Клинико-лабораторная характеристика поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

Кочарян, Карина Арамовна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-лабораторная характеристика поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кочарян, Карина Арамовна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная характеристика поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

На правах рукописи

Кочарян Карина Арамовна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ОКТ 2012

Москва-2012

005053205

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимов» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук,

профессор Ющук Николай Дмитриевич

доктор медицинских наук,

профессор Волгина Галина Владимировна

Официальные оппоненты:

ведущий научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных препаратов ФГБУ«НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России,

д.м.н., профессор Кравченко Алексей Викторович

заведующая кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ДПО <Российской медицинской академии последипломного образования) Минздравсоцразвития России, д.м.н., профессор

Беляева Наталия Михайловна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО <Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова>Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «15> октября 2012 года в «12:00> часов на заседании диссертационного совета Д 208.131.01 ФГБУ«НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановской»Минздравсоцразвития России (123098, Москва, ул. Гамалеи, дом 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановской» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «//»сентября 2012 года.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бурцева Елена Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день более 33 миллионов человек в мире инфицированы ВИЧ, и ежегодно регистрируются более 2 миллионов смертей, обусловленных СПИДом [ЮНЭЙДС, 2010]. К странам с наиболее высокими темпами заражения вирусом иммунодефицита человека относят и Россию. В 2010 г. количество ВИЧ-позитивных лиц на территории Российской Федерации за весь период наблюдения составило около 600 тысяч с тенденцией роста числа новых случаев во всех регионах [Покровский В.В., 2011].

Все это свидетельствует об исключительной актуальности ВИЧ-инфекции, характерной особенностью которой является многолетнее течение, клинически связанное с развитием прогрессирующего иммунодефицита, приводящее к поражению различных органов и систем, в том числе и к почечному повреждению с формированием хронической болезни почек (ХБП) [PlaisierE., 2012].

По результатам исследований, проведенных в разных странах, частота ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 5% до 33% [Gupta S.K., 2005; Winston J.A., 2010; Menezis A.M., 2011]. Поражение почек при ВИЧ-инфекции развивается за счёт разных механизмов и приводит к разнообразным клиническим проявлениям. Непосредственное воздействие вируса иммунодефицита человека вызывает ВИЧ-ассоциированную нефропатию и тромботическую микроангиопатию. Фиксация иммунных депозитов в почках в результате опосредованного воздействия вируса приводит к формированию иммунокомплексных гломерулопатий [Rachkonda А.К., 2010]. Увеличение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) приводит к возрастанию доли вторичных поражений почек, обусловленных водно-электролитными, гемодинамическими нарушениями, нефротоксическим действием лекарственных препаратов, сахарным диабетом и артериальной гипертензией, а также инфекционными и онкологическими осложнениями в стадии СПИДа [Ющук Н.Д., 2011; Miro J.M., 2012].

Интерес к проблеме поражения почек при ВИЧ-инфекции растет во всем мире. Это обусловлено тем, что поражение почек, независимо от стадии ВИЧ-инфекции, характеризуется прогрессирующим течением с развитием тяжёлых осложнений. И, несмотря на положительный эффект АРВТ на выживаемость

пациентов, по предварительным подсчетам экспоненциальный рост числа пациентов, живущих со СПИДом, приведет к такому же росту количества пациентов с ВИЧ-инфекцией и терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в дорогостоящей заместительной почечной терапии. Это диктует необходимость ранней диагностики патологии почек при ВИЧ-инфекции, которая, согласно международным рекомендациям, должна проводиться с момента выявления инфекции и базироваться на скрининговых исследованиях маркеров повреждения почек - протеинурии и снижении скорости клубочковой фильтрации [Lukas G.M., 2008; Katz I.J., 2010, Esrtella М.М., 2012].

Следует отметить, что до настоящего времени не было данных о частоте ХБП и вариантах поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих на территории Российской Федерации. Немаловажное значение имеет оценка влияния вирусной нагрузки, иммунологических показателей на развитие и прогрессирование почечной патологии. Все вышеизложенное подтверждает актуальность проблемы и послужило основанием для планирования и проведения данного исследования.

Цель исследования

На основании комплексного клинико-эпидемиологического и лабораторного исследования определить частоту поражения почек и охарактеризовать клинические варианты патологии почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Задачи исследования

1. Установить частоту вовлечения почек в патологический процесс у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

2. Оценить частоту хронической болезни почек среди ВИЧ-инфицированных пациентов.

3. Определить взаимосвязь между поражением почек, факторами риска заражения ВИЧ, стадией ВИЧ-инфекции, коморбидными заболеваниями.

4. Выявить предикторы развития хронической болезни почек при ВИЧ-инфекции.

5. Определить клинико-лабораторные особенности поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

6. Охарактеризовать клинические варианты поражения почек и определить частоту их выявления у ВИЧ-инфицированных пациентов.

7. Оценить морфологическую картину гломерулярных заболеваний почек у

пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике в проспективном когортном исследовании на репрезентативной выборке установлено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с большой частотой отмечается как транзиторное повреждение, так и хроническое заболевание почек.

Впервые показано отсутствие взаимосвязи между выраженностью протеинурии, тяжестью нарушения функции почек, путями инфицирования ВИЧ и длительностью ВИЧ-инфекции. Установлено, что ХБП может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции и характеризуется прогрессирующим течением.

Выявлены предикторы повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии - высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Впервые на основании анализа клинических синдромов заболеваний, результатов лабораторных исследований и данных морфологического исследования биоптатов почек выявлены варианты и особенности течения поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Практическая значимость исследования

Определены наиболее доступные и чувствительные критерии, определяющие тяжесть поражения почек, а также предикторы развития ХБП у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Это обуславливает высокую практическую значимость скринингового исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией с целью раннего выявления повреждения почек и, соответственно, своевременного назначения нефропротективной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ВИЧ-инфекцией с большой частотой выявляются маркеры повреждения почек — альбуминурия/протеинурия, изменения в осадке мочи и снижение скорости клубочковой фильтрации. Скрининг маркеров повреждения почек позволяет своевременно диагностировать ХБП.

2. Хроническая болезнь почек может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции. Выраженность протеинурии и тяжесть нарушения функции почек не зависят от пола, возраста, пути инфицирования ВИЧ и длительности ВИЧ-инфекции.

3. Выраженность протеинурии сопровождается нарушением функции почек, артериальной гипертензией и более частым сочетанием с гематурией и анемией. Хроническая болезнь почек характеризуется прогрессирующим течением с развитием тяжёлых осложнений.

4. Предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии являются высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

5. Хроническая болезнь почек у ВИЧ-инфицированных пациентов представлена двумя клиническими вариантами - тубулоинтерстициальными и гломерулярными поражениями. Морфологическая структура гломерулярных заболеваний почек характеризуется иммунокомплексным гломерулонефритом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом.

Личное участие автора

Автор лично участвовал в разработке дизайна и осуществлении программы исследования. Автором самостоятельно проведен скрининг маркеров повреждения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией, самостоятельно проанализированы клинические, лабораторно-инструментальные и иммунологические показатели у пациентов с установленной ХБП.

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования были доложены на: VII Московской Ассамблее Здоровье столицы (декабрь 2008 г.); XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (март 2009 г.); заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь 2009 г.); VI Конференции Российского Диализного Общества «Неделя нефрологии в Москве» (ноябрь 2009 г.); II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2010 г.); совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии и кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ 12 апреля 2012 г., протокол №118.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в практической деятельности ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы, Московского городского центра по борьбе со СПИДом, Московского городского нефрологического центра, нефрологических отделений ГКУЗ ГКБ №52 ДЗ г. Москвы; в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии, на кафедре нефрологии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. Евдокимова Минздравсоцразвития России.

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе — 5 в изданиях, рецензируемых ВАК Минобразования России для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 122 источника (5 отечественных и 117 зарубежных). Работа иллюстрирована 17 рисунками и 21 таблицей, представлены 3 клинические наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Исходя из цели и задач данной работы, программа исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией предусматривала 4 этапа.

На 1-м этапе исследования проводился скрининг ВИЧ-инфицированных пациентов с целью выявления маркеров повреждения почек альбуминурии/протеинурии и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

На П-м этапе исследования проводилось выделение групп пациентов с маркерами транзиторного повреждения почек, ХБП (постоянная альбуминурия/протеинурия и/или нарушение функции почек, мочевой синдром, изменения при визуализирующих методах исследования в течение >3 месяцев) и без повреждения почек. Проводились уточнение характера и

степени альбуминурии/протеинурии, оценка функционального состояния почек, частоты и стадий ХБП.

На III этапе проводилось общеклиническое обследование пациентов, изучение клинической картины поражений почек, изменений лабораторно-инструментальных показателей, иммунологического статуса и вирусной нагрузки, данных морфологического исследования биоптатов почки. Исключались пациенты с ХБП, заболеваниями мочевыделительной и мочеполовой системы в анамнезе до выявления ВИЧ-инфекции.

На IV этапе проводился анализ результатов исследования, оценка взаимосвязи между показателями иммунного статуса, вирусной нагрузки и маркерами повреждения почек. Установление факторов риска и клинических вариантов поражений почек при ВИЧ-инфекции.

Критериями включения в исследование являлись: наличие ВИЧ-инфекции, подтвержденной методами иммуноферментного анализа и иммунного блоттинга; наличие протеинурии, снижение СКФ в течение 3-х и более месяцев; письменное информированное согласие с требованиями, перечисленными в его форме. Критериями исключения из исследования являлись: возраст менее 18 лет; ХБП, заболевания мочевыделительной и мочеполовой системы в анамнезе до выявления ВИЧ-инфекции; беременность; сахарный диабет; генерализованные формы инфекций с развитием полиорганной недостаточности; декомпенсированный цирроз печени; острая почечная недостаточность; злокачественные новообразования; мнестико-интеллектуальные нарушения и психические заболевания.

