Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-конституциональные взаимосвязи при остром лимфобластном лейкозе у детей

ДЕСЯТОВА Лариса Фёдоровна

На правах рукописи

КЛИНИКО-КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ

14.00. 09 - педиатрия 14.00.18 - психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК - 2005

Работа выполнена в I осударственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Балашева Ирина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Корнетов Николай Алексеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Матковская Тамара Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Языков Константин Геннадьевич

Ведущая организация ГО У ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава

ционно! о совета Д 208 096 02 при ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский \ ниверситет Росздрава по адресу г. Томск, ул. Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирскою государственною медицинского университета по адресу: г. Томск, пр. Ленина, 107

Автореферат разослан " "___2005 г

Защита состоится "

2005 г в _ часов на заседании диссерта-

Учёный секретарь диссертационного совета

Тюкалова Л И

8JUO

zmhse

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли кроветворной ткани у детей представляют серьёзную медико-социальную проблему. Одним из самых распространенных злокачественных процессов детского возраста, на долю которого приходится до 30% всех онкологических заболеваний у детей является острый лимфобласт ный лейкоз (OJIJ1) [Карачун-ский Л.И, 1999; Тепаев Р.Ф, 2003; Писарева Л.Ф, с соавт, 2004; Friedmann А М , Weinstein Н. I, 2000; Pui С Н , 2004].

Современные стандарты терапии ОЛЛ у детей, сформированные в последние десятилетия, перевели заболевание из разряда сфататьных» в категорию «излечиваемых» на 70-80% [Карачунский А.И., 1995; Владимирская Е.Б , 1998; Дурнов Л.А., 2001].

К настоящему времени проблема лейкозогенет достаточно широко освещена в литературе [Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., 1995; Алексеев Н.А , 1998; Дурнов Л.А., 2001, Sinnett D. et al., 2000; Wen W. et al., 2002; Joseph T. et al, 2004; Pui C.H., 2004, Taub J.W., 2004]. Однако до настоящего времени наименее изученной остаётся роль конституциональных факторов в возникновении, особенностях течения и исходов опухолевого процесса. В то же время, учение о конституциях является фундаментальной теорией познания человека, что основано на представлении о сома-топсихической целостное! и человеческого организма. Морфофенотипи-ческие особенности индивидуума необходимо учитывать не только в качестве предиктора возникновения заболевания, но и как фактора, определяющего особенности клиники и течения мультифакториальных болезней [Студеникин МЛ., 1979; Агаджанян H.A. с соавт. 1995; Корнетов H.A., 1997, 1998, 2004; Никитюк Б.А , Корнетов Н А., 1998; Мороз В.М., Ники-тюк Б А , 1998]. При злокачественных новообразованиях у детей, и в частности при ОЛЛ, не проводились целенаправленные исследования в рамках современных подходов, принятых в клинической антропологии Отсутствуют работы, в которых бы был проведён анализ конституциональной предрасположенности к злокачественным заболеваниям у детей, клинического полиморфизма и особенностей исхода заболевания у больных с различными соматотипологическими характеристиками. Хотя отдельные указания на предрасположенность к острым лейкозам детей с повышенным физическим развитием и своеобразным оформлением черт лица в виде наклонности к макросомии встречаются в литературе [Кисляк НС., 1972;

Алексеев H.A., Воронцов ИМ, 1988J. Исходя из этого, несомненный научный интерес представляет изучение роли конституционального фактора при OJIJ1, в частности в определении макроморфологических и психодинамических характеристик больных, а также исследование особенностей современного клинического течения, побочных проявлений химиотерапии и исходов OJIJI у пациентов с различным конституционально-морфологическим типом телосложения. Дифференцированная оценка клинико-конс-титуциональных взаимосвязей при ОЛЛ у детей даст возможность выделить конституционально-зависимые признаки болезни и факторы риска, позволит индивидуализировать прогноз и терапию, что в свою очередь улучшит результаты лечения заболевания. В связи с этим данное исследование представляет не только научный интерес, но имеет и практическую значимость.

Цель исследования. Установить частоту возникновения, современные особенности клинического течения и исходов ОЛЛ, характеристики черт темперамента в зависимости от конституционального типа телосложения пациентов для обоснования новых факторов риска возникновения и прогноза заболевания.

Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости основных конституционально-морфологических 1 ипов у больных ОЛЛ в сравнении с группой здоровых детей и пациентов с тромбоцитопенической пурпурой.

2 Провести анализ преморбидного фона и клинических проявлений ОЛЛ в зависимости от конституциональных типов телосложения больного.

