Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-лабораторное обоснование применения трехкомпанентной иммунотерапии в консервативном лечении обострения хронического сальпингофорита с отягощенным течением

На правах рукописи

005010382

ИЛЬИНА ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТРЕХКОМПАНЕНТНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ В КОНСЕРВАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГОФОРИТА С ОТЯГОЩЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ

I4.0l.0j - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

п 0ЕЗ 1Ш

ВОРОНЕЖ-2012

005010382

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия нм. Н.Н.Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМЛ нм. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Бычков Валерий Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

' Летникова Людмила Ивановна

доктор медицинских наук Шемаринов Герман Анатольевич

Ведущая организация: Новосибирским государственный

медицинский университет (ГБОУ ВГЮ НГМУ Минздравсоцразвития России)

Защита состоится «24» февраля 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.04 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России ио адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства •здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

J4

Автореферат разослан _____________4* *________2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

С.Н.Семснов

Актуальность, проведенного исследования определяется тем, что в последние годы отмечается увеличение частоты гнойио-воспалительных заболевании мочеполовых органов у женщин репродуктивного возраста (циститов. цервицнтов, вульвовагшштов, сальпиптоофоритов и др.). что достигает 10%. Исходом этих патологических процессов и их неадекватного лечения является бесплодие, отягощенное течение беременности, привычные выкидыши, формирование врожденных уродств, рождение неполноценного потомства и др. (Н.И.Медведева, 2002, В.И.Покровский и соавт.,2005, А.А.Кишкун, 2008).

Провоцирующим фактором индукции хронических вялотекущих, рецидивирующих клинических форм заболеваний в женской половой сфере является ранняя половая жизнь, нарушения ее гигиены, аборты, патологические роды, подавление коллективного иммунитета населения, нарушения региональной и системной антиипфекциониой резистентности микстинфицирование больных женщин несколькими возбудителями одновременно, поливалентная антибиотикорезистеность штаммов причинных микрорганизмов, неконтролируемое иммунотропное действие консервативного и оперативного лечения гнойновоспалительных заболеваний (С.С.Земскова, 2010,

В.И.Шабушша, 2010, А.М.Земсков и соавт.,2011).

Последнее обстоятельство в современных условиях является одним из главных (Володин

H. Н. и соавт., 2002, Петров Р.В., Хаитов P.M.,2011, Полетаев А.Б., 2008) поскольку, проведение операционного вмешательства и его терапевтического сопровождения являются иммуиосупрессирующнми факторами; все фармакологические и немедикаментозные лечебные воздействия (антибиотики, противовоспалительные, антигистаминные лекарственное, витаминные препараты др. активно стимулируют, или подавляют иммунологическую реактивность; диагностические инвазивные и неинвазивные процедуры извращают выраженность и характер защитных реакций, обеспечивают; инфицирование обследуемых лиц госпитальными микроорганизмами, обусловливающими хроническое 1 ечение инфекционных процессов резистентное к лечению. Для коррекции указанных процессов необходимо дополнительное проведение больным адресной корригирующей терапии. Нельзя сказать, что подобные исследования не проводились.

Так, за последние 10 лет были проведены обширные исследования по применению в лечении гнойно-воспалительных заболеваний различных иммуномодулнрующлх лекарственных средств: ридостина, лпкопида, миелоппда. тимогена, кппферона, виферона, т ппокесиа, нолиоксидоиия, диуцифона. донорского гаммаглобулииа, цыгапана, дерината, ликопида, энтеральных сорбентов, глутокеима, имунофана, генона. комплексного иммуноглобулинового препарата, нммуномакса, тамернта, кнпферопа (Р.В Тонких.,2004 КВ.,Кузьменко 2003, Е.А.Бутырина, 2005. С.А.Гридипа, 2005, A.B. Киселева, 2006,

Е.В.Бабурина, 2008, Н.Ю.Нараева, 2008, С.В.Старцева, 2009, А.И.Токмаков, ■ 2009,

С.С.Земскова, 2010, В.И.Шабунина, 2010, А.М.Земсков и соавт.,2010,2011).

Однако, при этом следует признать, что проблема повышения эффективности лечения гнойно-воспалительных процессов еще далека от решения потому, что в ряде случаев у больных формируются сочетания нескольких патологических процессов. Например, сальпингоофорит комплексируется с циститами, цервицитами, вульвовагпнитами. К этому следует добавить уникальное строение и функции иммунной системы направленное (адресное) воздействие иа которую представляет достаточную сложность, в силу того, что последняя инерционна, в определенном смысле консервативна, при излишней активации или подавлении может индуцировать механизмы саморазрушения, утраты цензориой функции и др.

Настоящее диссертационное исследование проводилось в рамках программноцелевых исследований «Современные технологии диагностики, лечения, профилактики заболеваний женщин н детей», с шифрами ГРНТИ 76.29.47, 76.29.48 и «Закономерности иммуно- и морфогенеза в норме и патологии с учетом эколого-гигиенических условий», шифры ГРНТИ 76.03.55., 76.35.43.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - клинико-лабораторное обоснование применения для повышения эффективности консервативного лечения обострения хронического сальнингоофорита с отягощенным течением стимуляторов различных звеньев иммунитета и их комбинации.

ЗАДАЧИ:

1. Определение характеристики изменений слагаемых клшшко-дабораторцого статуса у пациенток с ОХСО с отягощенным течением до и после базового лечения для выявления диагностически значимых показателей.