Всем пациентам проводилось общеклиническое исследование с оценкой жалоб и данных физикального осмотра в объеме, регламентируемом клиникой. Лабораторные методы исследования включали клиническое и биохимическое исследования крови и мочи, бактериологическое исследование крови и мочи, определение антител к ВИЧ, маркеров вирусных гепатитов, вирусной нагрузки (РНК ВИЧ), иммунного статуса (С04+, СБ8+ лимфоциты), диагностику оппортунистических инфекций различными методами.

Кроме этого, пациентам проводили и специальные методы исследования: выявление протеинурии качественным и количественным методами, определение уровня суточной протеинурии, расчет СКФ, определение показателей типовой иммунограммы.

Комплексное обследование пациентов включало также инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости

и почек, рентгенографию, электрокардиографию и другие - по показаниям. Восьми пациентам была проведена биопсия почки (на базе нефрологических отделений ГКБ №52).

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 17,0 и программы Microsoft Excel 2007. Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уитни и теста Колмогорова-Смирнова для двух несвязанных групп и теста Крускала-Уоллиса для нескольких несвязанных групп. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера или х2 Для несвязанных групп. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену. Для выявления предикторов поражения почек использовался многофакторный логистический регрессионный анализ. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05, очень значимыми при р < 0,01, максимально значимыми при р < 0,001 и незначимыми при р > 0,05. При описании количественных признаков были представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%; 75%]. При описании качественных признаков представлены проценты пациентов с наличием или отсутствием анализируемого признака от общего числа пациентов в группе.

В проспективное исследование в период с 2007 по 2009 гг. включено 805 пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые были госпитализированы и прошли клиническое обследование в отделениях ВИЧ-инфекции на базе ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы.

Средний возраст пациентов составил 32,2±7,1 года (диапазон от 18 до 54 лет). Среди обследованных пациентов преобладали мужчины (72,3%). При анализе путей инфицирования ВИЧ 609 (75,7%) пациентов указывали на внутривенное введение психоактивных веществ, 149 (18,5%) — на половой путь заражения, и в 47 (5,8%) случаях путь инфицирования остался не уточненным.

По клиническому течению ВИЧ-инфекции стадия первичных проявлений диагностирована в 24,4% случаев, стадия вторичных заболеваний — в 75,6%. В качестве сопутствующих заболеваний у 655 (81,4%) пациентов документировано наличие хронической HCV и/или HBV инфекции.

Из числа обследованных пациентов выделено 288 (35,7%) пациентов с маркерами повреждения почек. Методом случайной выборки была

сформирована группа контроля, включившая 75 пациентов с ВИЧ-инфекцией, не имевших заболеваний почек. Пациенты группы контроля были сопоставимы по демографическим показателям с изучаемым контингентом пациентов с патологией почек (р>0,05).

Исследование показателей типовой иммунограммы проводилось у 30 пациентов с ВИЧ-инфекцией и маркерами повреждения почек. Группа состояла из 18 мужчин (60%) и 12 женщин (40%), средний возраст пациентов составил 31,7±6,2 года (диапазон от 26 до 46 лет). Группу контроля составили 10 пациентов с ВИЧ-инфекцией без признаков поражения почек, сопоставимые по возрасту, полу и антропометрическим показателям с изучаемым контингентом пациентов с патологией почек.

Результаты собственных исследований

При первичном обследовании 805 пациентов с ВИЧ-инфекцией протеинурия (ПУ) была выявлена у 288 (35,7%), из числа которых в 201 (24,9%) случае она носила транзиторный характер, в 87 (10,8%) - персистирующий. При этом 27 пациентов с транзиторной ПУ и 21 пациент с персистирующей ПУ имели ХБП в анамнезе до ВИЧ-инфекции (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн проспективного исследования ВИЧ-инфицированных

пациентов

С учетом критериев исключения основную исследуемую группу составили 66/805 (8,2%) пациентов (47 мужчин, 19 женщин), у которых в процессе обследования были выявлены и подтверждены маркеры повреждения почек - персистирующая ПУ или ПУ в сочетании со снижением СКФ.

В 47% (п=31) наблюдений персистирующая ПУ сопровождалась нарушением функции почек - снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2. Учитывая уровень СКФ (мл/мин/1,73м2), пациенты были классифицированы по стадиям ХБП: стадия 1 (нормальная или повышенная СКФ) - 21 (31,8%) пациент; стадия 2 (СКФ 60-89) - 14 (21,2%); стадия 3 (СКФ 30-59) - 22 (33,3%); стадия 4 (СКФ 15-29) - 4 (6,1%); стадия 5 (конечная стадия ХБП -СКФ менее 15 мл/мин/1,73м2) - 5 (7,6%) пациентов, 3-м из которых потребовалась заместительная почечная терапия программным гемодиализом.

Таким образом, у пациентов с ВИЧ-инфекцией с большой частотой (35,7%) выявляется альбуминурия/протеинурия, которая свидетельствует как о транзиторном характере повреждения почек, так и о наличии ХБП. На основании основных маркеров повреждения почек - персистирующей ПУ и СКФ <60 мл/мин/1,73м2 - в 8,2% случаев диагностирована ХБП, которая с большой частотой сопровождалась нарушением функции почек. Полученные нами результаты согласуются с ранее опубликованными в мировой литературе данными о значительно более высокой частоте поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов в сравнении с совокупным населением [Gupta S.K., 2004; Szczech L.A., 2007; Fine D.M., 2008].

При сравнении ВИЧ-инфицированных пациентов с ХБП с контрольной группой достоверных различий в демографических показателях не установлено. Фактором риска заражения ВИЧ у большинства пациентов основной группы и группы сравнения послужило парентеральное введение психоактивных веществ (74,2% и 68% соответственно; р=0,198).

Согласно клинической классификации ВИЧ-инфекции, предложенной академиком РАМН, профессором В.И. Покровским, все обследованные пациенты были распределены по стадиям болезни. В основной группе и в группе сравнения преобладали пациенты со стадией вторичных заболеваний: 51/66 (77,3%) и 56/75 (74,7%) соответственно (р>0,05). Преобладание среди пациентов лиц на стадии вторичных заболеваний объясняется проведением углубленного исследования пациентов с поражением почек в условиях стационара. Длительность заболевания (от момента первичного обнаружения

серопозитивного теста) в обеих группах варьировала в широких пределах и составила в среднем 5 и 6 лет (диапазон от 0,6 до 13 лет) (р>0,05).

В качестве сопутствующих заболеваний для большинства ВИЧ-инфицированных пациентов, находившихся под нашим наблюдением, вне зависимости от наличия или отсутствия ПУ (54/66 (81,8%) и 60/75 (80%) соответственно, р>0,05), были характерны вирусные гепатиты различной этиологии. Из них в основной группе у 46 пациентов (69,7%) была выявлена хроническая HCV-инфекция, у 2-х (3%) хроническая HBV-инфекция и у 6 (9,1%) сочетанная HCV и HBV инфекция. В группе сравнения вирусный гепатит С диагностирован у 57 (76%) пациентов, коинфекция вирусами гепатита В и С - у 3-х (4%). Однако, без сомнения, важно учитывать, что часто встречающиеся у ВИЧ-инфицированных пациентов коинфекции вирусами гепатита В и С, обусловливают большую вероятность гломерулярного поражения почек, в частности, криоглобулинемического гломерулонефрита. Так, в литературе показано, что наличие HCV-инфекции может увеличивать риск развития гломерулярного заболевания почек и сокращать продолжительность жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией [Horvath, J., 1994; Szczech L.A., 2002].

Следует отметить, что большинство пациентов находились вне обострения хронической патологии печени. У 9 из 54 пациентов с ХБП и наличием маркеров хронической HCV и/или HBV инфекции была выявлена гиперферментемия (повышение AJIT и ACT в сыворотке крови до 3-4 норм (п=5) и до 1,5-2 норм (п=4)), которая не отмечалась при повторных исследованиях. Гиперферментемия сочеталась с гипербилирубинемией, повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамил транпептидазы (ГГТП) в сыворотке крови у 2 пациентов, с повышением концентрации билирубина и 11 ill - у 1 пациента. При отсутствии гиперферментемии повышенное содержание щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови отмечалось только у 1 пациента. Изолированное повышение концентрации 11 111 в сыворотке крови было выявлено у 17 из 54 пациентов с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С, что может быть связано также с применением гепатотоксичных лекарственных препаратов и употреблением алкоголя.

При анализе данных о частоте оппортунистических заболеваний различной этиологии у пациентов с протеинурией и пациентов группы сравнении установлено, что оппортунистические инфекции вирусной

этиологии достоверно чаще отмечались у пациентов с протеинурией (р=0,008), что, может быть обусловлено вовлечением почек в патологический процесс при цитомегаловирусной инфекции и, соответственно, более частым применением потенциально нефротоксичных противовирусных препаратов.

При изучении взаимосвязи маркеров повреждения почек с полом установлено, что СКФ у женщин была достоверно ниже, чем у мужчин (48,5 [38,5; 100,0] и 80,5 [26,0; 80,75] мл/мин/м2 соответственно, р=0,036), что свидетельствует о более выраженном нарушении функции почек у женщин. Мы проанализировали факторы, которые могли оказать влияние на уровень СКФ и установили, что несмотря на отсутствие различий в частоте артериальной гипертензии среди мужчин и женщин (29,8% и 36,8% соответственно, р>0,05), мужчины с целью контроля уровня АД чаще принимали гипотензивные препараты из группы ингибиторов АПФ (п-10 (71,4%) и п=3 (42,85%) соответственно), что, возможно, и нашло отражение в более сохранной функции почек.

В зависимости от уровня ПУ пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 37/66 (56%) пациентов с ПУ менее 1,0 г/сутки, 2-ю группу - 29/66 (44%) пациентов с ПУ более 1,0 г/сутки, у 10 из которых она достигала нефротического уровня - более 3,0 г/сутки. В обеих группах превалировали мужчины (73% и 69% соответственно, р=0,721) и лица моложе 40-летнего возраста (83,8% и 93,1% соответственно, р=0,232).

