Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Клинико-лабораторная диагностика ладонно-подошвенных форм псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями

На правах рукописи

СЕРЕБРЯКОВА Ирина Сергеевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА В СОЧЕТАНИИ С УРОГЕНИТАЛЬНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.10 — кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 АПР 2013

Санкт-Петербург — 2013

005052341

Работа выполнена ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна доктор медицинских наук профессор Данилов Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

Жирков Анатолий Михайлович, доктор медицинских наук профессор, ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник отдела клинической ангиологии

Заславский Денис Владимирович доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры дерматовенерологии, главный дерматовенеролог и косметолог Минздрава Российской Федерации в Северо-Западном федеральном округе

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится <<J9»иса^Ь 2013 г. власов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.4/2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России по адресу: 197374, Санкт-Петербург, ул. Оптиков, д.54.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Псориаз занимает одно из ведущих мест среди хронических рецидивирующих дерматозов. В развитых странах псориазом страдает от 1,5-3 % до 5-7 % населения в зависимости от географического положения популяции (Федоров С.М., 2001; Олисова О.Ю., 2004; Павлова О.В., 2005; Gelfand J.M., 2005). Заболеваемость псориазом колеблется от 3 до 15% среди всех кожных заболеваний (Скрипкин Ю.К., 1995; Мельниченко А.Б., Кочергин Н.Г., Белоусова Т.А., 2010). В последнее время в России отмечается рост заболеваемости псориазом, в том числе, его тяжелыми и торпидно протекающими формами (псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз, ладонно-подошвенный псориаз и др.) Также отмечается появление тяжелых форм псориаза у лиц молодого трудоспособного возраста (Кубанова A.A., 2004; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Соловьев A.M., 2010).

По данным современной литературы псориаз - это генетически детерминированное мультифакторное хроническое заболевание с преимущественным поражением кожи, в основе которого лежит гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, изменение иммунного гомеостаза кожи с образованием цитокинов и медиаторов, усиливающих пролиферацию «неполноценных» кератиноцитов, а также индуцирующих воспалительную реакцию в дерме (Довжанский С.И., Пинсон И.Я., 2006; Охлопков H.A., Правдина О.В., 2010).

До настоящего времени этиология заболевания остается неясной, а среди многочисленных причин, не только способствующих возникновению псориаза, но и влияющих на его течение, большинством авторов выделяется инфекционный фактор (Скрипкин Ю.К., Мордовцева В.Н. 1999; Олисова О.Ю., 2004; Павлова О.В., Короткий Н.Г., Песляк М.Ю., 2005)! Доказана роль тонзиллогенной инфекции как очага хронической инфекции в патогенезе псориаза. У ВИЧ-инфицированных больных псориаз протекает в тяжелых формах (Данилов С.И., 2001; Бадокин В.В. 2006). Предпринимаемые попытки определить вирусный или микробный агент и доказать его этиологическую роль в развитии псориаза не увенчались успехом.

Манифестные проявления различных торпидно протекающих форм псориаза с наличием псориатических высыпаний на коже ладоней и подошв или их развитие на фоне прогрессирования и обострения процесса часто сопровождается наличием у этих пациентов урогенитальных инфекций с латентным, асимитомным течением. В современной литературе до настоящего времени нет информации о вкладе урогенитальных инфекций в манифестные проявления ладонно-подошвенных форм псориаза.

Известно, что в 2004 году псориаз впервые официально был объявлен «новым» аутоиммунным заболеванием (Кочергин Н.Г., Смирнова J1M 2005).

Показано, что гиперпролиферация эпидермиса с нарушенной дифференцирован клеток и воспалительной инфильтрацией дермы опосредованы Т-лимфоцитами и антигенпредставляющими клетками Их активация сопровождается усилением продукции и экспрессии различных хемокинов и цитокинов. Основную роль в этом процессе играет TNF-a который обладает способностью индуцировать синтез других провоспалительных цитокинов, повышать экспрессию адгезионных молекул осуществлять homing циркулирующих клеток в месте локального воспаления ткани(Ярилин A.A., 2011).

Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени накоплен ряд данных о наличии специфических особенностей в функционировании иммунной системы больных псориазом что концептуально уточняет представление о патогенезе псориатической болезни и обосновывает необходимость поиска новых методов ее лечения с учетом особенностей иммунопатогенеза (Самцов A.B., Косинец В H 1997" Исаева Т.А., Молочков В.А., 2004; Бадокин В.В., 2006, Земницкая Л Ф 20Ю-Знаменская Л.Ф., фриго Н.В., Ротанов C.B., 2010). В частности,'были попытки использовать иммуномодуляторы различного происхождения в комплексной терапии псориаза (ликоиид, ксимедон, циклоферон, тималин глутоксим, кипферон, полиоксидоний, Т - активин), однако количество больных было небольшим и полученные результаты были недостаточно убедительными.

Большой интерес представляет диагностика нарушений лабораторных показателей при псориазе. Использование адекватных методов лабораторной диагностики позволит оптимизировать терапию заболевания с учетом особенностей иммунопатогенеза.

Все выше сказанное определяет актуальность проблемы для клинической лабораторной диагностики и дерматовенерологии, учитывая большую частоту псориаза, рост числа тяжелых и торпидно протекающих форм, таких как ладонно-подошвенный, пустулезный псориаз, длительность течения заболевания и частые его рецидивы.

