Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная характеристика и фармакоэкономическая оценка лечения железодефицитной анемии у детей
На правах рукописи
СТРЕМЕНКОВА Инна Алексеевна
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ
14 00 09 - педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ставрополь - 2008 ООЗ 169737
003169737
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ».
Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент
Филимонов Юрий Александрович
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор
Батурин Владимир Александрович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Голубева Марина Викторовна
доктор медицинских наук, профессор Волчанский Евгений Игнатьевич
Ведущая организация: Кубанский государственный
медицинский университет
Защита диссертации состоится « Л^ » иЮЦО? 2008 г. в АО^ часов на заседании диссертационного совета Д-208 098 01 при Ставропольской государственной медицинской академии (355017, Ставрополь, ул Мира 310)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии
Автореферат разослан « Л5 » 2008 г
Ученый секретарь
диссертационного совета Д-208.098 01
доктор медицинских наук, профессор
А.С. Калмыкова
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЦ - гомоцистеин
ДЖ - дефицит железа
ЖДА - железодефицитная анемия
ЖДС - железодефицитное состояние
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
КДКБ - Краевая детская клиническая больница
ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки
СЖ - сывороточное железо
МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроците МСУ - средний объем эритроцитов
СО
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Высокая распространенность анемий у детей имеет социальную направленность и является актуально значимой Среди всех анемий в детском возрасте наиболее часто встречается железодефицитная ее форма (Румянцев А Г, Самоча-това Е В , 2004) По данным Всемирной организации здравоохранения (2002), в мире почти 2 млрд человек страдают ЖДА и еще у 3,6 млрд человек имеется латентный дефицит железа (Белошевский В А , 2000, Чернышов В Н , 2003) Частота дефицита железа у детей составляет в среднем 17,5% у школьников и 30-60% у детей раннего возраста - в период наиболее интенсивных процессов окончательной дифференци-ровки тканей, созревания различных органов и систем, формирования центральной нервной системы (Румянцев А Г , Коровина Н А , 2004)
В последние годы отмечен неуклонный рост дефицита железа у детей, что обусловлено социально-экономическими проблемами современного общества (Самсыгина Г А , Казюкова Т В , Левина А А, 2006) Сущностью ЖДА является нарушение продукции гемоглобина и эритроцитов вследствие недостатка «строительного материала» В свою очередь при ЖДА ухудшается снабжение кислородом тканей организма, т е высокая потребность в кислороде для обеспечения роста и функционирования систем внутренних органов не обеспечивается имеющимся дефицитом кислорода (Коровина Н А , 2004) Естественно, что при этих условиях страдают не только физические параметры, но и обмен веществ в целом Таким образом, анемия создает предпосылки для высокой чувствительности организма к воздействию самых разнообразных экзо- и эндогенных факторов Этим и объясняется возникновение на фоне анемии различных заболеваний
Наиболее отчетливо дефицит кислорода при анемии проявляется нарушением работы мышечной ткани, что ведет к замедлению приобретения моторных навыков и выражается в задержке моторного развития и сниженной физической активности детей (Harahap Н, 2000) Такое ограничение биомеханической системы может простираться на когнитивное развитие, т к моторная активность влияет на интерсенсорную организацию мозга ребенка (Gottlieb G, Theien Е , 1998)
ЖДА в первые годы жизни - в период, совпадающий с интенсивным ментальным и психомоторным развитием, - является причиной сохраняющей долговременные последствия и может необратимо воздействовать на когнитивные функции
Информация в этой области представляет чрезвычайно актуаль-
ный раздел педиатрии, призванный на основе эпидемиологических, клинических, фармакоэкономических данных, усовершенствовать алгоритм диагностики и выбор оптимальных методов лечения
Цель: повысить эффективность диагностики и лечения ЖДА на основе изучения эпидемиологии анемии у детей Ставропольского края, особенностей клинического статуса с учетом возраста, анализа результативности различных схем ферротерапии, фармакоэкономиче-ской оценки использования различных препаратов железа
Задачи исследования:
1 Изучить показатель заболеваемости железодефицитной анемией детей Ставропольского края за период с 1994 по 2006 г г
2 Изучить причины, способствующие развитию заболевания и дать клиническую характеристику железодефицитной анемии у детей различных возрастных групп
3 Оценить клиническую эффективность применяемых схем терапии ЖДА
4 Провести фармакоэкономический анализ эффективности препаратов железа различных фармакологических групп
5 Разработать дифференцированный подход к лечению ЖДА у детей с учетом оценки уровня гомоцистеина в сыворотке крови
Научная новизна исследования. Впервые изучена заболеваемость железодефицитной анемией детей Ставропольского края Впервые, с помощью компьютерных методов изучения показателей крови, осуществлена систематизация результатов гематологического обследования у детей Ставропольского края, уточнены гематологические сдвиги, возникающие у пациентов с железодефицитной анемией Впервые в регионе проведен углубленный анализ сложившейся практики диагностики и лечения ЖДА на амбулаторно-поликлиническом этапе медицинского обслуживания детского населения Впервые проведено сопоставление сравнительной оценки эффективности применения различных лекарственных препаратов железа, используемых для лечения ЖДА с их фармакоэкономическим анализом. Впервые разработан и предложен для практического использования алгоритм диагностики и лечения ЖДА с учетом показателей уровня гомоцистеина
Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований позволили уточнить эпидемиологию, особенности клинического статуса ЖДА у детей Ставропольского края Научно обоснована концепция необходимости соблюдения алгоритма диагностики с рекомендацией дифференцированного подхода к лечению на основе
использования современных новейших технологий, в том числе определения уровня гомоцистеина - косвенного маркера дефицита витамина В]2 и фолиевой кислоты Практическая значимость работы согласуется с целями приоритетного национального проекта «Здоровье», направленного на улучшение состояния здоровья и качества жизни детей
Внедрение результатов исследования. Итоговые результаты диссертационного исследования и разработанные методические рекомендации внедрены и используются в лечебной практике врачей-педиатров отделения гематологии и детской онкологии КДКБ г.Ставрополя и врачей лаборатории клинической фармакологии «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии» г Ставрополя, в учебном процессе кафедр детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии, клинической фармакологии и педиатрии факультета последипломного образования СтГМА
Основные положения, выносимые на защиту:
1 Эпидемиологический анализ железодефицитной анемии детей Ставропольского края
2 Оценка эффективности лечения железодефицитной анемии у детей по результатам экспертизы существующих схем лечения
3 Дифференцированный выбор терапии железодефицитной анемии у детей в зависимости от уровня гомоцистеина в сыворотке крови больного
4 Фармакоэкономический анализ эффективности различных схем лечения железодефицитной анемии у детей
Публикации и апробация работы. Основные аспекты и положения диссертации опубликованы в периодической печати в виде 7 работ, из них 1 работа опубликована в журнале, входящем в «перечень изданий», рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Клиническая фармакология - от теории к практике» (Ставрополь, 2005), на XIII итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2005), на XIV итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2006), на совместном заседании кафедр детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии по апробации диссертацион-
ной работы ассистента кафедры детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии Ставропольской государственной медицинской академии
Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, клинической фармакологии (Ставрополь, 2007 год).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Работа изложена на 135 страницах стандартного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 17 рисунками Библиографический указатель включает 85 источников отечественной и 71 источник зарубежной литературы
Диссертационное исследование выполнено на кафедре детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии и кафедре клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствие с планом научных исследований академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №15 «Педиатрия и детская хирургия» Номер государственной регистрации - 01200411221
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Обследование наблюдаемых больных носило комплексный характер и включало в себя общеклиническую и специальную части Клиническое исследование проводилось в три этапа На первом этапе изучали показатель заболеваемости железодефицитной анемией детей Ставропольского края На втором этапе проанализирована медицинская документация больных ЖДА, лечившихся амбулаторно Третий этап включал оценку клинических проявлений, лабораторных показателей и методов терапии ЖДА у детей, лечившихся в стационаре
