Клинико-лабораторное и экспериментальное обоснование применения селимакцида при сальмонеллезе и шигеллезе

Муртазина, Гульнара Харисовна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-лабораторное и экспериментальное обоснование применения селимакцида при сальмонеллезе и шигеллезе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Муртазина, Гульнара Харисовна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторное и экспериментальное обоснование применения селимакцида при сальмонеллезе и шигеллезе

На правах рукописи

Муртазина Гульнара Харисовна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ СЕЛИМАКЦИДА ПРИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗЕ И ШИГЕЛЛЕЗЕ

14.00.10. - Инфекционные болезни 14.00.25. - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2004

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Фазылов Вильдан Хайруллаевич,

член - корр. АН РТ, доктор медицинских

наук, профессор Гараев Рамиль Суфиахметович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Беляева Тамара Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Андреев Борис Владимирович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится « » Оми^ЛЛ^-Я 2004г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.090.02Г при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова в научно-исследовательском институте пульмонологии (197089 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова по адресу: ул. Л. Толстого , 6/8.

Автореферат диссертации разослан 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.Л. Александров

Актуальность темы. В настоящее время- сохраняется актуальность острых кишечных инфекций (ОКИ) в инфекционной патологии человека, с преобладанием сальмонеллезов и шигеллезов, которые регистрируются среди всех возрастных групп, имеют склонность к вспышечной заболеваемости во многих странах, включая и Россию (Покровский В.И. и др., 2000; Малеев В.В., 2000; Бухарин О.В. и др., 2000; Suzuki S., 1994; Fantasia et al., 1994; Kusunoki Y. et al., 1997 и др.). В России в 1999-2003 г.г. зарегистрированная заболеваемость сальмонеллезом составила 34,47 -41,78, шигеллезом - 50,01 - 148,14 случаев на 100 тысяч населения, а по Республике Татарстан - соответственно 34,59-42,62 и 31,70 - 94,77 случаев на 100 тысяч населения.

Сложность решения задач по снижению заболеваемости сальмонеллезом и шигеллезом связана, с одной стороны, с отсутствием средств специфической профилактики, а с другой - постоянным изменением спектра патогенности возбудителей, сменой их пейзажа за счет завоза новых сероваров и выработкой множественной лекарственной устойчивости бактерий к средствам этиотропной терапии, которая приводит к неэффективности ранее широко применяемых в клинической практике антибактериальных препаратов.

На протяжении ряда лет сложились отчетливые представления, свидетельствующие не только о положительном влиянии, но и о негативных воздействиях на организм больного многих применяемых в медицинской практике антибиотиков. К ним можно отнести развитие дисбиотических процессов в кишечнике, нарушение моторной и секреторной функций желудочно-кишечного тракта, задержку репарации слизистой оболочки кишечника, угнетение процессов иммуногенеза и др. (Покровский В.И. и др., 1994, 2004; Падейская Е.Н., 1997; Ющук Н.Д. и др., 2001; Spier S.Y., 1993; Zoos М. et al., 1994). Эти обстоятельства подчеркивают актуальность поиска новых антимикробных препаратов, сочетающих высокую активность в отношении резистентных штаммов микробов и не оказывающих отрицательного действия на организм пациента.

В процессе изыскания эффективных химиотерапевтических препаратов для лечения и профилактики острых кишечных инфекций на основании первичных испытаний (бактерицидность и токсичность) нами была отобрана синтезированная сотрудниками Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова диэтиламмониевая соль М-метиламино-1-фенилметансульфоновой кислоты, названная условно - селимакцид

Предварительными исследованиями установлено, что данное соединение проявляет стабильную бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, хламидиостатичность, не обладает мутагенным, цитогенетическим, эмбриотоксическим, тератогенным, гонадотоксическим и раздражающим кожу и оболочки действием

(Муртазина Г.Х., 1996, 1999; Макаев Х.Н. и др., 2000).

Цель исследования: на основании клинико-лабораторного и экспериментального изучения селимакцида обосновать возможность его применения в медицинской практике как этиотропного и патогенетического средства в комплексной терапии больных сальмонеллезом и шигеллезом.

Задачи исследования:

1. Оценить антимикробную активность селимакцида "in vitro" и "in vivo" в отношении изолятов сальмонелл и шигелл, выделенных в остром периоде заболевания от больных, с учетом тяжести инфекционного процесса.

2. Провести "in vitro" сравнительное изучение антимикробной активности селимакцида и антибиотиков, применяемых в клинической практике для терапии острых кишечных инфекций.

3. Выяснить состояние функциональной активности нейтрофилов у здоровых лиц, а также у больных сальмонеллезом и шигеллезом в остром периоде заболевания и влияние на нее селимакцида при сравнительном изучении в НСТ-тесте и BURSTTESTe.

4. На основании комплексного изучения гемостаза у больных сальмонеллезом и шигеллезом в динамике заболевания оценить влияние селимакцида на функциональную активность тромбоцитов в эксперименте.

Научная новизна:

1. Впервые выявлена антимикробная активность селимакцида. в отношении сальмонелл и шигелл, выделенных от больных в остром периоде заболевания, и подтверждена на модели сальмонеллеза у животных, установлены устойчивость препарата в кислой среде, низкая активность в отношении ферментативно активной кишечной палочки и отсутствие выработки резистентности у изученных изолятов сальмонелл и шигелл к селимакциду.

2. При сравнительном изучении функционально-метаболической активности нейтрофилов в НСТ-тесте и в новом диагностическом BURSTTESTe при сальмонеллезе и шигеллезе установлено корригирующее влияние селимакцида на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов "in vitro".

3. На основании комплексного изучения состояния гемостаза у больных локализованной формой сальмонеллеза и колитическим вариантом острой дизентерии в динамике заболевания впервые в эксперименте доказано корригирующее влияние селимакцида на агрегацию тромбоцитов.

Практическая значимость:

1. Научное обоснование антимикробной активности селимакцида в отношении сальмонелл и шигелл "in vitro" и "in vivo", его корригирующего влияния на некоторые патогенетические механизмы сальмонеллеза и шигеллеза, безопасные фармако-токсикологические параметры препарата позволяют рекомендовать его дальнейшее изучение для внедрения в клинику инфекционных болезней в качестве лекарственного средства при сальмонеллезе и шигеллезе.

2. Для количественного определения «респираторного взрыва» в гранулоцитах и оценки влияния на этот процесс различных лекарственных препаратов может быть рекомендован BURSTTEST (ORPEGEN Pharma) как современный и объективный метод количественной оценки функционально -метаболической активности полиморфно-ядерных гранулоцитов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Селимакцид в экспериментальных условиях проявляет антимикробную активность в отношении изолятов сальмонелл и шигелл, выделенных от больных острыми кишечными инфекциями, не уступая антибиотикам широкого спектра действия (гентамицин, тетрациклин, левомицетин). Препарат оказывает низкую ингибирующую активность в отношении ферментативно активной кишечной палочки, не меняет бактерицидную активность в кислой среде и "in vivo" на модели сальмонеллеза у животных.

2. Селимакцид проявляет иммуномодулирующее действие, повышая функционально-метаболическую активность нейтрофилов у больных сальмонеллезом и шигеллезом "in vitro" (в НСТ-тесте и BURSTTESTe), суммарную фагоцитарную активность лейкоцитов и бактерицидные свойства сыворотки крови экспериментальных животных.

3. Селимакцид оказывает "in vitro" корригирующее воздействие на некоторые нарушенные параметры гемостаза, в частности, тромбоцитарного звена: снижает агрегацию тромбоцитов у больных сальмонеллезом и шигеллезом. Гипоагрегационный эффект селимакцида сочетается с уменьшением синтеза малонового диальдегида в тромбоцитах.

Внедрение результатов исследования:

Разработанные практические рекомендации нашли применение в отделении острых кишечных инфекций клиники №2 и бактериологической лаборатории Городской инфекционной клинической больницы г. Казани (ГИКБ), лаборатории иммунологии Республиканского центра по борьбе со СПИД МЗ РТ при оценке антимикробной активности и эффективности применения этиотропных средств, диагностики и коррекции нарушений иммунореактивности и гемостаза при острых кишечных инфекциях. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета (КГМУ). Имеются два патента РФ на изобретения (№2111962 и 2179971).

Апробация работы:

Петербург, 2003), на юбилейных международных научных конференциях, посвященных 70-летию НИИ микробиологии МО (г. Киров, 1998) и 50-летию Центра военно-технических проблем биологической зашиты НИИ микробиологии РФ (г. Екатеринбург, 1999), международной научной конференции «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней» (г. Санкт-Петербург, 1999), на Российской научной конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (г. Москва, 2003), на международной научной конференции молодых ученых «Проблема мониторинга и генодиагностики инфекционных болезней» (г. Владимир, 2004).

Публикации.. По материалам диссертации опубликовано 15 научных

работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах компьютерного текста и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 18 рисунками. Список литературы содержит 314 источников, из них 77 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследования проводились с 1998 по 2003 год на базе кафедры инфекционных болезней КГМУ, клиники № 2 и бактериологической лаборатории ГИКБ, лаборатории биотехнологий ВНИВИ (г. Казань), иммунологической лаборатории РЦПБ СПИД МЗ РТ, ЦНИЛа КГМУ.

Проведено клинико-лабораторное и эпидемиологическое обследование 1602 больных ОКИ, а непосредственно в динамике научного исследования находилось 290 больных в возрасте от 16 до 70 лет.

Бактерицидную активность селимакцида (в том числе в кислой среде, близкой к рН желудочного сока) и ее сравнительную оценку с антибиотиками широкого спектра действия определяли методом серийных разведений по Першину Г.И. (1971) с использованием 31 изолята S. enteritidis, выделенного от 31 больного гастроинтестинальным сальмонеллезом; 61 изолята Sh. flexneri и 44 изолятов Sh. sonnei, выделенных от 105 больных острой дизентерией; 10 изолятов ферментативно активной Е. coli.

Для изучения санирующих свойств селимакцида "in vivo" на модели экспериментального сальмонеллеза, определения содержания препарата в организме животных после одно- и многократного введения, его влияния на их клинический статус, некоторые гематологические, иммунологические и биохимические показатели были использованы 130 кроликов. У животных определяли количество эритроцитов, лейкоцитов с выведением лейкоцитарной формулы, уровень гемоглобина, общего белка и его фракций по общепринятым методикам, опсонофагоцитарную реакцию лейкоцитов - по Берзинь В.К. и

Блимберг М.Я., содержание в крови Т- и В- лимфоцитов и их дифференциацию -по Джулиус М. (1973), бактерицидную активность сыворотки крови - по Смирновой О.В. и Кузьминой Т.А. (1979). Содержание селимакцида в биосубстратах легких, печени, почек, мышечной ткани, моче и сыворотке крови лабораторных животных определяли бактериологическим методом и методом жидкостной хроматографии на хроматографе Crom 4001 (ЧССР) (Ковалев В.Ф. и др., 1988)

У здоровых лиц и у больных сальмонеллезом и шигеллезом в динамике заболевания изучали функционально-метаболическую активность нейтрофилов и факторы гемостаза с применением селимакцида "in vitro".

Функционально-метаболическую активность нейтрофилов оценивали в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) в спонтанном (сНСТ-тест) и индуцированном (иНСТ-тест) вариантах по методу B.H.Park et al. (1968) в модификации М.Е. Виксмана и А.Н. Маянского (1979), а также в BURSTTESTe (ORPEGEN Pharma) в нашей модификации. Учет результатов BURSTTEST проводили на проточном цитофлюориметре в программе Cell Quest.

Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза оценивали по числу тромбоцитов (Петерс В.К., 1976), их агрегационной активности (АгТг) - по Born G.V. (1972), с расшифровкой агрегограмм по Люсову В.А. (1976), содержанию тромбоцитарного фактора-4 (ТФ-4) - по Лычеву В.Г. (1993), активности фермента 5'-нуклеотидазы (5-НА) - по Campbell D. (1962) и определение малонового диальдегида (МДА) по Smith 1. et al. (1976). Исследование прокоагулянтного и фибринолитического звеньев включало определение фибриногена микрометодом по Лычеву В.Г. (1993), активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) - по Меньшикову В.В. (1987), антитромбина III (AT-III) - по Abilgaard U. (1988), продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) - в ИФА с использованием тест-систем фирмы Sigma, суммарную фибринолитическую активность крови (сФАК) - по Монастырскому В.А (1993).

Для оценки воздействия селимакцида на гемостаз "in vitro" изучали его влияние в концентрации 6 мг/мл на агрегацию Тг и синтез МДА в тромбоцитах у здоровых лиц и больных сальмонеллезом и шигеллезом средней степени тяжести в остром периоде заболевания

Статистическую обработку полученного материала проводили общепринятыми методами вариационной статистики с помощью критерия Стьюдента с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel 97.

Результаты собственных исследований

При обследовании 1602 больных ОКИ на основании эпидемиологических, клинических, серологических и бактериологических данных у 18,9% диагностировали сальмонеллез, у 20,7% - шигеллез, у 44,2% - кишечную

инфекцию невыясненной этиологии (КИНЭ), а у находившихся под наблюдением 290 больных в 59,3% случаев - сальмонеллез, в 37,2% - шигеллез и в 3,5% - КИНЭ. Основную часть заболевших ОКИ (54,9%) составили пациенты в возрасте 21-40 лет. Заболевание чаще регистрировалось среди мужчин (57,9%).

