Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-лабораторное обоснование использования дифференцированной иммунокоррекции в комплексном лечении бронхиальной астмы

На правах рукописи

БОЛОТСКИХ Владимир Иванович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ИММУНОКОРРЕКЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14 00 36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

7

Курск - 2007 г

003060418

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант доктор медицинских наук,

профессор Земсков Андрей Михайлович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук,

профессор Юдина Светлана Михайловна,

доктор медицинских наук,

профессор Несвижский Юрий Владимирович,

доктор медицинских наук,

профессор Полякова Светлана Дмитриевна

Ведущая организация Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н Ф Гамалеи»

Защита диссертации состоится «21» июня 2007 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208 039 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041 г Курск, ул К Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Калуцкий П В

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. На протяжении последних десятилетий бронхиальная астма (БА) остается одной из центральных проблем пульмонологии (Г Б Федосеев, Г П Хлопотова, 1988, Г.Б. Федосеев, 1998; А Г Чучалин, 1997, 2001, 2004, 2005)

В настоящее время после появления в 1992 году международного консенсуса по диагностике и лечению бронхиальной астмы в мировой литературе и его пересмотра в 2002 году (GINA, 2002, А Г. Чучалин, 2002, А Н Цой, В В Архипов, 2004; М Partridge, 2003, К Kabe et al, 2004, Р Barnes, 2004), бронхиальная астма определяется «как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы В нашей стране в стандартах по диагностике и лечению бронхиальной астмы (А Г. Чучалин, 1999) подчеркивается, что бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностыо бронхов

Известно, что бронхиальная астма часто сопровождается развитием вторичного иммунодефицита, который проявляется, прежде всего, недостаточностью Т-звена иммунитета (М П Бакунин и соавт , 1987, А Г Чучалин, 1989, В М Земсков и соавт, 1995) Обычное лечение этих заболеваний, без включения иммунокорригирующих средств, не устраняет ВИН (ВП Сильвестров, А В Караулов, 1985, С А Кетлинский, Н М Калинина, 1998, Б И Соколов, 1998), что приводит к увеличению частоты и длительности рецидивов хронических обструктивных заболеваний легких, прежде всего, бронхиальной астмы В связи с этим в последние годы широкое распространение в лечении неспецифических воспалительных заболеваний легких нашли иммунорегулирующие средства

Доказано, что комплексное лечение больных БА с включением имму-номодуляторов (А В Караулов и соавт , 2002, А М Земсков и соавт , 2003, 2006) существенно повышает эффективность терапии и способствует нормализации иммунного статуса

В настоящее время одними из перспективных препаратов в лечении бронхиальной астмы является низкоиммуногенная вакцина с антиаллергическими свойствами - рузам (Е С Пыжева, А Г. Чучалин, 1997) При этом

з

оценки эффективности данного иммунотропа в комбинации с неспецифическими модуляторами различного механизма действия не проводилось Этот вариант иммунокоррекции имеет определенную теоретическую и практическую значимость

Цель исследования: оценка особенностей изменений иммуно-лабораторного статуса у больных бронхиальной астмой и возможности их коррекции при традиционном лечении с дополнительным использованием низкоиммуногенной вакцины рузама, модуляторов с различным механизмом действия и их комбинаций

Задачи исследования:

1. Изучить типовые изменения иммунной системы у пациентов с данным заболеванием в остром периоде с установлением диагностически значимых критериев

2 Документировать иммунокорригирующую эффективность базовой терапии бронхиальной астмы

3 Доказать возможность устранения иммунологических расстройств у больных за счет дополнительного использования в традиционном лечении модуляторов с различным механизмом действия с определением мишеней

4 Охарактеризовать действие комбинации общепринятых лекарственных средств с рузамом на слагаемые иммунологической реактивности с выявлением ключевых показателей.

5. Исследовать иммунотропную эффективность и типовые показатели при использовании сочетания базового лечения с рузамом и модуляторами

6 Интегрально оценить иммуно-клиническую активность отдельных вариантов дифференцированного лечения бронхиальной астмы

7 Проанализировать интегральные процессы в лабораторной сфере у больных, подвергнутых разновариантной комплексной терапии

8 С помощью математической обработки результатов лабораторного обследования выделить в популяции больных бронхиальной астмой подгруппы с особым типом иммунного реагирования

Научная новизна

1. Впервые установлены точки приложения в иммунной системе комбинации базового лечения с иммунотерапией рузамом

2 Впервые документирована высокая иммуно-клиническая эффективность тимогена, левамизола, нуклеината натрия и ридостина на фоне сочетания базового лечения с низкоиммуногенной вакциной

3 Впервые документированы показания для адресного назначения 10 видов иммупокоррекции

4 Впервые изучены интсгративные процессы в лабораторной сфере в остром периоде бронхиальной астмы и их динамика при реализации разно-вариантного лечения

5 Впервые с помощью математического анализа доказано наличие в популяции больных бронхиальной астмой подгрупп с особым типом иммунного реагирования с установлением дифференцировочных лабораторных критериев

Практическая значимость

Доказано наличие типовых нарушений иммунологической реактивности в остром периоде бронхиальной астмы, не устраняющихся после проведения базового иеиммунотропного лечения, которые являются основой для рецидива заболевания в будущем

Показано существенное повышение устранения иммунологических расстройств у больных за счет дополнительного назначения рузама, дифференцированной неспецифической иммупокоррекции с позитивным клиническим эффектом

Разработаны конкретные показания для назначения отдельных вари-тгт южжетж аерггза? Й-

Установлены лабораторные маркеры высокого, среднего и низкого риска индукции иммунологических расстройств у больных

Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность, в учебный процесс кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской, госпитальной терапии, общей врачебной практики (семейной медицины), микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им Н Н Бурденко, МУЗ ГО г Воронеж ГКБ №9 (СМП) и МУЗ ГО г Воронеж ГКБ №20

Теоретическая значимость

Документированы ключевые мишени отдельных модуляторов и их смена в •зависимости от базового лечения больных, его комбинации с низ-коиммуногенной вакциной

Установлены значительные вариации интегративных процессов между составляющими иммуно-лабораторного статуса при бронхиальной астме и проведении дифференцированного лечения с иммунотропными воздействиями

Доказана вероятность дифференцированного реагирования иммунной системы при бронхиальной астме и установлены лабораторные маркеры этих особенностей

Выявлены связи между гематологическими, иммунологическими и метаболическими параметрами при данной патологии, что подразумевает возможность регулирования функционирования соответствующих систем через непрофильные цепи

Достоверность полученных результатов определялась репрезентативностью количества больных в группах, использованием адекватных методов оценки иммунологического, некоторых показателей цитокинового, рутинного лабораторного и клинического статусов

Перед проведением статистического анализа предварительно определялось распределение показателей на параметрические и непараметрические и с учетом этого избирался метод обработки данных Дополнительно использовался частотный анализ, выявляющий риск формирования патологии заданного уровня в популяции пациентов, с помощью коэффициента диагностической значимости выявляли ключевые параметры исходных нарушений и мишени дифференцированного лечения и на этой основе разрабатывали показания для применения варианта терапии, расчет коэффициентов корреляции позволял объективно оценить интегративные процессы в лабораторной сфере С помощью рангового метода реализовалась интегральная оценка эффективности отдельных вариантов лечения

Апробация диссертационной работы.

Основные положения диссертации обсуждены на конференции молодых ученых ВГМА, 2003 г Межрегиональной научно-практической

конференции молодых ученых, г Воронеж, 2004 г, региональной конференции, посвященной 100-летию со дня заслуженного деятеля наук РСФСР, члена-корреспондента АМН СССР Г Е Островерхова, Курск, 2004, Юбилейной научной конференции КГМУ и сессии ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летшо КГМУ, Курск, 2005, Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, г Воронеж, 2005 г, четвертой Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, Тула, 2005 г, пятой Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, Тула, 2006 г , Заседании проблемной комиссии ВГМА пм Н Н Бурденко «Общая и прикладная иммунология», Воронеж, 2006 г, межрегиональной конференции НИИ «БИНАР», РАМН, Москва, 2006 г , Республиканской конференции молодых ученых, Воронеж, 2006г

Положения и выводы представлены в 52 печатных работах по теме диссертации, из них 16 в журналах, рекомендованных «Перечнем» ВАК Минобразования РФ

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных данных с соответствующим анализом полученного материала, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 18 таблицами, 91 рисунками Указатель литературы содержит 369 источников, из них 192 отечественных и 177 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ ГАВОТЫ

Материалы и пет оды исследования

В работе приводятся материалы обследования 336 больных с диагнозом бронхиальная астма, смешанная форма средней тяжести Из них - 197 женщины, 145 — мужчины, возраст пациентов от 43 до 62 лет, давность заболевания не менее года, кортикзегероидные препарать, больные группа ранее не получали Группой сравнения служили тридцати здоровых однократных доноров аналогичного возраста

Всем больным проводилось однотипное клиническое, иммунологическое, лабораторное обследование Они получали одинаковый набор лекарственных противовоспалительных, десенсибилизирующих, бронхорэсши-ряющих средств

Из обследованных в работе пациентов с бронхиальной астмой были выделены 10 рандомизированных по полу и возрасту групп по 28-36 человек, получавших различные варианты лечения

Были использованы следующие схемы ведения препаратов Тимоген -х» » ъ^урш^ъшу^ъь^ ОД55Й зж> 2> жйь а теччктой К? яке«

подряд Левамизол в таблетках по 100 мг один раз в день, три раза в неделю Нуклеипат натрия - по 0,5 г два раза в день после еды 10 дней подряд Ридостин - по 8 мг внутримышечно один раз в день в течение 10 дней подряд Рузам вводился внутримышечно, по 0,2 мл 3-4 раза с интервалом в 3-5 суток

До лечения и после проведения курса иммунотропной терапии больные БА обследовались тестами 1-2 уровня по Р В Петрову Для идентификации популяций и субпопуляций лимфоцитов использовали монокло-нальные антитела Обязательным условием проведения анализа итогов иммуно-лабораторного обследования было определение, с помощью соответствующего математического метода (АМ Земсков и соавт , 1999), оптимального количества обследованных в группах, позволяющего обсуждать полученные результаты

Функцию В-лимфоцитов измеряли концентрацией иммунных глобулинов основных классов в сыворотке крови, циркулирующих иммунных комплексов с помощью полиэтиленгликоля Поглотительную и метаболическую активность фагоцитов характеризовали фагоцитарным показателем, фагоцитарным числом, спонтанным и активированным НСТ-тестами, цитокины — ИЛ-4, ИЛ-8

Дополнительно рассчитывали коэффициент диагностической ценности (К^) и с его помощью выявляли ключевые параметры исходных иммунных нарушений (формула расстройств иммунной системы - ФРИС) и мишени воздействия (формула мишеней иммупокоррекции - ФМИ) Для выявления интимных изменений иммуно-лабораторного статуса применяли пакет анализа, включающий частотную, корреляционную матрицы

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ПЭВМ типа Pentium, с помощью пакетов прикладных, программ Excel, SSPS с использованием параметрических критериев и расчета коэффициента диагностической значимости (ценности) (Kj)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-иммунологическая характеристика больных.

В результате исследования установлено, что у больных БА при поступлении в стационар регистрировались достоверные изменения по 14 показателям из 26 изученных А именно, установлено снижение уровня гемоглобина в крови, эритроцитов, Т-клеток (СД3+), их регуляторных субпопуляций с хелперными (Тх) и супрессорными (Тс) свойствами с кластерами дифференцировки 4+ и 8+, В-лимфоцитов (СД19+), величины фагоцитарного показателя (ФП) Одновременно с этим было обнаружено увеличение содержания лейкоцитов (Лейк), эозинофилов (Эоз), палочкоядерных нейтро-филов (нейтр ПЯ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), молекул средней массы (МСМ), выраженности спонтанного НСТ теста, концентрации сиаловых кислот

В качественном плане у пациентов формировался лейкоцитоз, умеренная анемия, эозинофилия и накопление свидетелей воспаления — палочкоядерных лейкоцитов, равномерная супрессия Т- зависимых иммунных реакций, дисбаланс гуморальных и фагоцитарных параметров - дефицит В- клеток, накопление ЦИК и МСМ, подавление поглотительной и стимуляция сиюминутной метаболической способности фагоцитов Из изученных метаболических тестов отмечалось достоверное накопление острофазового белка - сиаловых кислот

Все эти данные вписываются в традиционные представления о патогенезе бронхиальной астмы - аллергизация, наличие воспалительного процесса, супрессия клеточных механизмов защиты, равпонаправленпая динамика слагаемых В-звена иммунитета и фагоцитоза

Использование коэффициента диагностической ценности позволило отобрать в качестве ведущих следующие показатели - Лейк+2ТХ~2Т"2 -лейкоцитоз, сформировавшийся на фоне недостаточности количества общих Т- лимфоцитов и Т-хелперов средней выраженности во всех случаях

Иммуп(»корригирующая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы.