Цель исследования: с использованием комплекса методов кгшнико-лабораторной диагностики обосновать иммунопатогенез ладонно-подошвенных форм псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями.

Задачи исследования

1. Установить частоту урогенитальных инфекций у обследованных больных с ладонно-подошвенными формами псориаза.

2. Дать характеристику микробного биоценоза урогенитального тракта у обследованных больных с ладонно-подошвенными формами псориаза.

3. Охарактеризовать особенности течения ладонно-подошвенных форм псориаза при наличии у пациентов урогенитальных инфекций.

4. Выявить особенности нарушений иммунитета у больных с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями.

5. Оценить эффективность комплексного лечения, включающего, в том числе, иммуномодулирующую терапию больных ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями.

Научная новизна. Установлено влияние сопутствующих урогенитальных инфекций на течение ладонно-подошвенных форм псориаза, как очага фокальной инфекции, обуславливающей торпидное течение псориаза.

Выявлено, что в структуре возбудителей урогенитальных инфекций у больных ладонно-подошвенными формами псориаза наиболее часто встречался хламидиоз (у 66 % больных).

Охарактеризован перечень нарушений иммунологических показателей у обследованных пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями.

Терапия урогенитальных инфекций в сочетании с иммуномодулируюшей терапией с использованием дезоксирибонуклеата натрия способствует более быстрому разрешению обострения кожного процесса и более длительной ремиссии ладонно-подошвенных форм псориаза.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования уточняют основные звенья патогенеза ладонно-подошвенных форм псориаз в сочетании с урогенитальными инфекциями.

Выявленный высокий процент урогенитальных инфекций у больных с ладонно-подошвенными формами псориаза определяет необходимость включения в алгоритм клинико-лабораторного обследования данной группы пациентов лабораторные тесты с целью исключения или подтверждения этих инфекций.

Учитывая роль иммунологических нарушений в течении псориаза, влияния сопутствующих урогенитальных инфекций на характер иммунного ответа, пациентам с торпидным течением болезни необходимо проводить иммунологический мониторинг до и после терапии для оценки ее эффективности.

Разработанный комплексный патогенетический метод с включением этиотропной терапии урогенитальных инфекций в сочетании с иммуномодулирующей терапией больных с ладонно-подошвенными формами псориаза позволяет достичь значительного клинического эффекта -более быстрого достижения стойкой ремиссии.

Методология и методы исследования. В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы - клинический, лабораторный, инструментальный, статистический.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Урогенитальные заболевания, как очаг фокальной инфекции, индуцируют иммунопатологические изменения у больных ладонно-подошвенными формами псориаза и обуславливают торпидное течение исориатической болезни.

2. Развитие псориатического процесса в популяции больных с ладонно-подошвенными формами псориаза и сопутствующими урогенитальными инфекциями сопровождается нарушениями параметров клеточного иммунитета, продукции цитокинов и дисиммуноглобулинемией.

3. Включение иммуномодулятора дезоксирибонуклеат натрия в комплексное лечение больных ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями повышает эффективность проводимой терапии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборок проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Основные положения работы доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде дерматологов (Москва, 2005), на научно-практических конференциях: «Аюуальные проблемы дерматологии, контроль и профилактика инфекций, передаваемых половым путем» (Санкт-Петербург, 2005), «Состояние окружающей среды и здоровья населения Северо-Западного региона» (Санкт-Петербург, 2006), «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Санкт-Петербург, 2006), заседании Санкт-Петербургского общества дерматовенерологов им В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2012).

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу клиники и кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербургского Городского кожно-венерологического диспансера.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях.

Личное участие автора в получении результатов. Автором обоснованы цель, задачи, научная новизна и практическая значимость исследования, сформулированы основные положения, выносимые на защиту и выводы. Диссертант лично организовал клинические, инструментальные, лабораторные исследования, оценил качество жизни пациентов, сформировал первичную базу данных и провел ее статистическую обработку.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных исследований, обсуждения полученных результатов,

выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 5 рисунками, 23 таблицами. Список литературы включает 147 работ, из которых 86 принадлежат отечественным, а 61 - зарубежным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Комплексное обследование прошли 100 больных в возрасте от 18 до 59 лет с торпидно протекающими формами псориаза с поражением кожи кислей и стоп с прогрессирующей стадией заболевания. Обследование и лечение пациентов проводилось амбулаторно и в условиях стационара (клиника дерматовенерологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова).

Все больные прошли стандартное общеклиническое обследование, а также обследование на урогенитальные инфекции. В результате обследования было выявлено, что у 90 (90 %) человек из 100 имеются урогенитальные инфекции. Из 90 человек с урогенитальными инфекциями с ладонно-подошвенным псориазом было 57 человек (63,3 %), ладонно-подошвенным в сочетании с распространенным псориазом - 29 человек (32,2 %) и 4 (4,5 %) с пустулезным псориазом Барбера. Обследованная группа пациентов состояла из 43 мужчин и 47 женщин, средний возраст составил 39,5 лет.