Диагнозы сальмонеллеза и острой дизентерии подтверждены бактериологически выделением чистой культуры сальмонелл в 76,9%, шигелл - в 70,9% случаев. У больных сальмонеллезом преобладающим возбудителем были S.enteritidis (86,8%), а этиологической причиной острой дизентерии в равной мере - Sh.sonnei (51,6%) и Sh.flexneri (48,4%).

Эпидемиологический анализ показал, что преимущественным путем распространения сальмонеллеза и шигеллеза является пищевой (83,6%). 63% больных сальмонеллезом связывали заболевание с употреблением яиц и мяса птицы, а фактором передачи при острой дизентерии служили овощи и фрукты (58,3%), молоко и молочные продукты (10%), мясо и мясные продукты (17,5%). Водный путь передачи шигеллеза определялся лишь в 11% случаев, из них в 50% - у больных шигеллезом Флекснера.

Клинически у 79,6% больных сальмонеллезом зарегистрирован гастроэнтеритический, а у 20,4% - гастроэнтероколитический вариант, с преобладанием среднетяжелых форм заболевания (88%).

Среди больных острой дизентерией в большинстве случаев регистрировали колитический вариант (78,5%) с преобладанием средней степени тяжести заболевания (93%). Клиническая картина инфекции представлена преимущественно синдромом интоксикации (94,8%) и колитическим синдромом (78,5%).

Этиотропные средства являются важнейшим компонентом терапии при среднетяжелых, тяжелых и генерализованных формах ОКИ, вызванных инвазивными возбудителями. В последние годы регистрируется появление множественной лекарственной устойчивости шигелл и сальмонелл к этиотропным средствам, поэтому многие применяемые ранее антибактериальные препараты оказываются малоэффективными. Одним из условий повышения эффективности лечебных мероприятий является периодическая замена часто применяющихся средств новыми, обладающими широким антибактериальным спектром действия и не оказывающими отрицательного влияния на макроорганизм (Навашин С.М. и др., 1992).

Мы изучили антимикробную активность селимакцида "in vitro" в отношении изолятов сальмонелл, шигелл и выявили бактерицидную активность препарата в концентрации 6-20 мг/мл и выше. Наши исследования показали различную чувствительность выделенных изолятов сальмонелл и шигелл к селимакциду. В частности, 83,9% взятых в опыт изолятов сальмонелл были чувствительны к данному препарату при его концентрации 12 мг/мл и 100% -при 20 мг/мл. Изоляты Sh. sonnei оказались более чувствительны к селимакциду, чем изоляты Sh. flexneri. Так, при концентрации селимакцида 6 мг/мл рост бактерий отсутствовал через 40 минут контакта с препаратом в 52,2% посевов

БИ. воппе! и лишь в 36,1% БЬ. Пехпеп. При повышении концентрации селимакцида до 12 мг/мл рост бактерий отсутствовал во всех посевах.

Чувствительность взятых в опыт изолятов сальмонелл и шигелл к препарату не менялась и в кислой среде по сравнению с результатами, полученными в предыдущих опытах, тогда как, по данным Кашкина К.П. и др. (1984), Падейской Е.Н. (1997), действие многих антибиотиков в кислой среде значительно ослабевает.

В проведенных исследованиях не были выявлены достоверные корреляционные связи между чувствительностью к селимакциду изолятов сальмонелл и шигелл, выделенных от больных, тяжестью заболевания и клиническим вариантом болезни. Кроме того, не установлена разница в чувствительности к селимакциду изолятов сальмонелл и шигелл, выделенных от больных, получавших или не получавших антимикробную терапию до госпитализации.

При длительном использовании антимикробных средств у большинства бактерий вырабатывается к ним резистентность - естественный биологический ответ. Это значительно снижает лечебную эффективность антимикробных препаратов (Козлова Н.С. и др., 2001; Страчунский Л.С. и др., 2002). Ряд исследователей указывают на полирезистентность 85-87% штаммов сальмонелл и 60-84,5% штаммов шигелл (Покровский В.И. и др., 1994; Шишкина З.В. и др., 1989; Козлова Н.С. и др., 2001). Изучение возможной выработки у сальмонелл и шигелл резистентности к селимакциду показало, что после 20- кратного периодического культивирования данных бактерий в среде, содержащей препарат в суббактерицидной для них концентрации, устойчивость не вырабатывается. После применения селимакцида в ранее определенной бактерицидной концентрации во всех посевах рост бактерий отсутствовал.

При сравнительном изучении антибактериальной активности селимакцида, гентамицина, тетрациклина, левомицетина установлено, что антимикробная активность селимакцида превышает аналогичный показатель левомицетина, тетрациклина и сопоставима с эффективностью гентамицина в отношении сальмонелл и шигелл.

Известно, что антимикробные препараты наряду с положительным воздействием на течение заболевания могут вызывать побочные эффекты, среди них - развитие и усугубление сопутствующих ОКИ дисбиотических процессов в кишечнике (Пак С.Г. и др., 1988; Лучшее В.И. и др., 1997; Лобзин Ю.В. и др., 2003; Шахмарданов М.З. и др., 1997; Ющук Н.Д. и др., 1999). Сравнение результатов экспериментов с использованием сальмонелл, шигелл и ферментативно активной кишечной палочки - естественного обитателя кишечника - выявило, что чувствительность к селимакциду возбудителей сальмонеллеза и дизентерии выше, чем у ферментативно активной кишечной палочки. В частности, если в посевах изолятов ферментативно активной кишечной палочки в 90% случаев не было роста через 20-40 минут контакта с селимакцидом при его концентрации 30 мг/мл, то во всех посевах сальмонелл и

шигелл отсутствовал рост при концентрации препарата 12 мг/мл. Следовательно, при использовании селимакцида в соответствующих бактерицидных для сальмонелл и шигелл концентрациях вероятность губительного его воздействия на ферментативно активную кишечную палочку низка.

В связи с тем, что чувствительность бактерий к антимикробным препаратам "in vitro" не всегда совпадает с клинической эффективностью препаратов (Ахметова Л.И. и др., 2000; Mansoury В. и др., 1997), мы провели изучение санирующей эффективности селимакцида с использованием

перорально зараженных S.enteritidis кроликов. Во всех случаях применения препарата (через 10 минут после заражения и после появления признаков заболевания) животные выздоровели при 100%-й гибели контрольных (не леченных) кроликов на 4-8 сутки после заражения сальмонеллами, выделенными от больных с гастроинтестинальным сальмонеллезом средней степени тяжести. При бактериологическом исследовании материала от павших контрольных животных исходная культура сальмонелл высевалась из паренхиматозных органов (печень, селезенка, почки) и содержимого кишечника, в то время как из материала от специально декапитированных через 10-15 суток после последнего введения селимакцида опытных животных ни из одного объекта сальмонеллы не выделялись.

Таким образом, обобщенный анализ результатов экспериментов по изучению антибактериальной активности селимакцида

позволяет констатировать, что препарат обладает стабильной активностью в отношении сальмонелл и шигелл. Полученные данные не изменяются при испытании бактерицидной активности препарата с использованием этих бактерий "in vitro" в кислой среде йп шуо'р и экспериментальном заражении животных сальмонеллами.

При определении наличия селимакцида в организме лабораторных животных, используя методы определения антибиотиков в биологических субстратах после одно- и многократного введения, установили, что при однократном пероральном введении в дозе 1/10 ЛД50 данное соединение сохраняется в биосубстратах из печени, почек и сыворотке крови в бактерицидной концентрации по отношению сальмонелл и шигелл в течение 12 часов. Дополнительно проведенными исследованиями биосубстратов из паренхиматозных органов, мышечной ткани и мочи методом жидкостной хроматографии после последнего 10-кратного (1 раз в день) перорального введения кроликам селимакцид обнаруживали в биосубстратах почек, печени и моче в течение 36 часов. Обнаружение препарата в почках и моче дает основание предполагать, что селимакцид выводится из организма через эти органы.

Одной из задач наших исследований было выяснение состояния функциональной активности нейтрофилов у здоровых лиц и у больных сальмонеллезом, шигеллезом в остром периоде заболевания и влияние на нее селимакцида "in vitro" при сравнительном изучении в НСТ-тесте и BURSTTESTe, а также воздействие препарата на клинический статус, клеточные

факторы, фагоцитарные механизмы зашиты, бактерицидную активность сыворотки крови и белковый спектр у здоровых экспериментальных животных.

В опытах на лабораторных животных было установлено, что селимакцид не оказывает отрицательного влияния на их клиническое состояние, некоторые гематологические показатели, протеинограмму и достоверно повышает фагоцитарную активность лейкоцитов, бактерицидные свойства сыворотки крови. В исследованиях Поздеева O.K. (1993) также показано, что сероорганические соединения (к которым относится и селимакцид) стимулируют фагоцитарные реакции, в том числе за счет влияния на активность СЗЬ -рецепторов, восстанавливают -зависимый и -независимый микробицидный потенциал клеток.

Результаты определения функционально-метаболической активности нейтрофилов у больных сальмонеллезом и шигеллезом средней степени тяжести в НСТ-тесте свидетельствовали о достоверном повышении сНСТ-теста в остром периоде заболевания по сравнению с уровнем этого показателя у здоровых лиц (табл. 1).

Таблица 1 Функционально-метаболическая активность нейтрофилов у больных сальмонеллезом и шигеллезом

Показатель, % Здоровые лица п=10 При сальмонел-лезе, п=16 При шигеллезе п=17 Pw

1 2 3 4 5

сНСТ-тест 6,8±0,51 26,0±0,52* 30.45±1,17* <0.01

и HCT- тест 42,2±1,13 43,43±0,84 48,55±1,1* <0.01

РРН 35,4±1,23 17,43±0,68* 18,1±1,12* >0,05

BURSTTEST 45,3±4,2 42,44±5,54 44,2±4,1 >0,05

Примечание: *- достоверность с уровнем здоровых лиц (р < 0,001; р < 0,01) Рз-4 - достоверность различий показателя между нозологиями

Подобная динамика процесса была обнаружена и при изучении индуцированной Serratia marcescens активности клеток у больных острой дизентерией, тогда как у больных сальмонеллезом уровень иНСТ-теста не отличался от уровня здоровых лиц (р > 0,05).

Резервная реактивность нейтрофилов (разница между спонтанным и индуцированным уровнями НСТ-теста), отражающая эффекторный потенциал системы фагоцитоза, в остром периоде сальмонеллеза и шигеллеза была ниже, чем у здоровых лиц.

Процентное содержание нейтрофилов, продуцирующих реактивные оксиданты, регистрируемое при проточной цитофлюориметрии в BURSTTESTe у больных сальмонеллезом и шигеллезом совпадало с показателями иНСТ-теста (р > 0,05) и не различалось по нозологиям (р > 0,05).

Изучение влияния селимакцида на фагоцитарную активность нейтрофилов у здоровых и больных сальмонеллезом и шигеллезом (табл. 2) в НСТ- тесте показало, что на спонтанную метаболическую активность нейтрофильных

гранулоцитов действие препарата не достоверно (р > 0,05). В иНСТ-тесте выявлено, что прединкубация нейтрофилов с селимакцидом вызывает усиление их ответа на воздействие Serratia marcescens у больных сальмонеллезом и шигеллезом при концентрации препарата 0,1-1 мг/мл (р < 0,01), а у здоровых доноров - 0,1-0,5 мг/мл (р < 0,05). Способность селимакцида модулировать активность нейтрофилов у больных сальмонеллезом и дизентерией выше, чем у здоровых лиц (р < 0,05; р < 0,01).

Таблица 2 Функционально-метаболическая активность нейтрофилов у больных сальмонеллезом и шигеллезом при воздействии селимакцида

Показатель, % Контроль Доза селимакцида, мг/мл

0.1 0.5 1 5

сНСТ-тест 28,7± 1.23 32±2,98 33,2±2.07 31,2±1,68 30,1±1,62

и HCT- тест 46,6±1.42' 53.2+1,36*' 52.4±1,49*1 53,8±1.55*' 51,7±2,27'

BURSTTEST 41,0±4,5 58.8+4.6** 62,47+5.1* 55,5+4,6** 50,73+4,6

Примечание: *- р < 0.01 -достоверность по сравнению с контролем **-р<0,05

1 - достоверность по сравнению с уровнем здоровых лиц

Подтверждение способности препарата изменять готовность нейтрофилов к активации у больных ОКИ мы обнаружили и при количественном определении «респираторного взрыва» в BURSTTESTe: селимакцид потенцирует способность нейтрофилов отвечать на воздействие стимулятора в концентрации 0,1 -1 мг/мл (р < 0,01; р < 0,05).

Полученные данные позволяют заключить, что селимакцид не только не оказывает отрицательного воздействия на неспецифическую резистентность организма, но и проявляет стимулирующее действие на функциональную активность нейтрофилов крови.

Анализ гемостазиологических показателей больных сальмонеллезом средней степени тяжести выявил в разгаре заболевания гиперкоагуляционную фазу синдрома ДВС, которая характеризовалась достоверной активацией сосудисто-тромбоцитарного звена: повышением АгТг на 37,9% (при тенденции к снижению их числа), уровня ТФ-4 в 2,1 раза, активности фермента 5'-НА в 2 раза, а в плазменно-коагуляционном звене отмечалось достоверное повышение концентрации фибриногена на 91,2%, ПДФ в 2,1 раза, активности AT-1П на 39,1% при сокращении АПТВ на 28,8%. В остром периоде тяжелой формы сальмонеллеза регистрировалась гипокоагуляционная направленность синдрома ДВС: достоверное снижение числа Тг на 60,8% и степени их агрегации на 39,7%, повышение активности 5'-НА в 2,3 раза, уровня ТФ-4 в 2,2 раза, фибриногена на 17,7%, ПДФ в 2,8 раза, удлинение АПТВ на 87,3%, снижение уровня АТ-Ш на 50,8%.