Основным фактором риска инфицирования ВИЧ вне зависимости от уровня ПУ являлось внутривенное использование психоактивных веществ (67,6% и 82,8% соответственно, р=0,371), как и в целом в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Не выявлено и достоверных межгрупповых различий в длительности ВИЧ-инфекции (6,0 [1,5; 8,25] лет и 7,0 [2,25; 9,0] лет, р=0,230). В обеих группах преобладали пациенты на стадии вторичных заболеваний (78% и 76% соответственно, р=0,995) и большинство из них, независимо от уровня протеинурии, не получали АРВТ (86,5% и 96,6% соответственно, р=0,158). Не установлены статистически значимые межгрупповые различия в частоте сопутствующих вирусных гепатитов (р>0,05). Так, хронический вирусный гепатит С был выявлен у 70% пациентов 1-й группы и у 69% пациентов 2-й группы, вирусный гепатит В - у 2,7% и 3,4% соответственно. Коинфекция вирусами гепатита В и С встречалась в 2,7% случаев в 1-й группе и в 17,2% во второй.

При изучении частоты оппортунистических заболеваний различной этиологии у пациентов с разным уровнем ПУ, выявлено, что у пациентов обеих групп наиболее часто развивались заболевания грибковой (51,4% и 48,3% соответственно) и вирусной этиологии (18,9% и 31% соответственно), при отсутствии значимых различий в частоте их возникновения (р>0,05).

При анализе функционального состояния почек установлено, что у пациентов с ПУ более 1 г/сутки уровень СКФ был достоверно ниже в сравнении с пациентами с ПУ <1 г/сутки (р=0,007). Кроме того, установлены статистически значимые межгрупповые различия тяжести поражения почек в зависимости от уровня ПУ (рис. 2).

| ПУ <1 г/сут ПУ >1 г/сут

>90 60-89 30-59 15-29 СКФ, мл/мин/1,73м2

<15

Рис. 2. Сравнительная оценка частоты стадий ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов с разным уровнем протеинурии

Так, сохранная функция почек (СКФ >90 мл/ми н/1,73 м~) достоверно чаще регистрировалась у пациентов с менее выраженной ПУ по сравнению с пациентами с ПУ >1 г/сутки (48,6% и 10,3%, р=0,024). И, наоборот, СКФ, соответствующая 3 стадии ХБП, регистрировалась у половины пациентов с протеинурией >1 г/сутки (44,8%) и только у 24,3% пациентов с ПУ <1г/сутки (р=0,023). При корреляционном анализе была выявлена обратная взаимосвязь между уровнем ПУ и СКФ (г =-0,530, р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень ПУ сопровождается прогрессирующим нарушением функции почек.

Также между группами пациентов с ПУ <1г/сутки и >1 г/сутки установлены достоверные различия уровней гемоглобина (124,0 [109,75; 137,25] г/л и 98,5 [78,75; 125,75] г/л соответственно, р=0,008), которые тесно

взаимосвязаны с нарушением функции почек и степенью ПУ. При корреляционном анализе была установлена обратная взаимосвязь между уровнями ПУ и гемоглобина (г =-0,468, р<0,001). При интерпретации выявленной взаимосвязи важно отметить, что выраженная ПУ при ренальной гиперфильтрации может способствовать увеличению экскреции эритропоэтина и, соответственно, снижать отношение продукция/деградация эритропоэтина. Полученные нами результаты нашли подтверждение в исследовании Н.В. ,1апакн"атап и соавт. [2008], в котором у ВИЧ-инфицированных пациентов также была выявлена обратная корреляция между уровнями альбуминурии и гемоглобина (р< 0,05).

Установлена взаимосвязь между уровнем ПУ и наличием артериальной гипертензии . Так, у пациентов с ПУ >1 г/сутки в сравнении с пациентами с ПУ <1 г/сутки артериальная гипертензия регистрируются достоверно чаще (44,8% и 21,6% соответственно, р<0,05), что подчеркивает необходимость строго контроля уровня АД у ВИЧ-инфицированных лиц с целью снижения риска повреждения почек и прогрессирования потери их функции.

При исследовании иммунологических показателей и вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от наличия или отсутствия маркеров ХБП установлено, что низкий уровень С04+лимфоцитов и высокая вирусная нагрузка наблюдались чаще в группе с персистирующей ПУ, чем у пациентов без ПУ. Так, достоверно чаще определялась высокая концентрация РНК ВИЧ (>100 000 копий/мл) (54,5% и 33,3% соответственно, р=0,01) и значимо реже РНК ВИЧ не обнаруживался (6,1% и 16% соответственно, р<0,05) у пациентов с ПУ, чем при ее отсутствии (рис. 3).

РНК ВИЧ не <100 тыс. >100 тыс. обнаружена

■ Без протеинурии и С протеинурией

Рис. 3. Сравнение показателей вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов с протеинурией и без протеинурии

Уровень РНК ВИЧ у пациентов основной группы был достоверно выше в сравнении с пациентами без ПУ (140000,0 [13054,75; 440000,0] копий/мл и 1747,5 [418,75; 206750,0] копий/мл соответственно, р<0,001).

Для оценки и сравнения выраженности иммунодефицита мы использовали два критических уровня абсолютного количества CD4+ лимфоцитов - 200 кл/мкл и 350 кл/мкл. Снижение уровня CD4+ лимфоцитов менее 200 кл/мкл значительно чаще наблюдалось у пациентов с протеинурией, чем при ее отсутствии (51,5% и 30,7% соответственно, р=0,01). Уровень CD4+ лимфоцитов менее 350 кл/мкл установлен у 78,8% в основной группе и у 60% пациентов в группе сравнения (р=0,016) (рис.4).

-78,8%-

80% Т ,_____ 69,3% ■

70% (—1_60%Я______

V_48,5% ГШ ___

5°% _■_ Я______ _ ■ 40%

40% 30.7Д ■_ ■_Г_

зо%-х_ ■ Щ Щ 212%

=Ш1 I ЕЁ

CD4 <200 >200 <350 >350

кл/мкл

Без протеинурии ■С протеинурией

Рис. 4. Сравнение уровней CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с протеинурией и без протеинурии

Количество CD4+ лимфоцитов в сыворотке крови у пациентов основной группы было достоверно меньше, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов без маркеров повреждения почек - 192,5 [59,75; 324,0] кл/мкл и 301,0 [150,5; 475,0] кл/мкл соответственно (р<0,01).

Мы проанализировали показатели, характеризующие течение ВИЧ-инфекции, у пациентов с разной степенью ПУ и установили отсутствие достоверных межгрупповых различий в уровнях РНК ВИЧ (р=0,165) и С04+лимфоцитов (р =0,923).

Нами не были выявлены достоверные различия между показателями, характеризующими поражение почек, у пациентов с персистирующей ПУ и

разной стадией ВИЧ-инфекции. Так, уровень белка в моче, СКФ, частота гематурии и артериальной гипертензии достоверно не различалась на разных стадиях заболевания (р>0,05). Таким образом, можно сделать заключение, что повреждение почек и характер его течения не зависят от стадии ВИЧ-инфекции.

При анализе влияния АРВТ на развитие повреждения почек и характер его течения нами было установлено, что пациенты без ПУ достоверно чаще получали АРВТ в сравнении с пациентами с персистирующей ПУ (28% и 9,1% соответственно, р=0,004), что косвенно может свидетельствовать об ее эффективности для профилактики повреждения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Для выявления предикторов повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов проводился многофакторный логистический регрессионный анализ. В анализируемую модель входили такие показатели, как пол и возраст пациентов, коинфекция вирусами гепатита, путь инфицирования и длительность течения ВИЧ-инфекции. Установлено, что предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, маркером которого является ПУ вне зависимости от ее уровня, являлись высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл) и снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (табл. 1).

Таблица 1.

Предикторы повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

(п=141)

Критерий Отношение шансов 95% доверительный интервал Р

Уровень СБ4+ лимфоцитов <200 и >200 кл/мкл 0,41 0,19-0,87 0,020

Вирусная нагрузка (РНК ВИЧ) <100 000 и >100 000 копий/мл 4,35 1,22-15,58 0,024

Примечание: различия при р<0,001 - максимально значимые, р<0,01 - очень значимые, р<0,05 - значимые, р>0,05 - не значимые.

Полученные данные позволяют полагать, что высокая вирусная нагрузка и депрессия иммунной системы могут быть предрасполагающими факторами развития поражений почек при ВИЧ-инфекции, и в целом совпадают с данными

исследований, проведенных в других странах [БгсгесИ Ь., 2002; 1апакпатап Н., 2008].

При проведении типового иммунологического исследования клеточного состава лимфоцитов было выявлено, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией и поражением почек по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без патологии почек достоверно снижены абсолютное (0,2 [0,1; 0,5]*109/л и 0,4 [0,3; 0,6] • 109/л соответственно, р=0,015) и относительное (14,75 [9,1; 23,1]% и 22,0 [18,9; 29,1]% соответственно, р=0,005) числа СБЗ+/С04+ клеток, и иммунорегуляторный индекс (0,2 [0,1; 0,5] и 0,4 [0,3; 0,7] соответственно, р=0,014) (рис.5).

Лимфоциты, %

С03-/С056+,

СОЗ+, %

С019+, абс.

СОЗ+, абс.

СЭ19+, %

С03+/С04+, % #

С03+/С056+

СОЗ+/СР5б+,

-контрольная группа

СйЗ+/С04+, абс. * абс.

-пациенты с протеинурией

Примечание: * - значимые различия (р<0,05) Рис. 5. Коэффициенты отклонения показателей типовой иммунограммы от контрольных значений у ВИЧ-инфицированных пациентов с протеинурией

При сопоставлении иммунологических данных у пациентов с ВИЧ-инфекцией и разным уровнем протеинурии установлено, что при нарастании протеинурии отмечается снижение в крови общего числа лимфоцитов и абсолютного числа Т-лимфоцитов (СБЗ+), рост абсолютного числа цитотоксических Т-клеток (С03+/С08+) (р<0,05).

