Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-лабораторное обоснование применения ридостина и ликопида в комплексном лечении обострения хронического пиелонефрита

На правах рукописи

Нараева Наталья Юрьевна

¿г

К ШНИКО-ЛАБОРА ГОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ РИДОСТИНА И ЛИКОПИДА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКО! О ПИЕЛОНЕФРИТА

14 00 36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск 2008

003163623

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им НН Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители Заслуженный деятель науки Российской

Федерации, доктор медицинских наук, профессор

Земсков Андрей Михайлович,

доктор медицинских наук, профессор Бала Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты доктор медицинских паук,

профессор Горяйнов Игорь Иванович,

кандидат биологических наук Войтеку нас Елена Борисовна

Ведущая организация Государственное учреждение ^Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика НФ Гамалеи»

¿У -г?

Защита диссертации состоится « »Т^^^ ^ШОВ года в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208 039 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г Курск, ул К Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан « ^2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, док гор медицинских наук, профессор ^ Калуцкий П В

Общая характеристика работы Актуальность темы

Проблема формирования гнойно-воспалигельных процессов в мочевыделительной системе в последние годы приобретает особую актуальность Так, частота развития пиелонефритов достигает 1-3% (Ю А Пытель, 1986, В А Лопаткин, 1994, ТвсЬшйо, 1990)

В основе ■угой закономерности лежит индукция, в силу ряда причин, вторичных иммунодефицитов, аллергизации, аутоиммунных поражений широких масс населения, что приводит к развитию вялотекущих инфекционных поражений в мочеполовой сфере, вызванных условно-патогенными возбудителями Такие заболевания являются торпидными к общепринятому лечению и без использования профильных иммунокоррекгоров имеют высокий риск хронизации патологического процесса и инвалидизации больных

В последние годы наблюдается увеличение числа случаев атипичного течения острого пиелонефрита Объясняется эго резко возросшей вирулентностью микроорганизмов в результате приобретенной ими устойчивости к антибиотикам, а также изменения течения инфекционного процесса в почке вследствие измененной реактивности организма

Основой медикаментозной терапии данной патологии являются антибактериальные препараты, которые применяются с учетом их спектра действия и чувствительности патологической микрофлоры Кроме того, в общую схему лечения включаются десенсибилизирующие средства, питамины, болеутоляющие препараты, биогенные стимуляторы, инфузионная и дезинтоксикационная терапия

Следует признать, что течение инфекционно-воспалительного процесса в различных отделах мочеполовой системы сопровождается ушетением неспецифических факторов естественной резистентности организма,

дисбалансом гуморальных и клеточных иммунологических реакций (Арбулисв М Г, 1996)

В настоящее время в связи с увеличением частоты смешанных инфекций на фоне сниженного иммунитета, повышения ропи вирусов в возникновении заболеваний, интерес к применению интерферонов в терапии воспали гельных заболеваний значительно возрос (Новиков Д К , 1995, Gupta et al, 1984)

Однако, разработка конкретных показаний для назначений указанных модуляторов, особенно их комбинации и апробация в практике с объективной оценкой итоговой клинико-лабораторной действенности при данном заболевании, как показал анализ доступной нам литературы, еще не проводилась

Цель исследования:

Установление особенностей изменений иммуно-лабораторного статуса у пациентов с обострением хронического пиелонефрита, их динамику в процессе дифференцированного лечения с определением типовых мишеней воздействия

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1 Выявить типовые изменения иммунной системы у больных хроническим пиелонефритом до и после проведения стандартного неиммуногропного лечения

2 Изучить клинико-иммунологическую эффективность ликопида на фоне базовой терапии патологии с установлением мишеней

3 Доказать возможность устранения иммунопатологии за счет использования ридостина в общем комплексе лекарственных средств, назначаемых пациентам с выявлением ключевых параметров

4 Документировать возможность сочетанного применения модуляторов различного механизма действия в общепринятой терапии больных с идентификацией точек приложения в иммунной системе

5 Исследовать интегративные процессы в лабораторной сфере у пациентов в процессе дифференцированного лечения для характеристики интимных механизмов действия корректоров

6 Реализовать интегральную оценку клинико-лабораторлои эффективности комплексной терапии больных с определением лабораторных показаний для назначения каждого варианта модуляции

Научная новизна:

1 Доказательство эффективности использования ликопида, ридосшна, их комбинаций в комплексной терапии заболевания

2 Изучение клинико-иммунологической эффективности ликопида на фоне стандартной базовой терапии с установлением мишеней

3 Доказательство возможности устранения иммунопатологии за счет использования ридостина, в общем, комплексе лекарственных средств, назначаемых пациентам с выявлением ключевых параметров

4 Установление диагностически значимых критериев исходных нарушений иммуно-лабораторного статуса

5 Разработка лабораторных показаний для назначения пациентам конкретных вариантов иммунотерапии