При среднетяжелой форме дизентерии в период разгара регистрировалась гиперкоагуляционная направленность нарушений гемостаза,

которая характеризовалась активацией сосудисто-тромбоцитарного звена: достоверным усилением агрегации тромбоцитов на 29% (при нормальном их числе), повышением активности фермента 5'-НА в 2 раза, в прокоагулянтном звене - повышением уровня ТФ-4 в 2 раза, фибриногена в 2,4 раза, ПДФ в 2,1 раза, укорочением АПТВ на 34,3%, при повышении активности AT-III на 30,2%. В период разгара при тяжелом течении дизентерии нарушения гемостаза характеризовались в сосудисто-тромбоцитарном звене снижением числа Тг на 71%, степени их агрегации на 24,9%, повышением активности 5'-НА в2,2 раза, ТФ-4 в 2,3 раза; в плазменно-коагуляционном звене - удлинением АПТВ на 56,7%, снижением уровня АТ-Ш на 41,1%, сФАК на 41,5%, повышением уровня ПДФ в 2,6 раза. Эти изменения соответствуют гипокоагуляционной фазе синдрома ДВС.

В период ранней реконвалесценции при среднетяжелом течении инфекции у больных сальмонеллезом происходила нормализация многих показателей гемостаза, тогда как у больных дизентерией сохранялась активизация сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного компонентов. В этот же период у больных тяжелой формой сальмонеллеза и дизентерии были выражены гемостазиологические изменения в сосудисто-тромбоцитарном и плазменно-коагуляционном звеньях, но при сальмонеллезе отмечалась отчетливая тенденция к нормализации некоторых показателей.

Учитывая, что у больных сальмонеллезом и дизентерией наблюдались выраженные нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, нами была выполнена задача по изучению влияния селимакцида на механизмы агрегации тромбоцитов.

Для оценки воздействия селимакцида на гемостаз "in vitro" изучали его влияние на синтез МДА в тромбоцитах у здоровых лиц и больных сальмонеллезом и дизентерией средней степени тяжести в остром периоде заболевания (табл. 3,4).

Таблица 3 Влияние селимакцида на синтез МДА у здоровых лиц и больных ОКИ с гиперкоагуляционной направленностью синдрома ДВС

Показатели Здоровые лица Больные Р 2-3 р 2-4 р 2-5 Р 3-5 р 4-5

Без препарата п=50 С препаратом п=20 Разгар болезни п=20 С препаратом п=20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Число Тг. х109/л 362,5 ±11,5 — 325,5 ±18.0 - >0,05

Степень Аг Тг,% 58±3,5 40±2.4 5 75,46 ±4.12 53.82 ±3,06 <0.001 <0.01 --0,05 <0,01 <0.001

МДА. мкмоль/л 35,4 ±3,25* 24,78 ±1,5 98.54 ±6.32 59,12 ±3,15 <0.01 <0,001 <0,001 <0,001 0,001

Примечание: Р - показатель достоверности

Таблица 4 Влияние селимакцида на синтез МДА у здоровых лиц и больных ОКИ с гипокоагуляционной направленностью синдрома ДВС

Здоровые лица Больные

Без пре- С пре- Разгар С пре- Р р р Р р

Показатели парата п=50 паратом п=20 болезни п=15 паратом п=15 2-3 2-4 2-5 3-5 4-5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Число Тг, 362.5 148,52 <0.001

х 109/л ±11,5 ±12,31

Степень Аг 58±3,5 40±2,4 36,41± 52± <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001

Тг,% 5 3,51 1,53

МДА, 35,4 24,78 54,42 46,54 <0.01 <0.001 >0,05 <0.001 >0,05

мкмоль/л ±3,25* ±1,5 ±3,16 ±4,42

Примечание: Р - показатель достоверности

Анализ полученных результатов показал, что селимакцид оказывает корригирующее влияние на степень агрегации тромбоцитов больных сальмонеллезом и шигеллезом в зависимости от фазы синдрома ДВС: в гиперкоагуляционной - снижает, а гипокоагуляционной - повышает степень агрегации тромбоцитов.

Дезагрегационный эффект селимакцида сочетается с уменьшением синтеза МДА в тромбоцитах при снижении степени их агрегации и склонностью к увеличению - при повышении, что указывает на возможность участия препарата в синтезе простагландинов, в частности, тромбоксана. Повышение степени агрегации тромбоцитов в гипокоагуляционную фазу синдрома ДВС при добавлении селимакцида "in vitro" следует рассматривать как результат освобождения тромбоцитарных факторов и участие в продолжающемся процессе тромбообразования тромбоцитов, сохранивших свою функциональную активность; при этом уровень МДА не имел достоверного повышения (р<0,05), что указывает на возможное влияние препарата на мембранные процессы в кровяных пластинках наряду с его участием в синтезе простагландинов. Баркаган З.С. (1988), Кузник Б.И. и др. (1989) в своих работах указывают на возможность восстановления формы и функциональной активности тромбоцитов в стадию обратимой агрегации.

Обобщая вышеизложенное, представляется перспективным дальнейшее изучение свойств диэтиламмониевой соли N - метиламино - 1 -фенилметансульфоновой кислоты с целью возможного ее применения в медицинской практике.

ВЫВОДЫ

некоторых традиционных антибактериальных средств, применяемых для этиотропной терапии больных острыми кишечными инфекциями. В соответствующих бактерицидных для сальмонелл и шигелл концентрациях, препарат не ингибирует рост ферментативно активной кишечной палочки.

2. В экспериментальных условиях "in vivo" на модели сальмонеллеза у лабораторных животных селимакцид сохраняет свою антимикробную активность и предотвращает формирование бактерионосительства. При однократном пероральном введении в дозе 1/10 ЛД50 селимакцид сохраняется в организме в бактерицидной концентрации в течение 10-12 часов.

3. У больных сальмонеллезом и шигеллезом средней степени тяжести в остром периоде болезни наблюдается повышение функционально-метаболической активности нейтрофилов с истощением их резервного потенциала, что подтверждается при оценке как в НСТ-тесте, так и BURSTTESTe, причем последний имеет преимущество по количественному определению «респираторного взрыва» в гранулоцитах.

4. Селимакцид проявляет иммуномодулирующее действие, повышая "in vitro" (НСТ-тест и BURSTTEST) функционально-метаболический потенциал нейтрофилов у больных сальмонеллезом и шигеллезом, а также "in vivo" суммарную фагоцитарную активность лейкоцитов, бактерицидную активность сыворотки крови у экспериментальных животных.

5. У больных сальмонеллезом и шигеллезом в остром периоде заболевания регистрируются изменения гемостаза, характеризующиеся гипер- или гипокоагуляционной фазами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в зависимости от тяжести заболевания: чем тяжелее инфекционный процесс, тем более выражена гипокоагуляционная направленность гемокоагуляционных нарушений. При сальмонеллезе определяются более глубокие изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, чем у больных шигеллезом, но у последних эти нарушения носят затяжной характер.

6. Селимакцид в концентрации 6 мг/мл "in vitro" оказывает корригирующее влияние на агрегацию тромбоцитов больных сальмонеллезом и шигеллезом в зависимости от фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: в гиперкоагуляционной - снижает, а в гипокоагуляционной - повышает степень агрегации тромбоцитов. Дезагрегирующий эффект селимакцида сочетается с уменьшением синтеза малонового диальдегида в тромбоцитах при снижении степени их агрегации и склонностью к увеличению - при повышении их функциональной активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные эффекты препарата селимакцид (антимикробная активность, иммуномодуляция и коррекция гемостаза) обосновывают возможность расширения сферы его доклинических исследований и в дальнейшем клинической их оценки.

2. Для оценки антимикробной активности этиотропных средств в клинической практике наряду с диско-диффузионным методом рекомендуется количественный метод серийных разведений в жидкой питательной среде, как наиболее достоверный и информативный оценочный тест эффективности этиотропной терапии в динамике заболевания.

3. Для выяснения состояния фагоцитарных механизмов защиты при острых кишечных инфекциях бактериальной этиологии существенным показателем является определение функциональной активности нейтрофилов в BURSTTESTe - это объективная количественная оценка «респираторного взрыва», что особенно важно при сравнении результатов в динамике инфекционного процесса.

4. У больных сальмонеллезом и шигеллезом в условиях стационара для оценки тяжести состояния и необходимости коррекции гемостаза в остром периоде заболевания рекомендуется использовать комплекс доступных и информативных тестов, характеризующих все звенья гемокоагуляции (определение числа и степени агрегации тромбоцитов, активности фермента 5'-нуклеотидаза, концентрации фибриногена, антитромбина III, продуктов деградации фибриногена, суммарную фибринолитическую активность крови, активированного парциального тромбопластинового времени).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Муртазина Г.Х. Изучение антимикробной активности селимакцида/ Г.Х. Муртазина, Х.Н. Макаев // Материалы 2-ой Республ. конф. молодых ученых и специалистов «Человек и природа». - Казань, 1996, - Кн. 2. - С. 33.

2. Муртазина Г.Х. Результаты определения токсикологических параметров селимакцида/ Г.Х. Муртазина, В.Г. Сафронов //Материалы 2-ой Республ. конф. мол. ученых и специалистов «Человек и природа». - Казань, 1996, - Кн. 2. - С. 30.

3. Равилов А.З. Новое антимикробное средство широкого спектра действия для ветеринарии и медицины/ А.З. Равилов, Х.Н. Макаев, Г.Х. Муртазина и др. // Инфекционные болезни молодняка сельскохозяйственных животных: Всерос. науч. конф. - М., 1996.- С. 90-91.

4. Высокоэффективные антимикробные средства для ветеринарии и медицины /Х.Н. Макаев, B.C. Угрюмова, Г.Х. Муртазина и др.// Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных: Материалы Междунар. координационного совещания. - Воронеж, 1997. - С. 328.

5. Кибардин A.M., Грязнов П.И., Лебедев С.Г., Сквордяков О.В., Макаев Х.Н., Равилов А.З., Угрюмова B.C., Муртазина Г.Х., Садыков М.Н. Диэтиламмониевая соль К-метиламино-1-фенилметансульфоновой кислоты, обладающая бактерицидной активностью и хламидиостатическим действием, и способ ее получения // Патент на изобретение № 2111962 от 21 мая 1998г.

6. Муртазина Г.Х. Оценка антимикробной активности селимакцида в отношении сальмонелл/ Г.Х. Муртазина, В.Х. Фазылов, Х.Н. Макаев // Материалы V Всерос. съезда врачей - инфекционистов. - М., 1998. - С. 216.

7. Муртазина Г.Х. Эпидемиологическая оценка и изыскание антибактериальных средств при сальмонеллезе людей/ Г.Х. Муртазина, В.Х. Фазылов, Х.Н. Макаев // Материалы юбил. конф., посвящ. 70-летию НИИ микробиологии МО. - Киров,

1998.-С. 385-386.

8. Муртазина Г.Х. Влияние селимакцида на показатели гемостаза в эксперименте/ Г.Х. Муртазина, Р.С. Гараев, В.Х. Фазылов// Науч. конф. «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней»: Тез.докл.- СПб., 1999.-С. 190-192.

9. Муртазина Г.Х. Селимакцид - новое химиотерапевтическое средство/ Г.Х. Муртазина // Материалы юбил. конф., посвящ. 50-летию Центра военно-технич. проблем биологической защиты НИИ микробиологии МО РФ. - Екатеринбург,

1999.-С. 165-166.

10. Новое противомикробное средство против респираторных и желудочно-кишечных заболеваний / Х.Н. Макаев, А.З. Равилов, B.C. Угрюмова и др.// Ветеринарный врач. - 2000.- № 2.- С. 24-26.

11. Кибардин A.M., Макаев Х.Н., Курбанов Р.З., Кибардина Л.К., Муртазина Г.Х. и др. Диэтиламмониевая соль ^бензилиденамино-1-фенилметансульфоновой кислоты, обладающая бактерицидной активностью, и способ ее получения // Патент РФ на изобретение № 2179971 от 27 февраля 2002 г.

12. Оценка антимикробной активности селимакцида в отношении шигелл и сальмонелл / Г.Х. Муртазина, Л.К. Цукерман, Д.И. Осадчая , И.И. Ахметов // Материалы VIII научно-практич. конф. мол. ученых КГМУ. - Казань, 2003.-С.38.

13. Муртазина Г.Х. Оценка антимикробной активности селимакцида при шигеллезе / Г.Х. Муртазина, В.Х. Фазылов, Л.К. Цукерман //V Рос. конф. «Современные проблемы антимикробной химотерапии»: Тез. докл. - М., 2003.-С.19.

14. Муртазина Г.Х. Оценка антимикробной активности селимакцида в отношении шигелл/ Г.Х. Муртазина, В.Х. Фазылов, Л.К. Цукерман // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. - СПб.,2003.- С.262-263.

15. Селимакцид - антимикробный препарат нового поколения из групп а -амино-метансульфонатов, производных сульфоновой кислоты / P.M. Потехина, Г.Х. Муртазина, Р.А. Панов и др.// Проблема мониторинга и генодиагностики инфекционных болезней: Материалы междунар. науч. конф. молодых ученых. -Владимир, 2004г.- С.41-43.