Таким образом, изменения клеточного состава лимфоцитов типовой иммунограммы у ВИЧ-инфицированных пациентов с маркерами повреждения почек совпадают с вышеописанными результатами нашего исследования и данными исследований, проведенных в других странах. Следует добавить, что в одном из когортных исследований, проведенных в США, была установлена

взаимосвязь между наличием протеинурии и увеличением количества активных СБ8+лимфоцитов в крови у ВИЧ-инфицированных пациентов [Яозз МЛ., 2006].

У ВИЧ-инфицированных пациентов были выделены клинические симптомы и синдромы, характеризующие ХБП. Установлено, что у четверти ВИЧ-инфицированных пациентов мочевой синдром характеризовался изолированной ПУ (25,75%). Наиболее часто ГТУ сочеталась с изменениями в мочевом осадке — эритроцитурией и лейкоцитурией (36,4%) или гематурией (28,8%), причем последняя чаще сопутствовала ПУ >1,0 г/сут в сравнении с группой пациентов с менее выраженной протеинурией (87,5% и 57,1% соответственно, р=0,001). В 9,1% (п=6) случаев ПУ сочеталась с лейкоцитурией. Следует отметить, что более чем у половины пациентов регистрировалась транзиторная абактериальная лейкоцитурия — чаще при ПУ <1,0 г/сутки. Артериальная гипертензия имела место в 31,8% (п=21) случаев при наличии ПУ в сравнении с 1,3% при ее отсутствии. Острый нефритический синдром был зарегистрирован у 7 (10,6%) пациентов, нефротический синдром -у 10 (15%), нарушение функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) установлено в 47% (п=31) наблюдений.

На основании анализа жалоб, истории заболевания, клинических симптомов поражения почек пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 42/66 (63,6%) пациента с тубулоинтерстициальными, вторую — 24/66 (36,4%) пациента с гломерулярными заболеваниями почек (табл. 2).

Хронические тубулоинтерстициальные заболевания почек характеризовались минимальной или незначительной ПУ (0,4 [0,2; 0,7] г/сут) и только у 4 (9,5%) пациентов она превышала 1 г/сутки. Изолированный характер ПУ наблюдался в 28,6% случаев. ПУ сопровождалась гематурией, представленной изоморфными эритроцитами, и лейкоцитурией в 26,2% наблюдений, гематурией — в 7,1% и лейкоцитурией — в 14,3% случаях.

Гломерулярное поражение почек характеризовалось значительно более высоким уровнем ПУ (1,5 [1,3; 2,9], р<0,0001), у 10 пациентов он превышал 3,0 г/сут, а у 2-х из них достигал 8,0 и 10,0 г/сут. При этом изолированная ПУ встречалась реже в сравнении с пациентами, страдающими тубулоинтерстициальными заболеваниями (20,8% и 28,6% соответственно, р=0,05). Сочетание ПУ с гематурией (66,7% и 7,1% соответственно, р<0,0001), с гематурией и асептической лейкоцитурией (54,2% и 26,2% соответственно, р<0,001) выявлялись значительно чаще, чем у пациентов с тубулоинтерстициальными заболеваниями. При этом в большинстве случаев

наблюдалась микрогематурия, представленная дисморфными эритроцитами, в то время как эпизодическая макрогематурия отмечалась в 3-х наблюдениях. У 10 пациентов диагностирован нефротический и у 7 острый нефритический синдромы. При гломерулярных заболеваниях в сравнении с тубулоинтерстициальной патологией почек достоверно чаще регистрировались артериальная гипертензия (70,8% и 9,5% соответственно, р=0,001) и снижение СКФ (75% и 31% соответственно, р=0,001). При этом конечная стадия ХБП имела место у 5 (20,8%) пациентов, 3-м из которых потребовалась заместительная почечная терапия программным гемодиализом. У пациентов с гломерулярным поражением почек в сравнении с тубулоинтерстициальными заболеваниями определялся достоверно более высокий уровень РНК ВИЧ (245.000,0 [36.375,0; 692.500,0] и 21.000,0 [5.292,0; 211.000,0] соответственно, р=0,029). По остальным показателям, характеризующим течение ВИЧ-инфекции, у пациентов с разными клиническими вариантами хронического поражения почек достоверных различий не выявлено.

В нашем исследовании для верификации диагноза и определения тактики лечения 8-ми пациентам с ПУ нефротического уровня была проведена биопсия почки. Гистологические варианты патологии почек были представлены иммунокомплексным гломерулонефритом (ИКГН) — в 6 случаях и фокальным сегментарным гломерулосклерозом — в 2-х, гистологическая картина которого была представлена неспецифическим и верхушечным «tip-lesion» вариантами. Преобладание различных морфологических вариантов ИКГН у пациентов с ВИЧ-инфекцией согласуется с результатами многоцентровых исследований, проведенных в Европе, где большинство пациентов были представителями европеоидной расы [Nochy D., 1993; Beaufils, Н. 1995].

Таким образом, пациенты с ВИЧ-инфекцией относятся к группе высокого риска поражения почек и нуждаются в динамическом наблюдении с целью раннего их выявления. Это, в свою очередь, будет способствовать своевременному проведению диагностических и лечебных мероприятий, что позволит предупредить или уменьшить темпы прогрессирования хронических нефропатий у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Таблица 2.

Клиническая характеристика пациентов с разными вариантами повреждения почек, Медиана [25%; 75%]

Критерий Клинические варианты повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов Р

Группа в целом (п—66) Тубулоинтерстициальные заболевания (п=42) Гломерулярные заболевания (п=24)

СКФ, мл/мин/1,73 м2 66,0 [36,0; 5,25] 93,0 [54,25; 110,75] 51,0 [31,25; 80,75] 0,001

>90, п (%) 21 (31,8) 19(45,2) 2 (8,3) <0,001

60-89, п (%) 14(21,2) 10(23,8) 4(16,7) 0,640

30-59, п (%) 22 (33,3) 9(21,4) 13 (54,2) 0,005

15-29, п (%) 4(6,1) 1 (2,4) 3(12,5) 0,05

<15, п (%) 5 (7,6) - 5 (20,8) <0,001

Нарушение функции почек, п (%) 31 (47) 13(31) 18(75) 0,001

Протеинурия, г/сутки 0,7 [0,35; 1,35] 0,4 [0,2; 0,7] 1,5 [1,3; 2,91 <0,001

< 1 г/сут (п,%) 37 (56) 37 (88,1%) - <0,001

>1г/сут (п,%) 29 (44) 5(11,9) 24 (100) <0,001

Изолированная протеинурия, п (%) 17(25,75) 12 (28,6) 5 (20,8) 0,05

Протеинурия и гематурия, п (%) 19(28,8) 3(7,1) 16(66,7) <0,001

Протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, 11 (%) 24 (36,4) 11(26,2) 13 (54,2) 0,001

Протеинурия и лейкоцитурия, п (%) 6(9,1) 6(14,3) - 0,005

Острый нефритический синдром, п (%) 7(10,6) - 7 (29,2) 0,001

Нефротический синдром, п (%) 10(15,0) - 10(41,7) <0,001

Артериальная гипертензия (п, %) 21 (31,8) 4(9,5) 17(70,8) 0,001

Гемоглобин, г/л 114,0 [86,25; 129,25] 127,0 [114,5; 134,5] 99,5 [84,0; 125,75] <0,001

Примечание: различия при р<0,001 - максимально значимые, р<0,01 - очень значимые, р<0,05 - значимые, р>0,05 - не значимые.

выводы

1. По результатам клинико-эпидемиологического исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией, находящихся на стационарном лечении, частота вовлечения почек в патологический процесс составляет 36% случаев.

2. Хроническая болезнь почек диагностирована в 8,2% наблюдений, характеризовалась прогрессирующим течением и развивалась на любой стадии ВИЧ-инфекции.

3. Выраженность протеинурии у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась нарушением функции почек, артериальной гипертензией и более частым сочетанием с гематурией и анемией. Установлена обратная пропорциональная связь между уровнем протеинурии и скоростью клубочковой фильтрации. Выраженность протеинурии и тяжесть нарушения функции почек не зависели от пола, возраста, пути инфицирования ВИЧ. При нарастании протеинурии отмечалось снижение в крови общего числа лимфоцитов и абсолютного числа Т-лимфоцитов (СОЗ+), рост абсолютного числа цитотоксических Т-клеток (СОЗ+Л1Ю8+).

4. Предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии, являются высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа СБ4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

5. Хроническая болезнь почек у ВИЧ-инфицированных пациентов была представлена двумя клиническими вариантами — тубулоинтерстициальным и гломерулярным поражением. Преобладание тубулоинтерстициального поражения почек может быть обусловлено влиянием оппортунистических заболеваний, более частым применением лекарственных препаратов с нефротоксичным потенциалом.

6. Тубулоинтерстициальные заболевания у обследованных нами пациентов характеризовались минимальной или незначительной протеинурией в сочетании с лейкоцитурией и/или гематурией. Изолированный характер протеинурии наблюдался почти в трети случаев.

7. Гломерулярные заболевания почек у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовались значительно более высоким уровнем протеинурии, острым нефритическим и нефротическим синдромами, артериальной гипертензией, более частым нарушением функции почек с развитием терминальной почечной недостаточности и более высоким уровнем РНК ВИЧ.

8. Морфологическая структура гломерулярных заболеваний почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией представлена иммунокомплексным гломерулонефритом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты с ВИЧ-инфекцией относятся к группе высокого риска поражения почек и в обязательном порядке должны проходить скрининговое обследование с целью раннего выявления маркеров повреждения почек. Учитывая, что большинство заболеваний почек протекает бессимптомно или с маловыраженной симптоматикой, для скрининга следует использовать общий анализ мочи и оценку функционального состояния почек с учетом СКФ, определенной расчетными методами.

2. ВИЧ-инфицированные пациенты с высокой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ >100 000 копий/мл) и снижением абсолютного числа СВ4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл требуют особого внимания и должны ежегодно проходить обследование на предмет выявления маркеров повреждения почек даже в случае их отсутствия при первичном обследовании.