6 Изучение влияния модулирующих воздействий на интегративные процессы в лабораторной сфере

Практическая значимость

Дополнительное назначение больным модуляторов с различным механизмом действия и их комбинации на фоне стандартного лечения обусловливает преимущественную коррекцию иммунологических расстройств и достижение клинической ремиссии

Разработка лабораторных показаний упрощает выбор вариантов иммунотропных воздействий

Теоретическая значимость

1 Доказана возможность использования ликопида, ридостина, их комбинации в комплексном лечении обострения хронического пиелонефрита

2 Усгановпены типовые реакции иммунной системы при данном заболевании, ключевые мишени дифференцированной коррекции, на основе которых разработаны конкретные показания для назначения модуляторов

3 Документированы особенности вариаций интегративных процессов в лабораторной сфере при реализации разновариантного лечения

Достоверное гь полученных результатов обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью числа бопьных в группах, стандартностью набора методов обследования, однотипностью лечения патологии, адекватными способами математической обработки данных

Перед проведением статистического анализа предварительно оценивали распределение показателей на параметрические и непараметрические Исходя из этого, выбирали адекватный математический критерий

Дополнительно использовали частотный и корреляционный методы анализа, с помощью коэффициента диагностической значимости выявляли ключевые параметры нарушений и мишеней действия дифференцированных вариантов терапии

Апробация диссертационной работы

Результаты исследования докладывались на межрегиональных научно-практических конференциях молодых ученых в 2004-2007 годах, заседаниях научных обществ (г Воронеж), НИИ "БИНАР" (г Москва), 2004-2006 г Основные положения и выводы диссертации представлены в 7 печатных работах в центральных и местных изданиях Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность МУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», городской клинической больницы скорой медицинской помощи №10 («Электроника»), клинической больницы скорой

медицинской помощи №1 г Воронежа, учебный процесс кафедр урологии, терапии № 1 ИПМО, микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им НН Бурденко

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и 16 таблицами Список литературы содержит 202 источника, из них, 137 источников отечественных и 65 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнена на базах кафедр микробиологии, иммунологии и вирусологии (зав каф - заслуженный деятель науки РФ, докт мед наук, проф Земсков А М), терапии №1 ИПМО (зав каф - докт мед наук, проф Бала М Ю ) ВГМА им Н Н Бурденко (ректор - докт мед наук, проф Есауленко И Э), городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 10 («Электроника») г Воронежа (гл врач - докт мед наук, проф Назаренко Е А)

Под наблюдением находилось 76 больных с хроническим пиелонефритом, в стадии обострения, в возрасте от 25 до 50 лет, с давностью заболевания не менее года Группой сравнения служили 20 здоровых добровольцев аналогичного возраста

Все пациенты были разделены на 4 рандомизированные по полу, возрасту и тяжести болезни группы по 19 человек в каждой, и получали однотипную базовую терапию, включающую профильные антибактериальные,

антигистаминные, противовоспалительные, витаминные лекарственные средства, физиотерапевтическое лечение

Первая группа больных получала традиционное лечение, вторая группа -дополнительно - ликопид в таблетках per os 1 раз в день в дозе 1 мг, на курс -10 таблеток, третьей группе на фоне обычной базисной терапии проводилась внутримышечная инъекция ридостина в дозе 8 мг, растворенном в 1 мл 0,5% раствора новокаина 3-5 раз с интервалом 2 дня, четвертой - комбинированное иммуномодулирующее лечение, включающее одновременное назначение ликопида и ридостина

При поступлении в стационар все больные прошли комплексное обследование, включающее в себя тщательный сбор анамнеза жизни, заболевания, объективную оценку общего клинического состояния, ультразвуковое, рентгенологическое и радиоизотопное исследование почек и мочевых путей

Исследование иммунной системы проводилось тестами 1-2 уровней по Р В Петрову, определение цитокинов И др (1987)

Для принятия решения об использовании метода статистической обработки данных, полученных при обследовании пациентов предварительно оценивали распределение показателей на параметрические и непараметрические Исходя из этого, выбирали адекватный математический критерий

Статистическая обработка данных проводилась на ПЭВМ с процессором Pentium с помощью пакета статистических программ SPSS и электронных таблиц Excel 7 0 в среде WINDOWS Различия сравниваемых величин определяли по критерию Стьюдента и считали достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных пиелонефритом. Под

наблюдением находилось 76 больных с обострением хронического пиелонефрита Бактериологическое исследование проб мочи проводилось у всех больных с изучением вида выделенных из мочи микроорганизмов и степени бактериурии Микробиолргическое исследование осуществлялось до 5 раз Материалом для исследования служила средняя порция мочи