»14319

Подписано в печать 14.07.2004г. Бумага офсетная 60x84/16 Ризография Объем 1,0усл.-печ.л. Тираж 100 экз. Заказ № С-,3

420012, г.Казань, Бутлерова, 49, типография КГМУ

Оглавление диссертации Муртазина, Гульнара Харисовна :: 2004 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современное состояние этиотропной терапии сальмонеллеза и шигеллеза.

1.2. Некоторые актуальные патогенетические механизмы при сальмонеллезе и шигеллезе, принципы их корригирующей терапии.

1.3. Селимакцид - препарат нового поколения из группы а-амино-метансульфонатов производных сульфоновой кислоты (предварительные результаты экспериментальных исследований с участием автора).

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оценка антимикробной активности селимакцида при сальмонеллезе и шигеллезе 3.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика больных.

3.2. Антимикробная активность селимакцида "in vitro".

3.2.1. Антимикробная активность селимакцида в отношении сальмонелл и шигелл, выделенных от больных острыми кишечными инфекциями.

3.2.2. Антимикробная активность селимакцида в кислой среде.

3.2.3. Результаты изучения возможной выработки устойчивости сальмонелл и шигелл к селимакциду.

3.2.4. Сравнительная характеристика антибактериальной активности селимакцида и известных антибиотиков, применяемых в клинической практике.

3.2.5. Чувствительность ферментативно активной кишечной палочки к селимакциду.

3.3. Действие селимакцида "in vivo" в экспериментах с использованием лабораторных животных.

3.3.1. Санирующая активность селимакцида при экспериментальном сальмонеллезе.

3.3.2. Определение содержания селимакцида в организме лабораторных животных при одно- и многократном введении.

Глава 4. Оценка влияния селимакцида на-некоторые патогенетические механизмы развития сальмонеллеза и шигеллеза

4.1. Клинико-иммунологическое изучение селимакцида.

4.1.1. Влияние селимакцида на клинический статус, клеточный состав крови, фагоцитарные механизмы защиты, бактерицидную активность сыворотки крови и белковые фракции у здоровых экспериментальных животных

4.1.2. Влияние селимакцида на функционально-метаболическую активность нейтрофилов здоровых лиц и больных сальмонеллезом и шигеллезом.

4.2. Клинико-гемостазиологическое изучение селимакцида.

4.2.1. Состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза при сальмонеллезе и шигеллезе в динамике заболевания.

4.2.2. Влияние селимакцида на функциональную активность (агрегацию) тромбоцитов у больных сальмонеллезом и шигеллезом "in vitro".

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Муртазина, Гульнара Харисовна, автореферат

Актуальность темы Острые кишечные инфекции имеют широкое распространение и занимают одно из ведущих мест в структуре инфекционной патологии. Среди кишечных инфекций преобладают сальмонеллезы и шигеллезы, которые регистрируются среди всех возрастных групп, имеют склонность к вспышечной заболеваемости во многих странах, включая и Россию [67,95,255,273,300]. В России в 19992003 г.г. зарегистрированная заболеваемость сальмонеллезом составила 34,47 - 41,78, шигеллезом - 50,01 - 148,14 случаев на 100 тысяч населения, а по Республике Татарстан - соответственно 34,59 — 42,62 и 31,70 - 94,77 случаев на 100 тысяч населения.

Социально-экономическая значимость этих инфекций определяется не только высокой заболеваемостью, временной потерей трудоспособности, но и тяжестью течения с летальностью до 4,3%, формированием бактерионосительства [34,140,154,298].

В основе патогенеза сальмонеллеза и шигеллеза, как острых кишечных инфекций с инвазивным характером взаимодействия возбудителя и макроорганизма, определены серьезные нарушения на уровне иммунной системы и гемостаза вплоть до развития диссеминированного микротромбообразования в зависимости от тяжести инфекционного процесса [140,154,157].

Сложность решения ряда задач по снижению заболеваемости сальмонеллезом и шигеллезом связана с одной стороны с отсутствием средств специфической профилактики, а с другой - постоянным изменением спектра патогенности возбудителей, с возможностью смены их пейзажа за счет завоза новых сероваров, выработкой множественной лекарственной устойчивости данных бактерий к средствам этиотропной терапии, которая приводит к неэффективности ранее широко применяемых в клинической практике антибактериальных препаратов [34,140,154,276,278,298].

Эти обстоятельства подчеркивают актуальность поиска новых антимикробных препаратов, сочетающих высокую активность в отношении резистентных штаммов микробов и не оказывающих отрицательного влияния на иммунореактивность и систему гемостаза [65,68,128,183,184].

Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лечебных препаратов. Число лекарственных средств, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, составляет более десяти тысяч, но они преимущественно иностранного производства. К тому же на протяжении ряда лет сложились отчетливые представления, свидетельствующие не только о положительном влиянии, но и о негативных воздействиях на организм больного многих применяемых в медицинской практике антибактериальных средств. К ним можно отнести развитие дисбиотических процессов в кишечнике, нарушение моторной и секреторной функций желудочно-кишечного тракта, задержку репарации слизистой оболочки кишечника, угнетение процессов иммуногенеза и др. [65,226].

В этом аспекте представляют определенный интерес исследования Поздеева O.K. с сотр. [149,150,151], Макаева Х.Н. с сотр. [93,94,143,198] и др. по углубленному изучению отечественных препаратов из группы сероорганических соединений, синтезированных сотрудниками ИОФХ им. Арбузова КНЦ РАН, в том числе и диэтиламмониевой соли N-метиламино-1-фенилметансульфоновой кислоты [142], названной условно — селимакцид [113,114].

Авторами было установлено, что сероорганические соединения обладают стабильной бактерицидной активностью по отношению большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, задерживают репродукцию вируса гриппа вследствие торможения активности вирусной нейраминидазы, повышают некоторые защитные механизмы организма, проявляют иммунокорригирующее действие и имеют низкую токсичность для лабораторных и сельскохозяйственных животных.

Однако эти препараты не исследовались с целью внедрения в медицинскую практику. Обобщенные результаты предварительных экспериментов с участием автора показали, что селимакцид проявляет стабильную бактерицидную активность, хламидиостатичность, не обладает мутагенным, цитогенетическим, эмбриотоксическим, тератогенным, гонадотоксическим действием [93,111,113,114,161].

На основании вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.

Цель: на основании клинико-лабораторного и экспериментального изучения селимакцида обосновать возможность его применения в медицинской практике как этиотропного и патогенетического средства в комплексной терапии больных сальмонеллезом и шигеллезом.

Задачи исследования:

3. Выяснить состояние функциональной активности нейтрофилов у здоровых лиц, а также у больных сальмонеллезом и шигеллезом в остром периоде заболевания и влияние на нее селимакцида "in vitro" при сравнительном изучении в НСТ-тесте и BURSTTESTe.

Научная новизна

1. Впервые выявлена антимикробная активность селимакцида в отношении сальмонелл и шигелл, выделенных от больных в остром периоде заболевания "in vitro" и подтверждена "in vivo" на модели сальмонеллеза у животных, установлены устойчивость препарата в кислой среде, низкая активность в отношении ферментативно активной кишечной палочки и отсутствие выработки резистентности у изученных изолятов сальмонелл и шигелл к селимакциду.

3. На основании комплексного изучения состояния гемостаза у больных локализованной формой сальмонеллеза и колитическим вариантом острой дизентерии в динамике заболевания впервые в эксперименте "in vitro" доказано корригирующее влияние селимакцида на агрегацию тромбоцитов.

Новизна разработки подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение № 2111962.

Практическая ценность

2. Для количественного определения «респираторного взрыва» в гранулоцитах и оценки влияния на этот процесс различных лекарственных препаратов может быть рекомендован BURSTTEST (ORPEGEN Pharma) как современный и объективный количественный метод оценки функционально-метаболической активности полиморфно-ядерных гранулоцитов.

Положения, выносимые на защиту:

3. Селимакцид оказывает "in vitro" корригирующее воздействие на нарушенные параметры гемостаза, в частности, тромбоцитарного звена: снижает агрегацию тромбоцитов у больных сальмонеллезом и шигеллезом. Гипоагрегационный эффект селимакцида сочетается с уменьшением синтеза малонового диальдегида в тромбоцитах.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии КГМУ по вопросам эпидемиологии, микробиологии и инфекционных болезней (г. Казань, 2000, 2003), на VIII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (г. Казань, 2003), представлены на республиканской научной конференции молодых ученых и специалистов (г. Казань, 1996), международном координационном совещании «Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии» (г. Воронеж, 1997), на V Всероссийском съезде врачей-инфекционистов (г. Москва, 1998), на юбилейной международной научной конференции, посвященной 70-летию НИИ микробиологии МО (г. Киров, 1998), международной научной конференции «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней» (г. Санкт-Петербург, 1999), на юбилейной международной научной конференции, посвященной 50-летию Центра военно-технических проблем биологической зашиты НИИ микробиологии РФ (г. Екатеринбург, 1999), на Российской научной конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (г. Москва, 2003), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г. Санкт-Петербург, 2003), на международной научной конференции молодых ученых «Проблема мониторинга и генодиагностики инфекционных болезней» (г. Владимир, 2004).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе одна в центральной печати и два патента РФ на изобретения (№ 2111962 и 2179971).

Структура и объем диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторное и экспериментальное обоснование применения селимакцида при сальмонеллезе и шигеллезе"

выводы

1. Селимакцид в концентрации 6-12-20 мг/мл проявляет антимикробную активность "in vitro" в отношении изолятов сальмонелл и шигелл, выделенных от больных, которая не меняется в кислой среде и превышает бактерицидность некоторых традиционных антибактериальных средств, применяемых для этиотропной терапии больных острыми кишечными инфекциями. В соответствующих бактерицидных для сальмонелл и шигелл концентрациях препарат не ингибирует рост ферментативно активной кишечной палочки.

5. У больных сальмонеллезом и шигеллезом в остром периоде заболевания регистрируются изменения гемостаза, характеризующиеся гипер-или гипокоагуляционной фазами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в зависимости от тяжести заболевания: чем тяжелее инфекционный процесс, тем более выражена гипокоагуляционная направленность гемокоагуляционных нарушений. При сальмонеллезе определяются более глубокие изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, чем у больных шигеллезом, но у последних эти нарушения носят затяжной характер.

6. Селимакцид в концентрации 6 мг/мл "in vitro" оказывает корригирующее влияние на степень агрегации тромбоцитов больных сальмонеллезом и шигеллезом в зависимости от фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: в гиперкоагуляционной - снижает, а в гипокоагуляционной — повышает степень агрегации тромбоцитов. Дезагрегирующий эффект селимакцида сочетается с уменьшением синтеза малонового диальдегида в тромбоцитах при снижении степени их агрегации и склонностью к увеличению - при повышении их функциональной активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. У больных сальмонеллезом и шигеллезом в условиях стационара для оценки тяжести состояния и необходимости коррекции гемостаза в остром периоде заболевания, рекомендуется использовать комплекс доступных и информативных тестов, характеризующих все звенья гемокоагуляции (определение числа и степени агрегации тромбоцитов, активности фермента 5-нуклеотидаза, концентрации фибриногена, антитромбина Ш, продуктов деградации фибриногена, суммарную фибринолитическую активность крови, активированного парциального тромбопластинового времени).

136

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю сердечную благодарность и искреннюю признательность руководителям работы профессору Вильдану Хайруллаевичу Фазылову, профессору Рамилю Суфиахметовичу Гараеву за предложенную тему, постоянное внимание, неоценимую помощь на всех этапах работы; профессору Харису Нуртдиновичу Макаеву за консультативную и практическую помощь, предоставленную возможность выполнения фрагментов работы на базе лаборатории Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института; зав. иммунологической лабораторией РЦПБ СПИД МЗ РТ, к.м.н. Илыпату

Ганеевичу Мустафину за всестороннюю помощь и предоставленную возможность выполнения фрагментов работы на базе лаборатории; зав. лабораторией ГИКБ, врачу-бактериологу Луизе Кузьминичне Цукерман за всестороннюю методическую, практическую помощь и поддержку; к.х.н. Кибардину Александру Михайловичу, к.х.н. Кибардиной Людмиле

Константиновне за предложенный для исследования препарат; сотрудникам кафедры инфекционных болезней КГМУ, коллективу городской клинической инфекционной больницы г. Казани, главному врачу Вахиту

Ахатовичу Саматову за поддержку и ценные советы, полученные в ходе выполнения работы.

137

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Муртазина, Гульнара Харисовна

1. Алехин Е.К., Плечев В.В. Влияние производных пиримидина на фагоцитарную способность ретикулоэндотелиальной системы и эффективность лечения левомицетином экспериментальных инфекций. //Антибиотики. — 1970.-№6.-С.40-544.

2. Алымова А.Ф., Смирнова Е.А. Влияние пиримидиновых производных на течение острой сальмонеллезной инфекции у мышей. // Материалы конференции по применению пиримидиновых и пуриновых производных при заболеваниях органов дыхания. Горький. - 1969.- С.77-78.

3. Антибиотики в клинической практике / Под. ред. А.А. Визеля. — Казань, ГП ВЭО «Саламат», 1997. 304 с.

4. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник/ Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В. и др. М.: Агропромиздат, 1988.-223с.