3. Пациентам с выявленными маркерами повреждения почек необходимо дополнительное обследование, включающее качественный анализ протеинурии, УЗИ почек, по показаниям биопсию почки.

4. ВИЧ-инфицированным пациентам с патологией почек показана консультация нефролога с целью назначения патогенетической и нефропротективной терапии, что позволит предупредить или замедлить темпы прогрессирования хронических болезней почек.

5. Наблюдение и амбулаторное лечение пациентов с ВИЧ-инфекцией и ХБП зависит от характера нефропатии, особенностей ее течения и ответа на терапию. Пациенты, получающие длительную патогенетическую (иммуносупрессивную) терапию, могут наблюдаться врачом-инфекционистом, но при условии обязательного регулярного контроля их состояния нефрологом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИИ

1. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, Ю.В. Мартынов, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Варианты поражения почек при ВИЧ-инфекции // Терапевтический архив. - 2008. - №12. - С. 78-81.

2. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Повреждение почек при ВИЧ-инфекции // VII Московская Ассамблея Здоровье столицы: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 77-78.

3. К.А. Кочарян, М.В. Вышеславцева. Повреждение почек при ВИЧ-инфекции // XXXI Итоговая конференция молодых ученых МГМСУ: Труды конференции.-М„ 2009.-С. 181-182.

4. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян, М.В. Вышеславцева. Частота повреждения почек при ВИЧ-инфекции // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. -С. 241.

5. Nicolay Yuchyuk, Galina Volgina, Madina Gadzhikulieva, Karina Kocharyan, Marina Vysheslavtseva. The burden of chronic kidney disease in HIV positive pacients // World Congress of Nephrology: Materials of the conference. -Milan, Italy, 2009. - Su 221.

6. G. Volgina, N. Yushchyuk, M. Gadzhikulieva, K. Kocharyan. The prevalence and risk factors for chronic kidney disease in patients with HIV-positive infection // The eighth international conference HIGH MEDICAL TECHNOLOGIES IN XXI CENURY: Materials of the conference. - Spain Benidorm, 2009. - Su 68.

7. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Нефротоксичные эффекты антиретровирусных препаратов (часть 1) // Инфекционные болезни. - 2010. — Том 8, №2. - С. 55 -61.

8. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, Н.А. Томилина, М.М. Гаджикулиева, К.А.Кочарян. Нефротоксичные эффекты высокоактивной антиретровирусной терапии (обзор литературы) // Нефрология и диализ. — 2010. — Том 12, №3. -С. 154-164.

9. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Спектр повреждения почек у больных ВИЧ-инфекцией // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. — М., 2010. - С. 379.

10. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, Н.А. Томилина, А.И. Мазус, М.М. Гаджикулиева, E.JI. Голохвастова, К.А. Кочарян. Частота протеинурии как маркера поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов // VII съезд научного общества нефрологов России: Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 154156.

11. Н. Ющук, Г. Волгина, М. Гаджикулиева, К. Кочарян. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений почек при ВИЧ-инфекции // Врач. - 2011. - №6. - С. 4-7.

12. М.М. Гаджикулиева, Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, К.А. Кочарян. Маркеры и спектр поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией // VI Национальный конгресс терапевтов: Тезисы докладов. — М., 2011. — С. 45-46.

13. Н.Д. Ющук, М.М. Гаджикулиева, Г.В. Волгина, К.А. Кочарян. Нефротоксические эффекты антиретровирусных препаратов (часть 2) // Инфекционные болезни. - 2011. - Том 9, №2. - С. 73 -80.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АЛТ аланин аминотрасфераза

АРВТ антиретровирусная терапия

ACT аспартат аминотрансфераза

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ГТТП у-глутамил транспептидаза

ИКГН иммунокомплексный гломерулонефрит

ПУ протеинурия

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

ХБП хроническая болезнь почек

Выражаю глубокую благодарность за помощь в работе над диссертацией научным руководителям: заведующему кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ, академику РАМН, профессору Николаю Дмитриевичу Ющуку и профессору кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ Галине Владимировне Волгиной.

Искренне признательна докторанту кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ Гаджикулиевой М.М. за неоценимую помощь при выполнении данной работы.

Благодарю сотрудников кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ д.м.н., профессора Климову Е.А. и д.м.н., доцента Максимова C.JI. за проделанный труд при рецензировании моей работы.

Благодарю главного врача ГКУЗ ИКБ№2 ДЗ г. Москвы Мясникова В.А. и руководителя МГЦ СПИД Мазуса А.И. за возможность сбора материала. Благодарю за возможность работы в отделении 2-7 ИКБ№2 Данилову Т.В. и Баринову A.A.

Подписано в печать 09.09.2012г.

Усл.п.л. - 1.5 Заказ №10116 Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023. Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Оглавление диссертации Кочарян, Карина Арамовна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные аспекты эпидемиологии, этиологии, патогенеза, клинического течения, диагностики и методов лечения патологии почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.1. Эпидемиология и современное течение ВИЧ-инфекции.

1.2. Эпидемиология хронической болезни почек при ВИЧ-инфекции

1.3. Заболевания почек, вызванные ВИЧ.

1.3.1. ВИЧ-ассоциированная нефропатия.

1.3.2. Иммунокомплексные поражения почек при ВИЧ-инфекции

1.3.3. Тромботическая микроангиопатия

1.4. Заболевания почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, не связанные с ВИЧ.

1.5. Лекарственные поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.6. Острая почечная недостаточность у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

1.7. Скрининг поражения почек.

1.8. Лечение заболеваний почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Планирование исследования.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Общеклинические методы исследования.

2.3.2. Специальные методы исследования.

2.4. Статистические методы анализа данных.

2.5. Характеристика выборки пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Результаты скрининга маркеров повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

3.2 Клиническая характеристика пациентов с маркерами повреждения почек.

3.3. Клиническая характеристика пациентов с различным уровнем протеинурии.

3.4 Взаимосвязь между характером течения ВИЧ-инфекции, стадией болезни, коморбидными заболеваниями и хронической болезнью почек.

3.5 Особенности клеточного состава лимфоцитов типовой иммунограммы у ВИЧ-инфицированных пациентов с маркерами повреждения почек.

3.6 Клинические варианты поражений почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Кочарян, Карина Арамовна, автореферат

Актуальность темы исследования

По своему глобальному значению ВИЧ-инфекция оставляет далеко позади самые распространенные инфекционные болезни. Вопреки всем мерам противодействия пандемия ВИЧ-инфекции продолжается.

На сегодняшний день более 33 миллионов человек в мире инфицированы ВИЧ, и ежегодно регистрируются более 2 миллионов смертей, обусловленных СПИДом. К странам с наиболее высокими темпами заражения ВИЧ относят и Россию. В 2010 году количество ВИЧ-позитивных лиц на территории Российской Федерации за весь период наблюдения составило около 600 тысяч с тенденцией роста числа новых случаев во всех регионах с преимущественным поражением молодого населения в возрасте до 30 лет. Только в Москве и Московской области зарегистрировано более 50 тыс. лиц, инфицированных ВИЧ [3]. Несмотря на то, что пик выявления ВИЧ-инфекции у российских жителей приходится на 1998-99 гг, количество вновь выявляемых ежегодно ВИЧ-инфицированных лиц остается на высоком уровне [3].

По результатам исследований, проведенных в разных странах, частота ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 5% до 33% [53]. Различия в эпидемиологии ХБП связаны с используемым в конкретном исследовании критерием установления диагноза, с расовым составом популяции, коморбидными заболеваниями, иммунологическими и вирусологическими показателями пациентов в группе исследования.

Поражение почек при ВИЧ-инфекции обусловлено разными механизмами и приводит к разнообразным клиническим проявлениям. Непосредственное воздействие вируса иммунодефицита человека вызывает ВИЧ-ассоциированную нефропатию (ВИЧ-АН) и тромботическую микроангиопатию (ТМА). Фиксация иммунных депозитов в почках в результате опосредованного воздействия вируса приводит к формированию иммунокомплексных гломерулопатий. Поражение почек может быть обусловлено часто встречающейся коинфекцией вирусами гепатитов В и С, использованием психоактивных веществ (ПАВ).

Увеличение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне применения антиретровирусной терапии (АРВТ) приводит к возрастанию доли вторичных поражений почек, обусловленных водно-электролитными, гемодинамическими нарушениями, нефротоксическим действием лекарственных препаратов, сахарным диабетом и артериальной гипертензией, а также инфекционными и онкологическими осложнениями в стадии СПИДа.

Интерес к проблеме поражения почек при ВИЧ-инфекции растет во всем мире. Анализ эпидемиологических особенностей поражений почек у больных ВИЧ-инфекцией является предметом интенсивного изучения. Это обусловлено тем, что поражение почек, независимо от стадии ВИЧ-инфекции, характеризуется прогрессирующим течением с развитием тяжёлых осложнений. И, несмотря на положительный эффект АРВТ на выживаемость пациентов, по предварительным подсчетам экспоненциальный рост числа пациентов, живущих со СПИДом, приведет к такому же росту количества пациентов с ВИЧ-инфекцией и терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в дорогостоящей заместительной почечной терапии.

Это диктует необходимость ранней диагностики патологии почек при ВИЧ-инфекции, которая, согласно международным рекомендациям, должна проводиться с момента выявления инфекции и базироваться на скрининговых исследованиях маркеров повреждения почек - протеинурии и снижении скорости клубочковой фильтрации.

Следует отметить, что до настоящего времени нет данных о частоте развития ХБП и вариантах поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих на территории Российской Федерации. Не установлены факторы риска развития ХБП и влияние вирусной нагрузки, иммунологических показателей на развитие и прогрессирование почечной патологии. Все вышеизложенное подтверждает актуальность проблемы и послужило основанием для планирования и проведения данного исследования.

Цель и задачи исследования Цель исследования: на основании комплексного клинико-эпидемиологического и лабораторного исследования определить частоту поражения почек и охарактеризовать клинические варианты патологии почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту вовлечения почек в патологический процесс у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

2. Оценить частоту хронической болезни почек среди ВИЧ-инфицированных пациентов.

