводилась по критерию Шапиро-Уилка. При соответствии количественных признаков закону нормального распределения, с учетом равенства дисперсий выборок (тест проверки равенства дисперсий Левена) использовался параметрический анализ с определением t-критерия Стьюдента для независимых групп. Достоверные различия по критерию Стьюдента обозначены *.

Если распределение признаков отличались от нормального, применялись непараметрические методы для сравнения двух (тест Manna-Whithey U-test) и более (метод Kruskel- Wallis ANOVA) групп.

При изучении взаимосвязи признаков использовался непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R). Различия считались статистически значимыми при значении р<0,05. При множественных сравнениях использовалась поправка Бонферрони. Для характеристики исследуемых групп в случае нормального распределения признака использовались показатели среднего значения признака (М) в группах, максимального (шах) и минимального (min) значения признака в группах, среднего квадратического (стандартного) отклонения (SD), доверительного интервала (CI- 95%; CI + 95%).

Для характеристики исследуемых групп в случае распределения признака, отличающегося от нормального, использовались показатели медианы (Me), нижнего (Q1) и верхнего (Q3) квартиля (25-й процентиль и 75-й процентиль) максимального (шах) и (min) значения признака в группах.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех 45 больных СКВ поражение почек проявлялось в виде люпус-нефрита. Синдром артериальной гипертензии встречался в 35,5% случаев, а синдром хронической почечной недостаточности в 37,7% случаев. Признаки нарушения функции почек в той или иной степени были зарегистрированы у всех больных люпус-нефритом. Мочевой синдром у большинства больных СКВ характеризовался умеренной протеинурией (75,5%), умеренной гематурией (73,3%) и лейкоцитурией (73,3%). Ни у одного обследованного больного не зарегистрирован нефротический синдром. В 15,5% случаев люпус-нефрит проявлялся остронефритическим синдромом, у остальных 38 (84,5%) больных умеренный хронический нефритический синдром. У больных СКВ отмечалось достоверное увеличение протеинурии в зависимости от активности процесса (I ст. - 0,37±0,04 мг/л; II ст. - 0,61±0,08 мг/л, р<0,001). При III ст. увеличение протеинурии не достигало уровня достоверности. Аналогичная закономерность прослеживалась и при анализе гематурии. Достоверного изменения лейкоциту-рии в зависимости от степени активности не зарегистрировано (таблица 2).

Таблица 2

Изменения мочевого синдрома у больных СКВ в зависимости

от активности заболевания (п=45)

Параметры Акт.1 (п=17) Акгг.Н (п=14) Акт.Ш (п=14)

Протеинурия 0,37+0,04 0,61+0,08* 0,74+0,05

(мг/л) (0-1,5) (0,03-2,0) (0,1-2,5)

Эритроцитурия 10,71+0,54 20,61+0,41* 21,31+0,49

(п/з) (0-50) (0-60) (0-70)

Лейкоцитурия 9,53+0,50 6,24+0,46 6,88+0,39

(п/з) (1-21) (1-18) (1-20)

Примечание: *р< 0,001 при сравнении I и II степеней активности

Нарушения функции почек оценивались по уровню мочевины в плазме крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), вычисленной по формуле Kokraft- Goult. Уровень снижения функции почек был весьма умеренным. Отмечено лишь достоверное повышение уровня мочевины по сравнению с контрольной группой (р<0,001).

При анализе изменения уровня мочевины и СКФ в зависимости от активности процесса было выявлено достоверное повышение уровня мочевины при трех степенях активности (I ст. - р < 0,001; II ст. - р < 0,05; III ст. - р < 0,001). Достоверного изменения СКФ не получено (таблица 3). Данный результат, вероятно, можно объяснить тем, что изменения азотемических показателей связано с острым процессом в почках, при котором более интенсивно реагирует мочевина, чем креатинин.

Таблица 3

Средний уровень мочевины и СКФ в зависимости от активности

процесса у больных СКВ (М+5)

Показатели Акт.1 (п=17) Акт.11 (п=14) Акт.Ш (п=14) Р I-II II-III I-III

Мочевина (млмоль/л) 5,5+0,43 (3,4-6,7) 11,94+1,51 (3,5-36,1) 15,60+1,44 (4,6-40,2) <0,01 <0,05 <0,001

СКФ (мл/мин) 92,24+6,1 (65,1-121,7) 84,8+11,4 (62,8-127,9) 94,83+10,38 (46,2-137,3) - - -

При анализе показателей азотистого обмена в зависимости от длительности болезни было отмечено повышение уровня мочевины у больных в первые 3 года болезни (9,0+2,08 млмоль/л) с последующим повышением после 5 лет болезни (15,84+4,18 млмоль/л). Вероятно, данные колебания уровня мочевины отражают течение люпус-нефрита - циклическое чередование обострения и ремиссии. После активного волчаночного процесса в начале болезни, проявляющегося нарушением функции почек и повышением уровня мочевины, наступает этап ремиссии продолжительностью около 2-х лет с последующим возобновлением активности. При этом скорость клубочковой фильтрации достоверно снижалась лишь у больных с длительностью болезни более 5 лет по сравнению с контрольной группой. Хочется отметить достаточно плавный характер снижения СКФ у больных люпус-нефритом.