5. Априкян B.C. Иммуномодулирующие свойства миелопептидов при различных патологиях бактериальной природы у животных. / Автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 1988.- 19 с.

6. Аракелов Р.А. Сравнительная оценка показателей свертывания крови при острой дизентерии. //Сов. медицина. 1973. - №5.- С. 146.

7. Арсланова Д.М. Показатели фагоцитарной активности лейкоцитов у больных дизентерией.// Материалы IV съезда гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана. — Ташкент: Медицина, 1980.- С.98-99.

8. Арсланова Д.М., Тимофеева М.Е., Мухитдинова М.И. Клеточный иммунитет больных острой дизентерией при фаготерапии. //Актуальные вопросы бактериальных инфекций: Сб. науч. тр. / Ташкентский государственный медицинский институт. Ташкент,1989. С.11-13.

9. Ахмедов A.M. Белки сыворотки крови при инфекционных болезнях животных. -М.: Колос,1968.-67с.

10. Ахмедов Д.Р., Коваленко А.Н., Тагирова З.Г. и др. Аптибиотикорезистентность S.typhi и Sh.flexneri. //Проблема инфекции в клинической медицине /Тезисы докладов научной конф. СПб., ВМедА. -2002.-С.26-27.

11. Ахметова Л.И., Розанова С.М. Чувствительность к антимикробным препаратам штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных в Екатеринбурге. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000.-ЖЗ. — С.21-27.

12. Балуда В.П., Мельников А.П., Лукоянова Т.И. Роль фибронектина в гемостазе. // Каз. мед. журнал. 1984. - №3.- С.213- 217.

13. Баран В.М., Новиков П.Л., Астапов А.А., Вершеня М.И. Клиническое значение некоторых показателей иммунитета при сальмонеллезе. //Здравоохранение Белоруссии. -1986. -N10. -С.56-58.

14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., Медицина. - 1988.-527с.

15. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы М., 1980 - 527с.

16. Белобородое В.Б. Диарейные инфекции: дифференциальный диагноз и лечение. //Инфекции в амбулаторной практике. Медицинский альманах. Под ред. проф. В.П. Яковлева. М.2002.- С. 109-117.

17. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум, 1993. - 398 с.

18. Бергман Г.А., Горобченко А.Н., Грачев С.В. и др. Липополисахарид-опосредованная активация нейтрофилов периферической крови у больных острой дизентерией. // Вестник новых медицинских технологий. -1999.- №1.-С.52-53.

19. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., НовицкийИ.Н. Клиническая иммунология кишечных инфекций. Рига, 1980.-214 с.

20. Борзунов В.М., Веревщиков В.К., Чебыкин A.M. и др. Возможности оптимизации этиотропной терапии при острой дизентерии. // Тезисы IV Российской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии". Москва, 2002. -С.56.

21. Борисова Е.В. Иммуносупрессивное действие ЛПС S- и R- форм сальмонелл и роль липида А. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998.- №6.- С.20-23.

22. Борисова Е.В. Роль структурных частей ЛПС в его прямой иммуносупрессивной активности. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999.- №2.- С.22-25.

23. Борисова Е.В., Борисов В.А. Участие липополисахарида сальмонелл в развитии иммунологической недостаточности. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1995.- №6.- С.65-66.

24. Бочоришвили В.Г., Гегия Т.Н, Бибинейшвили М.В. Клиническое значение определения чувствительности дизентерийных микробов к антибиотикам. // Советская медицина. 1972.- №5.- С. 63-66.

25. Браин Л.Е. Бактериальная резистентность к химиопрепаратам. —М.: Медицина, 1984.-210с.

26. Бродов Л.Е., Малеев В.В., Ющук Н.Д. и др. Актуальные вопросы патогенетической терапии острых кишечных инфекций. //Сов. медицина. — 1991. №7.- С.65-69.

27. Бродов JI.E., Ющук Н.Д., Малеев В.В. Диагностика и лечение острых кишечных инфекций. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997.-№4.-С.4-6.

28. Булатова Н.А., Одишария М.С. Плазменный фибронектин и изменения гемокоагуляции при острой дизентерии. // Каз. мед. журнал. 1989. - №3.-С.175-176.

29. Буркин А.В., Касимова Н.Б., Галимзянова P.M. и др. Состояние гуморально-клеточного иммунитета у больных острой дизентерией. //Терапевтический архив. -1991.- №11.-С.22-25.

30. Бурмистрова А.Л. Соотношение различных популяций лимфоцитов при бактериальной дизентерии и неспецифическом язвенном колите. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1989. — N3.-C.64-67.

31. Бурмистрова А. Л., Эберт Л.Я. Характеристика лимфоидных субпопуляций периферической крови больных шигеллезом. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992.-№3.-С.299-301.

32. Бухарин О.В., Каган Ю.Д., Бурмистрова А.Л. Сальмонеллы и сальмонеллезы. Екатеринбург: УрО РАН, 2000. -258 с.

33. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия. Методические рекомендации. Казань, 1979.-18 с.

34. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности ГОСТ ССБТ 12.1.007-76. М. -1976.

35. Голиков С.Н., Саноцкий В.И. и др. Общие механизмы токсического действия. -Л.: Медицина. -1986. -С. 80-87.

36. Гулямов Н.Г., Иванов А.А., Пальцев М.А. Иммуногистохимический анализ местного иммунитета при сальмонеллезной и дизентерийной инфекциях. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1991.-№11-С.509-5 И.

37. Гулямов Н.Г., Крючков М.И. О коррекции нарушений цитоферментного статуса иммуноцитов при шигеллезной инфекции с помощью тактивина. //Терапевтич. архив. -1991.- №11.- С.27-30.

38. Гурарий Н.И., Назаров Ш.Н., Мирчук С.Е. и др. Иммуномодулирующая терапия В-активином (миелопидом) при заболеваниях, вызванных сальмонеллами. //Тез. докл. XVII съезда Всесоюзного общ-ва эпид., микроб, и паразит, им. И.И Мечникова. Москва, 1985.- С.21.

39. Даминов Т.А., Гулямова М.А. Эффективность применения тималина при сальмонеллезе у детей. //XII Всесоюзный съезд детских врачей. 1988.- С. 196.

40. Джихад Мухамад Салих Хусейн. Роль этиопатогенитических механизмов в обосновании антимикробной терапии дизентерии Флекснера у детей. /Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003.- 24 с.

41. Дмитровская Т.И. Сальмонеллезы в Казахстане. — Алма-Ата: Казахстан, 1971.- 190 с.

42. Домрачев В.М. Дизентерия. Киев: Здоров'я, 1966.-244с.о

43. Дорофеева С.Д. Влияние инфузии плазмозаменителей на гемостаз больных пищевыми токсикоинфекциями и острой дизентерией. /Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1985.- 20 с.

44. Елисеев А.Г. Переваривающая функция желудка у больных острой дизентерией. /Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1988.- 21 с.

45. Жадинский Н.В. Экспериментальное обоснование применения рифампицина и гентамицина при сальмонеллезах. / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Харьков, 1980. - 16 с.

46. Жернакова Т.В. Геморрагический синдром при инфекционных заболеваниях. Л.- 1984. - 289с.

47. Зинченко В.Ф. Свертывающая и антисвертывающая системы крови при острой дизентерии. //Сов. медицина. 1972. - №5.- С.133-134.

48. Зуева B.C., Спивак Н.Я., Фильчаков И.В. и др. Влияние лейкинферона на активность фагоцитирующих клеток при сальмонеллезах у людей. //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1991. N9.-C.21-25.

49. Иванов В.Б., Гильманова Г.Х., Бадеев Ю.В., Поздеев O.K. и др. "N-метил-1 -фенил- 1-N, N-диэтиламинометансульфонамид, проявляющий антивирусную активность и иммуностимулирующие свойства" // авт. свид. СССР № 1389222 от 15.12.1987 г.

50. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. Минск: Беларусь. 1991.-302с.

51. Иванов К.Н., Любимов Ф.С., Ставицкая Е.Л. Лечение современной дизентерии. Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная научн. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., С. 102-103.

52. Иванов К.С., Казанцев А.П. Инфекционные болезни. — Л., 1989.-328 с.

53. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний: Пер. с англ./ Под ред. Дж. Дика М.: Медицина, 1982.- 576 с.

54. Исаков В.А. Особенности иммунитета при дизентерии и неспецифическом язвенном колите. //Острые кишечн. инфекции, вып. 10. Сб. науч. тр., -Л., Изд. Института им. Пастера,1986.-С.99-103.

55. Каган Ю.С. Кумуляция, критерии и методы ее оценки, прогнозирование "хронических инфекций". Принцип предельно допустимых концентраций. — М. -1970. -С. 49-65.

56. Каган Ю.С. Кумуляция, критерии и методы ее оценки, прогнозирование «хронических инфекций». Принцип предельно допустимых концентраций. М.,1970.-138с.

57. Капустян В.А., Малеев В.В. Выявление эндотоксинов при сальмонеллезе. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1993.- №6.-С.112-114.

58. Капустян В.А., Малеев В.В. Интоксикационный синдром при острой дизентерии. //Тер. архив.-1992.-№ 11.- С.12-13.

59. Караев 3. О. Причины и механизм нарушения иммунитета при антибиотической терапии. /В кн.: Молекулярно-генетические аспекты инфекционной патологии. Л., 1978.- С. 23—33.

60. Карпов С.Г. Влияние лазерной терапии на клинико-иммунологические параметры при гастроинтестинальной форме сальмонеллеза. / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1997.- 20 с.

61. Касимова Н.Б., Краснопрошина Л.И., Шалыгина Н.Б. и др. О местном иммунитете при острой дизентерии. //Журн. микробиол.-1982.-№1.-С.72-75.

62. Кашкин К.П., Караев З.О. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия. — Л.: Медицина, 1984.- 200 с.

63. Кирилличева Г.Б., Кудрявцева Л.Ю., Белая Ю.А., Туманян М.А. Функциональная активность макрофагов при заражении вирулентным и авирулентным штаммами дизентерийного микроба. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1987. -N5.-C.76-79.

64. Клиника, диагностика и лечение сальмонеллеза у лиц пожилого и старческого возраста. Методические рекомендации. Ленинград, 1989.-21 с.

65. Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО «АБОЛмед». /Под ред. Гайдуль К.В. — Новосибирск, 2002.- 188 с.

66. Козлова Н.С., Лебедева И.К. Чувствительность антибиотикоустойчивых штаммов сальмонелл к новым антибиотикам и химиопрепаратам. // Антибиотики и химиотерапия. 1991. — т.36. - №2.- С.24-26.

67. Котлярова С.И., Блескина Т.Н., Грицай И.В. Гуморальный иммунитет при острой дизентерии. //Проблема инфекции в клинической медицине /Тезисы докладов научной конф. СПб., ВмедА. - 2002.-С. 173.

68. Котлярова С.И., Ямщикова В.В., Кожевникова И.Л. Тромбоэмболические осложнения у больных дизентерией. //VI Российский съезд врачей-инфекционистов. / Материалы съезда. СПб., ВмедА. — 2003.-С.187.

69. Крамарев С.А., Дорошенко В.А., Литвиненко Н.Г. Влияние реополиглюкина на систему тканевого гемостаза при экспериментальном сальмонеллезе. //Врачебное дело. 1988.-№12. - С.96-98.

70. Кудлай Д.Г., Чубиков В.Ф. Генетика лекарственной устойчивости бактерий. -М.: Медицина, 1972. — 129с.

71. Кудрина Н.В., Беседнова Н.Н., Вавилова JI.M. Система комплемента при бактериальных инфекциях. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1997. N5 .-С.74-77.

72. Кузник Б.А., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М.: Медицина. - 1974.- 308с

73. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма.М.:Медицина.—1989.-С. 158-167.

74. Куликов В.П. Клинико-бактериологическая характеристика тяжелых форм дизентерии Флекснера с учетом показателей гемостаза. /Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997.- 21 с.

75. Куликова И.Н., Касимова Н.Б., Сажнев С.В. и др. Некоторые показатели гуморального иммунитета и функциональная активность комплемента при сальмонеллезе в динамике заболевания. //Терапевтический архив. 1996.- Т.68.-№4.-С.75-77.

76. Куликова И.Н., Машилов В.П., Касимова Н.Б. и др. Клинико-иммунологическая оценка лечения иммунофаном больных гастроинтестинальной формой сальмонеллеза. //Эпидемиология и инфекционные болезни. —1998.-№1.-С.30-33.

77. Лакин К.М., Макаров В.А., Овнатанова М.С. Геморрагические диатезы/ Материалы II Пленума правления Всесоюзного научн. об-ва гематологов и трансфузиологов.- Львов, 1978.-90с.

78. Лебедева М.Н., Водопаева С.Д. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. — М.: Медицина, 1972. -115с.

79. Лобзин Ю. В., Зубик Т.М., Винакмен Ю.А. и др. Лечение острых кишечных диарейных инфекций. //Военно-медицинский журнал. — 2000. №5.-С.47-53.

80. Лучшев В.И., Шахмарданов М.З., Коганов Б.С. Применение лидоприма в лечении больных шигеллезами. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997.-№4.-С.22-23.

81. Лысковцев М.М., Мышкина O.K., Романова И.Г., Левичева B.C. Сравнительная эффективность лечения больных острой дизентерией. // Клиническая медицина. 1979. - №8. - С.74-77.

82. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — М.: Медицина, 1993.- 160с.

83. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Савенков М.П. К методу определения агрегации тромбоцитов и эритроцитов. // Лаб. дело. — 1976,- №8 С.463-468.

84. Магдей М.В, Слизар В.Н., Рожнова С.Ш. Анализ групповой заболеваемости сальмонеллезом в республике Молдова. //Журн. микробиол.-1993 .-№4.-С.47-52.

85. Макаев Х.Н., Гаффаров Х.З. Лечение и профилактика желудочно-кишечных болезней молодняка сельскохозяйственных животных. / Материалы научно-производственной конференции по актуальным проблемам ветеринарии и животноводства. Казань, 1997. — С. 32.

86. Макаев Х.Н., Курамшина В.А. Изучение токсикологических параметров препарата МК-1095./ Материалы международной конференции, посвященной 125-летию КГАВМ.-Казань, 1998.-С. 114-115.

87. Макаев Х.Н., Равилов А.З., Муртазина Г.Х. и др. Новое противомикробное средство против респираторных и желудочно-кишечных заболеваний. //Ветеринарный врач. -2000. № 2. - С. 24-26.

88. Малеев В.В. Проблемы и перспективы патогенетической терапии инфекционных болезней. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000.-ЖЗ.-С.4-8.

89. Малкина Е.Ю. Изучение иммуномодулирующего действия препаратов серии Грамидекс. / Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1993.- 21 с.

90. Малкина Е.Ю., Мастернак Т.Б., Ларин А.С. и др. Иммуноадъювантные и протективные свойства грамидекса и его активирующее влияние на макрофаги. //Иммунология. -1992.-ЖЗ.- С.55-56.

91. Малкина Е.Ю., Мастернак Т.Б., Ларин А.С. и др. Протективное действие ряда иммуномодуляторов и их влияние на активность макрофагов. // Иммунология. 1998.-№1.- С.33-36.

92. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Содержание плазменного фибронектина у больных сальмонеллезом. //VI Российский съезд врачей-инфекционистов. / Материалы съезда. СПб., ВмедА. - 2003.-С.238.

93. Машилов В.П., Усыченко Е.М. Значение вторичных иммунодефицитов в патогенезе дизентерии. //Терапевтический архив. -1988.- №11 .-С.63-64.

94. Машилов В.П., Чекалина К.И Лечение больных с кишечными инфекциями в поликлинике. //Терапевтический архив. —1996.-№11- С.30-32.

95. Маянский А. Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. — Казань: Магариф, 1993 .-192с.

96. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1989. 344 с.

97. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М., Медицина, 1987- 208с.

98. Методы экспериментальной химиотерапии. // Под редакцией Першина Г.И. -М.: Медицина. -1971. -С. 540.

99. Минсбарг Ц.Я. Сальмонеллез тифимуриум /Под ред. Покровского В.И. — Кишинев: Штиинца.- 1984.-161с.

100. Миронюк М.Б., Дергилева М.П., Варер Е.Б. Актуальные вопросы патогенетической терапии острых кишечных инфекций. //Диагностика, патогенез, лечение и профилактика острых кишечных инфекций. Киев, 1979. — С.43-44.

101. Михайлов В.Г. Изменение коагуляционных свойств крови при экспериментальной сальмонеллезной интоксикации. /Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1981.- 23 с.

102. Муртазина Г.Х. Селимакцид новое химиотерапевтическое средство // Материалы юбилейной конференции, посвященной 50-летию Центра военно-технических проблем биологической защиты НИИ микробиологии МО РФ. — Екатеринбург, 1999. -С. 155-156.

103. Муртазина Г.Х., Гараев Р.С., Фазылов В.Х. Влияние селимакцида на показатели гемостаза в эксперименте // тезисы докладов научн. конференции "Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней". — СПб, 1999.-С.190-192.

104. Муртазина Г.Х., Макаев Н.Х. Изучение антимикробной активности селимакцида // Материалы 2-ой Республиканской конференции молодых ученых и специалистов "Человек и природа". Казань, 1996 г., книга 2, - С. 33.

105. Муртазина Г.Х., Сафронов В.Г. Результаты определения токсикологических параметров селимакцида // Материалы 2-ой Республиканской конференции молодых ученых и специалистов "Человек и природа". Казань, 1996, книга 2, - с. 30.

106. Мусабаев И.К. Актуальные вопросы кишечных инфекций. Ташкент, 1990.- 200 с.

107. Мустафин И.Г. Фенотип лимфоцитов и состояние опсонофагоцитарной системы, их коррекция при бактериальных инфекциях (ангина, сальмонеллез). / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1997.- 25 с.

108. Навашин С.М, Сазыкин Ю.О. Фундаментальные основы создания новых эффективных антибиотиков. //Антибиотики.-1992.-№4-5.-С.11.

109. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Молекулярные основы современной антибиотикотерапии/ Антибиотики и химиотерапия-1988. -№ 1. -С. 3-12.

110. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина. -1982. -С. 496.

111. Нагоев Б.С., Габрилович И.М. Некоторые показатели неспецифической реактивности организма у больных дизентерией. //Тер. архив. 1987. - №7. - С. 57-61.

112. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., Иванова М.Р. Содержание плазменного фибронектина при острой дизентерии. //Проблема инфекции в клинической медицине /Тезисы докладов научной конф. СПб., ВмедА. -2002.-С.186-187.

113. Нагоев Б.С., Шубич М.Г. Значение теста восстановления нитросинего тетразолия для изучения функциональной активности лейкоцитов. //Лабораторное дело. 1981 .-№4.- С. 195-198.

114. Нагоев Б.С., Шубич М.Г. Показатели спонтанного и стимулированного нитросиний тетразолиевого теста полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных острой дизентерией. //Журн. гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии. 1989.-№3 .- С.313-319.

115. Нагоев Б.С., Шубич М.Г. Функциональная активность лейкоцитов у больных пневмонией. // Клинич. медицина. 1979.- №4.- С.31-34.

116. Назаров Ш.Н., Бажанов Б., Латипова Ф.Ш. Характеристика иммунного статуса при дизентерии Зонне. // Актуальные вопросы бактериальных инфекций: Сб. науч. тр. / Ташкентский государственный медицинский институт. Ташкент, 1986. С.34-36.

117. Назаров Ш.Н., Садыкова М.Ш., Рахимова АХ., Якубова М. Устойчивость Shigella и Salmonella к некоторым антибиотикам. //Медицинский журнал Узбекистана. 1989.- №6.- С.21-23.

118. Никитин А.В., Навашин П.С., Смолкина Т.В. Влияние современных химиотерапевтических препаратов на активность фагоцитов и реакции иммунитета. // Антибиотики и химиотерапия. 1996.-Т.41.- №7-8.- С.49-56.

119. Николаева Т.Н., Белая Ю.А. Иммунодепрессивное действие вирулентных шигелл на антителогенез в эксперименте. //Иммунология.-1989.-№5.-С.84-86.

120. Николаева Т.Н., Бондаренко В.М. Иммуномодулирующая активность штаммов Sh. dysenteriae 1, различающихся по способности к инвазии и продукции шига-токсина. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1995. -N6.-C.57-58.

121. Николаева Т.Н., Бондаренко В.М., Пронин А.В. Роль токсинообразования Sh. dysenteriae на различных этапах формирования клеточного иммунного ответа экспериментальных животных. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1997. -N2.-C.6-10.

122. Одишария М.С. Фибронектин крови при острой дизентерии. / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1989.- 22 с.

123. Одишария М.С. Фибронектин крови при острой дизентерии. // Каз. мед. журнал. 1987. - №4.- С.294- 295.

124. Османова Л.Я., Гурарий Н.И. Иммуномодулирующая терапия миелопидом при экспериментальной сальмонеллезной инфекции. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1989. -N8.-C.94-97.

125. Павловский Д.П. Патогенез, диагностика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. //Врачебное дело.-1988.-№3.- С.73-77.

126. Падейская Е. Н. Некоторые вопросы антимикробной терапии кишечных инфекций. //Русский мед. журнал. 1997.-№24.- С.26-34.

127. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ,1995.-208 с.

128. Пак С. Г., Бродов Л.Е., Турьянов М.Х. и др. Тромбогеморрагический синдром как осложнение ПТИ (сальмонеллезов). //Сов. медицина.-1980.-№5.-С.42-45.

129. Пак С. Г., Виноградова И.Л., Векслер Х.М. Состояние факторов клеточного иммунитета при сальмонеллезе и пищевых токсикоинфекциях. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1987,- №12.- С.78-81.

130. Пак С. Г., Турьянов М.Х., Пальцев М.А. Сальмонеллез. М.: Медицина, 1988.-304с.

131. Пак С.Г., Богин И.Б., Хитров Н.К. и др. Активность фибронектина плазмы крови и физико-химические параметры гемостаза при острой дизентерии. //Сов. медицина. 1989. - №10.- С. 108-112.

132. Патент РФ на изобретение №2179971 от 27 февраля 2002г. Диэтиламмониевая соль N-бензилиденамино-!-фенилметансульфоновой кислоты, обладающая бактерицидной активностью, и способ ее получения. / Кибардин A.M., Макаев Х.Н., Муртазина Г.Х. и др.

133. Патеюк В.Г. Тромбогеморрагический синдром при некоторых инфекционных заболеваниях и его лечение. /Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. -Чита, 1981.

134. Пермитина М.И., Полякова A.M., Венгеров Ю.Я. Особенности тромбогеморрагического синдрома у больных острыми кишечными инфекциями. //Клиническая медицина. 1989. - №11. - С. 17-121.

135. Петере В.К. К методике подсчета тромбоцитов в камере // Лаб. дело. — 1976.- №8- с.495-496.

136. Пихлер Э., Дирия Д., Сайберн Д. И др. Применение ципрофлоксацина для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта. //Антибиотики и химиотерапия. 1993.-Т. 38.- №2-3.- С. 15-17.

137. Поздеев O.K. Антивирусные свойства фосфор- и сераорганических соединений. / Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Казань, 1993 .-31 с.

138. Поздеев O.K., Андреев С.В., Иванов В.Б., Бадеев Ю.В. и др. Антивирусные свойства производных аминосульфоновых кислот, содержащих алкиламинозаместители // Сб. научн. трудов Казанского гос. вет. института. — Казань.-1990.-с. 93-99.

139. Покровский В.И. Актуальные проблемы сальмонеллеза. //Материалы IV съезда гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана. Ташкент: Медицина, 1980.- С. 36-38.

140. Покровский В.И., Бондаренко В.М., Полоцкий Ю.Е., Ющук Н.Д. Современные взгляды на патогенез дизентерии: роль инвазии и токсического действия шигелл. //Журн. микробиол.-1990.-№5.-С.101-110.

141. Покровский В.И., Килессо В.А., Ющук Н.Д. и др. Сальмонеллезы: (Этиология, эпидемиология, клиника, профилактика). — Т.: Медицина, 1989.344 с.

142. Покровский В.И., Литинский Ю.И., Годованный Б.А. Современные представления об иммунитете при бактериальной дизентерии. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1974. -N9.-C. 15-21.

143. Покровский В.И., Солодовников Ю.П. Условия и факторы, детерминирующие этиологическую структуру дизентерии и ее изменения. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1978.- №2.-С.101-106.

144. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. — М^: Медицина, 1994.-256 с.

145. Полоцкий Ю.Е., Полоцкий В.Ю. Современные взгляды на патоморфологию и патогенез дизентерии. //Архив патологии. 1990. - №10.-С.67-72.

146. Попов П.Ю., Рослый И.М., Малов В.А., Пак С.Г. Хемилюминесценция полиморфно-ядерных лейкоцитов при пищевых токсикоинфекциях. // Тер. архив. 1990. -№11.-С.28-30.

147. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002.-384 с.

148. Равилов А.З., Макаев Х.Н., Муртазина Г.Х. и др. Новое антимикробное средство широкого спектра действия для ветеринарии и медицины // Материалы Всероссийской научной конференции "Инфекционные болезни молодняка с.-х. животных". Москва, 1996, - С.90-91.

149. Рапопорт И.А. Токсикогенетика // Сб.: Итоги науки. Фармакология и токсикология. -М. -1966. -С. 7-46.

150. Расулев P.M., Бурханов Э.С. Изучение иммуноглобулинов при отрой дизентерии.// Материалы IV съезда гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана. — Ташкент:

151. Медицина; 1980.-С. 103.------ ----- ------

152. Рахманова А.Г., Куликов В.П. Лечение дизентерии Флекснера офлоксацином. // Антибиотики и химиотерапия. — 1996. т.41. - №9.- С.95.

153. Рахманова А.Г., НеверовВ.А., Цинзеолинг В.Ф. и др. О лечении среднетяжелых и тяжелых форм дизентерии Флекснера 2а. // Каз. мед. журнал. 1997.-№4.- С.282- 284.

154. Рашидова Р. А. Кинетика Т-, В- и О-лимфоцитов в периферической крови у больных сальмонеллезом и транзиторных носителей сальмонелл. //Иммунология. -1981. -N5.-C.41-43.

155. Рашидова Р. А. Уровень иммуноглобулинов А, М, G-класса в сыворотке крови при различных формах сальмонеллезной инфекции. //Медицинский журнал Узбекистана. -1982.- N5. -С. 69-71.

156. Рашидова Р. А. Фагоцитарная реакция лейкоцитов у больных сальмонеллезом и бактерионосителей. //Медицинский журнал Узбекистана. -1982. -N3 -С. 31-37.