3. Определить частоту и тяжесть побочных эффектов химиотерапии в зависимости от конституционально-морфологического профиля больного.

4. Выявить взаимосвязь антропометрических характеристик больного с особенностями клинических проявлений, течением и исхоцом заболевания.

5 Изучить особенности характеристик темперамента у бочьных ОЛЛ с различными морфофенотипами конституции.

6. Оценить прогностическую значимость конституционально-морфологического фактора на исход ОЛЛ у детей

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико ант ро-неметрическое обследование больных ОЛЛ на основании изучения взаимосвязей преморбидного фона, современных клинических проявлений, характера течения заболевания и соматотипических характеристик больных, что позволило выделить конституционально-зависимые признаки болезни. Исследована структура конституционально-морфологических типов больных ОЛЛ и обнаружено увеличение удельного веса пациенюп с дигестивным соматотипом. Установлена наибольшая выраженность побочных эффектов химиотерапии при печении по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т у детей с дигестивным типом телосложения. Выделен новый фактор риска развития рецидива заболевания Впервые показана зависимость исхода ОЛЛ от соматотипической дифференциации больных, при этом выявлен существенно более неблагоприятный прогноз у детей с дтестив-ным морфофенотипом конституции, что проявлялось снижением показателей бессобытийной и общей выживаемости у этих больных. Дифференцированы и описаны типологические черты темперамента у детей с ОЛЛ.

Практическая значимость работы. Результаты исследования существенно расширяют представления о роли конституционального фактора при ОЛЛ. Полученные данные формируют новые представления о закономерных связях между соматошпичсскими показателями больных и особенностями клинических проявлений, течения и исходов ОЛЛ у детей, определяя возможность выделения конституционально-зависимых признаков заболевания Разработан новый самостоя I ельный неблагоприятный прогностический фактор риска при ОЛЛ. Включение конституционально-морфологических характеристик в анализ исходов ОЛЛ у детей позво пи индивидуализировать прогноз и формировать адекватную терапевтическую стратегию Описанные индивидуальные психотипологические особенности пациентов с ОЛЛ позволят повысить эффективность психоло1И-ческой помощи данной категории больных с целью профилактики развития психических расстройств и социальной дезадаптации как в остром периоде заболевания, так и на этапе реабилитации

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования внедрены в работу гематологического отделения детской клиники Сиб-ГМУ. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах факультетской педиатрии с курсом детских болезней ле-

чебного факультета и поликлинической педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней СибГМУ

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной конференции Сибири и Дальнею Bol i ока. посвященной 150-летию со дня рождения академика И.П.Павлова (Томск, 1999), межрегиональной конференции молодых учёных (Самара. 2002) íO-й научно-практической конференции по гастроэнтерологии (Томск, 2002), V Сибирском международном физиологическом съезде (Томск. 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы. Из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАКом, 2 работы - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на ¡79 страницах машинописного текста иллюстрирована 21 рисунком и ^таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 187 отечественных и 102 иностранных источников.

Основные положения, выносимые на защшу:

1. Существуют различия в распределении конституциональных особенностей телосложения больных ОЛЛ и здоровых детей. При OJ1JI обнаружено преобладание удельного веса пациентов с дигестивным соматотином, у которых выявлены характерные клинические проявления, большая частота и выраженность побочных эффектов химио1ерапии.

2. Характеристики темперамента при лейкозах ассоциированы с типом телосложения. Психодинамические особенности, сходные с гипокинетическими расстройствами с дефицитом внимания максимально выражены при дигестивном типе юлосложения.

3 Конституционально-морфологический статус больного является самостоятельным прогностическим фактором течения и исхода ОЛЛ Наиболее неблагоприятным для исхода заболевания является принадлежность пациентов к дшсстивному типу телосложения.

г,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в 1996 - 2004 г.г на базе гематологического отделения детской клиники СибГМУ г Томска Под нашим наблюдением находилось 356 детей в возрасте от 3 до 15 лет, из них- 86 больных с инициальным ОЛЛ; 50 детей, больных тромбоцитопен и ческой пурпурой (группа сравнения); а также 220 практически здоровых детей без отклонений в соматическом статусе, составивших контрольную выборку Группы обследуемых детей были сопоставимы по возрастно-половому составу. Из исследования исключались пациенты с наличием сопутствующей патологии костно-мышечной системы и нарушением скелегного остова, что могло исказить антропометрические данные [Корнетов H.A., 1986J.