По степени изменений показателей некоторых электролитов у больных СКВ оценивалась концентрационная функция почек. Отмечено достоверное повышение клиренса кальция (р<0,01) по сравнению с контрольной группой.

Анализ нарушения клиренса электролитов в зависимости от активности волчаночного процесса достоверных изменений не выявил, лишь клиренс мочевины достоверно повышался при II степени активности (13,2+1,47) по сравнению с I степенью (6,86+1,6, р<0,01). При III степени активности уровень клиренса мочевины достоверно не изменялся. Вероятно, на его показатели, кроме активности, влияют и другие факторы.

При оценке показателей клиренса основных электролитов и мочевины в зависимости от длительности болезни было отмечено достоверное снижение

клиренса хлора (0,81+0,23 мл/мин), кальция (1,34+0,68 мл/мин) и мочевины (7,34+1,86 мл/мин) при длительности болезни более 5 лет. Полученные результаты свидетельствуют о поражении, в основном, проксимального отдела канальцев, что не противоречит данным литературы. Поскольку реабсорбцию белка осуществляют, главным образом проксимальные тубулярные клетки, то их повреждение оказывается наиболее значимым и играет ведущую роль в развитии тубулоинтерстициальных изменений (Т.Н. .1а£аг е1 а1., 2001). Однако концентрационная функция почек остается сохранной достаточно длительное время.

Был проведен корреляционный анализ клинических и лабораторных показателей у больных СКВ. Выявлена достоверная отрицательная корреляция возраста больных с уровнем креатинина (г=-0,94 р<0,001), что, в определенной степени, может свидетельствовать' о более тяжелом течении болезни у молодых пациентов.

При сравнительной оценке мочевого синдрома у больных с СКВ, ХГН и ХТИН было отмечено, что при ХГН мочевой синдром характеризовался более выраженной по сравнению с СКВ и ХТИН протеинурией и эритроцитурией. Что касается лейкоцитурии, то этот показатель практически не отличался при всех заболеваниях. При анализе уровня мочевины наиболее высокие цифры этого показателя зарегистрированы у больных ХТИН и СКВ. Они были достоверно выше по сравнению с контролем (р <0,05). Что касается СКФ, то отмечено, что более длительно сохранялась функция почек у больных СКВ и больных ХГН, а наиболее быстро снижалась при ХТИН (таблица 4).

Таблица 4

Оценка мочевого синдрома и азотемнческих показателей у больных ХГН,

ХТИН и СКВ

Параметры ХГН (п=34) 1 ХТИН (п=19) 2 СКВ (п=45) 3 Контроль (п=30) 4 Р

Протеинурия (мг/л) 1,89+0,44 (0,2-3,6) 0,11±0,03 (0,1-0,27) 0,5+0,10 (0,02-1,5) 1-2 <0,001* 2-3<0,01* 1-3 <0,01*

Эритроцитурия (п/3) 30,97+5,17 (2,0-60,0) 4,7+3,1 (2,0-7,0) 17,32+1,47 (1,0-40,0) 1-2<0,05* 2-3<0,05*

Лейкоцитурия (п/3) 9,79+2,26 (2,0-18,0) 7,89+2,27 (1,0-2,25) 7,32+1,4 (2,0-18,0) -

Мочевина (ммоль/л) 9,22+1,17 (4,3-21,2) 12,4+2,54 (5,5-25,9) 11,36+1,81 (4,1-33,0) 4,3+1,32 (3,0-5,1) 2-4<0,05* 3-4<0,05*

СКФ (мл/мин) 86,29+5,97 (52,9-129,3) 65,33+6,93 (34,4-99,6) 92,03+5,3 (61,2-133) 102,6+6,1 (93-142) 2-4<0,05*

При оценке канальцевых нарушений наиболее выраженные изменения клиренса натрия, хлора, калия были зафиксированы при ХТИН, наименьшие

значения показателей при СКВ. Клиренс калия и натрия снижался у больных с люпус-нефритом и повышался у больных ХГН и ХТИН. Клиренс мочевины был повышен при всех формах поражения почек.

С целью оценки иммунных нарушений при люпус-нефрите, ХГН и ХТИН были исследованы следующие показатели: провоспалительная активность процесса - фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), С-реактивный протеин (СРП); профиброгенная активность - моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР1), трансформирующий фактор роста бета-1 (ТОР-р 1). При СКВ также оценен титр антител к ДНК (ат - ДНК) (таблица 5).