На первом этапе работы изучались показатели заболеваемости железодефицитной анемией детей Ставропольского края за период с 1994 по 2006 годы Для углубленного анализа заболеваемости железо-дефицитными состояниями детей Ставропольского края были использованы материалы информационно вычислительного центра Министерства здравоохранения Ставропольского края - отчетные документы краевого статистического бюро за период с 1994 по 2006 г г
Объектом исследования второго и третьего этапов являлись ис-
тории развития детей с ЖДА, находившихся на амбулаторном лечении в детских поликлиниках города и истории болезни детей с ЖДА, лечившихся в отделении гематологии и детской онкологии Краевой детской клинической больницы г Ставрополя Основным критерием включения в исследование служил верифицированный диагноз ЖДА, установленный впервые у детей, проживающих в Ставропольском крае и городе Ставрополе При анализе медицинской документации обращалось внимание на основные причины развития заболевания, клинические проявления и выполнение существующего стандарта диагностики ЖДА, обоснованность выбора лекарственных препаратов
Под наблюдением находилось 198 детей с диагнозом ЖДА, получавших лечение в амбулаторно-поликлинических условиях и 185 больных, лечившихся в отделении гематологии и детской онкологии КДКБ г Ставрополя
Все больные по возрасту были распределены на 5 групп В первую группу вошли дети в возрасте до 1 года, во вторую - от 1 года до 3 лет, в третью - от 4 до 6 лет, в четвертую - от 7 до 11 лет и в пятую -от 12 до 17 лет Такое распределение основано на существующих рекомендациях (Мазурин А В , Воронцова И М, 1999 год)
Все причины развития анемии были сгруппированы в зависимости от патогенетических механизмов возникновения заболевания. Обследование больных в условиях стационара позволяет выявить весь спектр сопутствующих заболеваний, часть из которых может являться причиной развития анемии Именно поэтому в одних и тех же возрастных группах удельный вес сопутствующих заболеваний различен в зависимости от объема обследования (поликлиника, стационар)
Для диагностики железодефицитного состояния учитывались основные лабораторное показатели, характеризующие состояние красной крови- количество эритроцитов, содержание гемоглобина, количество ретикулоцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), средний объем эритроцитов (MCV) Транспортный фонд железа определяли на основании значений следующих показателей сывороточное железо (СЖ) и общая железосвязывающая способность сыворотки крови (ОЖСС) Депонированный фонд железа определялся величиной ферритина сыворотки
Результаты ретроспективного и проспективного анализа лечения ЖДА вызвали необходимость объективизации выбора железосодержащих препаратов на основании сравнительного изучения эффективно-
сти, дифференцированного подхода к лечению в зависимости от уровня гомоцистеина и проведения фармакоэкономического анализа терапии
Изучение морфологии клеток крови проводилось с использованием компьютерного микроскопа «Мекос-Ц1» Компьютерный автоматический анализатор рассчитывал следующие показатели гемоглобин (г/л), эритроциты (1012/л), цветовой показатель, гематокрит (%), тромбоциты (109/л), лейкоциты скорость оседания эритроци-
тов (мм/ч) Помимо общих показателей гемограммы определялись и специфические показатели для каждого ростка кроветворения
Определение уровня гомоцистеина - проводили на 1шх анализаторе фирмы Эбботт (США)
Сравнение медицинских технологий предполагает не только оценку достигнутого терапевтического эффекта, но и проведение фармакоэкономического анализа Для проведения фармакоэкономи-ческой оценки использовался анализ «стоимость-эффективность» При этом для каждой из альтернатив (фармакотерапевтических технологий) вычислялся коэффициент стоимость-эффективность
КсЕ=С/Е, где
• К - коэффициент стоимость - эффективность, который показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности,
• С - затраты, прямые и косвенные;
• Е - эффективность лечения
За показатель эффективности принимали достижение нормализации показателей красной крови (гемоглобина и эритроцитов) по данным общего анализа крови через 1,5 - 2 месяца регулярного приема соответствующего препарата железа в полной возрастной дозе Анализ затрат на лечение производился с точки зрения независимой организации - плательщика (страховой организации) Учитываемые прямые затраты включали стоимость препаратов железа, затраты на обслуживание медперсоналом (первичный и повторный приемы) и стоимость лабораторного обследования Затраты на медицинское обслуживание в детской поликлинике и лабораторное обследование больных принимались в расчеты на основании данных краевого ФОМС по тарифам городской специализированной детской поликлиники (стоимость первичного приема, стоимость повторного приема врача, стоимость общего анализа крови, стоимость других лабораторных исследований, необходимых больному ЖДА согласно стандартам оказания амбулаторно-поликлинической помощи)
Результаты исследования подвергались вариационно-статисти-
ческой обработке с использованием критерия Пирсона (хи-квадрат) и точного критерия Фишера
Результаты исследования и их обсуяедение. За период с 1994 по 2006 годы заболеваемость анемиями в Ставропольском крае имела тенденцию к прогрессивному росту во всех возрастных группах, особенно у подростков Проведенный анализ данных об изменении заболеваемости анемиями детей в различных районах и городах Ставропольского края за несколько лет показал, что в ряде территорий выявлялся достаточно высокий уровень заболеваемости анемиями как у детей до 1 года, так и у детей старшего возраста В одной части районов преобладала заболеваемость детей первого года жизни, а в другой части - заболеваемость детей старшего возраста и подростков
Анализ клинических и гематологических данных у 198 больных, лечившихся амбулаторно, показал, что в структуре патологии легкая степень анемии была верифицирована у 167 детей (84,4%), среднетя-желая - у 28 больных (14,1%), тяжелая степень - у 3 пациентов (1,5%) В зависимости от возраста основными причинами, приводящими к ДЖ, в нашем исследовании у детей первого года жизни являлись следующие факторы антенатального характера, алиментарный дефицит железа и смешанный генез заболевания В более старшей возрастной группе (1-3 года) сохранялось приоритетное действие алиментарного дефицита железа, смешанный генез заболевания и нарушение кишечного всасывания - абсорбции В возрасте от 4 до 11 лет все эти факторы являлись причиной заболевания в единичных случаях, а в возрасте от 12 до 17 лет на первый план выступали хронические кровопотери
Известно, что клиническая картина ЖДС зависит от степени выраженности, скорости развития анемии и ее длительности Нами обращено внимание на совокупность проявлений сидеропенического симптомокомплекса, обусловленного снижением активности железосодержащих ферментов, и непосредственно анемического симптомокомплекса, обусловленного развитием анемической гипоксии Клинические проявления анемии у детей характеризовались определенным набором синдромов, встречавшихся с различной частотой в различных сочетаниях
Анализ сложившейся практики обследования в поликлинике детей, больных ЖДА выявил, что диагностический стандарт выполняется не в полном объеме В частности, при обращении в поликлинику проводится преимущественно определение уровня гемоглобина Даже подсчет эритроцитов и ретикулоцитов, а уж тем более определе-
ние содержания сывороточного железа, ОЖСС и др показателей регламентированных стандартом обследования у значительной части пациентов, не были выполнены
Проведенный ретроспективный анализ лечения ЖДА в условиях поликлиник г Ставрополя показал, что больным назначались различные препараты железа
Для удобства систематики и объективизации оценки выбора железосодержащих препаратов на основании сравнительного изучения их эффективности, согласно общепринятым стандартам, условно были выделены 3 возрастные группы. В первую группу вошли 52 ребенка в возрасте до 1 года, вторую группу составили 46 больных в возрасте от 1 года до 3 лет и в третьей группе оказалось 22 ребенка в возрасте старше 3 лет
Проведенная группировка основывалась на выборке, включающей больных, получавших одни и те же наиболее часто применяемые препараты железа, а именно «Актиферрин», «Ферроплекс», «Гемо-фер» и «Феррум Лек» у детей первых 3 лет жизни и «Феррум Лек», «Ферроплекс» и «Сорбифер» - у детей старше 3 лет
Установлено, что единого подхода к выбору препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у детей в условиях поликлиники нет Мотивацией выбора лекарственного средства, вероятнее всего, являлся личный опыт врача Большую роль в выборе медикамента играет и его стоимость
Результаты сопоставления эффективности различных препаратов железа (по приросту гемоглобина) у детей первого года представлены в табл. 1.
Таблица 1
Динамика уровня гемоглобина при лечении ЖДА у детей в возрасте до 1 года
Препарат Количество больных (п=52) Средний уровень гемоглобина (г/л) у детей по срокам лечения с достоверностью показателя (р)
До лечения 4-5 недель 6-7 недель 8-9 недель
Феррум Лек 7 93,6 ± 3,87 115,0 ±4,21* 121,5 ±2,5** -
Актиферрин 24 98,1 ±7,59 112,9 ± 4,14 119,4 ±4,79* -
Гемофер 6 90,5 ± 10,18 104,8 ± 9,48 113,3 ±4,60 115,5 ± 1,50*
Ферроплекс 15 87,1 ± 10,45 106,5 ± 11,32 114,7 ±7,83 124,3±1,71**
Примечание, достоверность различий (* - при р<0,05, **- при р <0,01) между группами до и после лечения.
При анализе эффективности используемых железосодержащих препаратов у больных этой возрастной группы получены результаты, определившие порядок расположения препаратов по убыванию активности «Феррум Лек», «Актиферрин», «Ферроплекс» и «Гемофер»
Во второй возрастной группе от Г года до 3 лет (табл 2) на последнем месте по результативности оказался препарат Ферроплекс.