2. Доказательство повышения эффективности традиционного лечения заболевания за счет дополнительной моно иммунотерапии больных леакадпном, даларгином, ликопидом

3. Клинико-лабораторное обоснование включения в комплексную терапию пациенток с ОХСО с отягощенным течением трехкомпанентной иммунокоррекции леакаднном, даларгином, ликопидом.

4. Сравнительная опенка эффективности дифференцированного лечения патологии ранговым методом с определением лабораторных показаний для выбора его вариантов.

■ Научная повита. .

1. Установлены чиповые особенности клннпко-лабораторных расстройств у пациенток в стадии обострения хронического салышнгоофорита, отягощенного исрвициюм, вульвовагипитом или комбинацией с недостаточной их коррекцией после базового лечения.

2. Показано существенное повышение клинической, в меньшей степени -бактериологической, лабораторной и иммунологической эффективности, традиционной терапии заболевания, за счет дополнительного назначения пациенткам модуляторов различного происхождения - леакадина, даларгина, ликопида, их комбинации.

3. Выявлены механизмы действия на иммунную систему, определен рейтинг клинико-лабораторной активности, разработаны показания для выбора вариантов дифференцированной иммунотерапии гнойно-воспалительного процесса у женщин.

Практическая ценность

1. Установлены диагностически значимые (сигнальные) лабораторные показатели патологии ранговым методом с определением лабораторных показаний для выбора его вариантов.

2. Показано повышение клинико-лабораторной эффективности консервативного лечения гнойно-воспалительного поражения внутренних половых органов у женщин за счет проведения дифференцированной моно- и комбинированной модуляции пациенток.

3. Разработаны конкретные лабораторные показания для выбора вариантов иммунотерапии больных женщин.

Основные и положения, выносимые на защиту.

1. Объективная оценка характерных изменений клинико-лабораторного статуса пациенток нри обострении хронического салмшигофорита с отягощенным течением.

2. Удовлетворительная клиническая и недостаточная бактериологическая, рутинная лабораторная и иммунологическая эффективность базовой терагши заболевания.

3. Повышение эффективности консервативного базового лечения патолог ии за счет проведения дополнительной дифференцированной иммунотерапии пациенток.

4. Определение рейтинга клинико-лабораторной активности, разработка показаний для выбора вариантой дифференцированной иммунотерапии гнойно-воспалительного процесса у женщин

Достоверность полученных результатов.

Достигалась определением репрезентативности выборки, рандомизацией групп больных по выбранным признакам, выбором статистических критериев Сгыодента или

Вилкоксона-Манна-Уитни в зависимости от нормальности распределения лабораторных показателей, стандартностью лечения, методов обследования, формированием адекватной группы сравнения, современными методами оценки клинического, иммунного, рутинного гематологического и цитокинового статусов.

Для получения дополнительной информации использовали частотный, результирующий частотный, графический, корреляционный, ранговый анализы. Оценивали реактивные изменения отдельных звеньев иммунитета в целом. С помощью

коэффициента диагностической ценности выявляли ключевые показатели исходных и итоговых иммунологических расстройств, мишеней коррекции, «собственный»

независимый от общего лечения эффект модуляторов.

Внедрение.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность МУЗ ГБСМП 10 «Электроника», учебный процесс кафедр акушерства н гинекологии №2, микробиологии ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании проблемной комиссии по общей н прикладной иммунологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко, 2010,2011; совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии! и 2, микробиологии, патологической физиологии, общей хирургии, инфекционных болезней, эндокринологии, ЦНИЛ, иммунологической лаборатории ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница№1», иммунологической лаборатории Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра, 2011, У Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами. 25-26 февраля, 2011, научной конференции НИИ «Бинар», РАМТН РФ, Москва, 2010

Публикации. Основные положения и выводы диссертации опубликованы в 6 печатных работах, включая 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, 19 таблицами. Список литературы содержит источников, из них 205 отечественных и 40 зарубежных авторов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования.

Диссертация выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 2 (зав. - д.м.н., профессор В.И.Бычков) Воронежской государственной медицинской академии им.

Н.Н.Бурденко (ректор - д.м.н., проф. И.Э. Есаулепко), МУЗ ГБСМЛ 10 «Электроника» (гл. врач - K.M.U. М.В.Иванои), иммунологических лабораториях ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № I. (гл. врач - к.м.п. А.В.Щукин), МУЗ Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра (гл. врач - д.м.н., профессор С.Л. Петросян), ГУЗ «Воронежский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями» (гл. врач - д.м.и. Т.А.Мамчик), с 2009 по 2011 гг.

Общая характеристика материалов исследования.

Под наблюдением находилось 97 больных с обострением хронического

сальпингоофорита (ОХСО) отягощенного одним из указанных заболеваний - цервицитом,

вульвовагинитом или их сочетанием, в возрасте от 16 до 55 лет, с давностью заболевания не

менее одного года, с частотой обострений 3-5- раз в год и 30 здоровых женщин, однократных допоров.

До лечения все пациентки были ознакомлены с целыо и задачами предстоящего исследования и дали добровольное информированное согласие на его проведение.

Несмотря га то, что иммунотропные препараты, использованные в исследовании,

являются официальными, разрешенными для реализации в аптечной сети и применению в

медицине, их назначение было санкционировано постоянной комиссией ВГМА имени

Н.Н.Бурденко по проверке первичной документации диссертаций и этичности обследования и лечения пациентов.

Все больные ОХСО с осложненным течением были разделены на 5 рандомизированных групп, по 18-21 человек в каждой, что соответствовало репрезентативности выборки. Базовое лечение, сроки, методы лабораторного мониторинга пациентов, диагностика данной патологии были сірого стандартизованы.