Таблица 5

Концентрации ФНО-а, СРП, МСР1,ТСР-Р1 и Ат-ДНК при СКВ, ХГН, ХТИН (М+5)

Показатели СКВ (п=45) 1 ХГН (п=34) 2 ХТИН (п=19) 3 Контроль (п=30) 4 Р

ФНО-а (пг/мл) 11,51+0,37 (6,1-19,87) 10,84+1,79 (0,87-27,79) 27,65+2,94 (3,5-145,5) 8,18+0,77 (4,6-11,95) 1-4<0,05* 3~4<0,01*

СРП (мг/л) 36,04+6,28 (0,2-130,2) 16Д7+4Д8 (0,2-46,5) 75,67+18,51 (1,5-189,2) 9,75+1,58 (5,2-12,8) 1-40,01* 3-4<0,001*

МСР-1 (пг/мл) 766,1+95,53 (299,1-1061,0) 466,7+49,43 (273,5-600,5) 853,36+93,36 (315,6-2515,0) 445,06+26,70 (296,2-603,0) 1-40,05* 3-40,01*

ТСР-Р1 (нг/мл) 25,7+3,48 (1,08-53,76) 36,77+3,97 (3,84-61,8) 34,65+3,56 (10,44-53,1) 60,56+1,66 (52,4-71,04) 1-40,001* 2-40,001* 3-40,001*

Ат-ДНК (МЕ/мл) 331,9+34,16 (150,1-630,5) - - 98,3 ±21,54 (43,2-119,4) 0,001*

Уровень ФНО-а и СРП в крови, отражающих провоспалительную активность, был достоверно выше контрольных показателей при СКВ и ХТИН (р<0,05 - 0,001). Наиболее высокое их содержание отмечено у больных ХТИН.

Высокие цифры моноцитарного хемоатграктантного протеина (МСР-1) в периферической крови были зафиксированы у больных с люпус-нефритом и ХТИН (766,1+95,53 пг/мл; 853,36+93,36 пг/мл соответственно). Они достоверно отличались от показателей контрольной группы и больных с ХГН (р<0,01). Обнаруженное повышение МСР-1 у пациентов СКВ и ХТИН может свидетельствовать о высокой иммунной активности в интерстициальной ткани почек у данных больных, а также о достаточно низкой активности у больных с ХГН. Активность цитокинов и макрофагов способствует активизации трансформирующего фактора роста бета-1 (ТвР-Р!) и привлечению в интерстиций фиб-робластов, а также секреции экстрацеллюлярного матричного белка. Было отмечено достоверное снижение показателя ТСР-Р1 в крови у больных с СКВ, ХГН и ХТИН по сравнению с контрольной группой (р<0,001). Наименьшее среднее значение данного показателя зафиксировано у больных с люпус-нефритом, достоверно отличался от показателей у больных с ХГН и ХТИН (р<0,001). Креме этого, хочется отметить, что самые высокие цифры ТСР-р1 у

больных с СКВ и ХТИН достигали лишь минимального значения этого показателя в контрольной группе. Подобная тенденция, вероятно, объясняется тем, что TGF-ßl активно используется в почечной ткани, определяя высокую фиб-ропластичекую активность. Продемонстрированное в ряде работ обнаружение экспрессии фактора роста именно в клетках тубулоинтерстициальной ткани, по-видимому, свидетельствует о его важной роли как локального медиатора. Возможно в связи с этим, концентрация TGF-ßl в плазме крови уменьшается.

При оценке изменений иммунных показателей в зависимости от активности СКВ было отмечено достоверное повышение провоспалительной и воспалительной активности в зависимости от степени волчаночного процесса (ФНО-а и СРП). Уровень СРП в крови достоверно отличался от контрольной группы при всех степенях активности. Аналогичная тенденция регистрировалась и с титром ат-ДНК. Самый высокий титр был зафиксирован при III степени активности. Показатель ФНО-а в крови достоверно повышался лишь при III степени активности СКВ (таблица 6). Это подтверждает участие данных факторов в иммунном процессе волчаночного воспаления.