Таблица 2
Динамика уровня гемоглобина при лечении ЖДА у детей в возрасте от 1 года до 3 лет
Лекарственные препараты Количество больных (п=46) Средний уровень гемоглобина (г/л) у детей по срокам лечения
До лечения 4-6 недель 6-8 недель 8-10 недель
Феррум Лек 10 96,7 ± 12,12 120,3 ± 7,42* 127,5 ± 1,5* -
Актиферрин 15 96,1 ±7,39 117,4±14,59* 118,5 ±3,62* 123,0 ±2,0**
Гемофер 6 99,3 ± 4,07 113,3 ±7,00* 124,0 ±2,59* -
Ферроплекс 15 94,9 ± 8,73 113,0 ±7,28* 117,4 ±8,12* 134,0 ± 13,0*
Примечание достоверность различий (* - при р<0,05, **- при р <0,01) между группами до и после лечения
В третьей группе (дети старше 3 лет) эффективность терапии не зависела от применяемого препарата
Таким образом, приведенные данные характеризуют клиническую эффективность различных железосодержащих препаратов
Одновременно с установлением клинической эффективности препаратов нами проведена фармакоэкономическая оценка эффективности этих препаратов
Целью фармакоэкономических исследований является не просто выбор наименее дорогого препарата железа, а определение наиболее эффективных альтернатив при наименьших затратах
Согласно принятым стандартам выделялись 2 курса терапии ЖДА Продолжительность первого курса лечения (купирующего) в среднем составляла от 1,5 до 2 месяцев в зависимости от нормализации показателей красной крови, второго (профилактического) - 1,5 месяца Всем больным назначались в целом сходные дозы в перерасчете на элементарное железо При этом возрастная терапевтическая доза при первом курсе составляла примерно 3-5 мг/кг/сутки, при втором - 'Л суточной терапевтической дозы
В результате проведенного фармакоэкономического анализа
удалось установить величину затрат на терапевтическое и профилактическое применение каждого из сравниваемых препаратов железа. Суммарная стоимость курса лечения каждым из этих препаратов у детей в возрасте до 1 года представлена в табл 3
Таблица 3
Расчет показателя «затраты - эффективность» у детей больных ЖДА в возрасте до 1 года при терапии _ различными препаратами железа _
Препараты Доля больных с положительным клиническим эффектом (%) Цена посещения врачей (РУ6) Стоимость лабораторного обследования (руб) «Затраты-эффективность» (руб)
Феррум Лек 66,7 340,46 62,99 1107,06
Актиферрин 44,4 338,92 95,89 1667,09
Ферроплекс 32,0 283,22 78,09 1685,64
Гемофер 23,1 234,64 52,68 1817,13
Таким образом, наименее затратным оказалось применение препарата «Феррум Лек»
В группе больных в возрасте от 1 года до 3 лет также выявлялись различия в эффективности применяемых препаратов железа Как и у младших детей, наиболее эффективными оказались «Актиферрин» и «Феррум Лек» Уже после первого месяца применения этих препаратов более чем у половины больных наблюдалась нормализация показателей красной крови В то же самое время, при лечении препаратами «Гемофер» и «Ферроплекс» в эти же сроки значения гемоглобина и числа эритроцитов нормализовались только у одного ребенка. Поэтому, несмотря на более высокие затраты на приобретение препаратов «Актиферрин» и «Феррум Лек», применение их оказывается предпочтительнее Препарат «Феррум Лек» является более выигрышным и по показателю «стоимость-эффективность» Что касается препарата «Гемофер», то с позиций клинико-экономической целесообразности он занял вторую позицию Последний из сравниваемых препаратов - «Ферроплекс» оказался наименее эффективным и наиболее затратным (табл 4)
Таблица 4
Расчет показателя «затраты - эффективность» у детей больных ЖДА в возрасте от 1 года до 3 лет при лечении препаратами железа
Препараты Доля больных с положительным клиническим эффектом (%) Цена посещения врачей (руб) Стоимость лабораторного обследования (руб) «Затраты-эффективность» (руб)
Феррум Лек 60 176,67 79,14 1386,84
Гемофер 27,3 239,66 55,89 1967,68
Актиферрин 54,2 173,81 57,89 2259,36
Ферроплекс 14,3 234,64 52,68 3166,57
Подводя итог проведенным исследованиям можно отметить полную аналогию клинической эффективности препаратов с экономической выгодой, а именно и клинически, и экономически предпочтительнее оказался «Феррум Лек»
Резюмируя изложенное, следует отметить, что для устранения имеющихся недочетов и упущений в обследовании и лечении ЖДА в условиях поликлиники, необходимо четкое выполнение врачами стандарта диагностики и дифференцированного назначения лекарственных препаратов с учетом клинико-фармакологической эффективности, что приведет к серьезной экономии, а также к снижению риска возникновения побочных эффектов терапии
С целью совершенствования стандартов оказания помощи при ЖДА в условиях стационара было обследовано 185 больных детей в возрасте от 2 месяцев до 17 лет (93 мальчика и 92 девочки)
По возрасту, все больные распределились следующим образом: до 1 года - 47 детей (25,4%), от 1 года до 3 лет - 78 больных (42,2%), от 4 до 6 лет - 6 детей (3,2%), от 7 до 11 лет - 9 больных (4,9%), от 12 до 17 лет - 45 детей (24,3%)
Выявлялись причины возникновения заболевания у детей старших и младших групп. В группе обследованных детей раннего возраста причинами заболевания достоверно чаще являлось действие факторов в антенатальном периоде, а также алиментарный дефицит железа В тоже время у детей старшей возрастной группы влияние этих факторов не отмечено Вместе с тем, нарушение кишечного всасывания, как причина ЖДА, обнаружена практически во всех возрастных груп-
пах Выявлен достаточный удельный вес состояний смешанного генеза.
В настоящее время объектом внимания многих исследователей становится метод исследования морфологии клеток крови с использованием специальных компьютерных систем, поэтому с помощью компьютерного геманализатора МЕКОС Ц1 проведено исследование показателей морфологии клеток крови у 43 больных анемией, лечившихся в стационаре
В группе обследованных детей - 137 пациентов (74,1%) получали этиотропное лечение в виде парентеральных препаратов железа, 29 больных (15,7%) - только пероральные железосодержащие препараты В случаях тяжелого течения анемии (19 детей - 10,2%) со значительным снижением уровня гемоглобина и числа эритроцитов, а также при наличии признаков гемической гипоксии, больным, помимо препаратов железа, назначалась заместительная терапия в виде трансфузий эритроцитарной массы, поэтому для достоверности сравниваемых показателей эти больные были исключены из разработки
Из 137 наблюдаемых больных, получавших лечение исключительно железосодержащими препаратами для парентерального введения, у 9 детей имела место анемия легкой степени, 75 больных страдали среднетяжелой формой заболевания и у 53 пациентов отмечена анемия тяжелой степени.
Для удобства оценки эффективности проводимой терапии нами рассчитаны средние величины показателей уровня гемоглобина и количества эритроцитов, как исходные, так и получаемые при контрольных исследованиях Эти величины рассчитывались для каждой из форм тяжести анемии.
При оценке динамики средних показателей уровня гемоглобина и числа эритроцитов при среднетяжелой форме анемии под влиянием проводимой терапии установлен более высокий еженедельный прирост гемоглобина, чем при легкой форме, что связано с более значительным исходным снижением этих показателей и, естественно, с более выраженным дефицитом железа Нормализация этих показателей происходит в основном к концу второй недели лечения
Еженедельный прирост гемоглобина у больных тяжелой формой анемии оказался более интенсивным, чем при среднетяжелой и легкой формах заболевания Максимальная величина еженедельного прироста гемоглобина зарегистрирована после второй недели лечения. Практически нормальные величины показателей красной крови у большинства больных отмечены к концу третьей недели лечения
Группа больных из 29 детей в качестве основного вида лечения получала пероральные железосодержащие препараты Из перораль-ных препаратов железа чаще использовались «Ферроплекс» - у 16 больных и «Актиферрин» - у 6 детей
При лечении больных с легкой степенью анемии пероральными препаратами железа еженедельный прирост гемоглобина в среднем составил за первую неделю 8,5 г/л, за вторую неделю 9,3 г/л У больных среднетяжелой формой заболевания по сравнению с легкой формой отмечается более интенсивный прирост уровня гемоглобина на первой недели лечения, составляющий в среднем 10,7 ± 2,56 г/л По мере продолжения лечения величина прироста гемоглобина за неделю становилась меньше Так, еженедельный прирост за вторую неделю составил в среднем 4,7 ± 0,94 г/л Суммарный прирост гемоглобина за 2 недели достиг уровня 15,4 г/л
Для оценки эффективности патогенетической терапии ЖДА больные были разделены на 2 группы в зависимости от вида проводимого лечения Первую группу составили больные, получавшие только железосодержащие препараты, вторую группу - дети, получавшие препараты железа в сочетании с витаминами, участвующими в синтезе гемоглобина
Для удобства сравнения эффективности различных методов лечения ЖДА в зависимости от степени тяжести мы провели сопоставление полученных результатов Было установлено, что у больных, которые получали вместе с препаратами железа витамины, участвующие в синтезе гемоглобина, выявляется тенденция к более заметному повышению уровня гемоглобина, чем у пациентов, которым были назначены только железосодержащие препараты
Индивидуальный анализ динамики уровня гемоглобина и количества эритроцитов установил, что у больных, получавших препараты железа в сочетании с фолиевой кислотой и витамином В а, величина прироста гемоглобина и числа эритроцитов была достоверно выше Проведение анализа с оценкой величины прироста гемоглобина за первую и вторую недели лечения подтвердило это наблюдение
На основании изложенного можно сделать вывод о том, что для лечения ЖДА целесообразно использовать одновременное применение железосодержащих препаратов с фолиевой кислотой и витамином В]2, участвующими в синтезе гемоглобина
Исходя из предположения, что в процессе формирования ЖДС имеет место также дефицит гемопоэтических факторов (фолиевая ки-
слота, витамин В12 и др), влияющих на процесс кроветворения и метаболизм эритроидного ростка, определение уровня гомоцистеина может служить одним из методов выявления сопутствующего дефицита фолиевой кислоты и витамина В12 В связи с этим было проведено исследование уровня гомоцистеина у 31 ребенка с диагнозом желе-зодефицитная анемия, находившихся на лечении в отделении гематологии и детской онкологии КДКБ г Ставрополя
В соответствии с выявленными значениями гомоцистеина больные были разделены на две группы первая - 16 пациентов - с повышенным, вторая - 15 - с нормальным содержанием гомоцистеина в плазме крови
При анализе причинных факторов развития ЖДА обнаружено, что у детей с высоким содержанием в сыворотке крови гомоцистеина достоверно чаще встречались причины, вызывающие нарушение абсорбции и хроническую кровопотерю Выявлено статистически достоверное преобладание вышеназванных доминирующих факторов у больных первой группы (р<0,05)
У пациентов второй группы, в качестве причины ЖДА статистически достоверно чаще (р<0,05) регистрировались алиментарные факторы раннее искусственное вскармливание, позднее введение прикорма, применение неадаптированных молочных смесей, преобладание в рационе мучной, молочной и молочно-растительной пищи, а также несбалансированная диета лишенная достаточного содержания мясных продуктов
В ходе исследования уровня гомоцистеина мы обратили внимание на взаимосвязь уровня гомоцистеина с содержанием СЖ и показателем ОЖСС. В группе детей с повышенным содержанием в сыворотке крови гомоцистеина (первая группа) значения ОЖСС были достоверно выше, чем у детей второй группы (с нормальным уровнем гомоцистеина)
У пациентов первой группы выявлена прямая корреляционная связь между уровнем СЖ и содержанием в крови гемоглобина (г=0,47, при р<0,05) и числа эритроцитов (г=0,38) Установлена отрицательная корреляция между уровнем СЖ и содержанием в крови ГЦ (г = - 0,47, при р<0,05)
Во второй группе больных (с нормальным уровнем гомоцистеина) также выявлена прямая взаимосвязь между содержанием железа в сыворотке крови и уровнем гемоглобина (г=0,41, при р<0,05) В то же самое время обнаружена отрицательная корреляция между уровнем
СЖ и величиной ОЖСС (г=-0,47, при р<0,05) Логично предположить, что степень повышения уровня ГЦ и снижение уровня СЖ взаимосвязаны
Таким образом, по данным нашего исследования повышение уровня ГЦ, являющегося косвенным признаком нарушения обмена витамина В12 и фолиевой кислоты, свидетельствует о возможности смешанного характера ЖДА у детей, в частности при наличии у них причин, ведущих к нарушению всасывания в ЖКТ как алиментарного железа, так и витамина В12 и фолиевой кислоты
В первой группе больных (с исходно повышенным уровнем го-моцистеина) антианемическая терапия обеспечила более высокие темпы прироста уровня гемоглобина, чем у пациентов с низким содержанием гомоцистеина (табл 5).