Было выявлено преобладание монокультуры, которая высевалась в 96,7% случаев, микробные ассоциации - в 3,3% случаев и представлены сочетанием возбудителей кишечной палочки и этеробактера В спектре условно-патогенных бактерий преобладающими являются грамотрицательные бактерии и в меньшей степени грамположительные По удельному весу в порядке убывания возбудители пиелонефрита расположились следующим образом Eeoli - 45%, Proteus - 14,8%, Pseudomonas aeruginosae - 13,1, Enterobacter -10,4 %, Staphylococcus - 6,6%, Klebsiella - 3,3%

Лабораторная характеристика больных. Для оценки иммуно-лабораторного статуса пациенты из объединенной группы обследовались до лечения, те в остром периоде заболевания В последующем при изучении эффективности дифференцированных терапевтических воздействий сопоставления производились от исходного уровня показателей в каждой группе Все изученные тесты были сгруппированы на гематологические (10) иммунологические (14), биохимические (9)

Эозин. НейгрСЯ*^ Нейгр. ПЯ* Лейк. *

Эригр

СОЭ*

004*

С08*

С» 19*

О*

ИЛ-8*

ЦИК* ФП* ФЧ* 'нет ей"

НОТ ак* Гл.крови АсАт*^*

ИЛ-4*

Р^гшпапр. О&ц. б елок

Юэеат.*

Мтев*Бтр.

Рис. 1. Динамика иммуно-лабораторных показателей от уровня нормы у |

больных пиелонефритом до лечения

Обозначения:

СОЭ - скорость оседания эритроцитов; Лимф. - лимфоциты; СйЗ, 4, 8, 19 -кластеры дифференцировки;; О, М , А - иммуноглобулины классов С, М, А; ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы; ФП - фагоцитарный показатель; ФЧ -фагоцитарное число; НСТ сп , НСТ ак - спонтанный и активированный НС'Г-тесты; Гл.крови - глюкоза крови; ЛлАт - алаиинаминотрансфераза, АсАт -аспартагпаминотрансфераза, Билир. - билирубин; Мочев. - мочевина; Креат. -креатинин; Общ.белок - общий белок; ¡3-липопр. - беталипопротеиды; Хол. -холестерин; НЪ -гемоглобин ; ИЛ-4 - интерлейкип-4; ИЛ-8 - интериейкип-8; ЦП -церулоплазмин; Эригпр - эритроциты; Лейк. - лейкоциты; Нсйтр. ПЯ -палочкоядерные нейтрофилы; Нейтр СЯ - сегментоядерные нейтрофилы; Эозин. -эозинофилы; Мои. — моноциты; знаком * отмечена достоверность различий при р<0,05.

При поступлении в стационар у пациентов бьиш установлено накопление лейкоцитов, палочко- и сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, про- и противовоспалительных интерлейкинов 4 и 8, ускоренное СОЭ. Указанные вариации были сопряжены с дефицитом носителей СдЗ+, Сд4+, избытком Сд8+-клеток, что характеризует подавление клеточных

реакций и активацию гуморальной защиты по маркерным тестам - ^О, ^А, ЦИК

Формула расстройств иммунной системы (ФРИС), объединяющая ключевые параметры патологии оказалась следующей С0Э%^0+чКреат+3

Более информативным является частотный анализ (АМ Земсков, 1997, 1999), позвотяющий оценить риск вариаций параметров заданной выраженности в общей популяции больных

Показано, что в остром периоде заболевания, наблюдалась преимущественная стимуляция следующих показателей лейкоцитов, гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов, СОЭ, Сд8+, Сд19+-клеток, иммуноглобулинов трех основных классов, ЦИК, ФП, ФЧ, АЛА Г, АСАТ, мочевины, билирубина, ингерлейкинов-4 и 8 - с уменьшением уровня СдЗ+, Сд4+-лимфоцитов, НСТсп, НСТак В сумме - по 28 показателям

В результате установлено, у больных накопление свидетелей воспаления, подавление Т- и стимуляция В- звеньев иммунитета, дисбаланс поглотительной и метаболической способности фагоцитов, изменение детоксицирующей функции печени, что сочеталось с ростом концентрации в сыворотке крови про-и противовоспалительных цитокинов

Клиническая эффективность стандартной терапии хронического пиелонефрита. В качестве клинических показателей было избрано наличие лейкоцитов в моче, снижение их количества после лечения, субфебрилитет и фсбрилитет почечной патологии Часть лабораторных показателей крови лейкоциты, гранулоциты, моноциты эозинофилы, СОЭ анализировачись одновременно с иммунологическими тестами После реализации стандартного лечения обострения хронического пиелонефрита установлено достоверное снижение количества лейкоцитов в моче в 37,6% случаев, что привело к полному их устранению в 25,9%, с уменьшением частоты лихорадочных реакции в 27,5% случаев с итоговой нормализацией параметров в 46,8%

Иммунологическая эффективность стандартной терапии. В круговой диаграмме обобщена динамика итогов обследования пациентов с хроническим пиелонефритом от исходного уровня по средним абсолютным значениям параметров иммуно-лабораторного статуса (см. рис. 2).