Таблица 6

Изменение иммунологических показателей при трех степенях активности СКВ

Показатели Акт.1 (п=17) 1 Акт. 11 (п=14) 2 Акт.Ш (п=14) 3 Контроль 4 Р

ФНО-а (пг/мл) 10,0+1,17 (6,15-13,54) 11,42+4,25 (1,39-20,39) 13,74+1,28 (7,73-38,65) 8,18+0,77 (4,6-11,95) 3-40,05*

СРП (мг/л) 35,44+8,91 (0,2-130,0) 31,05+6,74 (0,25-126,1) 42,61+7,21 (0,3-140,3) 9,75+1,58 (5,2-12,8) 1-4<0,05* 2-40,01* 3-40,001*

Ат-ДНК (МЕ/мл) 243,98+18,36 (120,3-330,4) 322,94+36,01 (110,1-600,6) 407,38+48,85 (220,1-860,5) 98,3 ±21,54 (43,2-119,4) 1-4<0,01* 2-40,01* 3-4<0,001*

МСР-1 (пг/.чл) 549,91+50,51 (299,1-860,3) 629,23+61,38 (232,1-1061,5) 1178,12+83,26 (379,3-2359,4) 445,06+26,70 (296,2-603,0) 2-40,05* 3-40,001* 2-30,01*

TGF-ßl (нг/мл) 36,90+7,01 (6,48-62,4) 26,36+5,16 (4,8-53,76) 13,64+4,21 (1,08-26,88) 60,56+1,66 (52,4-71,04) 1-40,01* 2-40,01* 3-40,001* 1-30,05*

При проведении комплексного исследования уровней МСР-1 и ТОР-Р1 в сыворотке крови больных СКВ была обнаружена связь концентрации данных медиаторов со степенью активности болезни. Уже при I степени активности МСР-1 был достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р<0,01). В дальнейшем отмечалась тенденция к повышению этого показателя при 1-Н степени активности. При III степени активности было зафиксировано самое высокое значение МСР-1, практически в 2 раза превышающее его значение при второй степени активности. Данные результаты позволяют говорить о высокой

активности иммунного воспаления в интерстициальной ткани почки при высокой активности волчаночного процесса (р<0,001).

Уровень TGF-ßl при I степени активности системной красной волчанки был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,001). По мере повышения активности уменьшалось значение данного показателя. При I-II степени эта тенденция не достигала уровня значимости, зато при III степени активности показатель TGF-ßl достоверно отличался от контрольной группы и I степени активности и был практически в 3 раза ниже по сравнению с показателями при I степени активности.

Для оценки влияния «фактора времени» на иммунный процесс при СКВ был проведен анализ иммунных показателей в зависимости от длительности болезни. Показатели ФНО-а и СРП значительно изменялись. Так, наиболее высокий их уровень отмечался при длительности болезни более 5 лет, а в период от 3 до 5 лет был ниже значений контрольной группы (таблица 7).

Таблица 7

Концентрации исследуемых показателей у больных с СКВ в зависимости

от длительности болезни

Показатель до 3-х лет 1 3-5 лет 2 Более S лет 3 Контроль 4 Р

ФНО-а (пг/мл) 9,66+1,96 (7,73-13,54) 4,83+1,85 (2,98-6,68) 17,53+3,34 (9,84-38,65) 8,18+0,77 (4,6-11,95) 2-4 <0,01* 3-4<0,001* 2-3<0,01*

СРП (мг/л) 21,01+4,61 (0,2-40,5) 3,35+1,15 (0,2-6,5) 53,69+8,58 (0,29-162,2) 9,75+1,58 (5,2-12,8) 1-4<0,05* 2-4<0,01* 3-4<0,001* 1-2<0,01* 2-3<0,001*

МСР-1 (пг/мл) 664,83+81,47 (347,35-1061,2) 312,75+62,45 (190,3-435,2) 522,55+62,64 (299,1-856,5) 445,06+26,70 (296,2-603,0) 1-4<0,05* 1-2<0,01*

TGF-ßl (нг/мл) 28,24+5,42 (4,8-51,0) 12,84+4,36 (6,48-19,2) 22,29+6,24 (0,72-44,4) 60,56+1,66 (52,4-71,04) 1-4<0,001* 2-4<0,001* 3-40,001*

Ат-ДНК (МЕ/мл) 429,48+72,64 (220,2-800,3) 225,2+55,3 (50,1-402,6) 258,62+18,79 (180,2-350,1) 98,3 ±21,54 (43,2-119,4) 1-40,001* 2-40,01* 3-40,01*

Эта тенденция, вероятно, отражает цикличность СКВ, с чередованием обострения и ремиссии волчаночного процесса.

Наиболее высокий уровень МСР-1 и Ат-ДНК отмечался у пациентов до 3 лет болезни. Это свидетельствует о наиболее значимой роли данных медиаторов на ранних сроках патологического процесса, когда превалирует инфильтрация интерстиции воспалительными клетками.

При анализе ТОР-р1 зафиксировано достоверное снижение данного показателя по сравнению с контрольной группой (р<0,001) во все временные промежутки болезни, но самые низкие значения были зафиксированы у больных с

длительностью от 3-х до 5 лет, когда отмечалась самая низкая воспалительная активность волчаночного процесса. Поскольку TGF-ßl отражает активность фибропластического процесса, можно предположить, что он продолжается и при низкой общей активности СКВ.