Пациенты из первой группы' (21 больная) подвергались одному базовому консервативному лечению ОХСО. Больные из второй, третьей, четвертой, пятой трупп в количестве, соответственно - 21, 18, 18, 19 человек, дополнительно получали в традиционных дозах и схемах -леакадин, даларгин, ликоппд, их комбинацию.

Конкретная методика введения леакадина была следующей - внутривенно, по 100300 мі/м, - 10- 15 дней подряд, с растворением содержимого флакона в 4 мл изотонпчного раствора хлорида натрия; - даларгииа - по І мг в I мл 0,9% хлорида натрия внутримышечно 2 раза в день (в 9 и 21 час), 5 дней подряд; - ликошш - но

7

20 мг, сублингвально, 1 раз в день, 14 дней подряд; комбинации препаратов использовалась в этих же дозах.

Базовая консервативная комплексная неиммунотропная терапия ОХСО включала: антибиотики широкого спектра действия, нестерондиые противовоспалительные препараты, антигистаминмые средства, мультивитаминные комплексы, виферон в свечах в течение 2 педель, при активации свертывающей системы - аитикоагуляиты и дезагрегачты, противогрибковые средства для профилактики кандидоза и эубиотики для профилактики дисбиоза. Для коррекции нарушенного гомеостаза, водпо-электролитиого дисбаланса,

гипопротеинемин, анемии использовались криеталлондные и коллоидные растворы, препарата железа, обогащенное белками питание. (В.И. Кулаков, В.Н. Серов, 2006).

Методы исследования.

Методы клинического обследования.

При поступлении в стационар пациентки прошли стандартное клинико-лабораторное обследование, включающее анамнез жизни, заболевания, осмотр наружных половых органов, общий анализ крови, мочи, бактериологическое и бактериоскопическое исследование содержимого цервикального канала с оценкой антнбиотико-чувствителытости выделенной микрофлоры.

Клиническое обследование женщин проводилось по общепринятой схеме: уточнялись жалобы пациентов, собирались анамнестические данные, возраст, время наступления менархе, регулярность цикла, периодичность менструаций, их продолжительность, болезненность, величина кровопотери, какие-либо особенности менструального цикла, количество беременностей в анамнезе, сколько из, них закончились родами, выкидышами, или абортами. При искусственном прерывании беременности уточнялся срок, способ н возможные осложнения. Выяснялось наличие эксграгенитальной патологии: заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного трапа, гепатобилпарной системы, мочевыводящих путей, наличие эндокринопатий. Уточнялось наличие, или отсутствие гинекологических заболеваний, их течение и возможные осложнения, а также проводилось ли ранее обследование и лечение.

Для уточнения диагноза больным использовалось ультразвуковое исследование органов малого таза по стандартной методике, аппаратом У01Х1)80Ы 5300 МТ с использованием доплерометрни сосудов трансвагипальпым датчиком, в качестве проводящей среды применялся гель.

В процессе лечения велось динамическое наблюдение за общим состоянием и самочувствием пациенток, оценивались основные функциональные изменения, реакции на лечебные воздействия по данным клинических, иммунологических, других показателей,

бимануального гинекологического обследования. Критерии включения - наличии, диагносцировапных заболеваний, возраст пациенток от 16 до 55 лет. давность заболевания нс менее одмохо 1 ода, частота обострений — 3-5 раз в гол.

Критерии исключения - наличие тяжелых соматических заболеваний, злокачественных новообразований, перенесение в последние 3-6 месяцев операционных вмешательств, ожогов, выраженных аллергических, аутоиммунных реакций.

В качестве основных клинико-лабораторных симптомов и показателей были избраны: наличие у больных болей в тазу, фебрильной температуры, выделение из половых органов оелеи, гипертрофии и болезненности придатков литки при пальпации, региональной лимфоадснопатип; идентификация во влагалищной слизи кишечных палочек, вирулентных стафилококков, сапрофитов. клебсиелл, условно-патогенного протея, с определением ангибиотикочувствителышсти выделенных возбудителей и стерильных „роб. Дополнительно у пациенток регистрировалось содержание лейкоцитов, лимфоцитов, эозинофшюв, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофшгав, моноцитов.

В качестве критериев выше указанных показателей использовали: частоту обнаружения клинических симптомов, выделений ИЗ диагностического материала микроорганизмов в процентах, с помощью частотного У, результирующего частотного анализов характеризовали риск формирования гипо- и гиперфункции гематологических маркеров воспаления 2-3- степени в популяции больных.

Суммарная клиническая эффективность вариантов иммунотерапии определялась ранговым методом с выстраиванием рейтингового алгоритма по методике А.М.Земскова и соавт.(2005,2008). .

Методы идентификации патогенной микрофлоры.

Бак териологическое и бактериоскоиическое исследование содержимого цервикального какала и влагалища проводилось в динамике у всех пациенток до и после лечения. Микротампоном содержимое цервикального канала забиралось из наружного отверстия шейкн матки, высевалось на питательные среды, часть материала использовалось для изготовления мазков. Для бактериологического исследования диагностический материал засевался па три вида сред: 5% кровяной агар, желточно-солевой агар и среду Эндо. Кровяной агар позволял идентифицировать виды кокков, их гемолитическую активность. Желточио - солевой агар, как избирательная среда для стафилококков позволяла уточнить микробиологическую диагностику. Среда Эндо тестировала наличие в влагалищном содержимом кишечной палочки.