157. Рашидова Р.А. Иммунокомпетентные лимфоциты при различных клинических формах сальмонеллеза. //Материалы IV съезда гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана. Ташкент: Медицина, 1980.- С. 65-66.

158. Рашидова Р.А. Розеткообразующие Т- и В-лимфоциты в периферической крови больных с гастроинтестинальной и субклинической формой сальмонеллеза. //Журн. микробиологии. 1981.- №2.- С. 104-105.

159. Романенкова Н.И., Белькова Е.И., Додонова Н.И. и др. //Идеи Пастера в борьбе с инфекциями. СПб., 1995.-С.69.

160. Романова Н.Н., Корвякова Е.Р., Абросимова А.Ю. и др. //Всероссийская конференция инфекционистов: Материалы. М.: Волгоград. 1996.-С.76-77.

161. Руководство по риккетсиозам, геморрагическим лихорадкам и энцефалитам. /Под ред. Мусабаева И.К. Т. : Медицина, 1986. - 470 с.

162. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. /Под ред. Покровского В.И. -М.: Медицина, 1993.- т.2.- 464с.

163. Рябов В.И., Малюгина А.П., Петрова В.П. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика сальмонеллеза. //Сов. медицина.-1988.-№5.-С.75-77.

164. Светоч Э.А., Шунусов М.К. Множественная лекарственная устойчивость бактерий и пути рационального применения антибиотиков // Вестник с.-х. науки Казахстана. -1975. -№ 4. -С. 74-77.

165. Семенченко М.В., Савелли Э. Резистентность S. Typhimurium к антибактериальным препаратам. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001 .-№3. — Приложение I. — С. 11.

166. Сеппи И.В., Вильшанская Ф.Л., Гурский Ю.Н. и др. Лечение больных острой дизентерией^ новыми бактерийными препаратами. //Клиническая медицина. 1975. - №10. - С. 129-132.

167. Сергевин В.И., Печугина Е.А., Поздеева Н.Д. Эпидемические маркеры S. enteritidis. //Журн. микробиол.-1993.-№6.-С.49-50.

168. Сергевнин В.И., Коза Н.М., Клещева З.А. и др. Тенденции развития эпидемиологического процесса сальмонеллезов. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1990.- №5.- С.38-42.

169. Смолкина Т.В., Зебрев А.И., Никитин А.В. Влияние рифампицина и доксициклина на продукцию перекиси водорода макрофагами. // Антибиотики и химиотерапия. 1992.- №7- С. 17-19.

170. Смолкина Т.В., Никитин А.В., Зебрев А.И., Свиногеева Т.П. Влияние рифампицина и доксициклина на хемотаксис лейкоцитов. // Антибиотики и химиотерапия. 1992.- №1- С.22-23.

171. Смольникова Н.М., Голованова И.В., Пройкова В.А. и др. Изучение эмбриотоксических свойств лекарственных веществ // Фармакология и токсикология. 1982. -№ 4.-С. 115-119.

172. Смолягин А.И., Кривонос В.А. Исследование морфологических и иммунологических показателей при экспериментальной сальмонеллезной инфекции. В кн.: Острые кишечные инфекции. Москва.-1987.-С.77-80.

173. Смолягин А.И., Чайникова И.Н., Никитина Н.М. с соавт. Морфологический анализ органов иммуногенеза мышей в динамике сальмонеллезной инфекции. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1995.-№6.-С.62-63.

174. Смолягин А.И., Чайникова И.Н., Шевлюк Н.Н. Морфометрическая характеристика органов иммунной системы при экспериментальной сальмонеллезной инфекции в динамике. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996.- №2.- С.85-87.

175. Сокуренко Е.В., Богин И.Б., Филатов Н.Н. и др. Исследование фибронектинсвязывания сальмонелл методом пассивной гемагглютинации. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.—1991.- №11.- С.7-11.

176. Солодовников Ю.П. Некоторые закономерности эпидемиологии бактериальной дизентерии в современных условиях. /Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1977.- 24 с.

177. Солодовников Ю.П. Этиологическая структура бактериальной дизентерии в СССР в 1983-1985 г.г. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1988.- №9.- С.59-63.

178. Солодовников Ю.П. Этиологическая структура шигеллезов в СССР в последние годы. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1989.-№12.- С.50-54.

179. Спивак Н.Я., Фильчаков И.В., Трещинский А.И. и др. Влияние препаратов интерферона на сальмонеллезной инфекции. // Антибиотики и химиотерапия. 1992.-Т. 37.- №3.- С.28-31.

180. Суворова М.П., Яковлев С.В. Современное значение пероральных цефалоспоринов. //Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т.4.- №4.-С.121-124.

181. Сырцова Н.А., Туркутюков В.Б., Вестникова JI.A. Локальный мониторинг чувствительности к антимикробным препаратам штаммов шигелл и сальмонелл. //Проблема инфекции в клинической медицине /Тезисы докладов научной конф. СПб., ВмедА. - 2002.-С.341.

182. Тейбер Э.Л., Сельков С.А. Фагоцитирующие клетки крови при дизентерии. //Сов. Медицина.-1986.- №7.-С.21-25.

183. Тимохин А.А. Лечебно-профилактическая эффективность диэтил аммониевой соли Ы-бензилиденамино-1- фенилметансульфоновойкислоты при, эшерихиозе телят./ Автореф. дисс.канд. вет. наук. Казань,2002.-С. 19.

184. Ужинова Е.П., Федосеева Е.С., Воронина Н.А. и др. Клинико-иммунологическая характеристика сальмонеллеза. //Острые кишечн. инфекции, вып. 12. Сб. науч. тр., -Л., Изд. Института им. Пастера,1988.-С.100-102.

185. Усыченко Е.М., Машилов В.П. Иммунокоррегирующая терапия больных острой дизентерией. //Врачебное дело. 1992.- №6.-С. 125-126.

186. Усыченко Е.М., Машилов В.П. Роль вторичного иммунодефицита в патогенезе различных форм дизентерии. //Терапевтический архив. -1991.-№11.-С. 18-19.

187. Усыченко Е.М., Машилов В.П., Рубцов И.В. Клинико-иммунологические показатели у больных с различными формами дизентерии. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1982. N5.-С.30-32.

188. Фазылов В.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коррекция его нарушений при роже. / Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Казань, 1990.- 25 с.

189. Фильчаков И.В., Анисимова Ю.Н., Крамарев С.А., Спивак Н.Я. Изучение протективного действия интерферона- I типа при экспериментальной сальмонеллезной инфекции. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1991. N4.-C.50-53.

190. Фонталин Л.Н. Иммунологическая толерантность и неспецифическая иммунодепрессия при инфекционных процессах. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1989. -N2.-C. 108-114.

191. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Пшеничный И.Я., Коробка Ю.Н. Фагоцитарная активность моноцитов" периферической крови у больных дизентерией. //Лабораторное дело. -1990.- №9.- С.27-29.

192. Фролов В.М., Ющук Н.Д., Пересадин Н.А. Иммунный статус больных сальмонеллезом. // Клиническая медицина.-1989.-№10.-С. 108-111.

193. Циклоферон от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. - Спб., 2002,- 272 с.

194. Цукерман Д.Б. Эндотоксин индуцированная агрегация тромбоцитов и фактор активации тромбоцитов (ФАТ). //Сб. научных трудов "Современные представления о диагностике, патогенезе, лечении и профилактике острых кишечных инфекций". - Москва, 1986. -С.40-42.

195. Цукерман Д.Б., Нелюбов М.В. Влияние эндотоксина сальмонеллы на свойства тромбоцитов. //Сб. научных трудов "Современные представления о диагностике, патогенезе, лечении и профилактике острых кишечных инфекций". Москва, 1986. -С.43-45.

196. Чайцев В.Г., Галушкин И.П., Путинцева О.В., Леженина Т.М. Применение гепарина при тяжелом течении некоторых инфекционных заболеваний. // Сов. медицина. 1982. - №1,- С.35-39.

197. Чернух A.M., Александров П.Н. О тератогенном действии химических веществ. -М.: Медицина. -1969.- 238с.

198. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Бондаренко В.М., Исаева Н.П. Клиника и лечение дисбактериозов кишечника у больных дизентерией Флекснера. //Клиническая медицина.-1997.-№7.-С.47-49.

199. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Исаева Н.П., Бондаренко В.М. Биосинтетическая активность лимфоцитов больных шигеллезом на фоне лечения эубиотиками. //Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997.-№1.-С.42-44.

200. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Исаева Н.П., Бондаренко В.М. Лечение тяжелых форм дизентерии. //Клиническая медицина.-1997.-№ 11.-С.69-71.

201. Шептулин А.А. Алгоритм диагностики и лечения при синдроме острой диареи. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002.- №1.- С. 18-22.

202. Шишкина З.В., Малюгина А.П., Шубин Л.Л. Антибиотикоустойчивость шигелл. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - т.34. - №10.- С.749-750.

203. Шувалова Е.П. //Всероссийская конференция инфекционистов: Материалы. М.: Волгоград. 1996.-С.36-37.

204. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. М.: Медицина, 1995. - 656 с.

205. Шувалова Е.П., Беляева Т.В., Осипова Г.И. Клинико-морфологические и иммунологические особенности дизентерии Флекснера. //Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997.-№6.-С. 18-23.

206. Шувалова Е.П., Осипова Г.И., Кроткова М.Р. Актуальные вопросы дизентерии и дисбактериоза. //Эпидемиология и инфекционные болезни-1997.-№1.-С.44-48.

207. Шувалова Е.П., Полоцкий В.Ю. Клинико-морфологические сопоставления при дизентерии Флекснера и Зонне. //Тер. архив. 1991.- №2. -С.78-82.

208. Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., Полоцкий В.Ю. Особенности клиники современной дизентерии. //Клинич. медицина.-1988.-№8.-С.117-120.

209. Эсауленко Е.В., Карнаухова Е.Ю., Григорьева В.В. и др. Циклоферон в терапии острой дизентерии. //Проблема инфекции в клинической медицине /Тезисы докладов научной конф. — СПб., ВмедА. — 2002.-С.426.

210. Ющук Н.Д., Бродов J1.E. Инфекционные диареи. // Русский медицинский журнал. 2001 .-т.9 - №16-17. - С.679-683.

211. Ющук Н.Д., Бродов JI.E. Острые кишечные инфекции: диагностика и лечение. М.: Медицина, 2001.-304 с.

212. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. — М.:ВУНМЦ, 1999.- Т.1.-454 с.

213. Ющук Н.Д., Розенблюм А.Ю., Островский Н.Н. и др. Клинико-лабораторная характеристика острой дизентерии Флекснера. //Эпидемиология и инфекционные болезни. -1999.-№1.-С.29-32.

214. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин Н.А. Лечение затяжных форм дизентерии Флекснера. //Терапевтический архив. -1991.- № 11 .-С. 19-22.

215. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин Н.А., Гайдаш Н.С. Клиническая оценка иммунного статуса больных острым шигеллезом Флекснера. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1992. -N5-6.-C.49-51.

216. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин Н.А., Календер С.Д. Клинико-патогенетическое значение нарушений иммунного статуса при дизентерии. //Терапевтический архив. -1990.- №11.-С.36-39.

217. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин Н.А., Пшеничный И.Я. Эффективность реаферона и антиоксидантов при затяжном течении сальмонеллеза и бактерионосительстве. / / Клиническая медицина. -1993. -N5. -С. 50-51.

218. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре.//СопзШит medicum. -2002,репринт.-С.7-15.

219. Яковлев С.В. Современное значение цефалоспориновых антибиотиков при лечении инфекций в стационаре. // Антибиотики и химиотерапия. — 2001. — т.46. №9.- С.4-11.

220. Ярпетене Л.С., Маркунене А.П., Грибаускас П.С. Плазменный и тромбоцитарный гемостаз в остром периоде лекарственной аллергии. // Врачебное дело. -1979.- №9. С.67-70.

221. Abu-Lawi K.I., Sultzer В.М. Differing signal requirements for activation of macrophages from C3H/HeJ and СЗН/OuJ mise. //FEMS-Immunol-Med-Microbiol.-1994.-Vol. 10.-№1.-P. 31-38.

222. Adesiyun A.A., Campbell M., Kaminjolo J.S. Prevalence of bacterial enteropathogen pet dogs in Trinidad. // Central Veterinaries J. 1997.- Vol.44, №1. -P. 19-27.

223. Akalin H.E. Quinolone in the treatment of acute bacterial diarrheal diseases. // Drags. 1993. - Vol.45. -P. 114-118.

224. Bennish M.L., Salam M.A., Khan W.A., Khan A.M. // Ann. Intern. Med.-1992.- Vol.117. P.- 727-734.

225. Bick R.L. Disseminated intravascular coagulation and related syndromes. // Amer. J. Hematol. 1978. -№3. - P. 265-282.

226. Bishai W. R. Sears C.L. Food poisoning syndromes // Gastroenterol. Clin. North. Am. -1993.- Vol.22.-№3.-P.579-608.

227. Borisova E.V., Borisov V.A. The inductive immunosuppressive activity of the nonspecific Lipopolysaccharide fraction of virulent Shigella sonnei. // Microbial J. 1997. Vol.59, №1. - P.77-81.