Таблица 5
Динамика уровня гемоглобина и количества эритроцитов у больных ЖДА с повышенным и нормальным содержанием гомоцистеина
Исходные показатели Показатели крови через 2 недели лечения
Больные I группы Больные II группы Больные I группы Больные II группы
Уровень гемоглобина 68,9±3,4 71,1 ±4,0 113,8±2,3* 103,8±2,0
Количество эритроцитов 2,9±0,2 2,9±0,2 4,0±0,1 3,7*0,12
*- статистически достоверные отличия между группами (р<0,05)
Несмотря на исходно меньшие значения показателей гемоглобина в группе больных с повышенным содержанием гомоцистеина, через две недели терапии прирост уровня гемоглобина был достоверно выше, чем в группе пациентов с нормальными значениями гомоцистеина
Таким образом, применение в терапии ЖДА наряду с препаратами железа цианокобаламина и фолиевой кислоты повышает эффективность лечения
На основании проведенного проспективного исследования, может быть разработан алгоритм диагностики и лечения ЖДА (рис 1)
Рисунок 1. Алгоритм диагностики и лечения ЖДА
Предложенный алгоритм диагностики и лечения ЖДА можно интерпретировать следующим образом При подозрении на анемию по ее клиническим признакам необходимо назначать целенаправленное обследование одновременно в условиях клинической и биохимической лабораторий. Для правильной оценки результатов обследования
все исследования необходимо проводить параллельно В клинической лаборатории необходимо исследовать общий анализ крови с подсчетом числа ретикулоцитов и морфологической характеристикой эритроцитов В биохимической лаборатории определяется «железо-комплекс» крови, включающий определение уровня сывороточного железа, ОЖСС и ферритина сыворотки
Верификация ЖДА становится безусловной, если в клинической лаборатории выявляют анемию со снижением гемоглобина, количества эритроцитов и цветового показателя Одновременно обнаруживаются и изменения морфологии эритроцитов (анизоцитоз, пойкилоци-тоз и гипохромия) Параллельно проводимые биохимические исследования выявляют снижение уровня сывороточного железа, ферритина сыворотки и повышение ОЖСС Если результаты клинического и биохимического обследования не укладываются в вышеприведенные параметры, то следует думать об анемии другого генеза и дополнить обследование другими методами исследования
На основании полученных результатов формулируют развернутый диагноз ЖДА с указанием степени выраженности и этиологии
Следующим этапом действий является назначение лечения Препаратом выбора рекомендуется «Феррум Лек» Вопрос о назначении только железосодержащих препаратов, либо о применении их в сочетании с фолиевой кислотой и цианокобаламином решается на основании исследования уровня гомоцистеина в сыворотке крови больного. При нормальном содержании гомоцистеина можно ограничится применением препаратов железа, при гомоцистеинемии - целесообразно применять эти препараты в сочетании с фолиевой кислотой и витамином В12 Контроль эффективности лечения проводится согласно регламентирующим документам в декретированные сроки
ВЫВОДЫ:
1 При анализе заболеваемости железодефицитной анемией в популяции детей Ставропольского края за период с 1994 по 2006 годы выявлен рост дефицита железа в возрасте до 1 года - в 1,3 раза, от 1 года до 14 лет- в 1,4 раза, от 15 до 17 лет - в 2,8 раза
2 В возрастном аспекте пик заболеваемости железодефицитной анемией как у амбулаторных, так и стационарных больных приходится на детей первых 3-х лет жизни (79,3% и 67,6% соответственно)
3 В основе развития железодефицитной анемии лежит комплекс причин У пациентов раннего возраста преобладали факторы прена-тального дефицита железа и факторы, обуславливающие несоответст-
вие потребности и поступления железа в организм У детей старшего возраста определяющее значение имели состояния, приводящие к повышенной кровопотере и нарушению всасывания
4 Клиническая оценка состояния больных выявила доминирование анемического (в 100% случаев), кардиального (30,3% амбулаторных и 88,1% стационарных больных) и астеновегетативного (22,2% и 76,2%, соответственно) синдромов Синдромологическая характеристика сидеропенического и анемического симптомокомплексов напрямую зависела от степени тяжести и длительности процесса
5 В результате клинического анализа заместительной терапии дефицита железа установлена высокая эффективность препарата «Феррум Лек» у детей различных возрастных групп в амбулаторно-поликлинических условиях
6 На основе фармакоэкономического исследования выявлена доминирующая экономическая альтернатива применения препарата «Феррум Лек» среди наиболее часто назначаемых пероральных фер-ропрепаратов на амбулаторно-поликлиническом этапе
7 Дифференцированный выбор схем терапии в зависимости от патогенетического варианта течения анемии в комплексном подходе с показателями гомоцистеина в сыворотке крови дает возможность оптимизировать лечебный эффект Больным с гипергомоцистеинемией лечение железодефицитной анемии целесообразно проводить препаратами железа в сочетании с фолиевой кислотой и цианокобаламином
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1 Повышенный уровень заболеваемости железодефицитной анемией в целом по Ставропольскому краю и выявленные доминирующие причины ее возникновения вызывают необходимость усиления мер, направленных на предупреждение заболевания, особенно у детей раннего возраста
2 Участковым педиатрам целесообразно рекомендовать строгое выполнение стандартов диагностики железодефицитной анемии с использованием современных технологий
3 Результаты проведенных клинико-экономических исследований в условиях поликлиники дают основание рекомендовать в качестве препарата выбора при лечении железодефицитной анемии лекарственное средство гидроксид-полимальтозного комплекса - «Феррум Лек».
4 Для дифференцированного подхода к лечению детей с железо-дефицитной анемией целесообразно использовать показатели гомоцистеина в сыворотке крови, как маркера недостатка фолиевой кислоты
и витамина Вп
А) при нормальном содержании гомоцистеина - можно ограничиться применением ферропрепаратов,
Б) у больных с повышенным уровнем гомоцистеина - целесообразно применять препараты железа в сочетании с фолиевой кислотой и цианокобаламином
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1 Стременкова, И А Фармакоэкономический анализ амбулаторного лечения железодефицитной анемии у детей / И А Стременкова, В А. Батурин, Ю А Филимонов // Проблемы стандартизации в здравоохранении -2006 -№11 -С 11-13
2. Стременкова, И А. Фармакоэкономический анализ лечения железодефицитной анемии у детей первого года жизни в условиях поликлиники / И А Стременкова, В А. Батурин, Ю А. Филимонов // Фундаментальные исследования в биологии и медицине сб науч тр / СГУ. - Ставрополь, 2006 - С 93-97
3 Стременкова, И А Диагностические критерии дефицита железа у детей / И.А. Стременкова, Т.В Грядская // Пульс медицины -2006. -№1.~ С 15-16.
4 Стременкова, И А Эффективность применения препаратов железа при железодефицитных состояниях у детей / И А Стременкова // Клиническая фармакология - от теории к практике сб науч тр. / СтГМА -Ставрополь,2005 -С 103-105
5. Клинико-эпидемиологические особенности железодефицитной анемии у детей (по данным информационного материала отделения гематологии-онкологии г Ставрополя) // XIII Итоговая (межрегиональная) научная конференция студентов и молодых ученых. Тезисы докладов /Ставрополь -Изд СтГМА -2005 - С 302-304.
6 Частота и особенности течения железодефицитных состояний у детей (по данным информационного материала поликлиник г Ставрополя) // Х1П Итоговая (межрегиональная) научная конференция студентов и молодых ученых. Тезисы докладов. / Ставрополь - Изд • СтГМА - 2005 - С. 304-305 (соавт Р Д Хапаева, А А. Постой и др )
7. Диагностические критерии дефицита железа и некоторые аспекты ферротерапии у детей г Ставрополя // XIII Итоговая (межрегиональная) научная конференция студентов и молодых ученых Тезисы докладов. / Ставрополь - Изд.: СтГМА - 2005 - С 306-307 (соавт: Р.Д Хапаева, А А Постой)
СТРЕМЕНКОВА Инна Алексеевна
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.