4. Выявить предикторы развития хронической болезни почек при ВИЧ-инфекции.

5. Определить клинико-лабораторные особенности поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

7. Оценить морфологическую картину гломерулярных заболеваний почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике в проспективном когортном исследовании на репрезентативной выборке проведен скрининг маркеров повреждения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Установлено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с большой частотой отмечается как транзиторное повреждение, так и хроническое заболевание почек.

Впервые показано отсутствие взаимосвязи между выраженностью протеинурии, тяжестью нарушения функции почек, путями инфицирования ВИЧ и длительностью ВИЧ-инфекции. Установлено, что хроническая болезнь почек может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции и характеризуется прогрессирующим течением.

Практическая и теоретическая значимость исследования

Полученные в результате проведенного исследования данные позволили установить высокую частоту поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определить клинические варианты поражения почек и клинико-лабораторные особенности их течения.

Результаты исследования позволили выявить взаимосвязи между маркерами повреждения почек, уровнем вирусной нагрузки и иммунологическими изменениями, стадиями ВИЧ-инфекции, различными оппортунистическими инфекциями. Проведена оценка особенностей клеточного состава лимфоцитов типовой иммунограммы у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением почек.

Определены наиболее доступные и чувствительные критерии, определяющие тяжесть поражения почек, а также предикторы развития хронической болезни почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Это обуславливает высокую практическую значимость скринингового исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией с целью раннего выявления повреждения почек и, соответственно, своевременного назначения нефропротективной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ВИЧ-инфекцией с большой частотой выявляются маркеры повреждения почек - альбуминурия/протеинурия, изменения в осадке мочи и снижение скорости клубочковой фильтрации. Скрининг маркеров повреждения почек позволяет своевременно диагностировать хроническую болезнь почек.

4. Предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии являются высокая вирусная и нагрузка (РНК ВИЧ >100 000 копий/мл), снижение абсолютного числа CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

5. Хроническая болезнь почек у ВИЧ-инфицированных пациентов представлена двумя клиническими вариантами - тубулоинтерстициальными и гломерулярными поражениями. Морфологическая структура гломерулярных заболеваний почек характеризуется фокально-сегментарным гломерулосклерозом и иммунокомплексным гломерулонефритом.

Личное участие автора

Автор, являясь ответственным исполнителем, лично участвовал в разработке дизайна и осуществлении программы исследования. Автором самостоятельно проведен скрининг маркеров повреждения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Самостоятельно проанализированы клинические, лабораторно-инструментальные и иммунологические показатели у пациентов с установленной ХБП.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в практической деятельности ИКБ№2, Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом, Московского городского нефрологического центра, нефрологических отделений ГКБ №52, в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии, на кафедре нефрологии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минравсоцразвития России.

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования были доложены на:

1. VII Московской Ассамблее Здоровье столицы (18-19 декабря 2008 г.);

2. XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (16-30 марта 2009 г.);

3. Заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь 2009 г.);

4. VI Конференции Российского Диализного Общества «Неделя нефрологии в Москве» (18-22 ноября 2009 г.);

5. II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2010 г.);

6. Работа апробирована на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии и кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ (12 апреля 2012 г.).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе - 5 в изданиях, рецензируемых ВАК Минобразования России для публикации материалов диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторная характеристика поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов"

ВЫВОДЫ

3. Выраженность протеинурии у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась нарушением функции почек, артериальной гипертензией и более частым сочетанием с гематурией и анемией. Установлена обратная пропорциональная связь между уровнем протеинурии и скоростью клубочковой фильтрации. Выраженность протеинурии и тяжесть нарушения функции почек не зависели от пола, возраста, пути инфицирования ВИЧ. При нарастании протеинурии отмечалось снижение в крови общего числа лимфоцитов и абсолютного числа Т-лимфоцитов (СБЗ+), рост абсолютного числа цитотоксических Т-клеток (С03+/С08+).

4. Предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии, являются высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

5. Хроническая болезнь почек у ВИЧ-инфицированных пациентов была представлена двумя клиническими вариантами - тубулоинтерстициальным и гломерулярным поражением. Преобладание тубулоинтерстициального поражения почек может быть обусловлено влиянием оппортунистических заболеваний, более частым применением лекарственных препаратов с нефротоксичным потенциалом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. ВИЧ-инфицированные пациенты с высокой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ >100 000 копий/мл) и снижением абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл требуют особого внимания и должны ежегодно проходить обследование на предмет выявления маркеров повреждения почек даже в случае их отсутствия при первичном обследовании.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кочарян, Карина Арамовна

1. Бююль A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер с нем./ А. Бююль, П. Цёфель- СПб: ООО «ДиаСофтЮП», 2005. -608 с.

2. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция. Клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак, В.В. Беляева, О.Г. Юрин М.: Гэотар - Мед, 2003. -488с.

3. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция: Информационный бюллетень №35/ В.В. Покровский, Н.Н. Ладная, Е.В. Соколова, Е.В. Буравцова М.: ФНМЦ ПБ СПИД Роспотребнадзора, 2011. - 51с.

4. Шилов Е.М. Нефрология/ Е.М. Шилов М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 696с.

5. ЮНЭЙДС: Доклад о глобальной эпидемии СПИДа.- 2010 online.

6. Ahmed, S. HIV associated thrombotic microangiopathy / S. Ahmed, R.K. Siddiqui, A.K. Siddiqui, et al. // Postgraduate Medical Journal. 2002. - №78. -P. 520-524.

7. Ahuja, T.S. Is the prevalence of HtV-associated nephropathy decreasing?/ T.S. Ahuja, M. Borucki, M. Funtanilla, et al. // Am J Nephrol. 1999. -№19 (6).-P. 655-659.

8. Ahuja, T.S. Changing trends in the survival of dialysis patients with human immunodeficiency virus in the United States / T.S. Ahuja, J. Grady, S. Khan // J Am Soc Nephrol. 2002. - №13 (7). - P. 1889-1893.

9. Anderson, P.L. Atazanavir-containing renal calculi in an HIV-infected patient / P.L. Anderson, K.A. Lichtenstein, N.E.Gerig, J.J. Kiser, L. Bushman // AIDS. 2007. - №21. - P. 1060-1062.

10. Angel-Moreno-Maroto, A. Severe efavirenz-induced hypersensitivity syndrome (not-DRESS) with acute renal failure / A. Angel-Moreno-Maroto, L.

11. Suarez-Castellano, M. Hernandez-Cabrera, et al. // J Infect. 2006. - №52. - P. 3940.

12. Arnlov, J. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study / J. Arnlov, J.C. Evans, J.B. Meigs, et al. // Circulation. 2005. - №112 (7).-P. 969-975.

13. Atta, M.G. Sonography as a predictor of human immunodeficiency virus-associated nephropathy / M.G. Atta, J.C. Longenecker, D.M. Fine, et al. // J Ultrasound Med. 2004. - №23 (5). - P. 603-610.

14. Atta, M.G. Nephrotic range proteinuria and CD4 count as noninvasive indicators of HIV-associated nephropathy / M.G. Atta, M.J. Choi, J.C. Longenecker, et al. // Am J Med. 2005. - №118 (11). - P. 1288-1291.

15. Atta, M.G. Antiretroviral therapy in the treatment of HIV-associated nephropathy / M.G. Atta, J.E. Gallant, M.H. Rahman, et al. // Nephrol Dial Transplant. 2006. - №21 (10). - P. 2809-2813.

16. Bachmeyer, C. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome in HIV-infected patients / C. Bachmeyer, P. Blanche, D. Sereni, et al.//AIDS. 1995.-№9.-P. 532-533.

17. Beaufils, H. HIV-associated IgA nephropathy: a post-mortem study / H. Beaufils, C. Jouanneau, C. Katlama, et al. // Nephrol Dial Transplant. 1995. - №10. -P. 35-38.

18. Berliner, A.R. Observations on a cohort of HIV-infected patients undergoing native renal biopsy / A.R. Berliner, D.M. Fine, G.M. Lucas, et al. // Am J Nephrol. 2008. - №28 (3). - P. 478-486.

19. Boccia, R.V. A hemolytic uremic syndrome with acquired immunodeficiency syndrome / R.V. Boccia, E.P. Gelman, C.C. Baker, et al. // Ann Intern Med. 1984.-№101.-P. 716-717.r

20. Boffa, J.J. Stenose atheromateuse de lTfartere renale chez le jeune patient VIH / J.J. Boffa // Nephrol Ther. 2007. - №5. - P. 303.

21. Brewster, U.C. Acute interstitial nephritis associated with atazanavir, a new protease inhibitor / U.C. Brewster, M.A. Perazella // Am J Kidney Dis. 2004. -№44.-P. 81-84.

22. Brown, T.T. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study / T.T. Brown, et al. // Arch Intern Med. 2005. - №165. - P. 1179-1180.

23. Bruggeman, L.A. Nephropathy in human immunodeficiency virus-1 transgenic mice is due to renal transgene expression / L.A. Bruggeman, S. Dikman, C. Meng, et al. // J Clin Invest. 1997. - №100 (1) - P. 84-92.

24. Casanova, S. Pattern of glomerular involvement in human immunodeficiency virus-infected patients: an Italian study / S. Casanova, G. Mazzucco, G. Barbiano di Belgiojoso, et al. // Am J Kidney Dis. 1995. - №26 (3). -p. 446-453.

25. Castro, J.G. Rhabdomyolysis with acute renal failure probably related to the interaction of atorvastatin and delavirdine / J.G. Castro, L. Gutierrez // Am J Med. -2002.-№112.-P. 505.

26. Cattelan, A.M. Indinavir and systemic hypertension / A.M. Cattelan, M. Trevenzoli, L. Sasset, L. Rinaldi, V. Balasso, P. Cadrobbi // AIDS. 2001. -№15. -P. 805-807.

27. Chan-Tack, K.M. Atazanavirassociated nephrolithiasis: cases from the US Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System / K.M. ChanTack, M.M. Truffa, K.A. Struble, et al. // AIDS. 2007. - №21 (9). - P. 1215-1218.