Так, от фоновых данных у пациентов зарегистрирована динамика 5 показателей из 33 изученных. Всего с негативным вектором в сторону снижения величин: по палочкоядерным и сегментоядерным нейтрофилам, скорости осаждения эритроцитов, уровню мочевины и креатинина.

Эозин.

СОЭ* Мон. 150%

Общ. белок ^ Креат*

Мочев.*

Бияир.

АсАт

АлАт

НСТ ак Гл. крови

Рис. 2. Динамика иммуно-лабораторных показателей от исходного уровня у больных пиелонефритом после традиционного лечения с ликопидом

Обозначения: окружность - нормализованные показатели до лечения, остальное см. рис. 1.

Коэффициент диагностической ценности отобрал в качестве ведущих: ГОТ 2СОЭ~ 2Моч~ 2.

Анализ слагаемых ФМИ показал четкую противовоспалительную направленность традиционного лечения патологии и достаточно низкую иммунотропную эффективность

В результате у пациентов из группы сравнения при выииске из стационара документирована стимуляция уровня эозинофилов, моноцитов, носителей кластеров дифференцировки СЭ8+, С019+, концентрации ^ в и М, печеночных трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), билирубина, бета-липопротеидов, холестерина, интерлейкинов 4 и 6 Стимуляция уровня ИЛ-4, ИЛ-8, ФЧ, сочеталась со снижением НСТсп , НСТак , дефицитом количества Т-зависимых показателей

Клиническая эффективность комбинации стандартной терапии с ликопидом. Дополнительное включение в традиционный комплекс лекарственных средств ликопида обусловливает математически значимое уменьшение содержания в моче лейкоцитов на 65,3%. В 40 % наблюдений отмечено полнее их отсутствие, что сочеталось с устранением субфебрилитета, фебрилитета в 89,5% и нормализацией клинико-лабораторных показателей в 83,4 %

Иммунологическая эффективность комбинации стандартной терапии с ликопидом. У больных документировано значимое снижение от исходного уровня количества лейкоцитов, палочкоядерных клеток, эозинофилов, СОЭ, концентрации ^ в, мочевины, креатинина, холестерина, сумме 8 показателей из 33 изученных иммунологических параметров, слагаемых цитокинового статуса, функциональных проб печени, что свидетельствует о выраженном противовоспалительном эффекте (см рис 3) Формула мишенеи иммунокоррекции обобщает следующие ключевые показатели Л 2Кре 3

соз*

Рис. 3. Динамика иммуно-лабораторных показателей от исходного уровня у больных пиелонефритом после комбинации традиционного лечения

сликопидом

Обозначения: см. рис.1.

В итоге у больных при выписке из стационара документирован моноцитоз, ускоренная СОЭ, торможение экспрессии кластеров дифференцировки СПЗ+, С04+, накопление В-клеток, ^С, 1§А, ЦИК, угнетение резервного активированного теста с нитросяним тетразолием на фоне накопления печеночных трансаминаз (АЛА'Г, АСАТ), про- и противовоспалительного цитокинов (ИЛ-4 и И) 1-8).

Клиническая эффективность комбинации стандартной терапии с ридостином. У больных документировано позитивное действие комбинации базового лечения с ридостином, которое выразилось в полном устранении лейкоцитоза мочи в 40%, сохранении лихорадки в 8,1%, в исходном периоде ее 14

частота составила 93%. Эта динамика сочеталась с коррекцией патологии, что подтверждено соответствующими тестами в 96,5% случаев.

Иммунологическая эффективность комбинации стандартной терапии с ридостином.

соэ*

Рис. 4. Динамика иммуио-лабораторных показателей у больных пиелонефритом после комбинации традиционного лечения с риОостином

Обозначения: см. рис. I.

Как следует из данных рисунка 4, у пациентов сформировались достоверные изменения от заданного уровня по 16 показателям из 33. Важным явилось уменьшение концентрации про- и противоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8 от их фоновых значений.