Установлено, что по 7 показателям из 26 у пациентов, получающих традиционный комплекс препаратов произошло достоверное изменение от фоновых значений Так, еще более возросло содержание эозинофилов, усугубилась супрессия регуляторных субпопуляций Т- клеток, увеличилась продукция тяжелых иммунных глобулинов и упала концентрация сиало-вых кислот

Коэффициент диагностической значимости отобрал в качестве ведущих слагаемых формулы мишеней иммунокоррекции следующие показатели Эоэ+З^М+2Лимф 2 В количественном плане степень вариации от заданного уровня у пациентов из данной группы снизилась с 14 до 10 показателей

Таким образом у больных при выписке из стационара отмечена лейко-п лимфопепия, эозинофилия, накопление незрелых гранулоцитов, уменьшение уровня Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров, В- лимфоцитов и гиперпродукция 1§А, ^М, ЦИК, активация НСТ-теста, увеличение СОЭ Суммарно произошло изменение 12 показателей из 52 возможных Иными словами, выраженность расстройств иммуно-лабораторного статуса у страдающих бронхиальной астмой после реализации общепринятого лечения во многом не изменилась

Из измененных параметров коэффициент диагностической ценности выявил в качестве ведущих Т"З^А+зЭф+3 - дефицит Т-клеток, гиперпродукция иммунных глобулинов класса А на фоне эозинофилии, предельной выраженности во всех трех случаях

Указанные изменения показателей, относящихся к двум основным звеньям иммунитета и к гематологической системе, являются факторами, способствующими хронизации и рецидивам БА Таким образом, традиционный набор лечебных вмешательств не устранил причинную иммунопатологию бронхиальной астмы

Клиническая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы.

В качестве основных клинических симптомов были избраны улучшение клинического состояния пациентов, наличие приступов удушья, кашля, одышки, сухих или влажных хрипов в легких Учету подлежало устранение симптома у больных в процентах и продолжительность его наличия в днях

В результате исследований установлено, что у страдающих бронхиальной астмой после реализации одного базового лечения без использования иммунотропных воздействий отмечалось улучшение клинического состояния в 48,2% случаев, устранение приступов удушья - в 50,7%, тоже кашля - в 54,2%, снижение выраженности одышки - в 40,8%, а также сухих и влажных хрипов - в 36,5%

Кроме указанного, продолжительность сохранения основных клинических симптомов у пролеченных больных составили, соответственно 15,2±1,1 дня, 18,6±0,75, 16,2±1,2, 16,6±1,1, 18,5± 11,2 дня

Таким образом, после проведения традиционного неиммуиотропного лечения у лиц, страдающих данным заболеванием чуть менее, чем в 50% случаев произошло устранение основных клинических симптомов со средней продолжительностью в 15-18 дней Эти данные и следует принять за референсные

Иммулокорригирующая эффективность комбинации традиционного лечения с терапией р у замом.

В последние юды для лечения хронических вялотекущих воспалительных процессов стали использовать, так называемые, низкоиммуноген-ные вакцины К ним относятся рузам, полученный из стафилококков, наделенный выраженными гипосенсибилизирующими свойствами Эффективность эгого лекарственного средства доказана при бронхиальной астмс (Чучалин и соавт, 1997) В наших исследованиях пациенты, получившие комбинацию традиционной терапии с рузамом, являлись группой сравнения, при дополнительном использовании иммупомодуляторов с различным механизмом действия Аранжировка исследования была аналогично вышеприведенной

При выписке из стационара у пациентов зарегистрированы достоверные изменения 9 показателей из 26, что было несколько больше, чем у больных, получивших только одну традиционную терапию Так, уменьшилось исходно увеличенное количество свидетелей аллергизации эози-нофилов, что сочеталось с падением количества моноцитов Отмечена стимуляция сниженного числа Т-лимфоцитов, Т-супрессорных клеток, носителей маркеров СДЗ+ и СД8+ Также возросло содержание В-лимфоцитов (СД19+), уменьшилась продукция иммунных глобулинов класса А Снизился фагоцитарный показатель и увеличенная концентрация сиалопых кислот, возросла метаболическая способность нейтрофилов периферической крови, оцененная спонтанным НСТ-тестом

В формулу мишеней иммунокорригирующего действия комплексного лечения попали эозинофилы (снижение количества предельной выраженности), В-лимфоциты и Т-супрессоры (стимуляция третьей степени соответственно) Таким образом, ключевыми параметрами стали тесты, относящиеся к гематологической системе, В- и Т- звеньям иммунитета, что принципиально отличалось от ФМИ после одного традиционного лечения без низкоиммуногенной вакцины

Итоговая формула расстройств иммунной системы изменилась ЦИК+зВ+зНСТсп+з - увеличение содержания ЦИК, В-лимфоцитов, выраженности НСТсп - предельной третьей степени

Частотный анализ позволил объективно охарактеризовать риск формирования патологических изменений 2-3 степени в общей группе больных Как следует из его данных, из 52 возможных вариантов у пациентов изменения были документированы в 10 случаях

Так, у страдающих бронхиальной астмой наблюдалось накопление Т-супрессоров, циркулирующих иммунных комплексов и молекул средней массы, маркирующих аутоиммунные процессы в организме, и излишняя активация сиюминутной метаболической способности фагоцитов В тоже время у пациентов регистрировалось снижение уровня палочкоядерных лейкоцитов, общих Т-клеток По двум параметрам - эозинофилам и В-лимфоцитам, продуцентам иммунных глобулинов риск индукции гипер-или гипофункции был достоверно вероятен, конечно, эта реакция наблю-

далась у различных больных в группе По-видимому, последний феномен свидетельствует возможность разнонаправленной реакции больных на патологический процесс и назначенные лекарственные препараты

Все это в целом характеризует определенное повышение эффективности данного варианта комплексного лечения за счет дополнительного введения больным с БА рузама

Сравнение итогов оценки динамики средних значений показателей и частотного анализа проводили, отобрав в качестве ведущих 6 тестов эози-нофилы, Т-лимфоциты, ЦИК, МСМ, НСТсп, из них и были выбраны ведущие параметры обобщенные в ФРИС

Клиническая эффективность комбинации традиционного лечения с терапией рузамом

Принцип анализа клинической действенности данного варианта комплексного лечения бронхиальной астмы был аналогичным вышеприведенному

Как показали итоги обследования, улучшение самочувствия обследуемых лиц произошло в 52,5% случаев, урежение приступов удушья - в 62,6%, что было достоверно выше, чем в группе больных, подвергнутых одному традиционному лечению без использования низкоиммуногенной вакцины рузама

Урежение кашля и снижение одышки отмечалось, соответственно, в 69,3 и 48,4%, устранение хрипов в легких — в 61% Все эти показатели были существенно выше, чем в группе сравнения

Быстрота устранения основных клинических бронхолегочных симптомов также математически значимо возросло, о чем свидетельствуют следующие данные 13,8±1,4 дня, 16,0±1,7, 14,2±0,9, 14,9±1,9, 17,1±0,8 дня Приведенные данные демонстрируют, что дополнительное использование в терапии пациентов рузама достоверно обусловливает улучшение клинического состояния больных, практически по всем симптомам

Иммунокорригирующая эффективность комбинации базового лечения с тимогеном

Изучение мобильности слагаемых иммуно-лабораторного статуса от исходного уровня после проведения сочетания общепринятого лечения с

тимусным модулятором показало, что составляющие рутинного гематологического статуса и изученные биохимические параметры у пациентов статистически значимо не изменились В тоже время среди иммунологических показателей зарегистрирована достоверная стимуляция уровня Т-лимфоцитов и их регуляторных субпопуляций с хелперными и, особенно супрессорными свойствами, а также - продукции иммунных глобулинов класса А и М, поглотительной функции фагоцитов Таким образом в целом у больных с данным заболеванием, получавших тимоген при выписке из стационара произошла существенная динамика по 6 тестам из 26 изученных При выписке из стационара у больных из данной группы отмечались лимфоцитоз, эозинофилия, избыточное содержание незрелых гранулоци-тов (палочкоядерных клеток)

Основные составляющие Т-звена иммунитета не отличались от дан-пых обследования здоровых лиц, принятых за норму Лишь количество Т-супрессорных клеток, носителей маркера СД8+ было увеличенным

Из параметров гуморального иммунитета фиксировалось излишнее накопление иммунных глобулинов классов А и М, молекул средней массы - маркеров токсикоза и потенцирование метаболической активности ней-трофилов периферической крови, тестированной спонтанным тестом с нитросиним тетразолием

В целом, у пациентов, получивших сочетание базового лечения с ти-могеном, при выписке из стационара установлено значимое изменение 8 тестов из 26 изученных

Определенный интерес представляло выявление основных мишеней комбинированного воздействия у больных с бронхиальной астмой, который отобрал в качестве ведущих Тс+3 1дД+2 Ть2 - накопление Т-супрессорных клеток предельной выраженности на фоне гиперимму-ноглобулинемии А и Т-лимфоцитоза - второй степени

Выявлено, что после проведения комплексного лечения у обследованных лиц примерно в 40% индуцировался лимфоцитоз и эозинофилия, в 60% - избыток палочкоядерных лейкоцитов, в тоже время у других пациентов из данной группы снижение последнего показателя отмечалось примерно в 33%, уровень Т-супрессоров менялся разнонаправленно с частотой

32-34% Однозначно стимулированными оказались МСМ В то-

же время вероятность активации и супрессии сиюминутной метаболической способности фагоцитов (НСТ сп), оказалась равновероятной В целом у больных гиперфункция была зарегистрирована по 9, гипофункция - по 3 показателям

Безусловно, измененные параметры были отобраны при сопоставлении обоих видов анализа Ими оказались лимфоциты, эозинофилы, палоч-коядерпые клегки, Т-супрессоры, ^А, 1§М, МСМ, НСТсп - тесгы Из них с помощью коэффициента диагностической ценности были отобраны ключевые - (формула расстройств иммунной системы) Лф+зНСТсп+зТс+2 -лимфоцитоз, потенцирование спонтанного теста с нитросиним тетразоли-ем, накопление обладателей маркера СД8+ - второй-третьей степени

Иммуиокорригирующая эффективность комбинации базовой терапии с левамизолом

Аптигельмиптный препарат левамизол (декарис), как выяснилось, является тимомиметиком По данным ряда авторов, при определенных условиях в спектр его мишеней попадают гуморальные и фагоцитарные реакции Также была установлена и ею десенсибилизирующая активность (АМ Земсков и соавт, 1994, 1995, 2000) Аранжировка наблюдений за больными была аналогичной выше изложенной

Так, после сочетанного воздействия комплекса традиционной терапии и левамизола у испытуемых лиц достоверно снизилось количество лейкоцитов и общих недифференцированных лимфоцитов Указанные данные вписываются в побочные действия левамизола, способного, при определенных условиях негативно влиять на белый кровяной росток Хотя, в данном случае, учитывая исходное увеличение числа лейкоцитов, эту динамику следует признать позитивной

Кроме этого у пациентов под влиянием комплексного лечения произошло увеличение исходно сниженного содержания общих Т-клеток, Т-супрессоров, В- лимфоцитов, а также - образования тяжелых иммунных глобулинов класса М Вариации остальных параметров оказались математически незначимыми Складывается впечатление, что основными мишенями тнмомиметика являются не только профильные клеточные, но и гу-

моральные показатели иммунного статуса Эти данные подтверждают тот факт, что паспортная активность иммуномодуляторов нестабильна и может изменяться в зависимости от исходного характера изменений иммунологической реактивности у пациентов с различными заболеваниями