28. Cheng, J.T. Hepatitis C virus-associated glomerular disease in patients with human immunodeficiency virus coinfection / J.T.Cheng, Jr. H.L. Anderson, G.S. Markowitz, et al. // J Am Soc Nephrol. 1999. - №10 (7). - P. 1566-1574.

29. Cheung, C.Y. Prevalence of chronic kidney disease in Chinese HIV-infected patients / C.Y. Cheung, K.M. Wong, M.P. Lee, Y.L. Liu, H. Kwok, R. Chung, K.F. Chau, C.K. Li, C.S. Li // Nephrol Dial Transplant. 2007. - №22. - P. 3186-3190.

30. Choi, A. Low rates of antiretroviral therapy in chronic kidney disease / A. Choi, R. Rodriguez, P. Bacchetti, et al. // Clinical Infectious Diseases. 2007. -№45.-P. 1633-1639.

31. Chuck, S.K. Risk-benefit of HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of HIV protease inhibitor-related hyperlipidaemia / S.K. Chuck, S.R. Penzak // Expert Opin Drug Saf. 2002. - №1 (1). - P. 5-17.

32. Cosgrove, C.J. Observations on HIV-associated renal disease in the era of highly active antiretroviral therapy / C.J. Cosgrove, A.K. Abu-Alfa, M.A. Perazella // Am J Med Sci. 2002. - №323 (2). - P. 102-106.

33. Crane H.M., Kestenbaum B., Harrngton R.D. et al. Amprenavir and didanosine are associated with declining kidney function among patients receiving tenofovir / H.M.Crane, B. Kestenbaum, R.D.Harrngton, et al. // AIDS 2007; 21(11): 1431-1439.

34. Crowley, S.T. Prevalence of persistant asymptomatic proteinuria in HIV-infected outpatients and lack of correlation with viral load / S.T. Crowley, B. Cantwell, A. Abu-Alfa, M.O. Rigsby // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. - №1(4). - P. 655-667.

35. D'Agati, V. HIV infection and the kidney / V. D'Agati, G.B. Appel // J Am Soc Nephrol. 1997. - №8 (1). - P. 138-152.

36. Estrella, M. HIV type 1 RNA level as a clinical indicator of renal pathology in HIV-infected patients / M. Estrella, D.M. Fine, J.E. Gallant, et al. // Clin Infect Dis. 2006. - №43 (3). - P. 377-380.

37. Eustace, J.A. Cohort study of the treatment of severe HIV-associated nephropathy with corticosteroids / J.A.Eustace, E.Nuermberger, M. Choi, et al. // Kidney Int. -2000. №58 (3). - P. 1253-1260.

38. Fine, D.M. Risk factors for renal failure among 72 consecutive patients with rhabdomyolysis related to illicit drug use / D.M. Fine, A.C. Gelber, M.L. Melamed, et al.//Am J Med. 2004. - №117 (8).-P. 607-610.

39. Fine, D.M. Cocaine use and hypertensive renal changes in HIV-infected individuals / D.M. Fine, N. Garg, M. Haas, et al. // Clin J Am Soc Nephrol. 2007. -№2 (6).-P. 1125-1530.

40. Fine, D. Renal disease in patients with HIV infection: epidemiology, pathogenesis and management / D. Fine, M. Perazella, G. Lucas, et al. // Drugs. -2008. №68 (7). - P. 963-980.

41. Fox, C.S. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population / C.S. Fox, M.G. Larson, E.P. Leip, et al. // JAMA. 2004. - №291 (7). -P. 844-850.

42. Franceschini, N. Incidence and etiology of acute renal failure among ambulatory HIV-infected patients / N. Franceschini, S. Napravnik, Jr. J.J. Eron, et al. //Kidney Int. 2005.- №67 (4). - P. 1526-1531.

43. Fry, A.C. Management of acute renal failure / A.C. Fry, K. Farrington // Postgrad Med J. 2006. - №82(964). - P. 106-116.

44. Gagnon, R.F. Prospective study of urinalysis abnormalities in HIVpositive individuals treated with indinavir / R.F. Gagnon, S.N. Tecimer, A.K. Watters, et al. // Am J Kidney Dis. 2000. - №36. - P. 507-515.

45. Gallant, J.E. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretro viral-naive patients: a 3-year randomized trial / J.E.

46. Gallant, S. Staszewski, A.L. Pozniak, et al. // JAMA. 2004. - №292 (2). - P. 191201.

47. Gardner, L.I. Rates and risk factors for condition-specific hospitalizations in HIV-infected and uninfected women / L.I. Gardner, R.S. Klein, L.A. Szczech, et al. // AIDS. 2003. - №34 (3). - P. 320-330.

48. Gazzaruso, C. Hypertension among HIV patients: prevalence and relationships to insulin resistance and metabolic syndrome / C. Gazzaruso, R. Bruno, A. Garzaniti, et al. // J Hypertens. 2003. - №21. - P. 1377-1382.

49. Gerntholtz, T.E. HIV-related nephropathy: a South African perspective / T.E. Gerntholtz, S.J. Goetsch, I. Katz // Kidney Int. 2006. - №69 (10). - P. 18851891.

50. Gervasoni, C. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome in HIV-infected patients / C. Gervasoni, A.L. Ridolfo, T. Binl, et al. //AIDS.-1996.-P. 1299.

51. Ginsberg, J.M. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria / J.M.Ginsberg, B.S. Chang, R.A. Matarese, et al. // N Engl J Med. 1983. - №309 (25). - P. 1543-1546.

52. Gupta, S.K. Prevalence of proteinuria and the development of chronic kidney disease in HIV-infected patients / S.K. Gupta, B.W. Mamlin, C.S. Johnson, et al. // Clin Nephrol. 2004. - №61. - P. 1-6.

53. Haas, M. HIV-associated immune complex glomerulonephritis with "lupus-like" features: a clinicopathologic study of 14 cases / M. Haas, S. Kaul, J.A. Eustace // Kidney Int. 2005. - №67 (4). - P. 1381-1390.

54. Han, T.M. A cross-sectional study of HIV-seropositive patients with varying degrees of proteinuria in South Africa / T.M. Han, S. Naicker, P.K. Ramdial, et al. // Kidney Int. 2006. - №69 (12). - P. 2243-2250.

55. Harris M. Nephrotoxicity associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients / M. Harris // Expert Opin Drug Saf. 2008. - №7. - P. 389-400.

56. Hillege, H.L. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population / H.L. Hillege, V. Fidler, G.F. Diercks, et al. // Circulation. 2002. - №106 (14). - P. 1777-1782.

57. Hortin, G.L. Detection of indinavir crystals in urine: dependence on method of analysis / G.L. Hortin, C. King, K.D. Miller, et al. // Arch Pathol Lab Med. 2000. - №124. - P. 246-250.

58. Horvath, J. Clinical aspects of the interactions between human immunodeficiency virus and the hepatotropic viruses / J. Horvath, S. P. Raffanti // Clin Infect Dis. 1994. - №18(3). - P. 339-347.

59. Hymes, K.B. Human immunodeficiency virus infection and thrombotic microangiopathy / K.B. Hymes, S. Karpatkin // Semin Hematol. 1997. - №34. - P. 117-125.

60. Izzedine, H. The nephrotoxic effects of HAART / H. Izzedine, M. Harris, M.A. Perazella // Nat Rev Nephrol. 2009. - №5. - P. 563-573.

61. Jaffe, J.A. Chronic nephropathies of cocaine and heroin abuse: a critical review / J.A. Jaffe, P.L. Kimmel // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. - №1 (4). - P. 655-667.

62. Janakiraman, H. Correlation of CD4 counts with renal disease in HIV positive patients / H. Janakiraman, G. Abraham , M. Matthew , S. Kuruvilla, V. Panikar, S. Solomon, S.V. Seshan, N.S. Lesley // J Kidney Dis Transpl. 2008. -№19(4).-P. 603-607.

63. Jeffrey, S.B. Highly Active Antiretroviral Therapy and the Kidney: An Update on Antiretroviral Medications for Nephrologists /S.B. Jeffrey, N. Kasbekar // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. - №1. - P. 117-129.

64. Johnson, R.J. Comprehensive clinical nephrology/ R.J. Johnson, J. Feehally // 2nd ed., St Louis (MO): Mosby, 2000. P. 2-33.

65. Joshi, M.K. Acute rhabdomyolysis and renal failure in HIV-infected patients: risk factors, presentation, and pathophysiology / M.K. Joshi, H.H. Liu // AIDS Patient Care STDs. 2000. - №14. - P. 541-548.

66. Kimmel, P.L. Brief report: idiotypic IgA nephropathy in patients with human immunodeficiency virus infection / P.L. Kimmel, T.M. Phillips, A. Ferreira-Centeno, et al. // N Engl J Med. 1992. - №327 (10). - P. 702-706.

67. Kimmel, P.L. HIV- associated immune-mediated renal disease / P.L. Kimmel, T.M. Phillips, A. Ferreira-Centeno, et al. // Kidney Int. 1993. - №44 (6). -P. 1327-1340.

68. Kopp, J.B. Crystalluria and urinary tract abnormalities associated with indinavir / J.B. Kopp, K.D. Miller, J.A. Mican, et al. // Ann Intern Med. 1997. -№127.-P. 119-125.

69. Koster, J.C. HIV protease inhibitors acutely impair glucose-stimulated insulin release / J.C. Köster, M.S. Remedi, H. Qiu, et al. // Diabetes. 2003. - №52. -P. 1695-1700.

70. Krishnan, M. Acute renal failure in an HIV-positive 50-year-old man / M. Krishnan, R. Nair, M. Haas, et al. // Am J Kidney Dis. 2000. - №36. - P. 10751078.

71. Lau, B. Risk of non-AIDS-related mortality may exceed risk of AIDS-related mortality among individuals enrolling into care with CD4+ counts greater than 200 cells/mm3 / B. Lau, S.J. Gange, R.D. Moore // AIDS. 2007. - №44 (2). -P. 179-187.