Для объективной оценки исходного состояния больных, а также эффективности лечения (через 5 недель) были применены индексы: Дерматологический индекс шкалы симптомов (ДИШС) и Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ). Дерматологический индекс шкалы симптомоз (ДИШС) был разработан и применяется на кафедре кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им И.М. Сеченова на протяжении более двух десятков лет для объективной оценки состояния больных и эффективности той или иной терапии при различных дерматозах. Для оценки выраженности клинических проявлений при псориазе с использованием ДИШС в данной работе проиндексированы четыре основных симптома: эритема, папулы (инфильтрация), шелушение, зуд. Каждый из симптомов оценивался по 4-бальной шкале: от 0 до 3. Суммарная цифра представляет собой индекс шкалы симптомов в каждый отдельный момент времени. Минимальный индекс равен 0, максимальный (при учете всех включенных в индекс симптомов) - 27. В отличие от ряда других, применяемых в настоящее время методов индексации клинической симптоматики при псориазе (PASI, SAPSI и др.), ДИШС не учитывает площадь поражения кожного покрова, и это обосновывается тем, что динамика заболевания в процессе лечения находит отражение, прежде всего, в выраженности каждого из симптомов, а площадь поражения в этом смысле носит вторичный характер. Целесообразность применения данного индекса в исследовании заключается в наличии больных с различными формами псориаза, имеющими разную площадь поражения кожного

покрова: ладонно-иодошвенный псориаз, ладонно-подошвенный в сочетании распространенным псориазом, пустулезный псориаз Барбера.

Применяемый Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) является русифицированным вариантом индекса Finlay A. I. (Dermatology Life Quality Index (DLQI) A. I. Finlay, 1994). Русский вариант ДИКЖ обладает одинаковой с оригиналом валидностью и представляет собой анкету-вопросник, содержащую 10 вопросов, связанных с различными аспектами жизни больного, которые так или иначе могут быть ущемлены состоянием кожного заболевания в данный отрезок времени. Каждый ответ имеет свой индекс (соответственно 3,2, 1,0), а сумма из 10 индексов и составляет ДИКЖ конкретного больного на данный отрезок времени, который находится в пределах от О до 30. Чем выше показатель ДИКЖ, тем сильнее «ухудшающее» воздействие состояния кожного процесса на качество жизни больного в данный момент. Снижение ДИКЖ в процессе лечения означает «улучшение» качества жизни больного.

Клинико-лабораторная диагностика урогенитальных инфекций (Chlamydia trahomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealiticum, Trihomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae) проводилась до и после лечения с использованием современных диагностических методов.

Использовались: бактериоскопический метод, ПЦР (АмплиСенс ПЦР-тест-системы производства ФГУР ЦНИИЭ Роспотребнадзора)), иммуноферментный (тест-системы для ИФА ЗАО «Вектор-Бест», Россия), культуральный (бактериологический) метод - (посев на среды для индикации аргининзависимых уреаплазм и микоплазм жидкая производства ООО НПФ «Диагност-Мед» г. Омск, а также на среду жидкую для выявления трихомонад Hich Media, Индия).

Наличие у больного каждого из возбудителей урогенитальных инфекций подтверждался 2 - 3 из вышеуказанных методов (бактериоскопический, ПЦР, иммуноферментный для выявления Ig к возбудителям урогенитальных инфекций в сыворотке крови или бактериологический метод). Параллельно с пациентом с псориазом и урогенитальными инфекциями обследование и лечение проходили их половые партнеры. Контроль излеченности проводился через 14 дней после окончания лечения, а также через 1 месяц после комплексного курса лечения псориаза и урогенитальными инфекциями. Для контроля излеченности применялись бактероскопический, бактериологический методы и ПЦР.

Иммунологические исследования до и после лечения проводились в отделе клинической иммунологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России. Проводилась оценка параметров клеточного иммунитета: CD3, CD4, CD8, CD 16, CD25, CD56, CD95, HLA DR, изучение продукции фактора некроза опухоли -TNF-a, INF-y, а также определение уровня Ig А, М, G, Е, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных, определение цитотоксической активности естественных киллеров. Для определения количества CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD56, CD95, HLA DR использовался метод проточной цитометрии (проточный цитофлюорометр EPICS, COULTER Corporation, USA). Определение

цитокинов в культуре клеток и сыворотке крови и иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител, разработанных ГОСНИИ ОЧБ «Протеиновый контур», «Цитокин», «Полигност», С-Петербург. Все клинико-лабораторные показатели сравнивались с группой контроля, которую составили 30 здоровых пациентов, сопоставимых по возрасту и полу (данные лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России).

90 пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями были разделены на две статистически сопоставимые группы: 1- группа основная - 60 человек, в комплексную терапию которых был добавлен и мму но модулятор дезоксирибонуклеат натрия, и 2 - я группа сравнения - 30 человек, которые иммуномодулятор не получали.

Лечение всех пациентов начиналось с дезинтоксикационной, десенсибилизирующей (растворы мафусола, гемодеза, натрия тиосульфата] кальция глкжоната) и седативной терапии. При наличии зуда больным назначались антигистаминные препараты курсом на 7 дней. При переходе из профессирующей стадии в стационарную пациентам назначались витамины (группы А, Е, В, С), сосудистая терапия (раствор пентоксифиплина), гепатопротекторы (эссенциале).