Указанное заключение полностью подтверждается при определении слагаемых ФМИ- ^М+2^А+1Т+1 - накопление тяжелых иммунных глобулинов на фоне увеличения образования ^А и Т-клеток первой степени Приведенная динамика также обусловила определенную нормализацию слагаемых иммуно-лабораторного статуса больных

Определение риска индукции значимых вариаций параметров 2-3 степени в популяции пациентов показало, что достоверная стимуляция зарегистрирована по 8 тестам Однозначно активизированными оказались — зрелые и незрелые гранулоциты, Т-клетки, иммунные глобулины класса А и М, молекулы средней массы, в сумме по 10 тестам из 52 возможных вариаций, с явным преобладанием иммуностимулирующей тенденции

Согласно итогам оценки изменений средних абсолютных значений показателей и частотного анализа безусловно измененными оказались следующие 8 тестов — лейкоциты, лимфоциты, палочко- и сегментоядерные клетки, 1§А, ^М, МСМ — преимущественный набор рутинных гематологических и В-зависимых показателей ФРИС при выписке из стационара имела следующий вид - 1§М+З^А+2Лф 2

Иммунокорригирующая эффективность комбинации базовой терапии с нукленнатои натрия

Препарат низкомолекулярной дрожжевой РНК — нуклеинат натрия -является иммуномодулятором с широким спектром действия В числе его мишеней значатся стволовые, Т-В-клетки, их регуляторные субпопуляции, макрофаги, кооперативные процессы (А М. Земсков и соавт, 1995, 2003) Сложный патогенез бронхиальной астмы — наличие воспалительного процесса в бронхолегочной системе, подавление функции альвеолярных макрофагов, наличие аллергизации, блок супрессорных механизмов, высокий риск формирования аутоиммунных поражений является безусловным основанием для назначения нуклеинового препарата данным больным

В результате исследования установлено, что нуклеинат натрия обусловил достоверную стимуляцию уровня гемоглобина и эритроцитов Напомним, что в остром периоде болезни эти показатели были сниженными, указывая на средневыраженную анемию Кроме указанного, у пациентов произошло накопление, также исходно уменьшенного содержания общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-клеток без какого-либо влияния на иммуноглобулинпродуцирующую функцию последних клеток По-видимому, итогом потенцирования детоксицирующих возможностей организма под влиянием нуклеинового модулятора было достоверное падение концентрации циркулирующих иммунных комплексов и молекул средней массы Так же патогномоничным было увеличение способности нейтрофилов образовывать кислородные радикалы, о чем судили по величине активированного НСТ-теста В сумме, таким образом, у пациентов достоверно изменилось 9 показателей из 26 изученных

Ключевыми, то есть диагностически значимыми из них оказались Т+зТс+зВ+з - стимуляция уровня Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-клеток, предельной третьей степени Эти данные демонстрируют то, что у данных больных главными мишенями в иммунной системе оказались клеточные реакции и общие В-лимфоциты

Нормализующее действие препарата также оказалось достаточно высоким В принципе его можно охарактеризовать цифрой - 11 показателей достигших нормативных значений Достаточно важным представляется тот факт, что модулятор снизил исходное увеличение количества эозино-филов, свидетелей воспаления - палочкоядерных лейкоцитов, стимулировал изначально уменьшение количества основных субпопуляций Т-лимфоцитов и т д

Результаты проведения частотного анализа демонстрируют позитивное действие сочетанного лечения на лейкоциты, лимфоциты, Т-клетки, Т-хелперы, В-лимфоциты, 1§А и М, спонтанный и активированный НСТ-тесты, в сумме по 9 тестам Разновариаптных тенденций динамики параметров, что наблюдалось в предыдущих случаях, при назначении нук-леината натрия не было

Совмещение итогов двух использованных вариантов анализа отобрало в качестве ведущих лейкоциты, В-клетки, иммунные глобулины класса А, два теста, характеризующие метаболическую способность нейтрофилов периферической крови Таким образом, по данному виду анализа выраженность иммунопатологии, по 5 тестам, оказалась наименьшей в сравнении с использованием фармакологических модуляторов с другими механизмами действия

Ведущими свидетелями иммуно-лабораторных расстройств у больных после проведения комплексного с нуклеинатом натрия лечения оказались следующие параметры (ФРИС) В+эНСТспнЗ НСТак+3 - предельное раздражение гуморального показателя и тестов, характеризующих деградирующие потенции фагоцитов предельной третьей степени

Иммунокорригнрующаи эффективность комбинации базовой терапии с ридостином

Целью проведенного исследования, было изучение иммунотропных возможностей препарата высокомолекулярной дрожжевой РНК - ридости-на, как компонента традиционного набора лекарственных препаратов, назначаемых страдающим бронхиальной астмой

В результате применения ридостина у пациентов отмечено достоверное изменение от начального уровня 8 показателей из 26 изученных Из 9 гематологических тестов достоверно отреагировал только один — палоч-коядерные лейкоцита (снижение) Из тринадцати иммунологических восемь - Т-клетки, Т-хелперы, Т-супрессоры, В-лимфоциты, иммунные глобулины класса в фагоцитарный показатель, спонтанный и активированный НСТ-тесты — были стимулированными Налицо преимущественно иммунопотенцирующий эффект комплексного воздействия

Важным итогом полученных данных является способность препарата РНК стимулировать слагаемые трех основных звеньев иммунной системы у лиц, страдающих бронхиальной астмой

Это положение подтверждается итогам определения слагаемых формулы мишеней иммунокоррекции — ФМИ Т+зТс+зВ+Э — накопление содержания общих Т-лимфоцитов, Т-супрессорных клеток и В-лимфоцитов, максимальной третьей степени

Мобильное действие нуклеинового модулятора обусловило достаточно выраженный нормализующий эффект Так, при выписке из стационара после получения курса комплексной терапии у пациентов установлены достоверные изменения 8 тестов из 26 У больных отмечался лейко- и лимфоцитоз, избыточное накопление Т-клеток и их регуляторной субпопуляции с супрсссорными свойствами, количества В-лимфоцитов и кон-цен грации циркулирующих иммунных комплексов

Кроме указанного у обследованных произошла активация двух вариантов теста с нитросиним тетразолием, характеризующего образование кислородных радикалов в нейтрофилах периферической крови

Определение ключевых слагаемых итоговой формулы мишеней им-мувокоррекции отобрало следующие тесты Тс*2ЦИК*3IIСТак'2 - избыток Т-супрессорных клеток второй степени, накопление ЦИК - третьей и стимуляция активированного НСТ-теста — средней выраженности

Эти данные характеризуют стимуляцию иммунологической реактивности у пациентов и определенный риск развития аутоиммунных патологических процессов

Частотный анализ документировал преимущественно стимулирующий эффект сочетания традиционного набора лекарственных препаратов с ридостином Достоверно увеличился риск излишнего накопления лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, а также величины спонтанного и активированного НСТ-теста Обращает на себя внимание однозначная реакция изученных показателей на лечение Разновариаптиых изменений, какие рег истрировались при использовании модуляторов с другим механизмом действий, зафиксировано не было Вместе с тем следует признать, что итоговая суммарная эффективность данного варианта терапия не оказалась предельной

Необходимо также указать, что, безусловно, измененными параметрами иммуно-лабораторного статуса у пациентов оказались 7 тостов - лейкоциты, Т-клетки, Т-супрессоры, В-лимфоциты, ЦИК, НСТсп, НСТак со стимуляцией во всех случаях.

В целом следует признать, что дополнительное включение в базовую терапию бронхиальной астмы иммунотропных лекарственных препаратов — тимогена, левамизола, нуклеината натрия и ридостина существенно меняют суммарное иммунотропное действие общего набора лекарственных средств Выраженность этих изменений оказалась различной в каждом конкретном случае, как и показания для назначения Однако общим итогом

зшмуяокоррсзщяи является безусловное повышение иммунотропного действия базового лечения, и достижение более высокой нормализации Ни в одном случае ухудшения состояния иммунной системы зафиксировано не было Таким образом, полученные результаты имеют определенное теоретическое значение, поскольку документируют конкретные мишени действия препаратов в иммунной системе Следует, однако, признать, что эффективность данных препаратов не была, безусловно, высокой, что обосновывает продолжение исследований в этом направлении

Иммунокорригирующая эффективность базового лечения с терапией рузамом и тимогеиом.

Как и в предыдущих случаях, оценивалась динамика величин параметров от исходного уровня, от нормативных значений здоровых лиц с определением ключевых показателей исходных нарушений иммуно-лабораторного статуса и мишеней дифференцированной иммунокоррек-цнн.

Установлено, что комплексное лечение больных БА обусловило значимое изменение средних абсолютных величин палочко- и сетоентоядер-ных клеток, Т-лимфоцитов и их двух основных регуляторных субпопуляций, В- клеток, иммунных глобулинов класса А, а также величины фагоцитарного показателя, спонтанного и активированного НСТ-тестов

В качественном плане у обследуемых больных БА снизилось количество клеток, ответственных за воспалительные процессы — незрелых и зрелых гранулоцитов, моноцитов Реализовалась стимуляция Т-зависимых параметров Реакции гуморального иммунитета характеризовались снижением образования Остальные тесты изменялись монотонно Наряду с этим увеличилась поглотительная и метаболическая способность фагоци-

тов Кроме указанного, исходно завышенная концентрация сиаловых кислот математически значимо снизилась В целом, достоверно изменилось 10 показателей из 26 изученных При этом впервые произошло изменение одного биохимического параметра - острофазового белка

Более информативным является выделение ключевых мишеней комбинированного воздействия из общего числа достоверно измененных показателей ФМИ данного варианта лечения имела вид Т+зТс+зВ+2 - повышение содержания Т-клеток, Т-супрессоров, B-лимфоцитов максимальной выраженности Сопоставление ФМИ у пациентов получивших сочетание традиционного набора лекарственных препаратов с тимусным производным, но без рузама выявило их определенное отличие от настоящей Следовательно, тимоген реализует различные потенции в зависимости от ис-пользоваЕНЮго варианта лечения

Установлено, что при выписке из стационара у пациентов значимо измененными были всего лишь 5 тестов из 26 Все они были стимулированными и включали - эозинофилы, палочкоядерные лейкоциты, Т-клеткн, Т-хелперы и НСТсп Налицо сохранение у больных аллергизации и воспаления, по двум показателям, раздражение Т-зависимого звена иммунитета и кислородного метаболизма нейтрофилов Гуморальное звено было нормальным Как следует из данного вида анализа, эффективность лечения оказалась одной из самых высоких среди всех использованных вариантов дифференцированной иммунокорригирующей терапии

Полученные данные по определению риска формирования патологии заданного уровня в группе больных несколько расходятся с данными, полученными при оценке достоверных вариаций средних величин параметров. В данном случае эффективность комплексного лечения оказалась не столь уж высокой По 11 показателям сформировалась гиперфункция, а по 2 - индукция гипофункции К первым относились - лейкоциты, эозинофилы, Т-клегки, Т-хелперы, Т-супрессоры, B-лимфоциты, Ig А, фагоцитарный показатель и число, НСТсп, HCT, ко вторым - Т-клетки и IgA Как видно из этих данных по последним двум тестам возможна, как стимуляция, так и супрессия

Количество достоверно измененных тестов выделенных по итогам двух вариантов математического анализа оказалось минимальным - эози-нофилы, Т-клетки, Т-хелперы, спонтанный НСТ-тест - 4 показателя Они в принципе, характеризуют особенности иммунологических расстройств у пролеченных больных с астмой

Слагаемыми итоговой формулы расстройств иммунной системы определенных у больных при выписке из стационара оказались НСТсп+зТх+2Т+1 Обращает на себя подбор тестов в ФРИС один фагоцитарный и два Т-зависимых Так же важной является низкая степень указанных изменений от 3 до 1

Иммунокорригирующая эффективность комбинации базового лечения с терапией рузамом и левамизолом.