Кроме этого, исходно завышенное количество лейкоцитов, гранулоцитов, величина СОЭ значимо уменьшились Тоже следует сказать и об уровне В-лимфоцитов, ^ О, мочевины, креатинина, бета-липопротсидов и холестерина К этому следует добавить активацию подавленной кислородпродуцирующей способности нейтрофилов

Коэффициент диагностической ценности отобрал из всех параметров в качестве ведущих следующие СОЭ' 2Лф+2(КРЕ" 2НСГак+2)

Итоговая ФРИС приобрела следующий вид ^С+21§М+2Лф+] Динамика двух изученных интерлейкинсв (ИЛ-4 и ИЛ-8) оказалась монотонной

Следует признать, что дополнительное включение в традиционный лечебный комплекс ридостина обусловливает мощную стимуляцию мобильного и среднюю -нормализующего эффекта комплекса медикаментов

Однако в целом полностью решить проблему устранения иммунопатологии с помощью ридостина все же не удалось

Клиническая эффективность комбинации ликопида и ридосгина со стандартной терапией. Выявлено, что клиническая действенность комбинации иммуномодуляторов обусловила снижение количества лейкоцитов в моче (32,7%), с полным их отсутствием в 65,3%, почти полную коррекцию лихорадочной реакции (92,5%) и предельную нормализацию клинико-лабораторной патологии в 96,5% случаев

Иммунологическая эффективность стандартной терапии в комбинации с ликопидом и ридостином. Схемы и дозы введения препаратов были стандартными Динамика величин абсолютных значений показателей от исходного уровня оказалась у больных максимальной

Так, достоверно изменилось 7 из 10 гематологических параметров, 7 -иммунологических из 12, 3 — метаболических из 9 и оба цитокина В сумме значимые вариации произошли по 19 тестам

В качественном плане отмечено снижение завышенного уровня гематологических свидетелей воспалительного процесса в организме больных. При этом впервые реализовалась стимуляция пониженного уровня СдЗ+, Сд4+-клеток, падение исходно завышенной концентрации ^А, потенцирование способности нейтрофилов периферической крови генерировать активные кислородные радикалы, см. рис. 5.

Рис. 5. Динамика иммуно-лабораторных показателей от исходного уровня у больных пиелонефритом после комбинации традиционного лечения с ликопидом и ридостином

Обозначения: см. рис. 1.

К этому следует добавить коррекцию содержания мочевины, креатинина, интерлейкинов 4 и 8 с супрессирующим вектором.

Налицо суммация и появление нового качества действия комбинации ликопида и ридостина.

В результате при выписке из стационара у страдающих хроническим пиелонефритом в стадии обострения ФРИС приобрела^ следующий Сд8+21яС+2Фч+2, включая только иммунологические показатели Следует отметить при этом важную особенность нормализации двух изученных показателей цитокинового ряда

Сравнительная эффективность вариантов иммунотропного лечения обострения хронического пиелонефрита. Общим итогом использования в традиционном комплексном лечении заболевания ликопида, ридостина и их комбинаций являются два основных феномена изменение качественной реакции иммунной системы на патологию и повышение эффективности базовой терапии

Так, дополнительное назначение пациентам ликопида уменьшает уровень

лейкоцитов, иммунных глобулинов класса С и креатинина. Ридостин способствует

торможению СОЭ, стимуляции содержания лимфоцитов, потенцированию

кислородпродуцирующей способности нейтрофилов, уменьшению

концентрации креатинина

Основными мишенями комбинации ликопида с ридостином оказались

общие недифференцированные лимфоциты (стимуляция), а так же иммунные

глобулины класса А, мочевины (снижение)

Эти данные демонстрируют наличие множества точек приложения

дифференцированной иммунокоррекции в лабораторной сфере

Для оценки сравнительной клинико-лабораторной эффективности

использованных вариантов дифференцированной терапии использовали

ранговый метод (А М Земсков и соавт , 1997, 2003, 2005)

Наибольшие изменения от заданного уровня измерялись одним рангом,

далее двумя и т д Минимальная сумма рангов свидетельствовала предельную,

более высокая - среднюю и максимальная - минимальную эффективность

Как следует из полученных данных, наибольшая мобильная и

нормализующая активность, оцененная динамикой средних абсолютных 18

значений иммунологических параметров определялась при реализации комбинированной иммунокоррекции, на втором и третьем местах соответственно оказались ридосгин и ликопид, на последнем — одно базовое лечение

Клиническая эффективность дифференцированного лечения заболевания оказалась следующей Динамичность изученных параметров лейкоцитурии от исходного уровня у всех вариантов терапии оказалась одинаково высокой

Отличия от действенности базовой терапии были максимальными после проведения комбинированной модуляции по оценочным критериям лейкоцитурии и лихорадки

В итоге, все варианты иммунотропной терапии по снижающейся эффективности имели следующий рейтинг, базовая терапия + ликопид + ридостин, традиционное лечение с ридостином или ликопидом, один традиционный набор лекарственных средств

выводы

1 У больных с обострением хронического пиелонефрита документировано увеличение уровня лейкоцитов, гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов, ускорение СОЭ, супрессия Т-, стимуляция В-звена иммунитета, дисбаланс поглотительной и метаболической активности фагоцитов, накопление про- и противовоспалительных цитокинов, изменения ряда биохимических параметров с ФРИС СОЭ+з^С+зКре+з.