Все пациенты в профессирующей стадии заболевания получали этиотропную антибактериальную терапию по поводу урогенитальных инфекций. При выявлении у больных различными формами псориаза трихомониаза лечение дополняли метронидазолом или орнидазолом, или тенидазолом по 500 мг 2 раза в день, уреанлазмоза, микоплазмоза, хламидиоза - азитромицином (500 мг 1раз в сутки) или доксициклином (100 мг 2 раза в сутки) или джозамицином (по 500 мг 3 раза в сутки), кандидоза - флуконазолом (внутрь 150 мг однократно), гонококков -цефтриаксоном (по 500 мг в сутки, внутримышечно). Длительность приема антибактериальной терапии зависела от наличия у пациента острого или хронического течения урогенитальных инфекций и составляла в среднем 7 -14 дней.

Все пациенты получали наружную терапию. Крем с глюкокортикостероидами пациенты получали коротким курсом (не более 5 дней) в прогрессирующую стадию псориаза локально на кожу ладоней и подошв. Затем назначались мази серно-салициловая, метилурациловая, салицилово-цинковая паста с жидкостью АСД (деготь животного происхождения), крем с мочевиной.

В стационарную и рефессирующую стадии псориаза пациенты обеих фупп получали физиотерапевтическое лечение: парафиново-озокеритные аппликации на кожу ладоней и подошв. Курс процедур № 10.

Больные 1-й (основной фуппы) с первого дня комплексного лечения в профессирующую стадию псориаза дополнительно получали иммуномодулирующую терапию дезоксирибонуклеинатом натрия (препаратом Деринат). Раствор 1,5% дезоксирибонуклеината натрия вводился внутримышечно

по 5 мл через день. Курс препарата составил 10 инъекций. Раствор дезоксирибонуклеината натрия - отечественный препарат, иммуномодулятор, представляет собой раствор натриевой соли олигомеров дезоксирибонуклеиновой кислоты с относительной молекулярной массой 270 - 500 кДа. Молекулы ДНК с такой молекулярной массой проникают в клетки путем пиноцитоза гидролизируются и тем самым повышают внутриклеточную концентрацию нуклеотидов, которые активно выходят из клеток во внеклеточную среду, где они связываются с пуриновыми рецепторами клеток микроокружения и циркулирующих клеток крови. Клетки иммунной системы отвечают на нуклеотидные стимулы пролиферацией, дифференцировкой, хемотаксисом, секрецией цитокинов, высвобождением лизосомальных компонентов и генерацией свободных радикалов кислорода или оксида азота. Таким образом, нуклеотиды модулируют воспаление и иммунный ответ.

Все обследования проводились с использованием информированного согласия пациентов.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики. Для оценки значимости двух выборочных совокупностей при статистическом сравнении использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Статистический анализ качественных показателей проводился на основе данных, сгруппированных в аналитические таблицы сопряженности. При этом статистическая оценка достоверности различий полученных распределений проводилась с помощью критерия Пирсона хи-квадрат (при уровне значимости р <0,05, pO.Ol). Если полученные распределения не удовлетворяли условиям применения критерия хи-квадрат, проводилось попарное сравнение данных с помощью непараметрического показателя Фишера. Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ для статистического анализа «Statistica 6.1», «Excel».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности клинического течения ладонно-подошвенных форм псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями. В результате обследований в настоящее исследование вошли 90 пациентов в возрасте от 18 до 59 лет с торпидно протекающими формами псориаза с псориатическим поражением кожи ладоней и подошв и сопутствующими урогенитальными инфекциями. Важными критериями включения больных в группу исследования явились: наличие псориатических высыпаний на коже ладоней и подошв, прогрессирующая стадия заболевания, рефрактерность псориаза к ранее проводимой терапии, длительное отсутствие ремиссии (более 6 месяцев), а также наличие урогенитльных инфекций.

При поступлении в стационар кроме жалоб на наличие высыпаний, жалобы на умеренный зуд предъявляли 14 больных (15,5%), из которых 13 пациентов с распространенным псориазом в сочетании с ладонно-подошвенным псориазом и 1

- с ладонно-подошвенным. У 28 (31,1%) высыпания сопровождались болезненными ощущениями, чувством стягивания кожи в области ладоней и (или) подошв в связи с выраженной инфильтрацией и наличием трещин кожи ладоней и стоп. Из 28 больных с вышеуказанными жалобами с ладонно-подошвенным псориазом было 23 человека и 5 - с ладонно-подошвенным в сочетании с распространенным псориазом.

Давность заболевания псориазом составляла от 6 месяцев до 5 лет. Средний возраст пациентов 39,5 лет. Таким образом, в группу обследуемых больных входили молодые, сексуально активные пациенты.

Постановка диагноза «псориаз» не вызывала затруднений у больных с распространенным псориазом в сочетании с ладонно-подошвенным псориазом. У данной группы пациентов диагноз устанавливался на основании типичной для псориаза клинической картины на коже туловища, волосистой части головы, конечностях и подтверждался наличием положительной псориатической триады: симптомы стеаринового пятна, терминальной пленки и точечного кровотечения.

Из группы пациентов с распространенным псориазом в сочетании с ладонно-подошвенным (29 пациентов) экссудативный псориаз наблюдался у 8 человек, у 21 пациента был вульгарный псориаз.