Для количественного анализа микрофлоры в пробирку с микротампоном после посева вносили 20 капель стерильного физиологического раствора, тампон путем встряхивания

9

пробирки прополаскивался, отжимался пинцетом, полученная взвесь микроорганизмов вносилась в стерильную чашку Петри с расплавленным и остуженным до 46 С 1% сахарным агаром. Затем все посевы инкубировались в термостате при температуре 37 С в течении 36 часов. Выросшие на кровяном, желточно-солевом агаре и среде Эидо колонии исследовались макроскопически, затем под микроскопом в окрашенных по Грамму мазках. На сахарном агаре производился подсчет выросших колонии при помощи лупы и счетной камеры.

Диагностика хдамидийной, урсоплазменной, микоплазметюй инфекции проводилась при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) со специфическим дпагностикумом по общепринятой методике.

Методы исследования иммунной системы.

До и после дифференцированного лечения обострения хронического салышнгофорита пациентки подвергались стандартному иммуно-лабораторному обследованию тестами с идентификацией, с помощью моноклональных антител, дифферешшровочиых маркеров основных популяций и субпопуляшш лимфоцитов, натуральных киллеров, фагоцитов периферической крови, их поглотительной (фагоцитарный показатель и число), метаболической (спонтанный п активированный тесты с тштростгом тетразолием) способности, с оценкой концентрации сывороточных иммунных глобулинов основных классов, циркулирующих иммунных комплексов, молекул средней массы, про- и противовоспалительных шггокинов, рутинных гематологических показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Динамика клинико-лабораторных данных у больных ОХСО с отягощенным течением до лечения представлена в таблице 1 и рис 1. •

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели больных ОХСО с отягощенным

течением до лечения.

Клинические Бактериологические Лабораторные

Показатели % N Показатели % N Показатели % N

Тазовые боли 100 97 Кишеч.палочка 36,1 35 Лейкой. 17,5 17

Бели 100 97 Стафил. 20,6 20 Лимф. 19,6 19

Боль в придатках 100 97 Протей 10,3 10 Эозин. 57,7 56

Увел, придатков 100 97 Клебсиеллы 6,2 6 Нейтр. ПЯ 19,6 19

Лнмфоаденопатня 41,2 40 Сапрофпты 9,3 9 Нейтр. СЯ 17,5 17

Лихорадка 88,9 86 Стерильность 17,5 17 Мон. 37,1 36

Обозначения: N - количество больных

Из таблицы следует1, что в остром периоде болезни у испытуемых лиц в 100% случаев

регистрируются боли в тазу, при пальпации придатков магки, гипертрофия последних, - в 88,9% - фебрильная температура,- в 41,2% - региональная лимфоаденопагия.

Э(и клинические симптомы сочетались с высеванием из влагалищной слизи больных

- кишечных бактерий (36,1%), патогенных стафилококков (20,6%), условно-патогенного протея (10,3%), сапрофит*« (9.3%), клебсиелл (6,2%). Стерильность проб была установлена в 17,5% случаев. Гематологические маркеры воспаления, оцененные с помощью результирующего частотного анализа, уточняли диагностику заболевания. Так, эозинофилия и моноцита, определялись, соответственно у 57,7 - 37,1% больных женщин; лейкоцитоз, накопление незрелых и зрелых гранулоцитов, лимфопения - у 17,5 - 19,6 %.

Результаты оценки слагаемых иммуно-лабораториого статуса по динамике среднеарифметических значений показателей от итогов обследования здоровых женщин из группы сравнения сведены в рис I.

Тс

Рис.1. Иммуио-лабораторный статус у пациентов с ОХСО с отягощенным течением до лечения. Ооо'значетшя: Леик.-лейкоциты, Лф -лимфоциты, Пя.Ся - палочко-

сегментоядерные лейкоциты, М-мокоциты, Тл - Т-клетки, Тс-Т-еупрессоры, Так - Т-активные клетки, 1р - Г-регуляторы, НКР - регуляторные НК клетки НКЦ -цитотокснческие НК-клетки, НКТ - Т-зависимые НК-клетки Вл - В-лимфоциты. Ма -маркер апоптоза, ¡ё - иммунные глобулины, ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы МС М-молекулы средней массы, ФП, ФЧ - фагоцитарный показатель, число, НСТсп. НСТак

- активи-рованный. спонтанный тесты с нитросиним тетразолием, ИЛ- интерлейкины, ФНО

- фактор некроза опухолей альфа, окружность - нормализованные параметры здоровых ниц -достоверность отличий при Р <0,05.

Как следует из данных рис 1, у пациенток при поступлении в стационар из 30 изученных показателей по 20 были выявлены достоверные отличия от нормативных

значений. Большая часть из них оказались стимулированными - лейкоциты, сегментоядерные неитрофнлы. эозинофнлы. моноциты, Т-активные лимфоциты, цитоксические натуральные киллеры, В-клетки, носители маркера апоптоза, иммунные глобулины классов С и М, ЦИК. МСМ, ИЛ 6, 8, меньшее количество параметров -недифференцированные лимфоциты. Т-клетки, Т-хелперы, фагоцитарное число, НСТсн, НС-Так были достоверно сниженными.

Таким образом у пациенток, страдающих ОХСО с отягощенным течением при поступлении в стационар в 90-100% установлено наличие характерных 5 симптомов заболевания из 6, преимущественное высевание из слизи цервикального канала кишечных бактерий и патогенных стафилококков, у 37-57% больных женщин определялись гематологические маркеры воспаления, активация В-, цитокииового, фагоцитарного звеньев иммунитета, дисбаланс Т-зависимых иммунных реакций.

Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения ОХСО с отягощенным течением, см. данные таблицы 2, рис 2.

Установлено, что под влиянием базового лечения у пациенток достоверно снизилось с 100% до 23,8,28,5,28,5 33,3% - частота тазовых болей, выделения белей, болезненность и увеличение придатков матки, количество лихорадящих больных - с 88,9 до 23,8%.

Бактериологическая и лабораторная эффективность одного базового лечения оказались минимальными, т.к. из 6 изученных показателей в каждом случае лишь по одному (проценту стерильных проб и наличию лейкоцитоза) была достигнута математически значимая динамика, соответственно - с 17,5 до 42,9% и 17,5 до 0%.

Под влиянием базового лечения заболевания у больных женщин отмечалось раздражение лимфоцитарного кровяного ростка, эозинофмлия, падение количества Т-хелперов, цитотоксических натуральных килеров, пшериммуноглобулинемия но классам А и М, на фоне уменьшение концентрации в сыворотке крови молекул средней массы, см. рис 2.

В результате при выписке из стационара у пациенток из этой труппы, отмечалось увеличение от нормативного уровня количества лейкоцитов, зрелых гранулоцитов, моноцитов, активных Т-клеток, Т-эависнмых натуральных киллеров, В-лимфоцитов, носителей мембранного маркера апоптоза, сывороточных иммунных глобулинов основных трех классов, периферических фагоцитов, концентрации провоспалигельны.х цитокинов интерлейкинов 6 и 8, что сочеталось с снижением уровня Т-клеток, Т-хелперов, активированного НСТ теста. Эти данные характеризуют крайне низкий иммунотроиный эффект базового лечения обострения хронического салышнгоофорита.

Таблица 2.

Клинико-лабораторная эффективность дифференцированной иммунотерапии ОХСО с отя го щенным течением._______________________________________________________________

Лечение Клинические СИМПТОМЫ в %

Тазовые Белн Боль в Увелич. Лимфо- Лихорадка

боли прид. прид. аденопатия

Фон 100 100 100 100 30,9 88,9

N 97 97 97 97 30 86

Трад. 23,8* 28,5* 28,5* 33,3* 19,0 23,8*

N 5 6 6 7 4 5

+леакадин 0*** 28,5* 19,0* 19,0* 0* + * ()***

N 0 6 4 4 0 0

+даларгин 11,1* 16,7* ' п,!*** 11,1* 5,5* 11,1*

N 2 3 2 2 1 2

+ЛИКОПИД 5,5*** ]] }*** | ] 1*** 11,1*** 11.1*

N 1 2 2 2 0 2

+КОМПЛСКС 5 2*** 21,1* 10,5*** о*** 0***

N I 4 2 0 0 0

Лечение Бактериологические показатели в%

Фон 36,1 20.6 10,3 6,2 9,3 17.5

N 35 20 10 6 9 17

Трад. 23,8 9,5 9,5 4,8 9,5 42.9*

N 5 2 2 1 29 9

+леакадин 9,5* 4.8 о*»* 0 9,5 71,4***

N 2 1 0 0 2 15

+даларпш 11,1* 0* 11,1 11,1 0 88,8*

N 2 0 1 1 0 16

+ЛИКОПИД 16,7* 5,5 5,6 0 0 72,2*

N 3 1 1 0 0 13

+комплекс 5,3*** 0* 0* 0 5,3 94 у***

N 1 0 . 0 0 1 18

Лечение Рутинные лабораторные показатели в %

Лейко- Лимфо- Эозино- Нейтроф. Нейтроф. Моноциты

циты циты филы пя С Я

Фон 17,5 19,6 57,7 19,6 17,5 37,1

N 17 19 56 19 17 36

Трад. 0* 14,3 23 4,8 19,0 33,3

N 0 3 8 1 9 7

+леакадин 0* 19.0 33,3* 28,6** 33.3 28,6

N 0 4 7 6 7 6

+даларгин 23,8** 0*** 23,8* 23,8** 19,0 27,8

N 5 0 3 э 4 5

+ЛИКОПИД 22,3** 0*** 28,6* 0* 23,8 28,6

N 4 0 6 0 5 6

-(-комплекс 0* 10.5* 26.3* 0* 21.1 21,1

N 0 2 5 0 4 4

Обозначения: трэд. - традиционное лечение, N - количество больных. % - количество больных с измененными значениями, * достоверность отличий от исходного уровня, ** от традиционного лечения, при Р < 0.05, прид. - придатки, увелич. - увеличение, при оценке

рутинных лабораторных показателей % - количество больных с 2-3 степенью СИН/ГИС по резулы ирующему частотному анализу, остальные обозначения см. выше.

-Ряді ••• Ряд2

Рис 2. Мобильный эффект базового неиммунозропного лечения ОХСО с отягощенным течением. Обозначения, см. выше.

Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения с лсакадином ОХСО с отягощенным течением, см. данные таблицы 2,рис 3.

Под влиянием леакадина у пациенток от исходного уровня произошло достоверное устранение всех клинических симптомов: тазовых болей, выделения белей,

болезненности и гипертрофии придатков матки при пальпации с 100% до 28,5,-0%, региональной лимфоаденопатип и фебрильной температуры - полностью.

Бактериологическая эффективность данного варианта комплексного лечения патологии оказалась более умеренной: от фонового уровня существенно уменьшилась высеваемость из влагалищной слизи - кишечной палочки и прогея. возросло -количество стерильных проб с 17,5% до 71,4%.