Сдано в набор 15 05 08 Подписано в печать 15 05 08 Формат 60x84 '/,6 Бумага типогр №2 Печать офсетная Гарнитура офсетная Уел печ 1,0 Уч -изд л 1,2 Заказ 1967 Тираж 100 экз
Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
Оглавление диссертации Стременкова, Инна Алексеевна :: 2008 :: Ставрополь
Список сокращений
Введение
ГЛАВА 1. Клинико-эиидемиологические особенности анемии у детей (обзор литературы)
1.1. Этиологические факторы анемии и влияние её на развитие детей
1.2. Патогенез, клинические особенности и лабораторные критерии диагностики железодефицитных состояний 1.3. Современное состояние вопросов терапии железодефицитной анемии 23 1.4. Гомоцистеин как показатель обмена цианокобаламина и фолиевой кислоты
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Расчет показателя заболеваемости железодефицитной анемией детей Ставропольском крае
2.2. Объект исследования, общая схема работы, дизайн
2.3. Изучение основных гематологических параметров у детей
2.4. Изучение морфологии клеток крови
2.5. Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови
2.6. Методика фармакоэкономического анализа терапии
2.7. Объем и методы статистической обработки результатов исследования
ГЛАВА 3. Заболеваемость железодефицитной анемией детей Ставропольского края (собственные наблюдения)
3.1. Анализ средних показателей заболеваемости железодефицитной анемией детей и подростков Ставропольского края
3.2. Анализ заболеваемости железодефицитной анемией детей в различных территориях Ставропольского края
ГЛАВА 4. Клинико-лабораторная характеристика и терапия же-лезодефицитной анемии у детей, лечившихся амбулаторио (собственные наблюдения)
4.1. Клинические проявления и лабораторные показатели анемии у амбулаторных больных
4.2. Сложившаяся практика лечения железодефицитной анемии в ам-булаторно-поликлинических условиях
4.3. Фармакоэкономический анализ эффективности лечения железо-дефицитной анемии в амбулаторно-поликлинических условиях
ГЛАВА 5. Клинико-лабораторная характеристика и терапия железодефицитной анемии у детей, лечившихся в условиях стационара (собственные наблюдения)
5.1. Клиническая характеристика и лабораторные показатели железо-дефицитной анемии у стационарных больных
5.2. Общая оценка эффективности препаратов железа различных фармакологических групп
5.3. Тактика лечения железодефицитной анемии с учетом показателя уровня гомоцистеина
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 107 ВЫВОДЫ 116 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ГГЦ - гипергомоцистеинемия
ГПК - гидроксид-полимальтозный комплекс
ГЦ - гомоцистеин
ДЖ - дефицит железа
КДКБ - Краевая детская клиническая больница ЖДА — железодефицитная анемия ЖДС - железодефицитное состояние ЖКТ - желудочно-кишечный тракт МТ - масса тела
ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки СЖ — сывороточное железо Fe - железо НЬ — гемоглобин
МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците МСНС — средняя концентрация гемоглобина в эритроците MCV - средний объем эритроцитов RDW — показатель анизоцитоза
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Стременкова, Инна Алексеевна, автореферат
Актуальность исследования; Высокая распространенность анемий у детей имеет социальную направленность и- является» актуально значимой. Среди всех анемий'в детском возрасте наиболее часто встречается; железодефицитная ее форма [3; 4, 18, 46, 61, 68, 98]. По данным Всемирной организат ции здравоохранения- (2002),, в мире почти 2 млрд. человек-страдают ЖДА и еще у 3,6 млрд. человек имеется латентный дефицит железа [7, 30J. Частота дефицита железа у детей составляет в среднем 17,5% у школьников и 30-60% у детей раннего возраста - в период наиболее интенсивных процессов окончательной дифференцировки. тканей, созревания; различных органов; и систем; формированиящентральной нервной системы; [18; 25].
В последние годы отмечен неуклонный рост дефицита железа ;у детей; что обусловлено» социально-экономическими^ проблемами современного» общества [30]. Сущностью ЖДА является нарушение продукции гемоглобина и эритроцитов в виду недостатка «строительного материала». В' свою очередь при ЖДА ухудшается снабжение кислородом тканей организма, т.е: высокая потребность в кислороде для обеспечения'роста и функционирования, систем внутренних органов; не; обеспечивается? имеющимся; дефицитом кислорода [48]. Естественно; чтоприэтих условиях страдают не только физические параметры, но и обмен веществ в целом. Таким образом; анемия создает предпосылки для высокой чувствительности организма к воздействию самых, разнообразных экзо- и эндогенных факторов. Этим; и объясняется возникновение на фоне; анемии различных заболеваний.
Наиболее отчетливо дефицит кислорода при анемии проявляется нарушением работы мышечной ткани, что ведет к замедлению приобретения моторных навыков и выражается в задержке моторного развития и; сниженной физической активности детей [111]. Такое ограничение биомеханической системы может простираться на когнитивное развитие, т.к. моторная активность влияет на интерсенсорную организацию мозга ребенка [110, 147].
ЖДА в первые годы жизни — в период, совпадающий с интенсивным ментальным и психомоторным развитием, — является причиной сохраняющей долговременные последствия и может необратимо воздействовать на когнитивные функции.
Информация в этой области1 представляет чрезвычайно актуальный раздел педиатрии, призванный на основе эпидемиологических, клинических, фармакоэкономических данных, усовершенствовать алгоритм диагностики и выбор оптимальных методов лечения.
Цель: повысить эффективность диагностики и лечения ЖДА на основе изучения эпидемиологии анемии у детей Ставропольского края, особенностей клинического статуса с учетом возраста, оценки результативности, различных схем ферротерапии, фармакоэкономической оценки использования различных препаратов железа.
Задачи исследования:
1. Изучить показатель заболеваемости железодефицитной анемией детей Ставропольского края за период с 1994 по 2006 г.г.
2. Изучить причины, способствующие развитию заболевания и дать клиническую характеристику железодефицитной анемии у детей различных возрастных групп.
3. Оценить клиническую эффективность применяемых схем терапии
ЖДА.
4. Провести фармакоэкономический анализ эффективности препаратов железа различных фармакологических групп.
5. Разработать дифференцированный подход к лечению ЖДА у детей с учетом оценки уровня гомоцистеина в сыворотке крови.
Научная новизна исследования. Впервые изучена заболеваемость железодефицитной анемией детей Ставропольского края. Впервые, с помощью компьютерных методов изучения показателей крови, осуществлена систематизация результатов гематологического обследования у детей Ставропольского края, уточнены гематологические сдвиги, возникающие у пациентов с железодефицитной анемией. Впервые в регионе проведен углубленный анализ сложившейся практики диагностики и лечения ЖДА на амбулаторно-поликлиническом этапе медицинского обслуживания детского населения. Впервые проведено сопоставление сравнительной оценки эффективности применения различных лекарственных препаратов железа, используемых для» лечения ЖДА с их фармакоэкономическим анализом. Впервые разработан."и предложен для практического использования* алгоритм диагностики и лечения ЖДА с учетом показателей уровня гомоцистеина.
Практическая значимость. Результаты проведенных исследований позволили уточнить эпидемиологию, особенности клинического статуса ЖДА у детей Ставропольского края. Научно обоснована концепция необходимости соблюдения алгоритма диагностики.с рекомендацией дифференцированного подхода к лечению на основе использования современных новейших технологий, в том числе определения уровня гомоцистеина — косвенного маркера дефицита витамина В]2 и фолиевой кислоты. Практическая значимость работы согласуется с целями приоритетного национального проекта «Здоровье», направленного на улучшение состояния здоровья и качества жизни детей.
Внедрение результатов исследования. Итоговые результаты диссертационного исследования и разработанные методические рекомендации внедрены и используются, в лечебной практике врачей-педиатров отделения гематологии и детской онкологии КДКБ г.Ставрополя- и врачей лаборатории* клинической фармакологии «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии» г.Ставрополя, в учебном процессе кафедр детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии, клинической фармакологии и педиатрии факультета последипломного образования СтГМА.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Эпидемиологический анализ железодефицитной анемии детей Ставропольского края.
2. Оценка эффективности лечения железодефицитной анемии у детей по результатам экспертизы существующих схем лечения.
3. Дифференцированный выбор терапии железодефицитной анемии у детей в зависимости от уровня гомоцистеина в сыворотке крови больного.
4. Фармакоэкономический анализ эффективности различных схем лечения железодефицитной анемии у детей.
Публикации и апробация работы. Основные аспекты и положения диссертации опубликованы в периодической печати в виде 7 работ, из них 1 работа опубликована в журнале, входящем* в «перечень изданий», рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на< научно-практической конференции «Клиническая фармакология — от теории к практике» (Ставрополь, 2005); на XIII итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2005); на XIV итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2006).
Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр детских болезней №1 с курсом анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, клинической фармакологии (Ставрополь, 2007 год).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 135 стра
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторная характеристика и фармакоэкономическая оценка лечения железодефицитной анемии у детей"
ВЫВОДЫ:
1. При анализе заболеваемости железодефицитной анемией в популяции детей Ставропольского края за период с 1994 по 2006 годы S выявлен рост дефицита железа в возрасте до 1 года - в 1,3 раза, от 1 года до 14 лет — в 1,4 раза, от 15 до 17 лет - в 2,8 раза.
2. В возрастном аспекте пик заболеваемости* железодефицитной анемией как у амбулаторных, так и стационарных больных приходится на детей первых 3-х лет жизни (79,3% и 67,6% соответственно).
3. В основе развития железодефицитной анемии лежит комплекс причин. У пациентов раннего возраста преобладали факторы прена-тального дефицита железа и факторы, обуславливающие несоответствие потребности и поступления железа в организм. У детей старшего возраста определяющее значение имели состояния, приводящие к повышенной кровопотере и нарушению всасывания.
4. Клиническая оценка состояния больных выявила доминирование анемического (в 100% случаев), кардиального (30,3% амбулаторных и 88,1% стационарных больных) и астеновегативного (22,2% и 76,2%, соответственно) синдромов. Синдромологическая характеристика сидеропенического и анемического симптомокомплексов напрямую зависела от степени тяжести и длительности процесса.
5. В результате клинического анализа заместительной терапии дефицита железа установлена высокая эффективность препарата «Фер-рум Лек» у детей различных возрастных групп в амбулаторно
5 поликлинических условиях.