Поражение кожи волосистой част головы у пациентов с распространенным псориазом в сочетании с ладонно-подошвенным псориазом наблюдалось у 26 человек.

Пациентам с ладонно-подошвенным псориазом при сомнительной для псориаза клинической картине диагноз «псориаз» устанавливался на основании гистологического исследования биоптата пораженного участка кожи.

Из 57 человек с ладонно-подошвенным псориазом 21 (36,8 %) диагноз «ладонно-подошвенный псориаз» был подтвержден гистологическим исследованием биоптата пораженного псориазом участка кожи.

Всем пациентам с пустулезным псориазом Барбера (4 пациента) диагноз был подтвержден гистологическим исследованием.

Из 90 пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитагтьными инфекциями поражение ногтевых пластинок встречалось у 52 (58 %) пациентов.

При обследовании урогенитального тракта больных ладонно-подошвенными формами псориаза было выявлено, что лишь у одного пациента с пустулезным псориазом Барбера на коже стоп была диагностирована моноинфекция (уреаплпзмоз), у всех остальных больных урогешпальные инфекции были представлены микст инфекцией. Урогенитальные инфекции протекали асимптомно у 26 (28,9%) пациентов, малосимптомно - у 35 (38,8 %) человек, и лишь 29 (32,3 %) больных из 90 имели жалобы.

При опросе пациентов жалобы носили следующий характер: по частоте встречаемости на первом месте были зуд или неприятные ощущения в уретре (предъявляли 42 - 46,6 % больных), на втором - патологические выделения из половых путей (33 пациента - 36,6 %), на третьем - рези при мочеиспускании (15

пациентов - 16,6 %), на четвертом - нарушение менструального цикла (6 пациенток

- 6,6 %), на пятом - боли внизу живота (5 пациентов - 5,5 %).

У пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза были выявленны следующие инфекционные агенты (по частоте встречаемости): на 1-месте -хламвдиоз (Chlamydia trahomatis у 59 больных - 66 %), 2-м микоплазмоз (Mycoplasma genitalium у 48 больных - 53,3 %), 3-м - уреаплазмоз (Ureaplasma ureahticum у 45 больных - 50 %), 4-м - трихомониаз (Trihomonas vaginalis у 25 больных - 27,8 %), 5-м - кандидоз (Candida albicans у 20 больных - 22,2 %), на 6-м

- микоплазмоз (Mycoplasma hominis у 18 больных - 20 %), 7-м - гонорея (Neisseria gonorrhoeae у 7 больных - 7,8 %). Таким образом, в структуре возбудителей урогенитальными инфекциями наиболее часто встречался хламидиоз.

При клиническом обследовании кожного статуса больных для объективной оценки выраженности и тяжести псориаза, а также для оценки эффективности терапии были использованы индексы ДИШС и ДИКЖ.

Исходные показатели ДИШС и ДИКЖ были статистически сопоставимы в двух сравниваемых группах пациентов.

ДИШС в основной группе 10,07+0,15, в группе сравнения 9,70+0,22 р>0,05. ДИКЖ в основной группе составил 21,35+0,25, р>0,05, в группе сравнения 20,83±0,38, р>0,05.

Параметры иммунитета у больных с ладонно-подошвенными формами псориаза и сопутствующими урогенитальными инфекциями. Проведенное углубленное иммунологическое обследование пациентов выявило однотипные достоверные изменения параметров иммунитета в сравниваемых группах (1-й основной и 2-й группе сравнения) до начала терапии по сравнению со здоровыми людьми при р<0,05.

Отмечалось снижение в периферической крови абсолютного числа Т-клеток в 1 мкл (CD3 в основной группе 846+97, в группе сравнения 819+4,) как за счет Т-хелперов, так и за счет Т-киллеров.

Число дубль позитивных Т-клеток, увеличение которых характерно для аутоиммунных заболеваний, было достоверно выше у пациентов с псориазом сравниваемых групп (CD4+CD8+ в основной группе - 19+3 в 1 мкл, в группе сравнения 15+2,0) по сравнению со здоровыми.

Доля натуральных киллеров с максимальным цитотоксическлм потенциалом CD 16 (относительное и абсолютное) было достоверно выше у пациентов сравниваемых групп по сравнению со здоровыми людьми, что характерно для обострения псориаза. Число клеток с маркером CD 16 в основной группе составило 327+39 в 1 мкл, в группе сравнения - 298+48 по сравнению со здоровыми. Тем не менее, эффективность борьбы с «измененным своим» была невысокой, так как цитотоксическая активность натуральных киллеров была снижена в обеих группах (до 24,0+4 усл.ед. в основной группе, 20+6 в группе сравнения) и соответственно повреждение измененных пролиферирующих Т-клеток в дерме было незначительным.

Вторая популяция натуральных киллеров, продуцирующая провоспалительные цитокины, С056, была также достоверно повышена у пациентов с псориазом до начала терапии составила в основной группе 41+7, в группе сравнения 34+2 в 1мкл.

Число В-клеток было снижено у пациентов сравниваемых групп, что отражает доминирование Тх1 типа аутоиммунного ответа при псориазе (С019 составил в 1-й группе 131+22, во 2-й -125+12 в 1 мкл).