Левамизол или декарис является известным достаточно активным им-муномодулирующим средством, что было показано при его комбинации с базовым лечением бронхиальной астмы К этому следует добавить, что данный препарат наделен еще и адъювантными свойствами, то есть способностью неспецифически усиливать иммунный ответ на введение вакцины В этом смысле его сочетание с низкоиммуногенной вакциной - рузамом представляется логичной и патогенетически обоснованной Группами сравнения оказались пациенты, получающие одно базовое неиммуно-тропное лечение, комбинацию последнего с левамизолом, или рузамом Оранжировка наблюдения была стандартной

Выявлено, что мобильность, то есть изменения величин средних значений параметров от исходного уровня определялась 9 тестами Один из них относился к гематологическим - падение уровня свидетелей сенсибилизации организма - эозинофилов Далее это были основные популяции и субпопуляции Т- и В-звеньев иммунитета Кроме указанного у больных сформировалась дисиммуноглобулинемия - накопление ^А и снижение ^М Указанные изменения сформировались па фоне стимуляции поглотительной способности метаболизма фагоцитов и снижения концентрации острофазового белка - сиаловых кислот

В принципе динамику 6 показателей из 9 изученных - эозинофилы, Т-клетки, Т-супрессоры, В-лимфоциты, фагоцитарный показатель и сиало-

вые кислоты, следует признать позитивной, поскольку вектор их изменений был ориентирован в сторону нормы Например, исходно увеличенное содержание эозипофильных лейкоцитов, сиаловых кислот снизилось, а уменьшенное количество Т-лимфоцитов - стимулировалось и то есть

Диагностически значимыми критериями, о чем судили по составу ФМИ, были ^А з^М зНСТсп 3 - рост концентрации ^А предельной выраженности, падение уровня ^М так же третьей степени и максимальная активация спонтанного НСТ-теста

При выписке из стационара, как показали сопоставления слагаемых иммуно-лабораторного статуса с нормативными, у больных по 18 тестам отличий от нормы не было

В тоже время у пациентов отмечалось снижение количества эозино-филов, рост незрелых гранулоцитов, недостаточность клеток помощников, гипериммуноглобулинемия по классу А и гипоиммуноглобулинемия по М

Обращает па себя внимание то, что у пациентов сохранилась избыточная концентрация ЦИК и МСМ, что существенно ослабляет общую позитивность действия комплексной терапии Также ставится под сомнение способность левамизола обусловливать столь важный при бронхиальной астме противовоспалительный эффект При этом полезным следует считать определенное гипосенсибилизирующего действия препарата, о чел; судили по значимому снижению уровня эозинофильпых лейкоцитов

Обращает на себя внимание преимущественная стимуляция слагаемых иммуно-лабораторного статуса по лейкоцитам, недифференцированным лимфоцитам, эозинофилам, сегментоядерным зрелым грапулощпам, ^А, НСТсп Наряду с этим у части пациентов возможно снижение уровня лимфоцитов, эозинофильпых лейкоцитов, иммуниым глобулинам класса М Динамика остальных параметров оказалась несущественной По двум тестам — лимфоцитам и эозинофилам риск индукции гипер- или гнпофупк ции оказалась примерно равным, с частотой 38-42% в общей группе Не исключено, что эта закономерность обусловлена некими сопутствующими заболеваниями, стажем течения патологии Не исключена возможность, что эти вариации в какой-то степени зависят от особенностей патогенеза бронхиальной астмы В принципе такая разнонаправленная динамика

предполагает осторожность при применении иммуносупрессивных и стимулирующих лекарственных средств

В количественном плане у больных страдающих бронхиальной астмой после проведения полного курса терапии сохранились изменения по 9 показателям из 52 возможных В целом иммунотропная эффективность лечения оказалась удовлетворительной, но не всеобъемлющей

Ключевые параметры, отобранные по итогам анализа вариаций средних значений и частоты их формирования в популяции оказались следующими эозинофилы, иммунные глобулины классов А и М, спонтанный НСТ-тест Из них диагностически значимыми были, о чем судили по итоговой формуле расстройств иммунной системы 1«А+з1^М зНСТсп+з Тот факт, что в число ведущих показателей, не попали параметры Т-звена иммунитета, свидетельствует недостаточно высокую действенность данного варианта иммунотропной терапии Так же позитивным следует признать, что паспортная способность левамизола подавлять белый кровяной росток у данных больных не проявилась, что существенно расширяет широту использования препарата

Иммунокорригирующаи эффективность комбинации базового лечения с терапией рузамом и нукленнатом натрия.

В предыдущих исследованиях была продемонстрирована максимальная иммунотропная эффективность нуклеината натрия на фоне базового лечения Представляло интерес изучить насколько действенным, будет данный препарат при сочетании с проведением терапии низкоиммуноген-ной вакциной

Мобильное действие указанной комбинации оказалось максимальным, поскольку от фонового уровня математически значимо изменилось 12 гематологических и иммунологических показателей Так, увеличилось уменьшенное количество эритроцитов, упало стимулированное содержание эозинофилов, палочко- и сегментоядерных клеток, моноцитов Возросло число Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрсссоров, а также В-лимфоцитов

Концентрация иммунных глобулинов класса О увеличилось от исходно нормального их содержания Уровень МСМ и ЦИК математически зна-

чимо упал В принципе динамика 11 тестов из 12 оказалась позитивной, поскольку была ориентированной в сторону нормы

Основное действие базового лечения скомплексированного с введением рузама и нуклеината натрия оказалось ориентированным на Т-звено иммунитета и моноциты, поскольку ФМИ имела вид Т+эТс+3 М"3 Обращает на себя внимание способность препарата низкомолекулярной РНК влиять на слагаемые всех трех основных звеньев иммунитета и то, что указанное действие было модулирующим - стимуляция сниженных и супрессия завышенных значений параметров

Нормализующий эффект данного варианта лечения так же оказался достаточно высоким Лишь 7 тестов из 26 значимо отличались от нормативных В итоге у пациентов после проведенного лечения отмечался достоверный лимфоцитоз, монопения, стимуляция трех тестов, относящихся к клеточному звену иммунитета Излишнее накопление В-лимфоцитов и основных иммунных глобулинов класса О

Три из указанных показателей попали в итоговую формулу расстройств иммунной системы Т+зТс+зЛф+2 В данном случае также реализовался феномен смены мишеней у нуклеината натрия в зависимости от применения низкоиммуногенной вакцины рузама Напомним, что в первом случае нуклеиновый препарат преимущественно действовал па В-клетки, спонтанный и активированный НСТ-тест

Частотный анализ дал следующие результаты - суммарно 10 тестов достоверно отличались от нормативного уровня

При этом, риск избыточного накопления моноцитов, Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов, иммунных глобулинов класса А и в, а также стимуляции спонтанного НСТ-теста в общей массе больных из данной группы составил от 28 до 49%, что было математически значимо Одновременно у других пациентов уменьшение уровня моноцитов, Т-с> прсссоров, В-клеток лежало в интервале 27-51%

Ключевыми тестами оказались моноциты (снижение), общие Т-клетки, Т-хелперы, Т-супрессоры, В-лимфоциты и иммунные глобулины класса А В сумме 6 тестов Именно эти показатели отражают наибольшие изменения иммунологической реактивности у больных после проведенно-

го комплексного лечения В количественном плане этот вид анализа идентифицирует суммарную эффективность терапии как одну из самых высоких Следует подчеркнуть, что у каждого варианта сочетанного воздействия на больных обнаруживаются некие характерные особенности качественного II количественного плана В тоже время, в целом, общая реакция Т-клеток, их регуляторных субпопуляций, В-лимфоцитов, а также продукция иммунных глобулинов во всех случаях изменялась универсально -увеличивая значения от исходного уровня

И мму н о корригирующая эффективность комбинации базового лечения с терапией рузамом и ридостином.

Применение ридостина в комбинации с рузамом на фоне назначения общепринятых лекарственных препаратов неиммунотропного действия при лечении бронхиальной астмы, как показал анализ доступной нам литературы, еще не осуществлялось

Оранжировка исследований данной группы пациентов была типовой Установлено достоверное увеличение изначального уменьшенного содержания гемоглобина и эритроцитов, т е у пациентов появилась тенденция устранения анемии В принципе, в спектре эффектов ридостина такие качества не значились

Кроме этого у больных упало количество незрелых гранулоцитов, что также следует трактовать как свидетельство снижения воспалительных реакций у больных с бронхиальной астмой Далее практически традиционно увеличилось число Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов, продукция 1§А Патогномоничным следует считать уменьшение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, а также стимуляция двух тестов, характеризующих поглотительную и метаболическую способность фагоцитов В данном случае активизировалась резервная кислородная активность нейтрофилов Также важным следует считать уменьшение содержания сиаловых кислот, концентрации которых в остром периоде болезни была увеличена В сумме установлена достоверная динамика 13 показателей из 26 В основном они относились к иммунологическим, далее гематологическим и биохимическим

Диагностически значимыми параметрами оказались Т+зТс+зВ+2 Как следует из формулы - два теста относились к Т- и один - к В-зависимым иммунным реакциям

Определение достоверности отличий значений показателей у пациентов при выписке из стационара от данных обследования здоровых лиц свидетельствует, что в целом лишь 7 тестов были измененными, причем все в сторону стимуляции Это были три слагаемых Т-звена иммунитета, В-клетки и а также фагоцитарное число и НСТ акт Налицо полная нормализация гематологических тестов Из этих параметров с помощью коэффициента диагностической скомпоновали формулу расстройств иммунной системы Т+зТс+зВ"з

Как видно, из ключевых тестов стимулирующее действие на диагностически значимые параметры, кстати, исходно сниженные, были настолько сильными, что превысило норму Эти данные также свидетельствуют то, что использованные сроки для вторичного обследования пациентов были неоптимальными

Наиболее объективную характеристику вариаций составляющих им-муно-лабораторпого статуса, как уже упоминалось выше, дает частотный анализ

Всего из 52 возможных вариантов отклонений частота иммунопатологии 2-3 степени зарегистрирована в 12 случаях По трем тестам - уровень Т-клеток, Т-хелперов, В-лимфоцитов риск гипо- и гиперфункции был, если не равным, то, во всяком случае, статистически достоверным

С другой стороны отмечалось достоверное накопление свыше критических величин молекул средней массы, увеличение фагоцитарного числа, спонтанного и активированного тестов с нитросиним тетразолием

Следует отметить, что основные мишени модуляторов оказались достаточно дифференцированными При этом реакция основных популяций Т-, В-звеньев иммунной системы была однотипной, демонстрируя увеличение значений параметров Влияние на фагоцитарные реакции и рутинные тесты гемограмм более разновариантно, что позволило установить конкретные показания для назначения каждого варианта лечения бронхиальной астмы

Следует особо подчеркнуть, что массивное воздействие на иммунную систему вакцинирующими препаратами и модуляторами не обусловливает угнетение иммунологической реактивности, что обосновывает допустимость применения этого комплексного метода в практике лечения пациентов

Также достаточно важным является тот факт, что одни и те же модуляторы, назначенные на фойе базового лечения или его комбинации с иммунотерапией, реализуют в ряде случаев эффекты, с выраженным имму-номодулирующим потенциалом Все эти данные в принципе обосновывают тезис, что иммунная система из возможных путей достижения или восстановления гомеостаза может избирать различные механизмы Таким образом, появляются предпосылки того, что у иммунотропиых средств не может быть прямолинейных однонаправленных эффектов

Клиническая эффективность комбинации базового лечения с и м муномодулнтора м 11

Математически значимое устранение основных клинических симптомов при применении тимогена произошло лишь в одном случае У пациентов уменьшились сухие и влажные хрипы в легких Динамика величин других показателей хотя и увеличилась, но недостоверно Однако в целом продолжительность сохранения симптомов у больных несколько снизилась Значимая динамика наблюдалась только при регистрации хрипов в легких Так, у пациентов, получивших одно базовое неиммунотропное лечение, сохранение хрипов продолжалось 18,5±1,2 дня, в случае дополнительного назначения тимогена - 16,9±0,75 дня, при р<0,05 Эти данные следует трактовать, как невыраженные Иными словами иммунотропный эффект оказался более высоким, чем клинический

Левамизол обеспечил позитивное действие на симптомы В частности, устранение кашля после назначения левамизола произошло в 66,6%, уменьшение хрипов в легких, соответственно в 52,4% При этом длительность сохранения кашля у пациентов после введения левамизола составила 14,8±1,0 день, хрипов в легких - 17,0±0,9 дней

Применение в терапии пациентов пуклеината натрия обусловило существенный клинический эффект Так, у больных ускорилось устранение