6. На основе фармакоэкономического исследования выявлена доминирующая экономическая альтернатива применения препарата «Феррум Лек» среди наиболее часто назначаемых пероральных ферропрепаратов железа на амбулаторно-поликлиническом этапе.
7. Дифференцированный выбор схем терапии в зависимости от патогенетического варианта течения анемии в комплексном подходе с показателями гомоцистеина в сыворотке крови дает возможность оптимизировать лечебный эффект. Больным с гипергомоцистеине-мией лечение железодефицитной анемии целесообразно проводить препаратами железа в сочетании с фолиевой кислотой и цианоко-баламином.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Повышенный уровень заболеваемости железодефицитной анемией в целом по Ставропольскому краю и выявленные доминирующие причины её возникновения вызывают необходимость усиления мер, направленных на предупреждение заболевания, особенно у детей раннего возраста.
2. Участковым педиатрам целесообразно рекомендовать строгое выполнение стандартов диагностики железодефицитной анемии с использованием современных технологий.
3. Результаты проведенных клинико-экономических исследований в условиях поликлиники дают основание рекомендовать в качестве препарата выбора при лечении железодефицитной анемии лекарственное средство гидроксид-полимальтозного комплекса — «Феррум Лек».
4. Для дифференцированного подхода к лечению детей с железодефицитной анемией целесообразно использовать показатели гомоцистеина в сыворотке крови, как маркера недостатка фолиевой кислоты и витамина В12:
А) при нормальном содержании гомоцистеина - можно ограничиться применением ферропрепаратов;
Б) у больных с повышенным уровнем гомоцистеина — целесообразно применять препараты железа в сочетании с фолиевой кислотой и цианокобал амином.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Стременкова, Инна Алексеевна
1. Авксентьева, М.В. Основы стандартизации в здравоохранении : учеб. пособие / М.В. Авксентьева, В.В. Бальчевский, П.А. Воробьев и др. — М. : Ныодиамед, 2002. — 216 с.
2. Амонов, Р.А. Клиническая семиотика и красная кровь при железодефицитной анемии у школьниц пубертатного периода сельской местности / Р.А. Амонов, В.К.Хусанкова // Соврем, медицина. Теория и практика. 2003. - № 5. - С. 12-13.
3. Анемии у детей / Под ред. В.И. Калиничевой. Л.: Медицина, 1983.
4. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика и лечение : пособие для врачей-педиатров и гематологов // Под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева. М. : Макс Пресс, 2004. -216 с.
5. Анемия скрытая эпидемия / Пер. с англ. - М. : МегаПро, 2004. -76 с.
6. Аркадьева, Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий / Г.В. Аркадьева. М., 1999. - 59 с.
7. Белошевский, В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных. Воронеж, 2000. - 121 с.
8. Бойков, В. Расходы населения на медицинскую помощь и лекарственные средства / В. Бойков, Ф. Фили, И. Шейман и др. // Вопр. экономики. 1998. - № 10. - С. 101-117.
9. Вахрамеева, С.Н. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей / С.Н. Вахрамеева, С.Н. Денисова // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. — 1996. -№3. С. 26-29.
10. Владимирская, Е.Б. Гематологические показатели у здоровыхдетей и подростков / Е.Б. Владимирская, JI.B. Байдун, Н.В. За-мораева и др. М., 2000. - С. 456-498.
11. Волынец, Г.В. Железодефицитная анемия у детей с патологией органов пищеварения / Г.В. Волынец, А.Н. Хавкина, M.JI. Бабаян и др. // Рус. мед. журн. 2004. - № 3. - С. 160-164
12. Воробьев, П.А. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьев.- М., 2001. С. 36-94.
13. Ганиева, М.Г. Распространенность железодефицитных состояний у детей / М.Г. Ганиева, Э.А. Зеваев, М.М. Низаметдинова // Мед. журн. Узбекистана. 1991. - № 5. - С. 30-32.
14. Гематологические болезни у детей / Под ред. М.П. Павловой. — Минск : Вышейшая школа, 1996.
15. Гематология детского возраста / Под ред. Н.А. Алексеева. — Спб.: Гиппократ, 1998.
16. Гематология. Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдулка-дырова. М. : Эксмо; СПб. : Сова, 2004. - 928 с.
17. Гематология / онкология детского возраста / Под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. М. : ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2004. - 792 с.
18. Грибакин, С.Г. Значение продуктов детского питания, обогащенных железом, в профилактике железодефицитной анемии / С.Г. Грибакин // Вопр. соврем, педиатрии. 2002. - № 5. - С. 52-56.
19. Григорьев, К.Н. Железодефицитная анемия у детей / К.Н. Григорьев // Мед. помощь. 2002. - № 2. - С. 18-21.
20. Гусева, С.А. Болезни системы крови. Справочник / С.А. Гусева,
21. B.П. Вознюк, М.Д. Балынин. — Киев : Логос, 2001. 542 с.
22. Дворецкий, Л.И. Железодефицитные анемии / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. журн. 1997. - № 19. с. 1234-1242.
23. Дворецкий, Л.И. Гипохромные анемии / Л.И. Дворецкий // Ревматология / гематология. 2001. - № 9. — С. 443-450.
24. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. — М. : Славянский диалог, 2001. — 143 с.
25. Диагностика и лечение железодефицитной анемии у детей : метод. пособие для врачей. — М., 2004. — 45 с.
26. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика анемий / В.В. Долгов,
27. C.А. Луговская, В.Т. Морозова и т.д. — Ржев : Губернская медицина, 2001. 84 с.
28. Дягилева, О.А. Определение содержания ретикулоцитов в периферической крови: клиническое значение и современные методические возможности / О.А. Дягилева, Т.Г. Сарычева, Г.И. Козинец // Гематология и трансфузиология. 2000. - № 2. — С. 37-42.
29. Ермоленко, В.М. Физиология метаболизма железа / В.М. Ермоленко, Н.Н. Филатова // Анемия. 2004. - № 1. - С. 3-10.
30. Железный клуб России. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. М. : Славянский диалог, 1981. - 139 с.
31. Железодефицитные состояния у детей / Под ред. В.Н. Чернышева.
32. Захарова, И.Н. Современные аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний у детей / И.Н. Захарова, Н.А. Коровина, Н.А. Малова // Вопр. соврем, педиатрии. 2002. - № 1.-С. 60-62.
33. Захарова, И.Н. Выбор препаратов железа для ферротерапии железодефицитной анемии у детей / И.Н. Захарова, A.JI. Заплат-никова, Н.Е. Малова // Рус. мед. журн. 2003. - № 1. - С. 38-41.
34. Иванова, Н.В. Функциональное состояние эритроцитов при анемии у детей в районах с повышенной антропогенной нагрузкой / Н.В. Иванова, Н.И. Аверьянова, В.М. Аксенова и др. // Рос. педиатр, журн. 2002. - № 5. - С. 24-26.
35. Идельсон, Л.И. Гипохромные анемии / Л.И. Идельсон. — М. : Медицина, 1981 192 с.
36. Ийп, Р. Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста : материалы 9 Международ. Симпозиума / Р. Ийп.- М., 1995. С. 6-22.
37. Истаманова, Т.С. Функциональная гематология / Т.С. Истама-нова, В.А. Алмазов, С.В. Канаев. Л. : Медицина, 1973. - 310 с.
38. Казюкова, Т.В. Лечение железодефицитной анемии у детей раннего возраста / Т.В. Казюкова, А. Фаллух, А.А. Левина и др. // Педиатрия. 2000. - № 2. - С. 15-18.
39. Казюкова, Т.В. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии / Казюкова, Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова // Клинич. фармакология и терапия. — 2000. № 2 — С. 8891.
40. Казюкова, Т.В. Проблемы терапии железодефицитной анемии у детей / Т.В. Казюкова, Г.А. Самсыгина, А.Л. Левина // Педиатрия. 2002-№ 6 - С. 4-10.
41. Калиничева, В.И. Анемии у новорожденных детей / В.И. Кали-ничева // Педиатрия. 1984. - № 4. - С. 54-59.
42. Климкович, Н.Н. Экология и железодефицитные анемии у детей республики Беларусь / Н.Н. Климкович, Т.Н. Козарезова,
43. Е.Н. Слобожанина и др. // Педиатрия. 1998. - № 2. - С. 58-62.
44. Клиническая онкогематология : рук. для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - 572 с.
45. Козинец, Г.И. Клетки крови и костного мозга: Атлас / Г.И. Ко-зинец, З.Г. Шишканова, Т.Г. Сарычева и др. М.: Мед. ин-форм. агентство, 2004. - 203 с.
46. Козловская, JI.B. Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования / JI.B. Козловская, А.Ю. Николаев. -М. : Медицина, 1984.
47. Кольцов, О.В. Особенности клинической картины, диагностика и лечение случайных отравлений ферросодержащими препаратами у детей : автореф. дис. канд. мед. наук / О.В. Кольцов. — Новосибирск, 2002.
48. Коровина, Н.А. Железодефицитные анемии у детей : рук. для врачей / Н.А. Коровина, A.JI. Заплатников, И.Н. Захарова. — М., 1999.-61 с.
49. Коровина, Н.А. Профилактика дефицита витаминов it микроэлементов у детей : справоч. пособие для врачей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, А.Л. Заплатников. М., 2000.
50. Коровина, Н.А. Профилактика и лечение железодефицитных состояний у детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, А.Л. Заплатников и др. // Лечащий врач. 2004. - № 1. - С. 24-28.
51. Кузнецова, Ю.В. Автоматический анализ клеток крови в дифференциальной диагностике и мониторинге лечения микроци-тарных анемий у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Кузнецова. М., 2004.
52. Малаховский, Ю.Е. Легкая форма железодефицитной анемии и латентный дефицит железа — пограничные состояния детей первых двух лет жизни / Ю.Е. Малаховский, Ф.К. Манеов, Е.Г.