Т-клетки у больных были активированы, что нашло свое отражение в увеличении числа Т-клеток с рецептором для 1Ь2 - СБ25 (67+3 в 1 мкл- в основной труппе, 57+3 - в группе сравнения). Нарушение представления чужеродных антигенов (измененных своих или антигенов-патогенов) нашло свое отражение в снижении абсолютного числа клеток, экспрессирующих антигены гнстосовместимости 2 класса НЬА-ГЖ (в 1-й группе - 333+65, во 2-й - 266+15 в 1 мкл). Увеличение числа клеток с маркером С095 (в 1-й группе -145+15, во 2-й -115+17 в 1 мкл) следует расценивать как характеристику нереализованного апоптоза аутореактивных Т-клеток.

При оценке продукции провоспалительных цитокинов, в частности 'ШР-и, выявлены выраженные нарушения: спонтанная продукция мононуклеарами периферической крови была повышена в обеих группах до начала терапии (в 1 -й группе - 184+28 пг/мл, во 2-й - 232+41). Индуцированная продукция была в норме, а уровень в периферической крови (в сыворотке крови) был в 3-5 раз выше нормы (в 1-й группе - 152+18 пг/мл, во 2-й группе - 163+19). Достоверное превышение спонтанной продукции ТКР-а и уровень в циркулирующей крови говорит о постоянной активации клеток иммунной системы и хроническом воспалении.

Оценка спонтанной продукции в культуре клеток ЮТ-у- и уровня в сыворотке крови позволяет говорить о доминировании Тх1 типа ответа у обследованных пациентов (что соответствует данным литературы) с одной стороны и о хроническом иммунном воспалении у пациентов обеих групп. Подтверждением этому является снижение продукции цитокинов в ответ на антигенный стимул в культуре клеток (в 1-й группе -376+45 пг/мл, во 2-й группе - 420+63).

Уровень общего иммуноглобулина О был повышен (в 1-й группе -13,1+2,1 мкг/мл, во 2-й группе - 14,6+2,8), что по-видимому, связано с интенсивным антителообразованием на антигены возбудителей урогенитальных инфекций, а также был повышен уровень ^Е ( в 1-й группе и во 2-й группе -138+21 и 149+35 МЕ/мл, соответственно), что является отражением иммунопатогенеза заболевания, в основе которого лежит аутоиммунный компонент.

При оценке циркулирующих иммунных комплексов были выявлены следующие изменения - высоко и среднемолекулярные иммунные комплексы не были повышены в группе пациентов. Низкомолекулярные иммунные комплексы были повышены (в 1-й группе - 210+16 усл.ед., во 2-й 195+14), что характерно для аутоиммунных заболеваний Элиминация низкомолекулярных комплексов антиген-антитело затруднена. Они задерживаются в циркуляции, активируют

эндотелий капилляров, вызывают продукцию клетками эндотелия провоспалительных цитокинов, поддерживают иммунное воспаление.

Параметры иммунитета у больных с ладонно-подошвенными формами псориаза и сопутствующими урогенитальными инфекциями после проведенного комплексного метода лечения. В основной группе нормализовалось число лимфоцитов (1983+196 в 1 мкл), в группе сравнения отмечался умеренный лимфоцитоз (2278+110 в 1 мкл). В обеих группах восстановилось абсолютное число Т-клеток (1224+182 в 1 мкл - в 1-й группе 1115+130 — во 2-й группе). Число Т-хелперов повысилось в обеих группах пациентов, но не достигло показателей здоровых людей. Число Т-киллеров восстановилось у пациентов основной группы. Число дубль-позитивных Т-клеток снизилось (в 1-й группе 12+2 в 1 мкл, во 2-й -18+3, р<0,05), но осталось достоверно выше, чем в группе здоровых лиц (4+1), что характерно для аутоиммунных заболеваний.

После проведенной терапии показатели иммунологического обследования сравнивались с показателями до лечения.

Доля натуральных киллеров CD 16 практически нормализовалась в основной группе, а в группе сравнения оставалась достоверно выше показателей группы контроля. Абсолютное число натуральных киллеров с фенотипом CD 16 в основной группе не отличалось от группы контроля после проведенной терапии и было достоверно ниже, чем до лечения (275+40 в 1 мкл, р<0,05). В группе сравнения этот показатель оставалось высоким (686±105 в 1 мкл, р>0,05). Следует отметить, что параллельно со снижением абсолютного числа натуральных киллеров с фенотипом CD 16 восстановилась их функциональная активность. Цитотоксическая активность NK клеток в основной группе снизилась и не (вменилась в группе сравнения. Число натуральных киллеров с фенотипом CD56, обладающих способностью продуцировать провоспалительные цитокины, достигло нормы в обеих группах пациентов (14+2 в 1мкл в 1-й группе, 16+6-во 2-й ipyime). Число В-клеток у пациентов обеих групп практически нормализовалось (в 1-й группе-206+30 в 1 мкл, во 2-й - 205±35).

Активация Т-хелперов снизилась у пациентов основной группы (CD25+ клегки достигли нормы - 11+32 в 1 мкл), что не отмечалось в группе сравнения, где число клеток с рецептором для 1L2 даже увеличились (77+15, р<0,05). Следует отметить, что в обеих группах пациентов улучшилось представление антигена, что нашло свое отражение в увеличении числа клеток с маркером HLA-DR (243+36 и 260+25 в 1 мкл соответственно, р<0,05), причем количество клеток достигло значений группы контроля.