Как следует из предшествующих данных о взаимосвязи TGF-ßl с общей активностью иммунного воспаления, фибропластический процесс начинается параллельно с обострением воспаления и в дальнейшем, после стихания признаков иммунного воспаления, не уменьшается. Это подтверждается низкими значениями TGF-ßl при минимальных признаках иммунного воспаления. При этом значение TGF-ßl у больных с длительностью болезни от 3-х до 5 лет (12,84+4,36 нг/мл) практически такое же, как и при III степени (13,64+4,21 нг/мл) активности волчанки.

Оценка иммунных показателей в зависимости от длительности болезни проводилась также у больных с ХГН и ХТИН. При ХГН отмечено нарастание воспалительной иммунной активности по мере прогрессирования болезни, о чем свидетельствовало повышение показателей ФНО-а и СРП при длительности болезни более 3 лет (12,31+2,16 пг/мл и 14,59+1,67 мг/л, соответственно). Моноцитарный хемоаттрактантный протеин во все временные промежутки практически не менялся. Не было отмечено и достоверного изменения этого показателя от контрольной группы. Вероятно, это можно объяснить тем, что большинство больных с ХГН имели мезангиопролиферативную форму болезни с умеренной активностью, а также отсутствие активного процесса в интерсти-циальной ткани, что не приводило к интенсивной выработке факторов роста.

Зарегистрировано достоверное снижение показателей TGF-ßl по сравнению с контрольной группой (36,77+3,97, р<0,001), однако он практически не изменялся в зависимости от длительности болезни. Возможно, что, несмотря на невысокую иммунную активность, фибропластический процесс в почках при ХГН имел достаточную интенсивность, хотя и не изменялся в зависимости от длительности болезни.

У больных с ХТИН отмечалась достаточно высокая иммунная воспалительная активность во всех временных отрезках болезни, что проявлялось в высоких цифрах ФНО-а (49,57+4,46 пг/мл) и СРП (84,69+10,79 мг/л) уже на ранних сроках заболевания. Показатели были достоверно выше (р<0,001), чем у контрольной группы, и оставались практически одинаковыми на протяжении болезни. Наиболее высокие показатели моноцитарного хемоаттрактантного протеина (1036,34+92,7 пг/мл) были зарегистрированы в первые три года болезни. В этот же период был отмечен самый низкий показатель TGF-ßl (34,65+3,56 нг/мл). В дальнейшем и тот, и другой показатели оставались практически неизменными на всем протяжении болезни. При этом МСР-1 оставался достоверно выше, а TGF-ßl достоверно ниже контрольной группы. Вероятно, это объясняется тем, что наибольшая активность патологического процесса при ХТИН отмечается в начале болезни, затем активность спадает и течет без новых всплесков.

Верификация диагнозов люпус-нефрита, ХГН и ХТИН проводилась после биопсии почек. Нефробиопсия была проведена 87 обследованным больным: 37 (82,2%) больным СКВ, 34 (100%) пациентам с ХГН, 16 (84,2%) пациентам с ХТИН.

После нефробиопсии у больных СКВ (у всех верифицирован люпус-нефрит) были выявлены следующие морфологические классы: II класс у 13 (35,7%) больных, III класс - у 2 (5,4%), IV класс - у 11(29,7%), V класс - у 4 (10,8%), VI класс - у 7(19%) пациентов, I класс у обследованных больных не выявлен.

Поражение клубочков было зафиксировано у всех больных и среднее значение в баллах составило 7,35+0,56 (3,4-12,1). При этом минимальные изменения наблюдались у 13 больных (35,1%), умеренные - у 10 больных (27,0%) и выраженные у 14 больных (37,9%). Различная выраженность склеротического процесса в клубочках была выявлена у 19 больных (51,4%) СКВ. При этом в большинстве случаев он был умеренно выраженным (63,2%).

При оценке пролиферативных процессов в клубочках была зафиксирована умеренная степень пролиферации у 24 человек (64,9%), а выраженная - у 13 (35,1%) больных. Таким образом, гломерулярный компонент люпус-нефрита характеризовался, в основном умеренным активным пролиферативным процессом с умеренным склеротическим «акцентом».

При морфологическом анализе тубулоинтерстициального компонента у больных СКВ, изменения интерстициальной ткани были зарегистрированы у 29 больных (78,4%), в основном выраженные изменения у 23 больных (62,2%), умеренные у 6 пациентов (16,2%).

При оценке гистолимфоцитарной инфильтрации интерстициальной ткани, ее отсутствие было выявлено у 8 больных (21,6%). Выраженная инфильтрация отмечалась у 23 больных (62,2%), умеренная у 6 больных (16,2%), что свидетельствует о достаточно активном процессе в интерстиции. Признаки сдавления канальцев отмечены у 16 больных (43,2%).