2 Проведение стандартной терапии обусловливает удовлетворительную нормализацию гемато-биохимических и минимальную - иммунологических показателей со следующими основными мишенями ПЯ гСОЭ 2М04 2

3 Ликопид на фоне базового лечения реализовал снижение выраженности воспаления, изменений метаболических параметров, устранение избытка Сд8+-клеток и Слагаемыми ФМИ оказались Л ;Кре 3

4 Комбинация ридостина с традиционным лечебным комплексом обеспечивает предельный мобильный и средний нормализующий эффекты с преимущественным действием на СОЭ 2Лф+г(Кре 2НС Гак*2)

5 Сочетанное использование ликопида с ридостином в терапии обострения хронического пиелонефрита практически полностью корригирует изменения гематологических, биохимических и Т-зависимых показателей с ключевыми мишенями Лф^^А 2Моч 3

6 Обострение заболевания обусловливает снижение числа сильных корреляционных связей между иммуно-лабораторными показателями После проведения базового лечения, особенно, его комбинации с модуляторами, интегративные процессы стимулируются, совпадая с коррекцией иммунопатологии и достижением клинической ремиссии

7 Интегральная оценка клинико-лабора горной эффективности дифференцированной иммунотерапии обострения хронического воспаления почек расположили ее варианты по снижающейся выраженности в следующем 20

порядке стандартное лечение с двумя модуляторами, сочетание с ликопидом или ридостином, один общепринятый набор лекарственных средств

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании анализа состава формул мишеней иммунокоррекции фармакологическими препаратами, использованных в комплексной терапии обострения хронического пиелонефрита, выявлены следующие лабораторные показания для назначения каждого варианта иммунотерапии

1 Стандартное лечение + ликогшд - лейкоцитоз, гипсриммуноглобулинемия по классу О, накопление креатинина

2 Сочетание базовой терапии с ридостином - ускоренное СОЭ, умеренная лимфопения, снижение НСТак

3 Комплекс общеупотребительного набора лекарственных средств с ликопидом и ридостином - выраженная лимфопения, повышенная концентрация ^А и мочевины

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Расстройства иммунологических реакций и их коррекция при различных патологических состояниях /М А Земсков, И Н Черкашин, Т А Бережнова,

Н Ю Нараева, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова // Новые технологии в биоло1ии и медицине Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - Воронеж, 2004 - С 42-46

2 Влияние заболеваний с различным патогенезом на типовые иммунные реакции организма /М А Земсков, Е И Пелешенко, Н Ю Нараева, В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, Т А Бережнова, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова//Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья -2004 -№15 -С.3-7

3 Принципы оценки типовых реакций иммунной системы /М А Земсков, В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова // Прикладные информационные аспекты медицины -2004 -т7, №1 -С 21-26

4 Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной монопатологией / М А Земсков, Р В Тонких, Т А Бережнова, Н Ю Нараева Д В Хромов, С А Кочетов, И И Астанин и др // Молодежная наука и современность Сб науч тр -Курск, 2006 - С 16

5 Особенности иммунологической коррекции у больных с разновариантной моно- и сочетанной патологией реагирования / М А Земсков, Р В Тонких, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, Д В Хромов, С А Кочетов, И И Астанин и цр // Молодежная наука и современность Сб науч тр - Курск, 2006 - С 17

6 Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной сочетанной патологией / М А Земсков, Р В Тонких, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, Д В Хромов, С А Кочетов, И И Астанин и др //Молодежная наука и современность Сб науч гр -Курск, 2006 - С 17-18

7 Влияние патогенеза заболеваний на эффективность и мишени иммунокоррекции /В А Земскова, В Б Мухин, Р В Тонких, Н Ю Нараева,

Л В Гертнер, С А Кочетов, И С Самодуров //Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2007 - Т 6, №2 - С 490-492

Подписано в печать 10 01 2008 г Формат 60 х 84'/>6 Бумага офсетная Печать офсетная Объем 1,25 п л Тираж 100 экз Заказ № 95

О гпечатано в полном соответ ствии с качеством предоставленных оригиналов

в типографии ООО ИПФ «Норма» 394006, г Воронеж, ул 20 пет Октября 103

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проблема формирования гнойно-воспалительных процессов в мочевыделительной системе в последние годы приобретает особую актуальность. По данным Ю.А. Пытеля (1986), В.А. Лопаткина (1994), f

Tschiznlo (1990), частота развития пиелонефритов достигает 1-3%.

В основе этой закономерности лежит индукция, в силу ряда причин, вторичных иммунодефицитов, аллергизации, аутоиммунных поражений широких масс населения, что- приводит к развитию вялотекущих инфекционных поражений в мочеполовой сфере, вызванных низко и условно-патогенными возбудителями. Такие заболевания являются торпидными к общепринятому лечению без использования профильных иммунокорректоров с высоким риском хронизации патологического процесса и инвалидизации больных.