В ходе терапии у пациентов 1-й и 2-й групп нормализовалась индуцированная продукция in vitro провоспапительного цитокина TNF-a Спонтанная продукция цитокина TNF-a в 1-й группе снизилась до 45+10, во 2-й до 60+13 пг/мл. Уровень TNF-a в сыворотке крови также нормализовался в обеих группах.

30(/'г/мл

232+41*

250 н

184+28'

200

150

100

60+13"

45+10"

36+5"

50

0

1 группа (с иммуномодулятором)

2 группа(без иммуномодулятора)

Здоровые

□ до лечения

и после лечения

Рисунок 1. Динамика уровня спонтанной продукции ТМБ-а в 1-й и 2-й группах пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитапьными инфекциями до и после лечения (*р <0,05).

Изменения в продукции интерферона у остались прежними, но стати менее выраженными при сравнении со здоровыми людьми.

Циркулирующие низкомолекулярные иммунные комплексы стали ниже, чем до терапии, у пациентов обеих групп (1-й - 102+15, 2-й - 126+19 усл.ед., р<0,05), но не достигли нормальных значений (78+12усл.ед.). Более выраженное снижение низкомолекулярных ЦИК выявлено у пациентов основной группы.

У больных основной группы отмечается достоверное снижение (46+1 бМЕ/мл), а в группе сравнения остается выше показателей группы контроля (76+50 МЕ/мл), что указывает на десенсибилизирующую способность препарата. Также отмечается более выраженное снижение в основной группе (11,6+2,1мкг/мл) по сравнению со второй группой пациентов (13,1+2,1, р<0,05), не получавших дезоксирибонуклеат натрия.

Таким образом, данные сравнительного иммунологического обследования в двух группах пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями выявили положительные эффекты применения препарата дезоксирибонуклеат натрия у больных основной группы по сравнению со второй группой пациентов, не получавших иммуномодулятор.

Клинические результаты комплексного патогенетического мегода лечения больных с ладонно-подошвенными формами псориаза и сопутствующих урогенитальных инфекций. Иммунологические показатели проведенной комплексной терапии в двух сравниваемых группах пациентов соответствуют клиническим результатам. ДИШС подвергся значительной редукции в обеих группах пациентов, однако, более выраженная положительная динамика была отмечена в 1-й группе больных, получавших дезоксирибонуклеат натрия. В 1-й группе ДИШС с 10,07+0,154 снизился до 1,53±0,084 , а во 2-й с 9,70+0,226 до 2,90+0,11, при р<0,01.

Н1 группа □ 2 группа

Рисунок 2. Сравнительная характеристика ДИШС в двух сравниваемых группах пациентов до и после лечения (* р<0,01).

Также была отмечена положительная динамика ДИКЖ в обеих группах пациентов, но более выраженная в основной группе пациентов. Редукция ДИКЖ в группе пациентов, получавших дезоксирибонуклеат натрия, отмечена за 5 недель терапии с 21,35+0,252 до 2,97+0,104, а в группе сравнения без иммуномодулятора с 20,83+0,381 до 4,80+0,147, при р<0,01.

Следовательно, комплексный патогенетический метод лечения различных форм псориаза с наличием высыпаний на коже ладоней и подошв и сопутствующих урогенитальных инфекций с использованием иммуномодулятора дезоксирибонуклеат натрия обладает выраженным терапевтическим эффектом, подтвержденным положительными как клиническими, так и иммунологическими данными.

Общая оценка эффективности проводимой терапии по обеим группам пациентов может быть сведена к констатации положительных результатов, более выраженных, в основной группе больных, получавших иммуномодулятор дезоксирибонуклеат натрия. Состояние, близкое к клинической ремиссии и значительное улучшение кожного процесса (регрессирующая стадия псориаза) достигнуто в 85 % (51 человека из 60) в 1-й группе больных, получавших дезоксирибонуклеат натрия, и в 63 % (19 человек из 30) в группе сравнения без иммуномодулятора.

Однако, несмотря на эрадикацию урогенитальных инфекций у больных обеих групп, ремиссия кожного процесса 6 месяцев наблюдалась у 50 (83,3%) пациентов основной группы, и у 20 (66,6%) больных группы сравнения.

Таким образом, клинические и лабораторные данные, полученные после комплексного курса лечения, и отдаленные результаты (через 6 месяцев) терапии в двух группах пациентов подтверждают целесообразность включения иммуномодулятора дезоксирибонуклеат натрия в схему лечения ладонно-подошвенных форм псориаза и сопутствующих урогенитальных инфекций.

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая частота встречаемости урогенитальных инфекций у пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза.

2. Урогенитальные инфекции у пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза протекают в виде микстинфекций, среди которых наиболее часто выявляются хламидии (у 66 % пациентов).

3. У пациентов с ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями, псориагический процесс без проведения эрадикации протекает торпидно, пациенты не отвечают на проводимую терапию.

4. Ладонно-подошвенные формы псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями, сопровождаются выраженными иммунологическими изменениями: гиперактивацией клеточного звена иммунитета, высоким уровнем спонтанной продукции TNF-a.

5. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении ладонно-подошвенных форм псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями, выявила положительные эффекты: снижение системного иммунного воспаления, которое нашло свое отражение в достоверном уменьшении продукции TNF-a -одного из важнейших цитокинов, участвующим в аутоиммунных процессах при псориазе, нормализовалось число, Т - и В-клеток, снижение низкомолекулярных ЦИК, IgE.

6. Эффективность комплексного лечения, включающего иммуномодулирующую терапию, больных ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями составляет 86 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДЦИИ

1. Больных с ладонно-подошвенными формами псориаза рекомендуется обследовать на урогенитальные инфекции, являющиеся очагом фокальной инфекции.

2. Пациентам с ладонно-подошвенными формами псориаза рекомендовано иммунологическое исследование (клеточного и гуморального звеньев иммунитета), включающее определение следующих показателей: CD3, CD4, CD8, CD 16, CD25, CD56, CD95, HLA DR, изучение продукции фактора некроза опухоли - TNF-a, INF-y, а также определение уровня Ig G, Е, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных, определение цитотоксической активности натуральных киллеров.

3. Выявленная высокая терапевтическая эффективность раствора дезоксирибонуклеата натрия позволяют рекомендовать включение данного иммуномодулятора в комплексную патогенетическую терапию ладонно-подошвенных форм псориаза и сопутствующих урогенитальных инфекций.

4. С целью коррекции иммунологических нарушений у больных ладонно-подошвенными формами псориаза в сочетании с урогенитальными инфекциями

рекомендуется назначать раствор дезоксирибонуклеата натрия 1,5 % внутримышечно по 5 мл через день, курс 10 инъекций.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы данных исследований заключаются в дальнейшем наблюдении за пациентами с ладонно-подошвенными формами псориаза, что позволит оценить отдаленные результаты комплексного патогенетического лечения, включающего иммуномодулирующую терапию, и оптимизировать алгоритмы обследования и лечения этой группы пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий

1. Серебрякова И.С. Современные представления об иммунопатогенезе псориаза. Подходы к терапии. / Н.М. Калинина, И.С. Серебрякова // Медицинская иммунология. - 2006. - № 2-3. - С. 224-225.

2. Серебрякова И.С. Деринат — препарат выбора при лечении различных форм псориаза/ И.С. Серебрякова, С.И. Данилов // Вестник последипломного медицинского образования. - 2011. -№1. - С. 32-33.

3. Серебрякова И.С. Комплексная патогенетическая терапия ладонно-подошвенного псориаза в сочетании с инфекциями, передающимися половым путем / И.С. Серебрякова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№ 1. - С.76-77.

4. Серебрякова И.С. Роль коррекции иммунологических нарушений в комплексной терапии больных ладонно-подошвенным псориазом / И.С. Серебрякова, С.И. Данилов // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№ 2. - С.41-43.

Статьи, тезисы докладов в материалах конференций и симпозиумов.

5. Серебрякова И.С. Деринат в комплексном лечении различных форм псориаза / И.С. Серебрякова, С.И. Данилов, Т.В. Грибанова, В.А. Пирятинская // Актуальные проблемы дерматологии, контроль и профилактика инфекций, передаваемых половым путем: тез. научн.-практ. конф. - СПб., 2005. - С.22-23.

6. Серебрякова И.С. Роль ИППП в течении различных форм псориаза / И.С. Серебрякова, С.И. Данилов, Т.В. Грибанова, В.А. Пирятинская // Урогенитальные инфекции — междисциплинарная проблема: мат. науч. трудов. - СПб., 2005. - № 5. — С. 16-17.

7. Серебрякова И.С. Деринат в комплексном лечении ладонно-подошвенного псориаза / И.С. Серебрякова, С.И. Данилов, Т.В. Грибанова, В.А. Пирятинская // Сб. трудов IX Всероссийского съезда дерматологов. - М., 2005. - С. 34.

8. Серебрякова И.С. Эффективность иммуномодулятора Деринат в комплексной терапии пустулезного псориаза / И.С. Серебрякова, Н.М. Калинина, Т.В. Грибанова, В.А. Пирятинская // Стратегия и тактика работы дерматовенерологической службы: мат. 41-й научно-практ. конф. - СПб., 2006. - С. 27-28.

9. Серебрякова И.С. Иммунологические показатели у больных с пустулезным псориазом / И.С. Серебрякова, Н.М. Калинина, Т.В.Грибанова, В.А. Пирятинская // Состояние окружающей среды и здоровья населения Северо-западного региона: мат. научн.-практ. конф. - СПб., 2006. - С. 167-168.

Ю.Серебрякова И.С. Частота рецидивов ладонно-подошвеннош псориаза у больных с ИППП / И.С. Серебрякова, С.И.Данилов, Т.В.Грибанова, В.А. Пирятинская // Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика: мат. VI научно-практ. конф. - СПб., 2006. - С. 157.

Подписано в печать 25.02.13. Формат 60»84'/іб. Печать - ризография. Тираж 100 экз. Объем 1,25 п.л. Бумага офсетная. Заказ № 5413. Отпечатано в типографии «Политехника-сервис»

с оригинала-макета заказчика. 190005, Санкт-Петербург, Измайловский пр., 18-д.