При анализе наличия и выраженности склероза стромы было отмечено преобладание выраженных склеротических изменений интерстиция в 15 случаях (40,5%). В 10 (27,0%) нефробиоптатах выявлен умеренный склероз. В остальных 12 (33,0%) случаях явления склерозирования отсутствовали.

Одной из задач данного исследования являлся также анализ взаимосвязей различных клинических, лабораторных и морфологических изменений, возникающих у больных СКВ, ХГН и ХТИН. Для решения этой задачи, проведен корреляционный анализ некоторых показателей у данной категории больных.

Оценка показателен ФНО-а, СРП и Ат-ДНК как параметров, отражающих провоспалительную активность болезни при люпус-нефрите, позволила выявить следующие взаимосвязи. Отмечалась достаточно тесная положительная корреляционная связь данных показателей с длительностью болезни, особенно у ФНО-а (г=+0,62). Установлены положительные корреляционные связи ФНО-а, СРП и Ат-ДНК с активностью СКВ (г=+0,54, г=+0,42 и г=+0,65, соответственно) и СОЭ (г=+0,76; г=+0,44 и г=+0,52, соответственно), а также нали-

чие отрицательной связи ФНО-а с уровнем гемоглобина (г=-0,62). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее сильные связи активности СКВ отмечались с показателями ФНО-а и Ат-ДНК, и, вероятно, именно они в большей мере отражают остроту воспалительной активности при СКВ.

Что касается показателей функции почек (креатинин и мочевина), то была отмечена положительная, достаточно сильная корреляционная связь ФНО-а и Ат-ДНК с уровнем креатинина крови (г=+0,76 и г=+0,51, соответственно) и мочевины (г=+0,77 и г=+0,48, соответственно).

При оценке показателей МСР-1 и ТОР-р1 в крови, являющихся отражением активности процесса в интерстиции и профибротической активности в почках, была отмечена достаточно тесная корреляционная связь данных показателей с возрастом больных (г=+0,57 и г=-0,61, соответственно) и длительностью болезни (г=+0,52 и г=-0,63, соответственно).

Обращают на себя внимание отрицательные связи концентрации в крови ТОР-р1 со степенью активности СКВ (г=-0,71) и СОЭ (г=-0,65) и положительная его связь с уровнем гемоглобина (г=+0,64). Кроме того, выявлены достоверные положительные связи МСР-1 с активностью СКВ (г=+0,63), СОЭ (г=+0,79) и концентрацией гемоглобина (г=+0,62). Данная закономерность отражает отмеченную ранее тенденцию к повышению показателей МСР-1 и снижению ТСР-Р1 в плазме крови по мере возрастания активности волчаночного процесса. С учетом данных литературы (В.Н. Лоут е1 а!., 2005) об увеличении концентрации этих показателей в ткани почек при активизации процесса, данная тенденция представляет закономерность.

Кроме перечисленного, у МСР-1 и ТОР-(31 зарегистрированы достаточно сильные корреляционные связи с показателями, отражающими функциональную активность почек. Были зафиксированы достаточно выраженные положительные корреляционные связи МСР-1 с уровнем сывороточного креатинина (г=+0,49) и мочевины (г=+0,51) и отрицательные взаимосвязи у ТОИ-Р1 с уровнем креатинина (г=-0,65) и мочевины (г=-0,61). Сильные корреляционные связи у МСР-1 и ТОР-р1 зарегистрированы также с показателями, отражающими ка-нальцевые нарушения, а именно клиренсом натрия (г=-0,72 и г=+0,64, соответственно), клиренсом калия (г=-0,68 и г=~Ю,66, соответственно). У МСР-1 установлены также корреляционные связи с клиренсом кальция (г=+0,60) и клиренсом мочевины (г=+0,58).

Был проведен анализ данных корреляционных взаимосвязей между морфологическими изменениями гломерулярного и тубулоинтерстициального компонентов почек, оцененных в баллах с одной стороны и иммунологическими показателями с другой.

Получены достаточно сильные положительные корреляционные связи выраженности суммарного склеротического процесса клубочков с длительностью болезни (г=+0,54 р=0,004), выраженностью мочевого синдрома (протеи-нурией г=+0,53 р=0,004; гематурией г=+0,79 р=0,001), с уровнем креатинина плазмы крови (г=+0,74 р=0,001) и мочевины (г=+0,76 р=0,001). Отмечалась умеренная связь с канальцевыми нарушениями (клиренс калия и мочевины,

г=+0,51 и г=+0,62, р=0,004 соответственно) и с показателями иммунных нарушений ФНО-а (г=+0,54, р=0,004), МСР-1 (г=+0,61, р=0,004) и СРП (г=+0,49 Р=0,01).