53. Сарычева // Педиатрия. 1988. - № 3. - С. 27-34.
54. Малова, Н.Е. Эффективность применения комплекса гидрокси-да железа (III) с полимальтозой (Феррум Лек) при железодефи-цитных состояниях у детей раннего возраста / Н.Е. Малова, Н.А. Коровина, И.Н. Захарова и др. // Педиатрия, 2002. № 6. — С. 67-72.
55. Мальцев, С.В. Влияние экологических факторов на развитие анемии у беременных, детей и подростков / С.В. Мальцев // Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей : сб. науч. тр. М. : Славянский диалог, 2001. - С. 98-107.
56. Мерков, A.M. Общая теория и методика санитарно-статисти-ческого исследования / A.M. Мерков. М., 1963.
57. Мерков, A.M. Статистическая оценка достоверности результатов исследования / A.M. Мерков. М., 1965. - 120 с.
58. Мерков, A.M. Здоровье населения и методы его изучения / A.M. Мерков. М.: Статистика, 1979. - 232 с.
59. Мерков, A.M. Санитарная статистика / A.M. Мерков; JI.E. Поляков. JI. : Медицина, 1979. - 384 с.
60. Митерев, Ю.Г. Железодефицитные анемии и состояния (диагностика, лечение, профилактика) / Ю.Г. Митерев, JI.H. Воронина // Клинич. медицина. 1992. - № 7-8. - С. 69-77.
61. Никуличева, В.И. Железодефицитные анемии / В.И. Никуличе-ва, Л.И. Идельсон, Ю.Г. Митерев. Уфа, 1993.
62. Ожегов, A.M. Обмен некоторых микроэлементов и эффективность применения препарата «Тотема» у детей раннего возраста с железодефицитной анемией / A.M. Ожегов, С.В.Мальцева, Е.А. Ожегов // Рос. педиатр, журн. 2004. - № 6. - С. 47-50.
63. Основы стандартизации в здравоохранении в условиях Обязательного медицинского страхования : учеб. пособие / Под ред.
64. В.З. Кучеренко, А.И. Вялкова, П.А. Воробьева. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2000. - 392 с.
65. Папаян, А.В. Анемии у детей / А.В. Папаян, Л.Ю. Жукова. -СПб. : Питер, 2001.-384 с.
66. Петров, В.И. Фармакоэкономические исследования в системе российского здравоохранения / В.И. Петров, А.В. Сабанов // Клинич. исследования лекарственных средств в России. 2004. - № 1.-С. 7-9.
67. Поляков, Л.Е. Статистические методы исследования в медицине и здравоохранении / Л.Е. Поляков. Л., 1971. - 200 с.
68. Прикладная фармакоэкономика : учеб. пособие / Под ред. В.И. Петрова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 336 с.
69. Рудакова, А.В. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности / А.В. Рудакова, П.Ф. Хевщук. СПб. : ВМедА, 2002. - 256 с.
70. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд. - М. : Ньюмедиамед, 2002. - Т. 1. - 280 с.
71. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — 3-е изд. М. : Ньюмедиамед, 2003. — Т. 2. — 277 с.
72. Румянцев, А.Г. Железодефицитные состояния у детей раннего возраста. Лекции по педиатрии. Т. 1 / А.Г. Румянцев, В.М. Чернов.-М., 2001.
73. Румянцев, А.Г. Болезни перегрузки железом / А.Г. Румянцев, Ю.Н. Токарев. М. : ИД Медпрактика, 2004.
74. Рустамова, М.С. Динамика изменения запасов железа в организме женщины в течении беременности / М.С. Рустамова // Вопр. охраны материнства. 1991. - № 1. - С. 50-54.
75. Сахарова, Е.С. Современные принципы патогенетического лечения анемии недоношенных детей / Е.С. Сахарова, Е.С. Кешишян // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2004. - № 1. - С. 16-19
76. Сергеева, А.И. Показатели метаболизма железа у беременных женщин и детей раннего возраста / А.И. Сергеева, К.Ф. Султанова, А.А. Левина //Гематол. и трансфузиол. 1993, № 9-10. -С. 30-33.
77. Синевич, О.Ю. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста: некоторые аспекты метаболических нарушений, их медикаментозная коррекция / О.Ю. Синевич, М.И. Степанов // Педиатрия. 2002. - № 2. - С. 54-59.
78. Соболева, М.К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста и кормящих матерей и ее лечение и профилактика Маль-тофером и Мальтофером-ФОЛ / М.К. Соболева // Педиатирия. -2001.-№6.-С. 27-32.
79. Соболева, М.К. Клинические и лабораторные маркеры дефицита и перегрузки организма железом / М.К. Соболева // Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей : сб. науч. тр. М. : Славянский диалог, 2001. - С. 71-86.
80. Соболева, М.К. Эффективность ферропрепаратов и их побочные действия при лечении железодефицитной анемии у детей раннего возраста / М.К. Соболева // Педиатрия. 2004. - № 1. -С. 79-83
81. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М. : АстраФармСервис, 2002. 1520 с.
82. Тетюхина, Л.Н. Профилактика дефицита железа как мера по снижению заболеваемости детей / Л.Н. Тетюхина, Л.М. Казакова // Педиатрия. 1987. - № 4. - С. 72-73.
83. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии. -М. : МЕДПРАКТИКА, 2003. 264 с.
84. Фатеева, Е.М. Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста / Е.М. Фатеева, Т.Н. Сорванова // Материалы 9 Международ, симпозиума. М., 1995. - С. 49-55.
85. Филатов, Н.Н. Педиатрия / Н.Н. Филатов. 1999. - № 3. - С. 1016.
86. Чернышев, В.Н. Заболевания детского возраста. Метод, пособие к практ. занятиям по детским болезням для студентов IV курса педиатр, фак-та. Ч. 1 / В.Н. Чернышев. — Ростов-на-Дону, 1998.
87. Чубарев, В.Н. Фармацевтическая информация / В.Н. Чубарев. -М.: Вилар-М, 2000. 442 с.
88. Чучалин, А.Г. Формулярная система: ключевые понятия / А.Г. Чучалин, Ю.Б. Белоусов, B.C. Шухов // Рус. мед. журн. — 1999. — № 15.-С. 699-701.
89. Шабалов, Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов. СПб. : Питер, 2000.
90. Afanas ev, I.В. Colloque Int. "Elements Trace, Radicaux libre et Pathologies oxydatives" / I.B. Afanas ev, L.G. Rjrkina. Tunisie, 1998. - 44 p.
91. Ahmed, F. Anaemia in Bangladesh: a review of prevalence and aetiology / F. Ahmed // Pule. Health. Nutr. 2000. - Vol. 3, № 4. - P. 385-393.
92. Armada, E. Neither folic nor folinic acid normalize homocysteine levels in hemodialysis patients / E. Armada, C. Perez, A. Otero et al.//Clin Nephrol.-2003.-Vol. 60, №3,- P. 168-175.
93. Basskin, L.E. Practical Pharmacoeconomics / L.E. Basskin. -Cleveland: Advanstar Communication, 1998. 174 p.
94. Birengen, Z. Affective reorganization in the infant, the mother and the dyad the role of upright locomotion and its timing / Z. Birengen, R.N. Emde, J.J. Campos et al. // Child Dev. 1995. - Vol. 66. -P. 499-514.
95. Blacher, J. Hyperhomocysteinemia in coronary artery diseases. Apropos of a study on 102 patients / J. Blacher, G. Montalescot, A. Ankri et al. // Arch Mai Coeur Vaiss. 1996. - Vol. 89, № 10. - P. 1241-1246.
96. Bukowska, H. Does the type of hormone replacement therapy affect lipoprotein (a), homocysteine, and C-reactive protein levels in postmenopausal women? / H. Bukowska, S. Stanosz, E. Zochowska et al. // Metabolism. 2005. - Vol. 54, № 1. - P. 72-78.
97. Camici, M. Cardiovascular prevention: new biochemical plasmatic markers of risk / M. Camici, A. Sagripanti // Minerva Med. 2002. - Vol. 93, № 4. - P. 275-286.
98. Cardoso, M.A. Anaemia, iron deficiency and malaria in a rural community in Brazilian Amazon / M.A. Cardoso, M.U. Ferreira, L.M. Camargo // Eur J Clin Nut. 1994. - Vol. 48, № 5. - P. 326332.
99. Centers for Disease Control. Pediatric nutrition surveillance system United States, 1980-1991. - MMWR, 1992: - Vol. 41, (SS-7). - P. 1-24.
100. Commey, J.O. Childhood deaths from anaemia in Accra, Ghana / J.O. Commey, P. Dekyem // West Africa J. Med. 1995. - Vol. 14, № 2.-P. 101-104.
101. Cook, J.D. Iron-deficiency anaemia / J.D. Cook // Bailliers Clin.
102. Haemat. 1994. - Vol. 7, № 4. - P. 787-804.
103. Czajka-Narins, D.M. Nutrition and social correlates in iron deficiency anemia / D.M. Czajka-Narins, T.B. Haddy, D.J. Kallen // Am. J. Clin. Nutr. 1978. - Vol. 31. - P. 955-960.
104. Dallman, P.R. Iron deficiency in infancy and childhood / P.R. Dallman, M.A. Siimes, A. Stekel // Am. J. Clin. Nutr. 1980. - Vol. 33.-P. 86-118.
105. Dallman, P.R. Prevalence and causes of anemia in the United States, 1976 to 1980 / P.R. Dallman, R. Yip, C. Johnson // Am. J. Clin. Nutr. 1984. - Vol. 39. - P. 437-445.