4 клинических симптомов из 5 В процессе лечения достоверно прекратились приступы удушья, кашель, одышка и хрипы в легких Эффективность комплексного лечения измерялась 10-23%

По продолжительности симптомов достоверная динамика установлена по приступам удушья (16,2±1,3 дня), кашлю (14,5±1,0 день) и хрипам (16,9±1,3 дня)

Использование в терапии бронхиальной астмы препарата высокомолекулярной РНК — ридостина является достаточно новым, свидетельствуя, что стимуляция образования интерферона в организме снижает клиническую выраженность тяжелой патологии Установлено, что у больных, получивших данный препарат, отмечалось достоверное снижение кашля и устранение хрипов

При определении длительности сохранения симптомов у больных ключевыми оказались приступы удушья (16,0±1,3 дня) и кашель (14,7±1 день)

Выявлено, что инъекции рузама пациентам с БА обеспечивают уменьшение или исчезновение приступов удушья, кашля, хрипов в легких Динамика улучшения состояния больных была невысокой в пределах 1219%, но математически значимой

В тоже время у лиц, страдающих бронхиальной астмой, на 2,4 дня ускорилось улучшение общего самочувствия и на 1,5 дня - уменьшение хрипов в легких

Ранее было показано, что комбинация низкоиммуногепнои вакцины с тимогеном обусловливает преимущественное устранение иммунологических расстройств, относительно групп пациентов, получающих одно из фармакологических иммунотропиых воздействий Представляло определенный интерес изучить клиническую эффективность данной комбинации препаратов Она оказалась невысокой, поскольку у больных достоверно снизились лишь сухие и влажные хрипы в легких При этом при оценке продолжительности наличия симптомов математически значимо сократился период улучшения общего состояния, на 1,4 дня и аускультативных изменений в легких на 1,5 дня

Поскольку в спектре действия левамизола значатся адыовантные свойства, ожидалось, что его комбинация с рузамом окажется достаточно эффективной Однако она мало отличалась от таковой, достигнутой при введении сочетания базового лечения с низкоиммуногенной вакциной Лишь по наличию хрипов в легких по двум видам анализа - проценту наличия симптома его протяженности в днях были достигнуты позитивные изменения у больных

Выявлено, что дополнительное назначение больным с бронхиальной астмой нуклеината натрия на фоне рузама обусловливает нормализацию 4 основных клинических симптомов из 5 - улучшение общего состояния пациентов, снижение частоты развития приступов удушья, кашля, сухих и влажных хрипов в легких

Клиническая эффективность комбинации ридостина с низкоиммуногенной вакциной оказалась несущественной У больных с бронхиальной астмой на 9% возросло снижение частоты приступов удушья, на 13% - наличие хрипов в легких

По времени сохранения симптомов - уменьшение приступов удушья сократилось с 18,6±0,75 до 16,3±0,97 дня, по хрипам в легких - с 18,5±1,2 до 17,2±1,1 при р<0,05 в обоих случаях

Таким образом, дополнительное назначение пациентам с данным заболеванием иммуномодуляторов с различным механизмом действия как на фоне стандартной иммунотерапии рузамом обусловливает в разной степени повышение суммарной эффективности комплексного лечения

Сравнительная эффективность дифференцированного лечения бронхиальной астмы

Для проведения сравнительной эффективности разновариантного лечения бронхиальной астмы использовался ранговый метод (А М Земсков и соавт , 1997, 1999) Суть метода заключается в том, что определяется число показателей достоверно, изменившихся от некоего заданного уровня каждой группы больных, получивших дифференцированную терапию Максимальные изменения измеряются одним рангом, далее двумя и тд Таким образом, минимальная сумма рангов свидетельствует о максимальной эффективности лечения что и подвергается обсуждению

В качестве основных видов анализа использовалась мобильность параметров по их динамике от исходного уровня с разделением на общую, позитивную (по вариациям в сторону нормы), по частотному анализу, и по ключевым тестам, отобранным с помощью коэффициента диагностической ценности

Нормализация показателей определялась по их изменениям в сторону нормативных значений средних арифметических величин, по частотному анализу

Важным представляется изучение ключевых параметров, обобщенных итоговой формулой расстройств иммунной системы и формулой мишеней иммунокоррекции

Поскольку любое фармакологическое или немедикаментозное воздействие на больного вызывает определенное изменение слагаемых иммунологического статуса, рассчитывали по выше приведенной формуле «собственный» эффект каждого варианта коррекции от уровня базового лечения с разделением на общий (итоговый) и позитивный (в сторону нормы)

Анализ корреляционных связей (внутрисистемных — между иммунологическими показателями), внесистемными (между иммунологическими и биохимическими параметрами) позволяет охарактеризовать интегратив-ные процессы в организме Со следующей трактовкой - чем большее количество корреляционных связей установлено, тем выше уровень интеграции в организме Предельное количество ассоциаций обнаружено у здоровых лиц

Клиническая эффективность лечения определялась по пяти основным в основном легочным симптомам, с регистрацией процента устранения патологического симптома и времени его сохранений у пациента

Показания для назначения каждого варианта лечения выявлялись на основе анализа слагаемых формулы мишеней иммунокоррекции - трех показателей в наибольшей степени изменившихся от заданного уровня на основе изучения динамики средних значений и дисперсии параметров

Все использованные варианты дифференцированного лечения бронхиальной астмы по мобильному эффекту расположились по снижающейся выраженности в следующем порядке - т/т+Ру+Ри, т/т+Ру, т/т+Ру+Ри и

т/т+Ру+НН, т/т+НН, т/т+Ру+Л, т/т+Ри, т/т+Ти, т/т, Л+т/т Обращается внимание на то, что мобильное действие всех фармакологических модуляторов было большим на фоне рузама

Наивысшее нормализующее действие было достигнуто при сочетании базового лечения с рузамом, далее - традиционной терапии с нуклеинатом натрия или ридостином, затем - набора общепринятых лекарственных средств с низкоиммуногенной вакциной, с левамизолом и так далее Из использованных иммунотропных препаратов в этом плане минимально активным оказался тимоген

Наибольший общий и позитивный «собственный» эффект установлен при введении комбинаций т/т с рузамом и — с рузамом и тимогеном На втором месте расположились сочетания г/г^Ру+НН и т/т+НН На третьем — т/т+Ру+Ри и т/т +Ри На четвертом - т/т+Ру+Л На пятом - т/т+Л На шестом - одно базовое лечение

Наивысший лечебный эффект был достигнут при введении нуклеина-та натрия на фоне базовой терапии с рузамом Чуть менее активной оказалась комбинация с рузамом и ридостином, далее - т/т с рузамом, с нуклеинатом натрия и т д (см табл )

Таблица

Общая эффективность дифференцированного лечения бронхиальной астмы в ранговой оценке

Лечение Уровень эффективности

П 6

ТТ+Ти 5

ТТ+Л 5

ТТ+НН 2

ТТ+Ри 4

ТТ+Ру 2

ТТ+Ру-1-Ти 3

ТТ+Ру+Л 3

ТТ+Ру+НН 4

ТТ+Ру+Ри 1

В целом, в итоге проведения всех видов интегральной оценки использованные варианты лечения по снижающейся эффективности расположились в следующем порядке т/т+Ру+Ри, т/т+Ру и т/т+НН, т/т+Ру+Ти, т/т+Ру+НН, т/т+Ри, т/т+Ру+Л, т/т+Л и т/т+Т, т/т

Конкретными показаниями, выявленными на основе анализа иммуно-лабораторного статуса для вышеуказанных комбинаций являются следующие.

т/т+Ру+Ри - дефицит Т-клеток, Т-супрессоров и В-лимфоцитов, т/т+НН — те же параметры,

т/т+Ру - эозинофилия, недостаточность В-клеток и Т-супрессоров, т/т+-Ру+Ти - дефицит Т-клеток, Т-хслперов, Т-супрессоров, т/т+Ру+НН — снижение количества Т-клеток, Т-супрессоров, избыток моноцитов,

т/т+Ри - дефицит Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфощпов, т/т+Ру+Л - гнпоиммуноглобулинемия по классу А, дефицит Т-супрессоров и Т-клеток,

т/т+Л — снижение уровня 1§М, Т-клеток, З^А

Использование этих данных расширяют возможности практического врача в выборе оптимального варианта иммунокоррекции с учетом особенностей изменений иммунологического статуса у конкретного больного, наличия или отсутствия иммунотропного средства, индивидуальной непереносимости пациента к нему, что нмеет определенную практическую та-чимость

Теоретическое значение заключается в том, что установлены интимные механизмы действия иммунокорректоров, введенных на фоне традиционного набора лекарственных средств, низкоиммуногенпой вакцины -рузам, ориентированные не только на иммунологические, но и на гематологические и биохимические показатели Также информационно важным является установленный факт смены мишеней модуляторов в зависимости от базового лечения, общий позитивный потенциал действия, коррекции при комплексировании с рузамом

Альтернативность и ассоциативность иммунных реакций у больных бронхиальной астмой

В последние годы появились данные, свидетельствующие, что характер терапии, сопутствующие заболевания, возраст пациентов, наличие определенных генетических маркеров крови и другие причины иногда принципиально меняют иммунное реагирование больных при конкретных патологических процессах

Общепринятый клшгако-лабораторный скрининг у больных бронхиальной астмой выявил монотонную динамику изученных параметров, что не исключает наличия в общей массе пациентов неких групп со своеобразным типом иммунного реагирования на конкретный патологический процесс

Анализу подвергались результаты иммуно-лабораторного обследования 256 больных с верифицированным диагнозом - бронхиальная астма, смешанная форма, в стадии обострения

Для выявления групп пациентов со своеобразным типом иммунного реагирования в общей популяции больных использовались два методических приема Первый включал 1) определение параметров, достоверно отличающихся от уровня нормы по их средним абсолютным значениям, 2) выделение с помощью частотного анализа показателей с запредельными величинами, 3) отбор ключевых показателей при совпадении результатов обоих видов анализа, 4) составление с помощью коэффициента диагностической ценности слагаемых ФРИС, 5) отбор подгрупп больных из общей популяции, согласно выявленных критериев, с последующей детальной оценкой иммунного и лабораторного статусов, 6) характеристика интегра-тивных процессов в лабораторном статусе на основе корреляционного анализа Второй метод подразумевал отбор на основе частотного анализа пациентов, показавших альтернативные изменения по маркерному тесту с полным иммуно-лабораторным обследованием, с формированием подгрупп с повышенными или пониженными значениями данного параметра

В исходной группе больных установлены супрессия Т-звена иммунитета, дисбаланс гуморальной защиты на фоне раздражения лейкоцитарного кровяного ростка и умеренной анемии, в сумме по 10 показателям из 18 изученных При определении риска индукции патологии 2-3 степени с

помощью частотного анализа по б гематологическим и 2 иммунологическим параметрам было зарегистрировано увеличение, а, по 6 иммунологическим и 1 гематологическому — снижение (рис 1)

Нейтр ПЯ *

(б)

Рис. 1. Иммуно-лабораторпый статус по исходным значениям параметров (А)и частотному анализу (В) у больных бронхиальной астмой до лечения

Обозначения * — различия достоверны при р<0,05, окружность с радиусом 100 % на фрагменте (а) — значения нормы, принятые за 100% Цифрами на фрагменте (б) обозначено 1 - НЬ, 2 - Эритр, 3 - СОЭ, 4 - Лейк , 5 — Лимф , б - Эоз , 7 - Нейтр ПЯ, 8 - НегЫр СЯ, 9 - Мопоц , 10- Т, 11 - Тх , 12-Тс, 13-Б, 14 - А, 15~^М, 16-^ в, 17- ЦИК, 18- МСМ

При сопоставлении результатов двух видов анализа по 8 тестам (Т-клеткам, Тх, Тс, В-лимфоцитам, ЦИК, МСМ, общим лейкоцитам и палочкоядерным нейтрофилам) документирована достоверная динамика о г уровня нормы Из них с помощью коэффициента диагностической значимости были отобраны ключевые показатели Лейк+2, Тх 2 и Т 2 В соответствии с критическими величинами этих параметров, рассчитанными на основе определения второй степени изменений (Лейк+2 более 8,4, Тх 2 менее 0,49 и Т 2 менее 0,67x109/клеток) скомпонованы три группы больных по 32,3%, 39,7% и 41% от популяции пациентов