Устранение рутинных гематологических маркеров •воспалительного процесса под влиянием леакадина так же оказалось невысоким. Из 6 измененных в остром периоде заболевания показателей у пациенток из этой группы сократился процент лейкоцитоза (с 17,5 до 0), тоже эозимофилип - (с 57,7 до 33,3%). Количество палочкоядерпых нейтрофшюв иод влиянием активатора Т-звена иммунитета возросло (с 19,6 до 28,6%).

ФИ

Рис 3. Мобильный эффект комбинации базового неиммунотроппого лечения с леакадииом у больных ОХСО с отягощенным течением. Обозначения, см. выше.

Количественный иммунологический мобильный эффект комплекса базового лечения заболевания с леакадииом выразился в увеличении от исходных значений у больных жещин: количества Т-клеток и четырех их основных регуляторных субпопуляшш, натуральных киллеров с регулирующей функцией, 1ёА, что сочеталось с уменьшением содержания В-лимфоцптов и МСМ - свидетелей токсических состояний у больных. При этом при выписке из стационара у пациенток регистрировались - активация клеточного, киллерного, угнетение фагоцитарного звеньев иммунитета.

Клинико-лабораторная эффективность традиционног о лечения с даларгином ОХСО с отягощенным течением, см. данные таблицы 2, рис 4.

Клинический эффект композиции базового лечения обострения ХСО с отягощенным течением с даларгином выразился в снижении от исходного уровня частоты тазовых болей -с 100 до 11,1% случаев, выделения белен из цервикального канала и влагалища - с 100 до 16,7%, болезненности придатков матки - с 100 до 11,1% , их гипертрофии - с 100 до 11,1%, увеличения региональных лимфатических узлов с 30,9 до 5,5%, лихорадки - с 88,9 до I 1,1%, при Р < 0,05 во всех случаях. Иными словами действенность лечения патологии по динамике данных клинических параметров была достаточно высокой.

Существенное позитивное влияние даларгниа на бактериологические показатели было документировано по 3 тестам из 6 - высевание из диагностического материала патогенной кишечной бактерии было снижено с 36,1% нрн поступлении в стационар до 11.1% - при выписке больных из него. Выделение патогенного золотистого

стафилококка из выделений уменьшилось с 20,6% до нуля, число стерильных проб -возросло с 17.5% до 88,8

Нормализация извращенных гематологических показателей воспаления при введении даларгипа оказалась средней, поскольку из 6 изученных тестов позитив-ный эффект комплексного воздействия при проведении различных сравнений был установлен по 5 параметрам.

Количественное мобильное иммунотрогшое действие сочетания базового лечения патологии с даларгином выразилось, см. донные рис 4, в стимуляции от неладных значений у больных женщин шести показателей - Т-хелперов, Т-регуляторов, натуральных киллеров с регулирующей функцией, Т-зависимых естественных киллеров, вели пнг ФП, Ф 1, что сочетаюсь е достоверным снижением значений МСМ и ЦИК.

В результате при выписке из стационара отмечались: накопление Т-с, Т-ак клеток, Т-, НК-регуляторов, НКТ. В-, СО 95+ лимфоцитов, % О, А, М, ИЛ 6.

Ма

-*-Ряд1

•>аА ~«~Ряд2

----------------1--------АЛ*

НСТак

Рис 4. Мобильный аффект комбинации базового неиммуногрониого лечения с даларгином у больных ОХСО с отягощенным течением. Обозначения, см. выше.

Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения с лнконидои женщин ОХСО с отягощенный течением, см. данные таблицы 2, рис 5.

Как следует из данных таблицы от исходного уровня клинических показателей у больных женщин достоверно изменились все ключевые симптомы заболевания: боли тазовых органах - с 100 до 5,5%, по трем клиническим параметрам позитивный Эффект был достигнут почти г,а порядок - снижение выделения белей из цервикального канала и влагалища - с 100 до 11,1%, установление, при пальпации болезненности придатков матки - с 100 до 11,1%, тоже их увеличения - с 100 до

11,1%. При этом частота региональной лимфоадепопатии была уменьшена с 30,0% до нуля, фебрильная температура тела - с 88,9 до 11.1%.

Однако итоговая активность влияния ликопнда на высеваемость нз диагностического материала больных женщин патопюмопичпых возбудителей оказалась минимальном, поскольку лишь по двум тестам выделению патогенной кишечной бактерии и числу стерильных проб до и после лечения была установлена положительная динамика (36,1% против 16,7% и 17,5% против 72,2%) при Р<0,05 в обоих случаях.

Итоги изучения влияния ликопнда с базовыми лекарственными средствами на лабораторные свидетели воспаления оказались следующими. Ог исходного уровня у больных женщин снизился риск формирования лимфопении - с 19,6 до 0%, эотинофилии - с 57,7 до 28,6%, иейтрофилип по палочко-ядерным клеткам - с 19,6% до 0%.

Количественный мобильный иммунотропный эффект комбинации ликопнда с базовым лечения обострения хронического сальгтингоофорнта, согласно данным рис 5, при опенке взришшй средних значений изученных параметров так же оказался невыраженным.

Тс

Рис 5. Мобильный эффект комбинации базового неиммунотропного лечения с ликоппдом у женшин ОХ СО с отягощенным течением. Обозначения, см. выше

Так, у пролеченных ликопидом пациенток избирательно стимулировались - фагоцитарные и супресснровались цитокиповые показатели, остальные тесты изменялись монотонно. Конкретно, у больных увеличился ФГ1. НСТсп, НС 1 ак на фоне снижения концентрации провоспалительных цитокинов - ИЛ 6, 8, ФИО.