106. De Andraca I. Iron deficiency anemia and its effects upon psychological development at pre-school age: a longitudinal study / I. de Andraca, T. Walter, M. Castillo et al. Switzerland, 1990. - P. 53-62
107. De Andraca, I. Psychomotor development and behavior in iron-deficient anemic infants / I. de Andraca, M. Castillo, T. Walter // Nutr. Rev. 1997. - Vol. 55. - P. 125-132.
108. De Maeyer, E.M. Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care / E.M. de Maeyer. WHO. - Geneva, 1989.
109. Drummond, M.F. Methods for the economic evaluation ofhealh care programmes / M.F. Drummond, B. OrBrien, G.L. Stoddart et al. — 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 1997.
110. E1-Sahn, F. Anaemia among Egyptian adolescents: prevalence and determinants / F. el-Sahn, S. Sallam, A. Mandil et al. // East Mediterr Health J. 2000. - Vol. 6, № 5-6. - P. 1017-1025.
111. Fowler, B. Homocystein-an independent risk factor for cardiovascular and thrombotic diseases / B. Fowler // Ther Umsch. 2005. — Vol. 62, №9.-P. 641-646.
112. Glowinska, B. Elevated concentrations of homocysteine in childrenand adolescents with arterial hypertension accompanying Type 1 diabetes / B. Glowinska, M. Urban, J. Peczynska et al. // Med Sci Monit. -2001.-Vol. 7, № 6.-P. 1242-1249.
113. Goodman, J.F. Infant intelligence: do we, can we, should we assess it? / J.F. Goodman // Handbook of Psychological and Educational Assessment of Children / Eds. C.R. Reynolds; R.W. Kamphaus. -New York, 1990.-P. 183-208,
114. Johanesson, M. Economics, pharmacenticals and pharmacoeconom-ics /М. Johanesson, B.D. O'Brein // Med. Decis. Making. 1998. -№ 18.-P. 1-3.
115. Johnson, M.H. Developmental Cognitive Neuroscience / M.H. Johnson. Blackwell, 1997.
116. Kim, I. Pregnancy nutrition surveillance system-United States, 19791990 / I. Kim, D.W. Hungerford, R. Yip et al. MMWR. - 1992. -Vol. 41, (SS-7). - P. 25-41.
117. Laraqui, A. Homocysteine, lipoprotein (a): risk factors for coronary heart disease / A. Laraqui, N. Bennouar, F. Meggouh et al. // Ann Biol Clin (Paris). 2002. - Vol. 60, № 5. - P. 549-557.
118. Lasky, R.E. The predictive validity of infant assessments in rural Guatemala / R.E. Lasky, R.E. Klein, C. Yarbrough et al. // Child Dev. 1981. - Vol. 52. - P. 847-856.
119. Leenstra, T. Prevalence and severity of anemia and iron deficiency: cross-sectional studies in adolescent schoolgirls in western Kenya / T. Leenstra, S.K. Kariuki, J.D. Kurtis et al. // Eur. J. Clin. Nut. -2004. Vol. 58, № 4. - P. 681-691.
120. Lewis, M.D. The promise of dynamic systems approaches for an integrated account of human development / M.D. Lewis // Child Dev. -2000.-Vol. 71.-P. 36-43.
121. Life in the 21st Century, a Vision for all // The World Health Report. 1998.
122. Lozo, V.B. Long-term developmental outcome of infants with irondeficiency / V.B. Lozo, E. Jimenez, A.W. Wolf // N. Engl. J. Med. -1991.-Vol. 325.-P. 687-694.
123. Lozoff, B. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency / B. Lozoff, E. Jimenez, A.W. Wolf // N. Engl. J. Med. -1991.-Vol. 325. P. 687-694.
124. Malinow, M.R. Short-term folic acid supplementation induces variable and paradoxical changes in plasma homocysteine concentrations / M.R. Malinow, P.B. Duell, M.A. Williams et al. // Lipids. -2001. Suppl. 36.-S. 27-32.
125. Mathez, Ch. Homocystein and cardiovascular risk: is dosage useful? / Ch. Mathez, L. Trueb, R. Darioli et al. // Schweiz Rundsch Med Prax. 2004. - Vol. 93, № 50. - P. 2093-2097.
126. McCall, R. Infant cognition and its relation to mature intelligence / R. McCall, C.W. Mash // Ann. Child Dev. 1994. - Vol. 10. - P. 2756.
127. Meisels, S.J. Assessing intellectual and affective development before age three: a perspective on changing practices / S.J. Meisels, S. Atkins-Burnett // Food Nutr. Bull. 1999. - Vol. 20. - P. 23-33.
128. Morley, R. Iron fortified follow on formula from 9 to 18 months improves iron status but not development or growth: a randomised trial / R. Morley, R. Abbott, S. Fairweather-Tait et al. // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 81. - P. 247-252.
129. Musaiger, A.O. Anaemia among 6 year old children in the United Arab Emirates / A.O. Musaiger, A. Abdulghafoor, H. Radwan // Eur. J. Clin. Nut. 1996. - Vol. 50, № 9. - P. 636-637.
130. Neisser, U. Intelligence: known and unknowns / U. Neisser, G. Boo-doo, T.J. Bouchard et al. // Am. Psychol. 1996. - Vol. 51. - P. 72101.
131. Neve, J. The nutritional importance and pharmacologic effects of соbait and vitamin В 12 in man / J. Neve // J. Pharm. Belg. — 1991. — Vol. 46, №4.-P. 271-80.
132. Owen, G.M. Pre-school children in the United States: who has iron deficiency? / G.M. Owen, A.H. Lubin, P.J. Garry // J. Pediatr. — 1971. Vol. 79. - P. 563-568.
133. Pollitt, E. Stability, predictive validity and sensitivity of mental and motor development scales and pre-school cognitive tests among low-income children in developing countries / E. Pollitt, N. Triana // Food Nutr. Bull. 1999. - Vol. 20. - P. 45-52.
134. Quizhpe, E. Prevalence of anaemia in schoolchildren in the Amazon area of Ecuador / E. Quizhpe, M. San Sebastian, A.K. Hurtig et al. // Rev Panam Salud Publica. 2003. - Vol. 13, № 6. - P. 355-361.
135. Ramdath, D.D. Iron status of schoolchildren with varying intensities of Trichuris trichiura infection / D.D. Ramdath, D.T. Simeon, M.S. Wong et al. //Parasitology. 1995.-Vol. 110.-P. 347-351.
136. Reis, R.P. The effect of sex and menopause on basal blood levels of homocysteine and after methionine loading / R.P. Reis, J. Azinheira, H.P. Reis et al. // Rev Port Cardiol. 1999. - Vol. 18, № 2. - P. 155159.
137. Sameroff, A. General systems theories and developmental psychopa-thology / A. Sameroff // Developmental Psychopathology / Eds. D. Cicchetti, D.J. Cohen. New York, 1995. - Vol. 1. Theory and Methods Wiley. - P. 659-695.
138. Screening for Iron Deficiency Anemia Including Iron Prophylaxis : Recommendation // The World Health report. 22. - 1998.
139. Senaratne, M.P. Elevation of plasma homocysteine levels associated with acute myocardial infarction / M.P. Senaratne, J. Griffiths, J. Na-gendran // Clin Invest Med. 2000. - Vol. 23, № 4. - P. 220-226.
140. Sherri, V.A. Haemoglobin and ferritin concentrations in childrenaged 12 and 18 months / V.A. Sherri, A.M. Emond, N. Hawkins et al. // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 80. - P. 153-157.
141. Strum, B.L. The use of pharmacoepidemiology to stydy beneficial drug effects / B.L. Strum, K.L. Melmon // Pharmacoepidemiology. -2d ed. NY: Willey, 1994. - P. 449-467.
142. Thelen, E. Dynamic system theories / E. Thelen, L.B. Smith // Handbook of Child Psychology / Eds. W. Damon, R.M. Lerner. Vol. 1. Theoretical Models of Human Development. - New York, 1998. - P. 563-634.
143. UN FAO annual report «The state of Food Insecurity in the World 2002» // http://www.fao.org/DQCREP/005/Y7352em352e00.HTM
144. Wainwright, P.E. Early nutrition and behavior: a conceptual framework for critical analysis of research / P.E. Wainwright, G.R. Ward // Developing Brain and Behaviour: The Role of Lipids in Infant Formula / Eds. Dobbing. New York, 1997. - P. 387-414.
145. Walter, T. Iron deficiency anemia: adverse eVects on infant psychomotor development / T. Walter, I. de Andraca, P. Chadud et al. // Pediatrics. 1989. - Vol. 84. - P. 7-17.
146. Williams, J. Iron supplemented formula milk related to reduction inpsychomotor decline in infants from inner city areas: randomized study / J. Williams, A. Wolff, A. Daly et al. // Br. Med. J. 1999. -Vol. 318.-P. 693-698.
147. Wored Health Organization. The Wored Health Report 2001. Mental health: new understanding, new hope. Geneva WHO, 2001. - 1781. P
148. Yip, R. The roles of inflammation and iron deficiency as causes of anemia / R. Yip, P.R. Dallman // Am. J. Clin. Nutr. 1988. - Vol. 48.-P. 1295-1300.
149. Yip, R. Declining prevalence of anemia among low-income children in the United States / R. Yip, N.J. Binkin, L. Fleshood et al. // JAMA. 1987. - Vol. 258. - P. 1619-1623.
150. Yip, R. Declining prevalence of anemia in childhood in a middle-class setting: a pediatric success story? / R. Yip, K.M. Walsh, M.G. Goldfarb et al. // Pediatrics. 1987. - Vol. 80. - P. 330-334.
151. Zhloba, A.A. Liquid chromatographic determination of total homocysteine in blood plasma with photometric detection / A.A. Zhloba, E.L. Blashko // J. Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci. — 2004. Vol. 800, № 1-2. - P. 275-280.