Установлено, что у пациентов с маркером «лейкоцитоз 2-ой степени» отмечались достоверные изменения по 4 гематологическим и 4 иммунологическим показателям (накопление лейкоцитов, незрелых гранулоцитов, умеренное снижение количества гемоглобина, эритроцитов, Т-хелперов, дисбаланс В-звена иммунитета, рост концентрации молекул средней массы) (рис 2)

Рис. 2. Иммуно-лабораторпый статус у больных бронхиальной астмой с маркерами «лейкоцитоза» Обозначения см рис 1

У страдающих астмой с дефицитом клеток, несущих маркер СЭ+4 , изменения иммуно-лабораторного статуса оказались максимальными - 11 тестов угнетение красного кровяного ростка (по гемоглобину и эритроци-

Нейтр ПЯ * 200%—

Лимф

там), накопление палочкоядерных нейтрофилов и эозинофилов, уменьшение содержания Т-клеток, их регуляторпых субпопуляций, В-лимфоцитов, рост концентрации 1цА и МСМ (рис 3)

Нептр ПЯ »

Рис. 3. Иммуио-лабораторпый статус у больных бронхиальной астмой с маркерами «дефицита Т-хелперов» Обозначения см рис 1

У обследуемых лиц с Т-лимфопенией значимая динамика зарегистрирована по 9 иммуно-гематологическим показателям, причем по 7 (лимфоциты, гемоглобин, эритроциты, Т - и В - клетки, Тх, Тс) отмечалась супрессия, по 2 (палочкоядерные нейтрофилы и молекулы средней массы) -стимуляция(рис 4)

Таким образом, в трех подгруппах больных, отобранных по критическим значениям ключевых параметров, зарегистрирована различная динамика показателей от уровня нормы - соответственно 8, 11 и 9 тестов. При этом постоянным во всех случаях было снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, Тх, В-клеток, рост количества палочкоядерных нейтрофилов и концентрации МСМ

Наряду с этим наблюдалось и качественное своеобразие вовлечения в патологический процесс составляющих лабораторного статуса Так, определение ключевых параметров в подгруппах показало их определенную

вариабельность, соответственно Лейк+2, МСМ+2 и Тх 1 - лейкоцитоз средней выраженности на фоне избытка МСМ и падения количества Т хелперов/индукторов 1-2 степени, Тх 2, Т 2 и В 2 - депрессия 2 показателей Т - и 1 - В-звеньев иммунитета средней выраженности, Т 2, Тх 2, Тс 2 - снижение всех изученных Т-зависимых показателей

Рис. 4 Иммуно-лабораторный статус у больных бронхиальной астмой

При использовании частотного анализа все пациенты с БА разделились на 2 подгруппы с повышенным и пониженным СОЭ Обследование этих больных дало следующие результаты

Определение ключевых параметров с помощью коэффициента диагностической ценности позволило выбрать в качестве ведущих при повышении СОЭ — СОЭ+зЦИК 2П+2 (увеличение СОЭ предельной выраженности на фоне снижения концентрации ЦИК и роста количества палочкоя-дерных лейкоцитов второй степени) У больных бронхиальной астмой со сниженным маркерным показателем получены иные результаты МСМ СОЭ зП+з (минимальное накопление в сыворотке крови молекул средней массы — свидетелей токсических процессов в организме, падение СОЭ и избыток незрелых гранулоцитов максимальной выраженности)

Нейтр ПЯ*

18 0

с маркерами «Т-лимфопении» Обозначения см рис I

В итоге наименьшие изменения иммуно-лабораторного статуса зарегистрированы у больных с маркером «СОЭ-повышенная» Группа «СОЭ-пониженная» занимает промежуточное положение Это позволяет предположить, что у больных с СОЭ менее 4,9 мм/ч более высок риск формирования иммунологических расстройств, чем в группе с СОЭ более 14,9 мм/ч, это требует определенной коррекции схемы лечения бронхиальной астмы

Таким образом, можно предположить существование в относительно однородной группе лиц, страдающих бронхиальной астмой неких подгрупп с особым типом иммунного реагирования, оцениваемого по динамике абсолютных величин показателей от заданного уровня, частоте риска формирования патологии в популяции больных, подбору ключевых диагностически значимых параметров, определенному типу ассоциации вариаций иммуно-лабораторных показателей и т д В качестве дифференци-ровочных маркеров для разделения пациентов на подгруппы могут служить критические значения содержания лейкоцитов, Т-хелперов, Т-клеток и СОЭ

ВЫВОДЫ

1 В остром периоде бронхиальной астмы у больных установлен лейкоцитоз, умеренная анемия, эозинофилия, накопление свидетелей воспаления - незрелых гранулоцитов, серомукоидов, ИЛ-8, равномерная супрессия 1 -зависимых показателей, уровня ИЛ-4, дисбаланс гуморальных и фагоцитарных параметров с диагностически значимыми критериями Л+зТх~2Т2

2 Базовая терапия бронхиальной астмы без использования иммуно-тропных вмешательств не устраняет типовые изменения иммуно-лабораторного статуса При выписке из стационара у больных определяется эозинофилия, накопление палочкоядерных клеток, уменьшение уровня Т-лимфоцитов, их регуляторных субпопуляций, В-клеток, гиперпродукция иммунных глобулинов классов в, А и М, с итоговой ФРИС - Т З^А+33+3

3 Дополнительное использование в базовом лечении заболевания ти-момиметиков, нуклеиновых препаратов повышает иммунокорригирующуго действенность комплексной терапии со следующими типовыми мишеня-

ми тимоген - Тс'з1§А+2Т+2, левамизол - 1зМ+зТ+2^А+1, пуклеинат натрия - Т+зТс+зВ4з, ридостин - т+зтс+зв+з

4 Введение пациентам с бронхиальной астмой в общем комплексе лекарственных средств низкоиммуногенной вакцины рузама способствует преимущественное устранение иммунологических расстройств с ключевыми показателями - Э эВ+зТс+3

5 Назначение больным модуляторов с различным механизмом действия - тимогена, левамизола, нуклеината натрия, ридостина на фоне сочетания базового лечения с иммунотерапией рузамом обусловливает в разной степени стимуляцию иммунотропной активности комплексного воздействия и изменение точек приложения действия препаратов, соответственно Т'зТх+2Тс+2,1ЁА+зТс+зТ+2, Т+зТс+зМ"з, Т+3'Гс+2В+2

6 Суммарная оценка иммуно-клинпческой эффективности вариантов дифференцированного лечения заболевания располагает их в порядке снижающей выраженности в следующей последовательности традиционная терапия + рузам + ридостин, традиционная терапия + рузам или + нуклеи-нат натрия, традиционная терапия + рузам + тимоген, традиционная терапия + рузам + нуклеинат натрия и традиционная терапия + ридостин, традиционная терапия + рузам+ левамизол, традиционная терапия + тимоген или левамизол, одно традиционное лечение

7 При формировании патологии у больных уменьшается количество сильных корреляционных связей между параметрами иммуно-лабораторного статуса Проведение дифференцированного лечения значительно увеличивает количество ассоциаций в лабораторной сфере Особенно эффективно стимулируют интегративные процессы комбинации общепринятого лечения с рузамом и ридостином Наименее активным в этом плане оказалось сочетания базовых лекарственных препаратов с иммунотерапией рузамом или левамизолом

8 На основании математического анализа итогов лабораторного обследования однородной группы больных бронхиальной астмы установлено наличие подгрупп с особым типом иммунного реагирования Дифферен-цировочными маркерами являются СОЭ с критическими значениями более 14,9 мм/час (ФРИС - СОЭ+зЦИК 2П+2) с минимальным уровнем им-

мунологических расстройств), СОЭ менее 4,9 мм/час (МСМ+1СОЭ зП+2) и леикоцигы более 8,4x109 (Л+2МСМ+2Тх 1) — средним, Тх менее 0,9x10 (Тх 2Т 2В 2) и Т-клетки менее 0,67x109 (Т 2Тх 2Тс 2) - предельным в обоих случаях

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С учетом характера особенностей изменения слагаемых иммуио-лабораторного статуса больные с бронхиальной астмой нуждаются в дополнительном применении в общем, комплексе лекарственных средств, конкретных тшигунотроппых воздействий по следующим показаниям

1 Дефицит Т-супрессоров, 1§А и Т-клеток - тимогепа в традиционной дозе и введении

2 Снижение уровня ^М, Т-клеток, — левамизола

3 Падение содержания Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфоцитов -нуклеината натрия

4 Уменьшение числа Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфоцитов - ридо-стина

5 Эозинофилия, накопление В-клеток и Т-супрессоров - рузама

6 Комбинация рузама с тимогеном показана при угнетении Т-звена иммунитета

7 При гипоиммуноглобулинемии по классу А, уменьшении числа Т-супрессоров и Т-клеток эффективно использование низкоиммуногеннои вакцины с левамизолом

8 Падение чнсла Т-клеток Т-супрессоров и моноцитов успешно уст раняется сочетанием рузама с нуклеинатом натрия

9 Недостаточность Т-клетох, Т-супрессоров, В-лимфоцитов эффективно корригируется комбинацией рузама и ридостином

10 В остром периоде бронхиальной астмы с увеличением СОЭ более 14,9 мм/час отмечается минимальный уровень иммунологических расстройств, который прогрессивно возрастает при СОЭ менее 4,9мм/час, лейкоцитозе более 8,4х109/л, снижении Тх менее 0,49x109, Т-клеток менее 0,67x10%

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Иммунология и иммунокоррекция неспецифических воспалительных заболеваний легких / А М Земсков, В М Земсков, А В Караулов, В И Золоедов, В И Болотских - М , Воронеж, 2000 - 440 с

2 К вопросу о временно-частотном анализе звука кашля у больных бронхиальной астмой / В М Провоторов, Г Г Семенкова, В В Сычев, Л В Кокорева, В И Болотских // Прикладные информационные аспекты медицины сб науч тр - Воронеж, 2002 -Т 1-2 - С 46-51

3 Эффективность применения отечественного макролида "Зитролид" у больных пневмонией / О В Великая, Н Е Бахметьева, И Ю Офицеров, Г Н Панкова, Е Д Павлидина, В И Болотских // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья - 2002 - № 9 - С 94-97

4 Альтернативность и системность иммунного реагирования при различных заболеваниях / А М Земсков, М А Земсков, Ю Г Притулина, М А Луцкий, В И Болотских, В И Золоедов, С О Вислогузова, А С Самодуров // Журнал теоретической и практической медицины -2004 -Т 2, №3 - С 216-218

5 Ассоциации составляющих лабораторного статуса у здоровых лиц / А М Земсков, В А Земскоп, В И Золоедов, В И Болотских, М А Земсков, М В Чихладзе // Аллергология и иммунология - 2004 - Т 5, № 2 - С 279-284

6 Влияние заболеваний с различным патогенезом на типовые иммунные реакции организма / М А Земсков, Е И Пелешенко, В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова // Научно-медицинский вестник Центральною Черноземья -2004 -№15 -С 3-7

7 Возможности коррекции типовых реакций иммунной системы при различных патологических процессах / А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов, Ю Г Притулина, В И Болотских // Журнал теоретической и практической медицины -2004 -Т 2,№ 1 -С 13-18

8 Выявление и коррекция иммунологических расстройств при заболеваниях с различным патогенезом / В И Болотских, А М Земсков, И Н Черкашин, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, С О Вислогузова, С А Гридина, В А Токарь, И С Самодуров // Современные вопросы медицинской науки и практики сб науч тр - Курск, 2004 - С 190-191

9 Динамика интегративных процессов в лабораторной сфере при дифференцированном лечении бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / В И Болотских, А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья - 2005 - № 22

10 Дифференцированная иммунокоррекция, как компонент базового лечения заболеваний / М А Земсков, И И Астанип, В И Болотских, Т А Бережнова, М Б Вьючная, А В Скорникова, И С Самодурова, И Н Черкашин, В А Земскова // Сб материалов V Всерос университет науч -практ конф молодых ученых и студентов по медицине - Тула, 2006 - С 120-121

11 Дифференцированные реакции иммуно-лабораторного статуса у больных бронхиальной астмой / А М Земсков, В М Земсков, В И Золоедов, В И Болотских, М А Земсков, И Качава, А С Левченко // Астма - 2004 - Т 5, № 1 - С 85-92

12 Иммунокорригирующая эффективность комбинации стандартного лечения бронхиальной астмы с иммунотерапией рузамом [Электронный ресурс] / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья - 2005 - № 23

13 Клиническая эффективность дифференцированного лечения бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / В И Болотских, А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья -2005 -№22

14 Клиническая эффективность дифференцированного лечения бронхиальной астмы (сообщение 2) [Электронный ресурс] / В И Болотских А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья -2005 -№23

15 Маркеры дифференцированного реагирования иммунной системы у больных бронхиальной астмой / А М Земсков, М А Земсков, В И Болотских, В И Золоедов, Е Д Федорков, А С Левченко // Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2004 -Т 3,№2 -С 118-122

16 Маркеры дифференцированного реагирования иммунной системы у больных бронхиальной астмой Сообщение 2 / А М Земсков, М А Земсков, В И Болотских, В И Золоедов, Б Д Федорков, А С Левченко // Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2004 -Т 3,№4 - С 368-372

17 Оценка изменений иммунного статуса в остром периоде заболеваний с различным патогенезом / М А Земсков, И И Астанин, В И Болотских, Т А Бе-

режнова, М Б Вьючная, А В Скорникова, И С Самодуров, И Н Черкашин, В А Земскова // Сб материалов V Всерос университет науч -практ конф молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2006 - С 121 -122.