При выписке из стационара у пациенток нз этой группы содержание 1ц М. ^ О, ЦИК, ИЛ 4, ИЛ 6 было отличным от нормативных показателей здоровых лип.

Клинико-лабораторная эффективность комбинации традиционного лечения с леакадниом, даларгниом, ликопидом у женщин ОХСО с отягощенным течением, см.

данные таблицы 2. рис 6.

Выявлено, что у пациенток дополнительно получающих в комплексном лечении заболевания три модулятора различного механизма действия реализовалось полное устранение от исходного уровня - гипертрофии придатков матки - с 100%, лимфоаденопапш

- с 30,9%, лихорадки - с 88,9% до нуля. Частота тазовых болей, наделений белей из цервикального канала, болезненности придатков матки при пальпации была достоверно снижена с 100% соответственно - до 5,2%. 21,1%, 10,5% в каждом случае.

При оценке бактериологических показателей было установлено существенное сокращение выделений из влагалищной слизи пролеченных пациенток кишечной Р с 36,1 до 5,3 л>, вирулентных золотистых стафилококков, условно-

патогенного протея - с 20.6 и ,0,3% до нуля. Одновременно с этим количество стерильных проб стало максимальным - 94,7% против 17,5% до начала лечения.

Третьим компонентом в оценке общей эффективности лечения заболевания было определение гематологических маркеров воспалительного процесса - лейкоцитов лимфоцитов, эозинофшюв, незрелых и зрелых гранулоцитов, моноцитов с привлечением результирующего частотного анализа, регистрирующего риски формирования в популяции оольньк изменений лабораторных параметров высокой 2-3 степени. Выявлено, что у пациенток из опытной группы с 17,5 и 19,6% до нуля был устранен лейкоцитоз

палочкоядерный неитрофплез, в 1,5 - 2 раза уменьшилась исходная лимфопепия и эозинофилез.

—♦“Рид! |-ж~ Ряд2

Количественная характеристика иммунотропного эффекта комплексной терапии ОХСО выявила достоверные изменения 18 параметров из 30 изученных. Из них стимулированными были - лимфоциты, Т-клетки, их регулирующие субпопуляции (Т-хелперы, активированные Т-лимфоциты, Т-регуляторы), тимусзависимые натуральные киллеры. Исходно завышенные гуморальные показатели - иммунные глобулины классов М, G, ЦИК, МСМ достоверно снизились. Все слагаемые фагоцитарного звена иммунитета оказались активированными. Из интокнновых тестов два существенно изменились -концентрация интерлейкина 4 возросла, ИЛ 6 - упала.

Нормализующий эффект комплексного лечения Оказался выраженным, поскольку у больных были активированы: Так, НКТ, CD 95, CD ) 1в+ клетки, ФИ, ИЛ6,8.ФНО.

Сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии ОХСО с отягощенным течением.

Итоги определения итоговой клинической эффективность комплексной терапии обострения хронического сальпингоофорита с отягощенным течением в рангах отображены в таблице 3.

Таблица 3.

Клиническая эффективность дифференцированного лечения ОХСО с отягощенным

течением в рангах.

Лечение Клинические Бактериол. Лабораторные Сумма Эффектов

симптомы Показатели Показатели рангов -ность

N Ранг N Ранг N Ранг

Традиц. 5 4 3 5 2 4 13 1У

+леакадин 9 2 5 2 3 3 7 111

+даларгин 7 3 3 . 3 5 1 7 111

+ЛИКОПИД И 1 2 2 5 1 6 11

+комбинация И 1 7 1 4 2 4 1

Обозначения: N - количество измененных показателей.

Выяснено, что предельное устранение клинических симптомов равноценно обусловили: комбинация трех модуляторов н один лнкоппд, далее - дзларпш, леакадин, одно базовое лечение патологии. По коррекции бактериологических показателей наибольшую активность проявило сочетание леакадина с даларгином и ликопидом; использование моногерапии с дикопндом или леакадином; влияние одного даларгнна на фоне траяинионной терапии заболевания. При оценке нормализации гематологических тестов преимущество одинаково имели стимуляторы фагоцитарного или гуморального звеньев иммунитета, несколько менее активной оказалась трехкомшшептпая коррекция и один леакадин. Общий итоговый рейтинг снижающейся клинической эффективности комплексного лечения патологии оказался следую - комбинация традиционных лекарственных средств с тремя модуляторами;

тоже + лнкопид; тоже + даларшн или леакадин; и» последнем месте расположилось одно базовое терапевтическое пособие больным женщинам.

Итоговый клинико-лабораторный рейтинг дифференцированного лечения гшйно-воспалителыюго заболевания репродуктивных органов женщин включал, кроме клинически* показателей, динамику величии лабораторных параметров от исходного, нормативного (у здоровых женщин) уровней и так же выражался в рангах, см. таблицу 4.

Итоговый рейтинг клинико-лабораторной эффективности днфферег.цированног^ечег^ с отягощенным течением в рангах.

Лечение Клинический эффект Лабораторные эффекты Сумма рангов Эффектив.

Количеств. Качеств.