При этом наблюдается увеличение числа случаев атипичного течения острого пиелонефрита. Объясняется это резко возросшей вирулентностью микроорганизмов в результате приобретенной ими устойчивости к антибиотикам, а также изменения течения инфекционного процесса в почке вследствие измененной реактивности организма.

Основой медикаментозной терапии данной патологии являются антибактериальные препараты, которые применяются с учетом их спектра действия и чувствительности патологической микрофлоры. Кроме того, в общую схему лечения включаются десенсибилизирующие средства, витамины, болеутоляющие препараты, биогенные стимуляторы, инфузионная и дезинтоксикационная терапия

Известно, что обычное базисное лечение без включения иммунотропных средств не устраняет вирусной инфекции, что и приводит, по мнению Лебедева К.А и Понякиной И.Д. (1990), в ряде случаев, к хронизации процесса.

И действительно, в последние годы установлена связь между степенью тяжести пиелонефрита и резистентностью к традиционным методам лечения с наличием у больного одного из вариантов иммунологической недостаточности (Бугрилова С.Е., 1991). Течение инфекционно-воспалительного процесса в различных отделах мочеполовой системы сопровождается угнетением неспецифических факторов естественной резистентности организма, дисбалансом гуморальных и клеточных иммунологических реакций (Арбулиев М.Г., 1996). У больных отмечается угнетение иммунного гомеостаза, затрагивающее все популяции иммунокомпетентных клеток. Наиболее значительно страдают субпопуляции ЕЕК, что является показанием к проведению иммуномодулирующей терапии (Синюхин В.И. с соавт., 1990).

Отмечается подавление фагоцитарной способности лейкоцитов, что отягощает течение заболевания. На фоне выраженного угнетения фагоцитоза чаще развиваются^ острые гнойные процессы в почках (апостематоз, абсцессы, карбункулы (Roberts, 1991). Иммунологическая недостаточность не только создаёт благоприятный фон для дальнейшего развития болезни, но и потенцирует действия других патогенетических факторов.

Из литературы известно, что в ряде исследований для устранения иммунологических расстройств использовались: аутовакцины, стафилококковый анатоксин, антистафилококковая плазма, гамма-глобулин, продигиозан, лизоцим, различные тимусные препараты, нуклеинат натрия, диуцифон, дапсон, лейкинферон и другие модуляторы М.В. Лозинский (1996), А.В. Кузьменко (1997), A.M. Земсков и соавт. (1998).

В настоящее время в связи с увеличением частоты смешанных инфекций на фоне сниженного иммунитета, повышения роли вирусов в возникновении заболеваний, интерес к применению интерферонов в терапии воспалительных заболеваний значительно возрос (Новиков Д.К., 1995, Gupta et all., 1984).

Однако, в ряде случаев указанные методы лечения проводились без учета особенностей изменений иммунологической реактивности у пациентов.

В результате эффективность подобных вмешательств оказалась недостаточно высокой. Поэтому проблема проведения адресной иммуномодуляции при данной патологии осталась в какой-то мере нерешенной, требующей дальнейшего развития.

Исходя из этого, представилось целесообразным исследовать иммунокорригирующую активность индуктора интерферона - ридостина, синтетического препарата ликопида, как фармакологических агентов, устраняющих расстройства различных звеньев иммунного статуса с конечной целью повышения эффективности лечения хронического пиелонефрита.

Разработка конкретных показаний для назначений указанных модуляторов, особенно их комбинации и апробация в практике с объективной оценкой итоговой клинико-лабораторной действенности при данном заболевании, как показал анализ доступной нам литературы, еще не проводилась.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установление особенностей изменений иммуно-лабораторного статуса у пациентов с обострением хронического пиелонефрита, их динамику в процессе дифференцированного лечения с определением типовых мишеней воздействия. ЗАДАЧИ

1. Выявить типовые изменения иммунной системы у больных до и после проведения стандартного неиммунотропного лечения.

2. Изучить клинико-иммунологическую эффективность ликопида на фоне базовой терапии патологии с установлением мишеней.

3. Доказать возможность устранения иммунопатологии за счет использования ридостина в общем комплексе лекарственных средств, назначаемых пациентам с выявлением ключевых параметров.

4. Документировать возможность сочетанного применения модуляторов различного механизма действия в общепринятой терапии больных с идентификацией точек приложения в иммунной системе.

5. Исследовать интегративные процессы в лабораторной сфере у пациентов в процессе дифференцированного лечения для характеристики интимных механизмов действия корректоров.

6. Реализовать интегральную оценку клинико-лабораторной эффективности комплексной терапии больных с определением лабораторных показаний для назначения каждого варианта модуляции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Доказательство эффективности использования ликопида, ридостина, их комбинаций в комплексной терапии заболевания.

2. Изучение клинико-иммунологической эффективности ликопида на фоне стандартной базовой терапии с установлением мишеней.