18 Принципы оценки типовых реакций иммунной системы / М А Земсков, В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова // Прикладные информационные аспекты медицины - Воронеж, 2004 -Т 7, № 1 -С 21-26

19 «Собственный» эффект иммунокорректоров в общем комплексе лечения больных с различными нозоформами заболеваний / М А Земсков, И И Астанин, В И Болотских, Т А Бережнова, М Б Вьючная, А В Скорникова, В А Земскова // Сб материалов V Всерос университет науч -практ конф молодых ученых и студентов по медицине -Тула, 2006 -С 122-123

20 Типовые реакции иммунной системы при различных патологических процессах / А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов, Ю Г Притулина, В И Болотских // Журнал теоретической и практической медицины - 2004 - Т 2, № 1 -С 6-12

21 Альтернативность и ассоциативность приспособительных реакций организма здорового человека, больных рассеянным склерозом, гепатитом В и носителей ИВБ-антигена / А М Земсков, В М Земсков, М А Луцкий, Ю Г Притулина, В И Бототских, М А Земсков, В И Золоедов // Успехи современной биологии -2005 -Т 125, №2 - С 140-150

22 Альтернативность и ассоциативность приспособительных реакций организма здорового человека, больных бронхиальной астмой / А М Земсков, В М Земсков, М А Луцкий, Ю Г Притулина, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов //Успехи современной биологии -2005 -Т 125, № 3 -С 239-246

23 Диагностически значимые критерии иммунологических расстройств у больных с различными заболеваниями / А М Земсков, В И Болотских, Ю Г Притулина, И И Астанин, Т А Бережнова, М Б Вьючная, А В Скорникова, С О Вислогузова, И Н Черкашин, М А Земсков, И С Самодуров // Инновационные технологии в медицине Сб науч тр - Воронеж, 2005 -С 183-184

24 Болотских В И Дифференцированная иммунокоррекция в комплексном лечении бронхиальной астмы / В И Болотских, А М Земсков, Т А Бережнова // Современные направления теоретической и прикладной медицины материалы науч -практ конф - Воронеж, 2005 - С 145-147

25 Дифференцированная иммунокоррекция в лечении бронхиальной астмы / А М Земсков, В И Болотских, В И Золоедов, М А Земсков // Вестник Вол-ГМУ -2005 - № 2 -С 57-59

26 Дифференцированная иммунокоррекция, как метод повышения эффективности лечения патологических процессов / AM Земсков, В И Болотских, Ю Г Притулина, И И Астапин, Т А Бережнова, М Б Вьючна", А В Скорникова, С О Вислогузова, М А Земсков // Инновационные технологии в медицине сб науч тр — Воронеж, 2005 -С 181-183

27 Зависимость реакций иммунной системы от патогенеза заболеваний /

В ff Бологских, МА Земсков, И Н Черкашпл, ТА £ереж»ова, I! ?ö Hapaesa, С О Вислогузова, С А Гридина, В А Токарь, И С Самодуров // Университетская наука Взгляд в будущее сб тр юбил науч конф КГМУ и сессии Центрально-Черноземного науч центра РАМН, посвящ 70-летию КГМУ -Курск, 2005 -Т 1 -С 190-191

28 Иммунопатология как фактор утяжеления заболеваний Возможности коррекции Сообщение 1 / В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, И С Самодуров, Т А Бережнова, С О Вислогузова, С А Гриднна, Н Ю Нараева, В А Токарь, Е А Бутырина // Сб материалов IV Всерос университет науч -практ конф молодых ученых по медицине - Тула, 2005 - С 13

29 Иммунопатология как фактор утяжеления заболеваний Возможности коррекции Сообщение 2 / В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Чсркатпип, И С Самодуров, Т А Бережнова, С О Вислогузова, С А Гридина, Н Ю Нараева, В А Токарь, Е А Бутырина // Сб материалов IV Всерос университет науч-практ конф молодых ученых по медицине - Тула, 2005 -С 14

30 Иммунопатология как фактор утяжеления заболеваний Возможности коррекции Сообщение 3 / В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, И С Самодуров, Т А Бережнова, С О Вислогузова, С А Гридина, Н Ю Нараева, В А Токарь, Е А Бутырина // Сб материалов IV Вссрос университет науч -практ конф молодых ученых по медицине - Тула, 2005 - С 15

31 Маркеры дифференцированного реагирования иммунной системы у больных бронхиальной астмой Сообщение 3 / AM Земсков, М А Земсков В И Болотских, В И Золоедов, Е Д Федорков, А С Левченко // Системный анализ и управление в биомедицинсгих системах - 2005 - Т 4, № 1 - С 24-2 /

32 Маркеры дифференцированного реагирования иммунной системы у болыгы> бронхиальной астмой Сообшепие 4 / AM Земсков, М А Земсков

В И Болотских, В И Золоедов, Е Д Федорков, А С Левченко // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2005 - Т 4, № 1 - С 28-32

33 Новые данные об особенностях формирования и коррекции иммунологических расстройств / А М Земсков, М А Земсков, Ю Г Притулина, В И Болотских, В И Золоедов, М А Луцкий // Журнал теоретической и практической медицины -2005 -Т 3,№2 -С 194-198

34 Проблема неспецифического и специфического в индукции и регуляции иммунологических реакций / А М Земсков, В М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов, В И Болотских // Журнал микробиологии - 2005 - № 4 -С 105-109

35 Болотских В И Динамика интегративных процессов в лабораторной сфере при дифференцированном лечении бронхиальной астмы (Сообщение 1) / В И Болотских, М А Земсков // Журнал теоретической и практической медицины - 2006 - Т 4, № 3 - С 403-405

36 Болотских В И Динамика интегративных процессов в лабораторной сфере при дифференцированном лечении бронхиальной астмы (Сообщение 2) / В И Болотских, М А Земсков // Журнал теоретической и практической медицины - 2006 - Т 4, № 3 - С 405-408

37 Болотских В И Иммунокорригирующая эффективность комбинации стандартного лечения бронхиальной астмы с лсвамизолом / В И Болотских, М А Земсков // Журнал теоретической и практической медицины - 2006 - Т 4, № 3 - С 393-395

38 Иммунокорригирующая эффективность комбинации стандартного лечения бронхиальной астмы с нуклеинатом натрия / В И Болотских, М А Земсков, А В Никитин, Т А Бережиова // Журнал теоретической и практической медицины - 2006 - Т 4, № 3 - С. 395-398

39 Болотских В И Иммунокорригирующая эффективность комбинации стандартного лечения бронхиальной астмы с тимогеном / В И Болотских, М А Земсков // Журнал теоретической и практической медицины - 2006 - Т 4, № 3 - С 398-400

40 Болотских В И Иммунокорригирующая эффективность комбинации стандартного лечения бронхиальной астмы с ридостином / В И Болотских, М А Земсков // Журнал теоретической и практической медицины - 2006 - Т 4, № 3 - С 400-403

41 Иммунокорригирующая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2006 - Т 5, № 3 -С 481-485

42 Иммунокорригирующая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы с иммунотерапией рузамом и левамизолом / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Системный анализ и управление в биомедищшских системах - 2006 - Т 5, № 3 - С 485-489

43 Иммунокорригирующая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы с иммунотерапией рузамом и нуклеинатом натрия / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов, А В Никитин, Т А Бережнова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2006 - Т 5, № 3 -С 489-492

44 Иммунокорригирующая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы с иммунотерапией рузамом и ридостином / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2006 - Т 5, № 3 - С 492-496.

45 Иммунокорригирующая эффективность традиционного лечения бронхиальной астмы с иммунотерапией рузамом и тимогеном / А М Земсков, В.И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2006 - Т 5, № 3 - С 496-499

46 Особенности иммунопатологии при бронхиальной астме / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2006 -Т 5, № 3 - С 478-481

47 Принципы оценки результатов клинического лабораторного обследования пациентов для диагностики и коррекции иммунных нарушений / А М Земсков, В М Земсков, Ю Г Притулина, В И Болотских // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2006 - Т 5, № 2 - С 327-332

48 Сравнительная эффективность дифференцированного лечения бронхиальной астмы / А М Земсков, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов, А В Никитин, Т А Бережнова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2006 -Т 5, №3 -С 499-501

49 Болотских В И Сравнительная эффективность тимомиметиков на фоне руза-ма в терапии бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / В И Болотских,

М А Земсков, В И Золоедов // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья - 2006 - № 24

50 Болотских В И Сравнительная эффективность нуклеиновых модуляторов в терапии бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья - 2006 - № 24

51 Пат 2288741 РФ, МПК А61К 39/085, А61К 31/79 Способ лечения бронхиальной астмы / Земсков А М , Болотских В И , Никитин А В , Золоедов В И , заявл 31 05 2006 , опубл 10 12 06, Бюл № 34

52 Пат 2288715 РФ, МПК А61К 31/425, А61К 35/74, А61Р 11/06 Способ лечения бронхиальной астмы / Земсков А М , Болотских В И , Никитин А В , Золоедов В И , заявл 11 01 2005 , опубл 10 12 06, Бюл № 34

Опечатано в типографии ООО «Колибри» г Воронеж, ул Свердлова, 1

Формат 60x84/16, Объем 2 п л Заказ 162 Тираж 120 экз

Актуальность. Увеличение удельного веса воспалительных неспецифических заболеваний легких, в том числе и бронхиальной астмы (БА), является свидетельством неудовлетворительной эффективности традиционного лечения данной патологии (В.П. Сильвестров, 1996).

Объективным основанием этого является не только агрессивная внешняя среда, возрастание доли иммунологически компрометированных лиц, но и сложный неоднозначный механизм развития заболеваний, который, зачастую не учитывается клиницистами в должной мере (A.M. Земсков и соавт., 2000, 2005).

Современные принципы лечения бронхиальной астмы строятся на сочетании использования медикаментозных и немедикаментозных методов. В острой фазе заболевания приоритетное значение имеет медикаментозная (противовоспалительная), преимущественно патогенетическая терапия, интенсивность которой определяется тяжестью клинических проявлений болезни. В фазе затихающего обострения и ремиссии наряду с поддерживающей терапией могут быть применены разнообразные виды нелекарственного воздействия (Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова, 1990; Д.К. Новиков и соавт., 1997; А.Г.Чучалин, 2001,2004).

Основной задачей патогенетического и симптоматического лечения являются устранение воспаления в бронхиальном дереве. С этой целью назначаются средства, купирующие основные звенья патогенеза, включая бронхо-обструктивный синдром (А.Г. Чучалин, 1997): ингаляционные и системные кортикостероиды; интал и инталоподобные соединения, бронхорасширяю-щие — симпатомиметики, холинолитики, метилксантины, и противоаллергические - кетотифен, антагонисты и ингибиторы лейкотриенов и кетираты (Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова, 1990).