ТТ 4 5 3 12 У

+леакаднп 3 2 8 1У

+даларгин Г 2 4 1 7 111

+ЛИКОПИД 2 2 1 5 11

+комбинация 1 1 2 4 1

(Сак следует из данных таблицы 4, максимальная эффективность комплексного консервативного лечения ОХСО с отягощенным течением была зарегистрирована при дополнительном назначении пациенткам леакадина с даларгином и ликопидом; далее -ликоиида; затем - даларпша; менее выраженным оказалось действие леакадина, минимальным - один традиционный набор иенммунотропнмх препаратов.

ВЫВОДЫ

1. При обострении хронического сальпингоофорита, отягощенного цервицнтамн или вульвовапгнитами с частотой от 100.0 до 30,9% случаев отмечаются: наличие газовых оолеи, болезненность, увеличение придатков матки при пальпации, фебрильная температура, увеличение региональных лимфатических узлов; в 20,6 - 36.1% -высевание из выделений цервикального капала и влагалища - кишечной бактерии, золотистого стафилококка, гак же - условно-патогенного протея, сапрофитной флоры: в 57,7 - 17,5% наличие гематологических свидетелей воспаления в сочетании с дисбалансом клеточного, активацией киллерного и гуморального, дефицитом фагоцитарного звеньев иммунитета на фоне избыточного содержания провосп ал и тел ьн ых ниток.,нов, с следующей типовой формулой расстройств иммунной системы - 3*3 Тх г Так4';.

2. Клиническая эффективность традиционного лечения заболевания оказалась высокой. что сочеталось е низкой активностью устранении изменений

бактериологических, рутинных лабораторных и иммунологических показателен, изменением ФРИСит - Этз НКц'з 1дМ*з

3. Дополнительное назначение пациенткам модуляторов различного происхождения леакадина, даларпша, ликопида и их комбинации обеспечивает в 5-10-20 раз снижение частоты клинических симптомов; в 2-4 раза - высевания из диагностического материала натопюмоничных возбудителей; в меньшей степени - устранение гематологических маркеров воспаления с преимущественным иммуностимулирующим действием.

4. Определен рейтинговый алгоритм снижающейся клинико-лабораторной эффективности дополнительной дифференцированной иммунотерапии обострения хронического сальшшгоофорита с отягощенным течением; комбинацией леакадина с даларгином и ликонидом; далее - ликопидом; затем - даларпшом пли лсакаднном, с минимальной активностью одного традиционного набора неиммунотропных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Путем вычисления 1^ выявлены ключевые диагностически значимые при данном заболевании лабораторные параметры (формула расстройств иммунной системы

- (Э+з Тх*2 Так*;) эозинофилия третьей степени на фоне снижения количества Т-хслперов и накопления активированных Т-лимфоцитов средней выраженности

2. При увеличении в остром периоде заболевания уровня эозииофилов, цптотокснческих натуральных киллеров и гипоиммуноглобулинемии по тяжелым белкам рекомендуется использование одной традиционной ненммунотропной терапии.

3. Выраженная , лимфопения в сочетании с дефицитом Т -супрессоров и натуральных киллеров с регулирующей функцией может быть устранена дополнительным назначением больным леакадина.

4. Недостаточность третьей степени количества регуляторных субпопуляций естественных киллеров на фоне увеличенной концентрации ^ М является основанием для введения пациенткам даларгана.

5. Ингибнцня образования противовоспалительного интерлейкина 4 торможение кислорадпродуцирующей и поглотительной способности нейтрофилов являются показаниями для использования в лечении пациенток ликопида.

6. Выраженное угнетение лимфоцитарного кровяною ростка в комплексе с снижением уровня периферических фагоцитов и ИЛ 4 успешно корригируются трехкомпапентной иммунотерапией.

Статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Особенности иммунологических расстройств и их коррекции при инфекциях различного

гемем / М.А. Земсков, Е.В. Ильина, Т.Д.Ноиосельцева. A.A. Хорошилов, A.B. Корякин. О.А.ДомничЛ.В. Гертнер // Вестник новых медицинских технологий. -2011. -Т.18, JV»

3.-С. 162-165. ’ "

2. Влияние консервативного и оперативного лечения заболеваний мочеполовых органов на иммунологическую реактивность пациентов / С.С. Земскова, В.И. Шабушша, Л.В. Гертнер , В.Б. Мухин,Е.В. Ильина, А.А. Корякин // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2 011,- Т.З, №4.-С. 408-415.

3. Гиойно-воспалительные заболевания - актуальная проблема хирургии / М.А. Земсков, А.А. Хорошилов,Е.В. Ильина. O.A. Домнич /У Вестник экспериментальной и клинической хирургии-2010.-Т. 3, №4,- С.408-415

4. Сильные коррелятивные связи иммунолабораторных показателей у больных с гнойновоспалительными заболеваниями различного генеза / Е.В. Ильина, В.А. Земскова, A.A. Хорошилов, O.A. Домнич // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2011. -Т. 19, №3. - С. 633-639.

Работ, опубликованных в других изданиях

5. Ильина Е.В. Дифференцированная иммунотерапия обострения хронического (апьтшгоофорита / Е.В.Илыша / / Материалы 5 Всероссийской конф. молодых ученых-медиков. организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами. 2526 февраля, 2011С. 104-106.

6. Ильина Е.В.Домнич O.A. Дифференцированные иммунотропные эффектыдатарпша у больных гнойно-воспалительными заболеваниями // Материалы 5 Всероссийской конф. молодых ученых-меднков, организованной воронежским, курским и казанским медицинскими вузами, 25-26 февраля, 2011- С. 164-10В.

Подписано в печать 11.01.2012 Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной техники. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экч. Заказ №178 «Издательство ВГМА нм. П.П. Бурденко»

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10