228. Born G.V. Ideals on the mechanism of platelet aggregation //Ann. N.V. Acad.Sci.-1972.-v.201 .-P.4-8.

229. Brunner H., Leiler H. //Antimicrob Agents Chemother.-1988.-Vol.31-P.57- 62.

230. Bryan J., Rocka H., Scheld W. // Rev. infect. Dis.- 1986.-Vol. 8.-P. 189-207.

231. BURSTTEST (ORPEGEN Pharma) / Operators Manual BURSTTEST Version 7/96, P. 1-8.

232. Campbelle D.M. Determination of the 5'-nucleotidase in the blood serum. //Biochim. J.-1962.-Vol.82.-P.9-15.

233. D'Aoust J.Y. Salmonella and the international food trade. // Int. J. Food. Microbial.- 1994. -Vol.24.- №l-2.-P.l 1-31.

234. David J. Infection and immunology in the rheumatic diseases. — Oxford, 1976.-360p.

235. Davis R., Kotlarski J. The role of Thymus-Derived cells in immunity to salmonella infection //Fustral. J. Exp. Biol. Med. Sci.-1976.-Vol.54.-№3.- P.221-226.

236. Eisenstein Т.К., Angerman G.R. Lipopolysaccharide S. typhimurium. // j. Immunol.-1978.- Vol. 121 .-№3 .-P. 1010-1014.

237. Eissenstein Т.К., Huang D. et al. Macrophage nitric oxide mediates immunosuppression in infections inflammation. //Immunobiology. -1994. -Vol. 191. -№4-5. P. 493-502.

238. Elkins K.L., Stashak P.W., Baker P.J. Mechanisms of specific immunological unresponsiveness to bacterial lipopolysaccharides. //Infect. Immunol. -1987.-Vol.55.-P.3093-3102.

239. Fantasia M., Filetici E. Salmonella enteritidis in Italy. //Int.-J.-Foot.-Microbiol.,-1994.- Vol. 21(1-2).- P.7-13.

240. Finlay B.B. Molecular and cellular mechanisms of Salmonella pathogenesis. //Curr.-Top- Microbiol.-Immunol., -1994.-Vol. 192. -№1. P. 163-185.

241. Finlay B.B., Chatfield S., Leung K.Y. et al. Characterization of a Salmonella mutant that cannot multiply epithelial cells. // Can. J. Microbiol.-1993.- Vol.37.-P.568-572.

242. Finlay B.B., Falkow S. Salmonella as an intracellular parasite // Mol. Microbiol. -1989.- Vol.3.-P.1833-1841.

243. Finlay B.B., Ruschkowski S., Dedhar S. Cytoskeletal rearrangements accompanying Salmonella entry into epithelial cells // J. Cell Sci.- 1991.- Vol.99.- P. 283-296.

244. Giang-Takasaki C.J., Saxen H., Makela P.H. et al. Complement activation by polysaccharide of lipopolysaccharide as important virulence determinant of salmonella. // Infect. Immun. 1983. -Vol.41.- №2.-P563-569.

245. Gomez T.M., Motarjemi Y., Miyagava S. et al. Foodborne salmonellosis. //World. Health. Stat. Q. 1997.- Vol.50.-№l-2.-P.81-89.

246. Green S., Tillotson G. Use of ciprofloxacin in developing countries. // J. Infect Dis.- 1997. Vol.16, №1. -P. 150-159.

247. Guidelines for the control of epidemics due to Shigella dysenteriae I. — WHO/CDD/SER/88.12 (WHO,1988).

248. Hassan J.O., Curtiss R. Virulent Salmonella typhimurium induced lymphocyte depletion and immunosuppression in chickens. //Infect. -Immunol. 1994. -Vol. 62.-№5.-P. 2027-2036.

249. Hof. H., Kretschmar M. Rational therapy of salmonella enteritis. //Leber-Magen-Darm., 1994.-Vol.24(2).-P. 57-58.

250. Howard A.J., Joseph N.D., Bloodwirth L.O. et al. The emergence of ciprofloxacin resistance in Salmonella typhimurium. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1990. - Vol. 26.- №8.- P.296.

251. Ianora A., Xu D., O'Donnell C.A. et al. Expression of TFG-deta in attenuated Salmonella typhimurium: oral administration leads to the reduction of inflammation, IL-2 and IFN-gamma, but enhancement of IL-10, in carrageenin-induced oedema in mice.

252. Karber C. // Arch exp Path. Pharm. 1931.-Vol. 162. - P. 480-482.

253. Klein E., Trautmann M., Hoffmann G. // Dtsch. med. Wschr.-1986.-Bd 42.- S. 1599- 1602.

254. Kogut M.H., Mc Gruder E.D., Hargis B.M. et al. In vivo activation of heterophil function in chickens following infection with Salmonella enteritidis-immune lymphokines. //J. Leu- Koc.-Biol.,-1995.-Vol. 57. -№1. P. 56-62.

255. Kogut M.H., Teller G.I. et al. Heterophils are decisive components in the early responses of chickens to Salmonella enteritidis infections. //Microb. -Pathog. -1994. -Vol. 16. -№2. P. 141-151.

256. Kuhn H., Rabsch W., Liesegand A. Current epidemiological states of salmonellosis of humans in Germany. //Immun.-Infekt., 1994.- Vol. 22(1).- P.4-9.

257. Kusunoki J., Kai A., Yanagawa Y. et al. Biochemical and molecular characterization of Salmonella enteritidis phage type 4 isolated from food poisoning outbreaks in Tokyo. // Kansenshogeku Zasshi.- 1997.-Vol.71 .-№8.-P.730-731.

258. Lagrange Ph. // Transpl. a. clin. Immunol. 1979.-Vol. 10.-P.255-261.

259. Lee L.A., Puhr N.D., Maloney E.K. et al. Increase in antimicrobial resistant Salmonella infections in the United States, 1989-1990. //J.-Infect.-Dic., 1994.-Vol. 170(1).-P. 128-134.

260. Loos M., Wassenaar T.M. Pathogenicity factors of enteric Salmonellae. //Immun.-Infekt.- 1994.- Vol. 22-№l.-P. 14-19.

261. Mansoury В., Barbor P.H., Feteih J., Rotimi V.O. Superficial Salmonella abscesses in two siblings with sickle cell diseases. // West-Afro-J-Med. 1997.-Vol.16, №3. -P. 195-198.

262. Matsui K., Arai T. Inhibition of mitogen-induced proliferation of spleen lymphocytes is correlated with the induction of cell-mediated immunity in Salmonella infection in mice. //FEMS Microbiol.- Lett., 1993.-Vol. 112. -№1. - P. 113-118.

263. Matsui K., Arai T. Inhibition of T-cell proliferation induced by a cell-free Salmonella typhimurium extract does not involve a nitric oxide-mediated mechanism. //Microbiol-ImmunoL-1994. -Vol. 38. -№11. P. 915-919.

264. Matsui K., Arai T. A cell-free Salmonella typhimurium extract modulates interleukin-2 receptor expression but not IL-2 -stimulated responses of murine splenic lymphocytes. //FEMS- Immunol-Med-Microbiol. -1994. -Vol. 9. -№2. P. 125-127.

265. Matsui K., Arai T. Immunosuppression induced by Salmonella involves inhibition of tyrosine phosphorylation in murine T lymphocytes. //FEMS -Immunol.- Med.-Microbiol., 1993 .-Vol. 191. -№4. P. 345-354.

266. Matsui K., Arai T. Immunosuppression induced by Salmonella involves inhibition of tyrosine phosphorylation in murine T-lymphocytes. //FEMS Immunol. - Med. -Microbial., 1993.-Vol. 7. -№4. - P. 345-354.

267. Matsui K., Arai T. Immunosuppression induced by Salmonella infection is correlated with augmentation of interleukin-2 receptor alpha chain expression in murine splenic lymphocytes. //FEMS- Immunol-Med-Microbiol,-1995.-Vol. 10. -№3-4. P. 227-234.

268. Matsui K., Arai T. A cell free extract of Salmonella typhimurium inhibitsmitogen -induced proliferation of murine splenic T-lymphocytes. //FEMS-Immunol. -Med.-Microbid. -1994. -Vol. 8. -№2. - P. 141-149.

269. Moncada S.,Vane I.R. Prostaciclin and blood coagulation //Drags.-1981.-Vol.21 .-№6.-P.430-43 7.

270. Park B.H., Fikrig S.M., Smithwick E.M. Infection and nitrobluetetrazolium: a diagnostic aid. //Lancet. -1968. -Vol. 11. -P. 532-534.

271. Park B.H., Good R. N.B.T Test stimulated. //Lancet. 1970.- Vol.2.-P616-617.

272. Pillay DG., Karas A.J., Sturm.A. W. An outbreak of Shiga bacillus dysentery in KwaZulu/Natal, South Africa. // J. Infect Dis.- 1997.- Vol.34,№2.-P. 107-111

273. Ryan M.J., Wall P.G., Adak G.K. et al. Outbreaks of infection intestinal disease in residential institutions in England and Wales 1992-1994. //J.Infect. -1997.-Vol.34.- №l.-P.49-54.

274. Samonis G., Maraki S., Christidou A. et al. Bacterial pathogens associated with diarrhea on the island of Grete // Eur. J. Epidemiol. 1997.- Vol.13.- №7.-P.831-836.

275. Schaio M.F., Powland H. Bactericidal andopsonicng effects of normal serum on mutant strains of Salmonella typhimurium //Infect. Immunol. 1985.- Vol.49.-№3.-P.645-653.

276. Sell S. Immunology, immunopathology and immunity. New York, 1987.

277. Severn A., Tite J.P., Wilson B.M., Rapson N.T. The importance of prostaglandin E2 as an endogenous regulator of tumor necrosis factor release. //Eur. Fed. Immunol. Soc. 10th Meet., Edinburgh. -1990.-P.129.

278. Smeling D., Bank G. Effect of antibiotics on chemotaxic of human polymorphonuclear leucocytes in vitro. // Infection-1978.- Suppl. 2.-P. 102—106.

279. Smith I.B., Ingerman C.H., Silver M.I. Malondialdehyde formation as on indicator of prostaglandin production by human platelets // J. Lab. Clin. Med.- 1976.-Vol.88.-P.167-171.

280. Spier S.J. Salmonellosis. //Vet-Clin-North-Am-Eguine-Pract.-1993. -Vol. 9.-№2.-P. 385-397.

281. Stabler J.G., McCormick T.W., Powell K.C., Kogut M.H. Avian heterophils and monocytes, phagocytes and bactericidal activities against Salmonella enteritidis. //Vet-Microbiol-1994. -Vol. 38. -№4. P. 293-305.

282. Standaert S.M., Hutcheson R.H., Schaffner W. Nosocomial transmission of Salmonella gastroenteritis to laundry workers in a nursing home. //Intect-Control-Hosp-EpidemioL-1994.- Vol. 15(1).- P.22-6.

283. Suzuki S. Patogenicity of Salmonella enteritidis in poultry. // Int. J. Food-Microbiolog. 1994.-Vol.21 .-№ 1 -2.-P.89-105.

284. Tamauchi H., Sasahara Т., Habu S. CD4+, CD8+ cells lacking self-Mis reactive T-cells are induced in mesenteries lymph nodes of Salmonella enteritidis mice. //Immunol-Lett.-1993. -Vol. 37.-№2-3.-P. 123-130.

285. Townes J.M., Quick R., Gonzales O.Y. et al. Etiology of bloody diarrhea in Bolivian children: implications for empiric therapy. Bolivian Dysentery Study Group. // J. Infect Dis.- 1997.- Vol.175,№6.-P.1527-1530.

286. Traub W., Spohr M., Bauer D. // Chemotherapy. 1984.-Vol. 30.-P. 148-157.

287. Urassa W.K., Mwakagile D., Mohammed K., Msangi V. Susceptibility pattern of uropathogenic gram-negative bacilli to antimicrobial chemotherapeutic agents in a National Hospital in Dar as Salaam. // West-Med-J-Med. 1997. - Vol.74, №3. -P.185-188.

288. Utsunomiya A., Elio-Calvo D., Reyes A.A. et al. Major enteropathogen bacteria isolated from diarrhea patients in Bolivia // Microbiol. Immunol. — 1995.-Vol.39.-№l 1 .-P.845-851.

289. Vargafiig B.B., Fongue F., Chiguard M. Carrageenan-induced activation of human platelets is independent of phospholipase A2 and of formation of tromboxanes // J. Pharm. and Pharmacol.-I980.-Vol.32.-№11.-P740-745.

290. Vatopoulos A.C., Mainas E. et al. Molecular epidemiological of ampicillin-resistant clinical isolates of Salmonella enteritidis. //J-Clin-Microbiol-1994.-Vol. 32(5).-P. 1322-1325.

291. Velimirovic B. Infectious diseases in Europe. WHO, Copenhagen, 1984.

292. Weisbart R., Lusis A., Chan G. //J. Immunol. 1982.-Vol.128. - P.457-462.157 Л

293. Wilkinson R. W., Powars D. F.,^HOtchstein P. New evidence for the role of the NADH oxidase in phagocytosis by human granulocytes. // Bioch. Med.- 1975.- Vol. 13.-P. 83—88.

294. Wing-Lok Lo // Antimicrob. Agents Chemother.- 1988.- Vol. 31.- P. 681-687.

295. Ziprin R.L. Heterophil responses to intraperitoneal challenge with invasion-deficient salmonella enteritidis and Salmonella-immune lymphokines. // Avian-Dis.-1997. Vol.41, №2. -P.438-441.

296. Zychlinski A., Prevost M.C., Sansonetti P.J. Shigella flexneri induced apoptosis in infected macrophages //Nature.-1992.- Vol.358.-P.167-169.