К сожалению, в ряде случаев, это оказывается недостаточным и патология продолжает прогрессировать, приобретая затяжное или хроническое течсние (В.П. Сильвестров, A.B. Никитин, 1991), характеризующиеся разнонаправленными изменениями иммунологического статуса, подавлением местной резистентности, развитием аллергических реакций, нарушениями анти-оксидантной защиты, расстройствами перекисного окисления липидов.

Так, ряд авторов считают, что при атопической и смешанной формах бронхиальной астмы отмечается снижение количества Т-В-лимфоцитов и их субпопуляций прогрессивно с тяжестью патологического процесса (М.И. Ба-кулин и соавт., 1987; Когосова и соавт., 19904 Д.К. Новиков, 1991; F. Наг-greaveetal., 1990).

По данным В.П. Сильвестрова и соавт, (1991), изменения Т- и В-систем у больных бронхиальной астмой характеризуются ослаблением ответа лимфоцитов на митогены, снижением функциональной активности В-системы иммунитета, которая проявляется нарушением синтеза иммуноглобулинов при тяжелых формах заболевания и во время астматического статуса. Угнетение активности Т-клеток и неспецифических Т-супрессоров, повышение продукции общего IgE обнаружено, не только при бронхиальной астме, но и при хроническом бронхите (Д.К. Новиков, 1991). Имеется прямая связь между степенью угнетения Т-супрессоров и степенью тяжести заболевания. При легкой и среднетяжелой атопической астме оно может не выявиться (Ю.И. Зиборов, Б.М. Услонцев, 1990).

Столь сложный патогенез заболевания требует столь же многокомпонентного воздействия на больной организм. С другой стороны, доказана достаточно высокая эффективность применения в терапии заболеваний легких иммуномодуляторов (левамизола, диуцифона, тимусных производных, нук-ленната натрия и т.д.) (A.M. Земсков и соавт., 1994, 2005, 2006). В последние годы достаточно активно зарекомендовали себя, так называемые, низкоим-муногенные вакцины - рибомунил, бронхомунал, имудон, рузам и другие.

Группа последних препаратов, представляющих антигены условно патогенных возбудителей, формируют кратковременный иммунитет, повышают общую резистентность организма. В ряде случаев такой подход представляется вполне оправданным. Однако точки приложения действия данных лекарственных средств в иммунной системе должным образом не изучены, как и суммарная действенность с одновременным использованием иммуномоду-ляторов. Эти проблемы и составили содержание настоящей диссертационной работы.

Цель исследования: оценка особенностей изменений иммуно-лабораторного статуса у больных бронхиальной астмой и возможности их коррекции при традиционном лечении с дополнительным использованием низкоиммуногенной вакцины рузама, модуляторов с различным механизмом действия и их комбинаций.

Задачи исследования:

1. Изучить типовые изменения иммунной системы у пациентов с бронхиальной астмой в остром периоде с установлением диагностически значимых критериев.

2. Документировать иммунокорригирующую эффективность базовой терапии бронхиальной астмы.

3. Доказать возможность устранения иммунных расстройств у больных за счет дополнительного использования в традиционном лечении модуляторов с различным механизмом действия с определением мишеней.

4. Охарактеризовать действие комбинации общепринятых лекарственных средств с рузамом на слагаемые иммунологической реактивности с выявлением ключевых показателей.

5. Исследовать иммунотропную эффективность и типовые показатели при использовании сочетания базового лечения с рузамом и модуляторами.

6. Интегрально оценить иммуно-клиническую активность отдельных вариантов дифференциального лечения бронхиальной астмы.

7. Проанализировать интегральные процессы в лабораторной сфере у больных, получивших разновариантную комплексную терапию.

8. С помощью математической обработки результатов лабораторного обследования выделить в популяции больных бронхиальной астмой подгруппы пациентов с особым типом иммунного реагирования.

Научная новизна.

1. Впервые установлены точки приложения в иммунной системе комбинаций базового лечения и иммунотерапии рузамом.

2. Впервые документирована высокая иммуно-клиническая эффективность тимогена, левамизола, нуклеината натрия и ридостина на фоне сочетания базового лечения с низкоиммуногенной вакциной.

3. Впервые документированы показания для адресного назначения 9 видов иммунокоррекции.

4. Впервые изучены интегративные процессы в лабораторной сфере в остром периоде бронхиальной астмыи их динамика при реализации разнова-риантного лечения.

5. Впервые, с помощью математического анализа, доказано наличие в популяции больных бронхиальной астмой подгрупп с особым типом иммунного реагирования с установлением дифференцировочных лабораторных критериев.

Практическая значимость.

Доказано наличие типовых нарушений иммунологической реактивности в остром периоде бронхиальной астмы, не устраняющихся после проведения базового неиммунотропного лечения, которые являются основой для рецидива заболевания в будущем.

Показано существенное повышение устранения иммунологических расстройств у больных за счет дополнительного назначения рузама, дифференцированной неспецифической иммунокоррекции с позитивным клиническим эффектом.

Разработаны конкретные показания для назначения отдельных вариантов комплексной терапии бронхиальной астмы.

Установлены лабораторные маркеры высокого, среднего и низкого риска индукции иммунологических расстройств у больных.

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской, госпитальной терапии, общей врачебной практики (семейной медицины), микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им. H.H. Бурденко; в практическую деятельность ГУЗ «ВОКБ № 1», МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ №9 (СМП), 20-й городской больницы г. Воронежа.

Теоретическая значимость.

Документированы ключевые мишени отдельных модуляторов и их смена в зависимости от базового лечения больных, его комбинации с низкоим-муногенной вакциной.

Показана способность неспецифических модуляторов (нуклеинат натрия, ридостин и др.) повышать активность низкоиммуногенной вакцины ру-зама за счет адьювантного эффекта.

Доказана вероятность дифференцированного реагирования иммунной системы у отдельных групп больных бронхиальной астмой и установлены лабораторные маркеры этих особенностей.

Выявлены корреляционные связи между гематологическими, иммунологическими и метаболическими параметрами при данной патологии до и после дифференцированного лечения, что подразумевает возможность регулирования функционирования соответствующих систем через непрофильные цепи.

Достоверность полученных результатов определялась репрезентативностью количества больных в группах, стандартизованностью лечения, наличием групп сравнения, использованием адекватных методов оценки иммунного, рутинного лабораторного и клинического статусов, способов математической обработки данных обследований.

Перед проведением статистического анализа предварительно определялось распределение показателей на параметрические и непараметрические и с учетом этого избирался метод статистической обработки данных. Дополнительно использовался частотный анализ, выявляющий риск формирования патологии заданного уровня в популяции пациентов, с помощью коэффициента диагностической значимости выявляли ключевые параметры исходных нарушений, мишени дифференцированного лечения и на этой основе разрабатывали показания для применения варианта терапии, расчет коэффициентов корреляции позволял объективно оценить интегративные процессы в лабораторной сфере. С помощью рангового метода реализовалась суммарная оценка эффективности отдельных вариантов лечения.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 91 рисунком и 18 таблицами. Список литературы содержит 369 источников, из них, 192 источника отечественных и 177 зарубежных авторов. Основной текст диссертации изложен на 242 страницах машинописного текста.

выводы

1. В остром периоде бронхиальной астмы у больных установлен лейкоцитоз, умеренная анемия, эозинофилия, накопление свидетелей воспаления - незрелых гранулоцитов, серомукоидов, ИЛ-8, равномерная супрессия Т-зависимых показателей, уровня ИЛ-4, дисбаланс гуморальных и фагоцитарных параметров с диагностически значимыми критериями: Л+ЗТх~2Т~2.

2. Базовая терапия бронхиальной астмы без использования иммуно-тропных вмешательств не устраняет типовые изменения иммуно-лабораторного статуса. При выписке из стационара у больных определяется эозинофилия, накопление палочкоядерных клеток, уменьшение уровня Т-лимфоцитов, их регуляторных субпопуляций, В-клеток, гиперпродукция иммунных глобулинов классов О, А и М, с итоговой ФРИС -Т 31§А+ЭЭ+3.

3. Дополнительное использование в базовом лечении заболевания ти-момиметиков, нуклеиновых препаратов повышает иммунокорригирующую действенность комплексной терапии со следующими типовыми мишенями: тимоген - Тс+31£А+2Т+2; левамизол - ^М+ЗТ+2^А+1; нуклеинат натрия - Т+ЗТс+ЗВ+3; ридостин - Т+ЗТс+ЗВ+3.

4. Введение пациентам с бронхиальной астмой в общем комплексе лекарственных средств низкоиммуногенной вакцины рузама способствует преимущественное устранение иммунологических расстройств с ключевыми показателями - Э ЭВ+ЗТс+3.

5. Назначение больным модуляторов с различным механизмом действия - тимогена, левамизола, нуклеината натрия, ридостина на фоне сочетания базового лечения с иммунотерапией рузамом обусловливает в разной степени стимуляцию иммунотропной активности комплексного воздействия и изменение точек приложения действия препаратов, соответственно: Т+ЗТх+2Тс+2; ^А+ЗТс+ЗТ+2; Т+ЗТс+ЗМ'3; Т+ЗТс+2В+2.

6. Суммарная оценка иммуно-клинической эффективности вариантов дифференцированного лечения заболевания располагает их в порядке снижающей выраженности в следующей последовательности: традиционная терапия + рузам + ридостин; традиционная терапия + рузам или + нуклеи-нат натрия; традиционная терапия + рузам + тимоген; традиционная терапия + рузам + нуклеинат натрия и традиционная терапия + ридостин; традиционная терапия + рузам+ левамизол; традиционная терапия + тимоген или левамизол; одно традиционное лечение.

7. При формировании патрлогии у больных уменьшается количество сильных корреляционных связей между параметрами иммуно-лабораторного статуса. Проведение дифференцированного лечения значительно увеличивает количество ассоциаций в лабораторной сфере. Особенно эффективно стимулируют интегративные процессы комбинации общепринятого лечения с рузамом и ридостином. Наименее активным в этом плане оказалось сочетания базовых лекарственных препаратов с иммунотерапией рузамом или левамизолом.

8. На основании математического анализа итогов лабораторного обследования однородной группы больных бронхиальной астмы установлено наличие подгрупп с особым типом иммунного реагирования. Дифферен-цировочными маркерами являются: СОЭ с критическими значениями более 14,9 мм/час (ФРИС - СОЭ+ЗЦИК 2П+2) с минимальным уровнем иммунологических расстройств); СОЭ менее 4,9 мм/час (МСМ^СОЭ ЗГГ2) и леикоциты более 8,4x109 (Л+2МСМ+2Тх 1) - средним; Тх менее 0,9x10 (Тх 2Т 2В 2) и Т-клетки менее 0,67x109 (Т 2Тх 2Тс 2) - предельным в обоих случаях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С учетом характера особенностей изменения слагаемых иммуно-лабораторного статуса больные с бронхиальной астмой нуждаются в дополнительном применении в общем комплексе лекарственных средств, конкретных иммунотропных воздействий по следующим показаниям:

1. Дефицит Т-супрессоров, ^А и Т-клеток - тимогена в традиционной дозе и схемы введения.

2. Снижение уровня 1§М, Т-клеток, ^А - левамизола.

3. Падение содержания Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфоцитов - нук-леината натрия.

4. Уменьшение числа Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфоцитов - ридо-стина.

5. Эозинофилия, накопление В-клеток и Т-супрессоров - рузама.

6. Комбинация рузама с тимогеном показана при угнетении Т-звена иммунитета.

7. При гипоиммуноглобулинемии по классу А, уменьшении числа Т-супрессоров и Т-клеток эффективно использование низкоиммуно-генной вакцины с левамизолом.

8. Падение числа Т-клеток, Т-супрессоров и моноцитов успешно устраняется сочетанием рузама с нуклеинатом натрия.

9. Недостаточность Т-клеток, Т-супрессоров, В-лимфоцитов эффективно корригируется комбинацией рузама с ридостином.

10. В остром периоде бронхиальной астмы с увеличением СОЭ более 14,9 мм/час отмечается минимальный уровень иммунологических рас-тройств, который прогрессивно возрастает при СОЭ менее 4,9мм/час, лейкоцитозе более 8,4x109/л, снижении Тх менее 0,49x109, Т-клеток менее 0,67x109/л.