При оценке склеротических процессов в интерстициальной ткани были выявлены следующие взаимодействия (рис.1): отмечена сильная положительная корреляционная связь с длительностью болезни (г=+0,87 р=0,001), степенью активности волчанки (г=+0,51 р=0,004), мочевым синдромом (протеину-рия г=+0,53, гематурия г=+0,75 р=0,002), с показателями креатинина (г=+0,82 р=0,001) и мочевины (г=+0,84 р=0,001) и отрицательная связь с уровнем гемоглобина (г=-0,82 р=0,001).

Оценивались взаимосвязи склеротического процесса в интерстициальной ткани почек с показателями канальцевых нарушений: клиренсом калия (г=-0,85 р=0,001), клиренсом натрия (г=-0,65 р=0,004), клиренсом кальция (г=-0,81 р=0,001) и клиренсом мочевины (г=-0,83 р=0,001). Кроме этого получены сильные корреляционные связи интерстициального поражения с показателями иммунного воспаления. В частности выявлена корреляционная связь с СРП (г=+0,66 р=0,003), Ат-ДНК (г=+0,46 р=0,01), ФНО-а (г=+0,54 р=0,004), МСР-1 (г=+0,86 р=0,001) и ТСР-Р1 (г=-0,73 р=0,002). Таким образом, можно констатировать более тесные взаимосвязи иммунного процесса и морфологических изменений в интерстициальной ткани по сравнению с гломерулярными поражениями.

Активность болезни

Клиренс Креатинин мочевины /

Мочевина

Длительность болезни

НЬ

Протеинурия

Гематурия

TGF-.pi

-0,73

Клиренс Са

Клиренс Ыа

МСР-1

^+0,54 \+0,46 +0,66 СРП

Ат-ДНК

Клиренс К ФНО-а

Рис.1. Корреляционные взаимосвязи склероза интерстиция почки с клинико-лабораторными и иммунологическими показателями при СКВ.

Выводы

1. При системной красной волчанке мочевой синдром характеризуется умеренной протеинурией (0,5+0,10 мг/л) и гематурией (17,32+1,47 п/з) с увеличением его выраженности в зависимости от степени активности волчанки (р<0,01-0,001).

2. При люпус-нефрите наряду с гломерулярными поражениями, проявляющимися снижением скорости клубочковой фильтрации у 37,7% больных, регистрируется вовлечение и тубулоинтерстициальной ткани, в виде нарушения концентрационной функции почек у 42,2% обследованных пациентов.

3. При системной красной волчанке преимущественно поражается проксимальный отдел канальцев, что проявляется снижением клиренса хлора (0,81+0,23 мл/мин, р<0,05) и кальция (1,34+0,68 мл/мин, р<0,05) при длительности болезни более пяти лет.

4. Высокая концентрация моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) в сыворотке крови, отражающего степень канальцевых и интер-стициальных повреждений, регистрируется при люпус - нефрите и хроническом тубулоинтерстициальном нефрите (766,1+95,53 пг/мл и 853,36+93,36 пг/мл, соответственно). Их значения достоверно выше показателей при хроническом гломерулонефрите и в контрольной группе (Р<0,01).

5. Самая низкая концентрация трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-ßl) в сыворотке крови, отражающего фибропластичекий процесс в почках, из всех изученных почечных заболеваний, регистрируется у больных с люпус-нефритом (25,7+3,48 нг/мл). Его уровень снижается при нарастании активности СКВ (36,90+7,01 нг/мл при I степени против 13,64+4,21 нг/мл при III ст., р<0,05) и не изменяется в зависимости от длительности болезни.

6. Выраженность морфологических изменений в интерстициальной ткани почек тесно взаимосвязана с моноцитарным хемоатграктантным протеином (г=+0,86; р=0,001) и трансформирующим фактором роста бета-1 (г= -0,73; р=0,002).

7. При люпус-нефрите у большинства больных (64,9%) в клубочках наблюдаются умеренные изменения, а в интерстиции у преобладающего числа пациентов (62,2%) - выраженные морфологические повреждения.

Практические рекомендации

1. У больных СКВ необходимо раннее определение трансформирующего фактора роста бета-1 в сыворотке крови с целью оптимизации и коррекции проводимой патогенетической терапии при люпус-нефрите.

2. Следует определять моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 в сыворотке крови на ранних стадиях люпус-нефрита для диагностики активности фибропластического процесса в почках и прогноза развития неф-росклероза у больных системной красной волчанкой.