3. Доказательство возможности устранения иммунопатологии за счет использования ридостина в общем комплексе лекарственных средств, назначаемых пациентам с выявлением ключевых параметров.

4. Установление диагностически значимых критериев исходных нарушений иммуно-лабораторного статуса.

5. Разработка лабораторных показаний для назначения пациентам конкретных вариантов иммунотерапии.

6. Изучение влияния модулирующих воздействий на интегративные процессы в лабораторной сфере.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дополнительное назначение больным модуляторов с различным механизмом действия и их комбинации на фоне стандартного лечения обусловливает преимущественную коррекцию иммунологических расстройств и достижение клинической ремиссии.

Разработка лабораторных показаний упрощает выбор вариантов иммунотропных воздействий.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Доказана возможность одновременного использования ликопида, ридостина, их комбинации в комплексном лечении обострения хронического пиелонефрита.

2. Установлены типовые реакции иммунной системы при данном заболевании, ключевые мишени дифференцированной коррекции, на основе которых разработаны конкретные показания для назначения модуляторов.

3. Документированы особенности вариаций интегративных процессов в лабораторной сфере при реализации разновариантного лечения.

ДОСТОВЕРНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью числа больных в группах, стандартностью набора методов обследования, однотипностью лечения патологии, адекватными способами математической обработки данных.

Перед проведением статистического анализа предварительно оценивали распределение показателей на параметрические и непараметрические. Исходя из этого выбирали адекватный математический критерий.

Дополнительно использовали частотный и корреляционный методы анализа, с помощью коэффициента диагностической значимости выявляли ключевые параметры нарушений и мишеней действия дифференцированных вариантов терапии.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Результаты исследования докладывались на межрегиональных научно-практических конференциях молодых ученых, 2004-2007 годах, заседаниях научных обществ, г. Воронеж, 2004-2007г. Основные положения и выводы диссертации представлены в 7 печатных работах в центральных и местных изданиях.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1», клинической больницы «Электроника», клинической больницы скорой медицинской помощи, учебный процесс кафедр урологии, терапии ИПМО, микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и 16 таблицами. Список литературы содержит 202 источника, из них, 137 источник отечественных и 65 зарубежных авторов. Основной текст диссертации изложен на 135 страницах машинописного текста.

выводы

1. У больных с обострением хронического пиелонефрита документировано увеличение уровня лейкоцитов, гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов, ускорение СОЭ, супрессия Т-, стимуляция В-звена иммунитета, дисбаланс поглотительной и метаболической активности фагоцитов, накопление про- и противовоспалительных цитокинов, изменения ряда биохимических параметров с ФРИС: С0Э+з1»0+зКре+з.

2. Проведение стандартной терапии обусловливает удовлетворительную нормализацию гемато-биохимических и минимальную — иммунологических показателей со следующими основными мишенями: ПЯ 2СОЭ 2Моч 23. Ликопид на фоне базового лечения реализовал снижение выраженности воспаления, изменений метаболических параметров, устранение избытка СБ8+-клеток и IgG. Слагаемыми ФМИ оказались: Л 2IgG 2Кре 3.

4. Комбинация ридостина с традиционным лечебным комплексом обеспечивает предельный мобильный и средний нормализующий эффекты с преимущественным действием на СОЭ2Лф+2(Кре 2НСТак+2).

5. Сочетанное использование ликопида с ридостином в терапии обострения хронического пиелонефрита практически полностью корригирует изменения гематологических, биохимических и Т-зависимых показателей с ключевыми мишенями: Лф+3^А 2Моч 3.

6. Обострение заболевания обусловливает снижение числа сильных корреляционных связей между иммуно-лабораторными показателями. После проведения базового лечения, особенно, его комбинации с модуляторами, интегративные процессы стимулируются, совпадая с коррекцией* иммунопатологии и достижением клинической ремиссии.

7. Интегральная' оценка клинико-лабораторной эффективности дифференцированной иммунотерапии обострения хронического воспаления почек расположили ее варианты по снижающейся- выраженности в следующем порядке: стандартное лечение с двумя модуляторами; его сочетание с ликопидом или ридостином; один общепринятый набор лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании анализа состава формул мишеней иммунокоррекции фармакологических препаратов, использованных в комплексной терапии обострения хронического пиелонефрита, выявлены следующие лабораторные показания для назначения каждого варианта иммунотерапии.

1. Стандартное лечение + ликопид - лейкоцитоз, гиперглобулинемия по классу G, накопление креатинина.

2. Сочетание базовой терапии с ридостином - ускоренное СОЭ, умеренная лимфопения, снижение НСТак.

3. Комплекс общеупотребительного набора лекарственных средств с ликопидом и ридостином - выраженная лимфопения, повышенная концентрация IgA и мочевины.

117