72. Levey, A.S. Serum creatinine and renal function / A.S. Levey, R.D. Perrone, N.E. Madias // Annu Rev Med. 1988. - №39. - P. 465-490.

73. Lucas, G.M. Highly active antiretroviral therapy and the incidence of HIV-1-associated nephropathy: a 12-year cohort study / G.M. Lucas, J.A. Eustace, S. Sozio, et al. // AIDS. 2004. - №18 (3). - P. 541-546.

74. Madrigal-Jimenez, H.M. High levels of HIV-1 RNA Associated with Early-onset Glomerulopathy in patients with HIV Infection / H.M. Madrigal-Jimenez, L. Flores-Flores, F. Carrillo Estrada, M.A. Zuniga-Silva // Mayo Clin Proc. 2007. -№82 (9).-P. 1103-1116.

75. Mocroft, A. Chronic renal failure among HIV-1-infected patients / A. Mocroft, O. Kirk, J. Gatell, P. Reiss, P. Gargalianos, K. Zilmer, M. Beniowski, J.P. Viard, S. Staszewski, J.D. Lundgren // AIDS. 2007. - №21. - P. 1119-1127.

76. Monahan, M. HIV-associated nephropathy: an urban epidemic / M. Monahan, N. Tanji, P.E. Klotman // Semin Nephrol. 2001. - №21 (4). - P. 394-402.

77. Nash, K. Hospital-acquired renal insufficiency / K. Nash, A. Hafeez, S. Hou // Am J Kidney Dis. 2002. - №39 (5). - P. 930-936.

78. National Kidney Foundation (NKF). K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. NKF online. Am J Kidney Dis. 2002. - №39. - P. 51-266.

79. Nochy, D. Renal disease associated with HIV infection: a multicentric study of 60 patients from Paris hospitals / D. Nochy, D. Glotz, P. Dosquet, et al. // Nephrol Dial Transplant. 1993. - №8 (1). - P. 11-19.

80. Orth, S.R. Smoking and the kidney / S.R. Orth, H. Ogata, E. Ritz // Nephrol Dial Transplant. 2000. - №15 (10). - P. 1509-1511.

81. Pardo, V. Glomerular lesions in the acquired immunodeficiency syndrome / V. Pardo, M. Aldana, R.M. Colton, et al. // Ann Intern Med. 1984. -№101 (4).-P. 429-434.

82. Pardo, V. AIDS-related glomerulopathy: occurrence in specific risk groups / V. Pardo, R. Meneses, L. Ossa, et al. // Kidney Int. 1987. - №31 (5). - P. 1167-1173.

83. Rao, T.K. Associated focal and segmental glomerulosclerosis in the acquired immunodeficiency syndrome / T.K. Rao, E.J. Filippone, A.D. Nicastri, et al. //N Engl J Med. 1984. - №310 (11). - P. 669-673.

84. Rao, T.K. The types of renal disease in the acquired immunodeficiency syndrome / T.K. Rao, E.A. Friedman, A.D. Nicastri // N Engl J Med. 1987. - №316 (17).-P. 1062-1068.

85. Rastegar, D. A patient with primary human immunodeficiency virus infection who presented with acute rhabdomyolysis / D. Rastegar, C. Claiborne, A. Fleisher, et al. // Clin Infect Dis. 2001. - №32 (3). - P. 502-504.

86. Rho, M. Nephrotoxicity associated with antiretroviral therapy in HIV infected patients / M. Rho, M.A. Perazella // Curr Drug Saf. 2007. - №2. - P. 147154.

87. Ripamonti, D. Prevalence of thrombotic microangiopathy in a cohort of HIV-infected patients / D. Ripamonti, G. Gregis, S. Casari, et al. // AIDS. 1996. -P. 1286.

88. Roland, M.E. Solid organ transplantation is a reality for patients with HIV infection / M.E. Roland, P.G. Stock // Curr HIV/AIDS. 2006. - №3 (3). - P. 132-138.

89. Ross, M.J. HIV-associated nephropathy: case study and review of the literature / M.J. Ross, P.E. Klotman, J.A. Winston // AIDS Patient Care STDS. -2000. №14 (12). - P. 637-645.

90. Ross, M.J. Microcyst formation and HIV-1 gene expression occur in multiple nephron segments in HIV-associated nephropathy / M.J. Ross, L.A. Bruggeman, P.D.Wilson, et al. // J Am Soc Nephrol. 2001. - №12 (12). - P. 26452651.

91. Ross, M.D. Recent progress in HIV-associated nephropathy / M.J. Ross, P.E. Klotman // J Am Soc Nephrol. 2002. - №13 (12). - P. 2997-3004.

92. Ross, M.J. HIV-associated nephropathy / M.D. Ross, P.E. Klotman // AIDS. 2004. - №18. - P. 1089-1099.

93. Ross, M.J. HIV-1 infection initiates an inflammatory cascade in human renal tubular epithelial cells / M.J. Ross, C. Fan, M.D. Ross, et al. // AIDS. 2006. -№42(1).-P. 1-11.

94. Salem, G. Human immunodeficiency virus associated with thrombotic thrombocytopenic purpura: successful treatment with zidovudine / G. Salem, H. Terebelo, S. Raman // South Med J. 1991. - №84. - P. 493-495.

95. Schetz, M. Drug-induced acute renal failure / M. Schetz, J. Dasta, S. Goldstein, T. Golper // Curr Opin Crit Care. 2005. - №11(6). - P. 555-565.

96. Scialla, J.J. Relapse of HIV-associated nephropathy after discontinuing highly active antiretroviral therapy / J.J. Scialla, M.G. Atta, D.M. Fine // AIDS. -2007. №21 (2). - P. 263-264.

97. Selik, R.M. Trends in diseases reported on U.S. death certificates that mentioned HIV infection, 1987-1999 / R.M. Selik, Jr. R.H. Byers, M.S. Dworkin //AIDS. 2002. - №29 (4). - P. 378-387.

98. Shemesh, O. Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients / O. Shemesh, H. Golbetz, J.P. Kriss, et al. // Kidney Int. -1985. №28 (5). - P. 830-838.

99. Shi, B. Apoptosis induced by HIV-1 infection of the central nervous system / B. Shi, U. De Girolami, J. He, et al. // J Clin Invest. 1996. - №98. - P. 1979-1990.

100. Siedner, M.J. Poor validity of urine dipstick as a screening tool for proteinuria in HIV-positive patients / M.J. Siedner, M.G. Atta, G.M. Lucas, et al. // AIDS. 2008. - №47 (2). - P. 261-263.

101. Smith, M.C. Prednisone improves renal function and proteinuria in human immunodeficiency virus-associated nephropathy / M.C.Smith, J.L. Austen, J.T. Carey, et al. // Am J Med. 1996. - №101 (1). - P. 41-48.

102. Stevens, L.A. Assessing kidney function: measured and estimated glomerular filtration rate / L.A. Stevens, J. Coresh, T. Greene, et al. // N Engl J Med. 2006. - №354 (23). - P. 2473-2483.

103. Stock, P.G. Evolving clinical strategies for transplantation in the HIVpositive recipient / P.G. Stock, M.E. Roland // Transplantation. 2007. - №84 (5). -P. 563-571.

104. Stokes, M.B. Immune complex glomerulonephritis in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus / M.B. Stokes, H. Chawla, R.I. Brody, et al. // Am J Kidney Dis. 1997. - №29 (4). - P. 514-525.

105. Sutor, G.C. Thrombotic microangiopathies and HIV infection: report of two typical cases, features of HUS and TTP, and review of literature / G.C. Sutor, R.E. Schmidt, H. Albrecht // Infection. 1999. - №27. - P. 12-15.

106. Szczech, L.A. Association between renal disease and outcomes among HIV-infected women receiving or not receiving antiretroviral therapy / L.A. Szczech, D.R. Hoover, J.G. Feldman, et al. // Clin Infect Dis. 2004. - №39 (8). - P. 11991206.

107. Szczech, L.A. Microalbuminuria in HIV infection / L.A. Szczech, C. Grunfeld, R. Scherzer, et al. // AIDS. 2007. - №21 (8). - P. 1003-1009.

108. UN AIDS: AIDS epidemic update. 2009. online.,

109. Verhelst, D. Fanconi syndrome and renal failure induced by tenofovir: a first case report / D. Verhelst, M. Monge, J.L. Meynard, et al. // Am J Kidney Dis. -2002. -№40 (6).-P. 1331-1133.

110. Wali, R.K. HIV-1-associated nephropathy and response to highly-active antiretroviral therapy / R.K. Wali, C.I. Drachenberg, J.C. Papadimitriou, et al. // Lancet. 1998. - №352 (9130). - P. 783-784.

111. Winston, J.A. Are we missing an epidemic of HIV-associated nephropathy? / J.A. Winston, P.E. Klotman // J Am Soc Nephrol. 1996. -№7(1).-P. 1-7.

112. Winston, J. A. Nephropathy and establishment of a renal reservoir of HIV type 1 during primary infection / J.A. Winston, L.A. Bruggeman, M.D. Ross, et al. // N Engl J Med. 2001. - №344 (26). - P. 1979-1984.

113. Winston, J. Kidney Disease in Patients with HIV Infection and AIDS / J. Winston, G. Deray, T. Hawkins, L. Szczech, C. Wyatt, B. Young // Clinical Infectious Diseases. 2008. - №47. - P. 1449-1457.

114. Wyatt, C.M. Acute renal failure in hospitalized patients with HIV: risk factors and impact on inhospital mortality / C.M. Wyatt, R.R. Arons, P.E. Klotman, et al. // AIDS. 2006. - №20 (4). - P. 561-565.

115. Wyatt, C.M. Chronic kidney disease in HIV infection: an urban epidemic / C.M. Wyatt, J.A. Winston, C.D. Malvestutto, et al. // AIDS.- 2007. №21 (15). - P. 2101-2103.

116. Zimmermann, A.E. Tenofovir associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions / A.E. Zimmermann, T. Pizzoferrato, J. Bedford, et al. // Clin Infect Dis. 2006. - №42 (2). - P. 283-290.