Список научных трудов

1. Оценка значимости обнаружения фактора фон Виллебранда в биоптатах у больных люпус-нефритом и хроническим гломерулонефритом. / Бажина О.В., Баранов A.A., Марасаев В.В., Василевская O.A., Абиссова Т.О., Арзиманова H.A. // «Актуальные проблемы современной ревматологии». Сборник научных работ. - Волгоград. - 2002. - С.20.

2. Клиническая оценка значения антиген фактора фон Виллебранда у больных узелковым полиартериитом и хроническим гломерулонефритом. / Абиссова Т.О., Баранов A.A., Бажина О.В., Марасаев В.В., Василевская O.A.. Арзиманова H.A. // «Актуальные проблемы современной ревматологии». Сборник научных работ. - Волгоград. - 2002. - С. 14.

3. Клинико-иммунная оценка факторов, участвующих в развитии волчаночного нефрита. / Баранов A.A., Бажина О.В., Василевская O.A., Абиссова Т.О., Арзиманова H.A. // «Актуальные проблемы современной ревматологии». Сборник научных трудов. - Волгоград. - 2002. - С.22.

4. Динамическая оценка уровня мочевого синдрома и креатинина крови у больных люпус-нефритом. / Арзиманова H.A., Марасаев В.В., Абиссова Т.О., Бажина О.В., Василевская O.A., Лавлинский С.Н. // «Современные наукоемкие технологии». - 2005. - №1. - С. 60 - 61.

5. Тубулоинтерстнциальный компонент при люпус-нефрите. / Марасаев В.В., Арзиманова H.A., Абиссова Т.О., Бажина О.В., Василевская O.A., Лавлинский С.Н. // «Современные наукоемкие технологии». - Москва. - 2005. -№1. - С.69.

6. Оценка уровня мочевого синдрома и креатинина крови после проведения курса патогенетической терапии у больных люпус-нефритом. / Арзиманова H.A., Марасаев В.В., Абиссова Т.О., Василевская O.A., Лавлинский С.Н. // «Научно-практическая ревматология» - 2005. -№3. - С. 10.

7. Оценка тубуло-интерстициального компонента при люпус-нефрите. / Марасаев В.В., Арзиманова H.A., Абиссова Т.О., Бажина О.В., Лавлинский С.Н. // «Научно-практическая ревматология» - 2005. -№3. - С. 81.

8. Оценка ФНО-а у больных хроническим гломерулонефритом, системной красной волчанкой и тубуло-интерстициальным нефритом. / Арзиманова H.A., Марасаев В.В., Василевская O.A., Абиссова Т.О., Бажина О.В. // Ежегодный нефрологический семинар. - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 30-31.

9. Эффективность патогенетической терапии в зависимости от выраженности тубулоинтерстициального компонента у больных с гломерулонефритом и люпус-нефритом. / Арзиманова H.A., Марасаев В.В., Абиссова Т.О., Бажина О.В., Василевская O.A. // «Актуальные проблемы современной ревматологии». Сборник научных работ. - Волгоград. - 2006. - С. 13.

10. Диагностическая роль определения антител к кардиолипину G у больных СКВ и ХГН. / Арзиманова H.A., Баранов A.A., Василевская O.A., Бажина О.В. // «Современные наукоемкие технологии». — 2006. -№3. - С. 34.

11. Клинико-лабораторные и иммунные нарушения у больных системной красной волчанкой, хроническим гломерулонефритом и хроническим тубулоинтер-стициальным нефритом. / Марасаев В.В., Арзиманова H.A., Абиссова Т.О., Ва-

силевская O.A., Бажина O.B. // «Современные наукоемкие технологии». - 2007. -№11.-С. 76-77.

12. Хемоатграктантный протеин у больных СКВ. / Арзиманова H.A., Марасаев В.В., Бажина О.В., Василевская O.A., Абиссова Т.О. // «Современные наукоемкие технологии». - 2008. - №2. - С. 123.

13. Иммуно-морфологические особенности гломерулярного и тубулоинтерсти-циального поражения почек у больных системной красной волчанкой. / Арзи-манова H.A., Марасаев В.В., Абиссова Т.О. // «Научно-практическая ревматология» - 2009. - №2. - С. 10-17.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия AT - антитела

А-т ДНК - антитела к нативной ДНК

ВН - волчаночный нефрит

СКВ - системная красная волчанка

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРП - С-реактивный протеин

ТИК - тубулоинтерстициальный компонент

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли- а

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХТИН - хронический тубулоинтерстициальный нефрит

ACR- Американская коллегия ревматологов

МСР-1 - моноцитарный хемоатграктантный протеин-1

TGF-ßl - трансформирующий фактор роста бета-1

Формат 60x90 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Печ. л. 1. Тираж 100. Заказ 2451.

Отпечатано в типографии ООО «Канцлер» 150007, Ярославль, ул. Столярная, 14. Тел.(4852) 75-98-60