Всем пациентам с ОЛЛ проведено тщательное изучение анамнеза (собеседования с родителями и из форм № 26, 003-У), клинико-гематоло-гическое и антропометрическое исследования, определение типа телосложения и темперамента. В группах контроля и сравнения анализировался анамнез жизни и развития ребёнка, проводились антропометрическое исследование и определение типа телосложения.

Диагноз ОЛЛ выставлялся на основании клинических критериев и гематологического обследования, включавшего в себя- исследование периферической крови; анализ пунктата костного мозга, исследование спинномозговой жидкости, свёртывающей системы и биохимических показателей сыворотки крови: проведение УЗИ брюшной полости и забрюшин-ного пространства, рентгенографии грудной клетки, по показаниям - компьютерной томографии, ЭКГ, ЭХОКГ, бактериологических исследований. Указанные исследования проводились в динамике в различные периоды острого лейкоза Морфологическая и цитохимическая идентификация властных клеток костного мозга проводилась согласно ФАБ-классификации [Bennet J M et al, 1981 ; Hassan K. et al 1992] Иммунофенотип лейкеми ческих бластпв устанавливали с использованием панели моноклинальных антител и в соответствии с критериями изложенными в классификации EGIL [Bene M.С. et al.. 1995] Хромосомные аберрации описывались но международной номенклатуре ISCN ¡ISCN An International System foi Human Cytogenetic Nomenclature, 1985].

Распределение пациентов ОЛЛ по группам риска проводили со1лас-но кршериям оригинального протокола ALL-BFM-90 [Riehm H et al,

1990]. Лечение больных ОЛЛ осуществлялось по модифицированной программе ALL-BFM-90m, адаптированной к условиям России. Оценка побочного действия противоопухолевых препаратов проводилась согласно рекомендациям ВОЗ [Переводчикова Н.И., 1996].

Результаты терапии оценивались по уровню достижения полной ремиссии, количеству рецидивов, летальных исходов в индукции и ремиссии. числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии, а также по показателям общей и бессобытийной выживаемости

Антропометрическое обследование детей проводилось в соответствии с унифицированной методикой [Ставицкая А.Б., 1959; Мазурин А.В , 2001] по следующим параметрам: масса тела, длина тела стоя и сидя, окружность головы, окружность грудной клетки, обхватные размеры конечностей (плеча, запястья, голени, бедра), акромиальный диаметр подвздо-гано-гребневый диаметр, поперечный диаметр грудной клетки, диаметры дистальных эпифизов конечностей (плеча, предплечья, бедра, голени), толщина кожно-жировых складок (над трицепсом, под лопаткой, на животе). Измерение показателей осуществлялось при помощи вертикального ростомера, медицинских весов, большого толстотного и скользящего циркулей, мерной прорезиненной ленты, капипера Беста. Определены индексы грудной клетки, ширины плеч, ширины таза, Кетле 2, Вервека-Ворон-цова Произведена оценка темповой характеристики и гармоничности физического развития [Воронцов И.М., 1986; Мазурин А В , 2001].

Определение типа телосложения проводили по схеме, разработанной В Г. Штефко и А Д. Островским [Штефко В Г , 1929] в модификации С С. Дарской [Дарская С.С., 1975]. По совокупности соматометрических и со-матоскогшческих признаков все обследованные дети были подразделены на три основных конституционально-морфологических типа- астеноидный (АстТ), торакально-мышечный (ТМТ), дигестивный (ДигТ).

Для изучения свойств темперамента применялись стандартизированных опросники для детей различных возрастных групп [Колпаков В.Г, 1993] В возрасте от 3 до 12 лет были оценены следующие черш темперамента: активность, ритмичность, адаптабильность, приближение, ишен-сивность, порог чувствительности, настроение, внимание, отвлекаемость В возрастной группе 12-16 пет - активность, интенсивное¡ь, настроение, приближение, порог чувствительности, активность во cire, гибкость, ориентировка на задачу

Математическая обработки полученных данных проводитась с использованием статистического пакет SAS 8 0 Для оценки достоверности

результатов исследования использовались критерии Стьюдента, Манна-Уитни, Краскала-Уоллиса, Данна, у1, Фишера, корреляционный анализ. При определении значимых показателей и расчете отношения шансов исходов ОЛЛ использовалась логистическая регрессия Анализ общей и бессобытийной выживаемости больных проводился с построением графиков дожития Каплана-Майера и использованием лог-рангового критерия.

Результаты собственных исследований

Первой задачей в рамках конституционального подхода явилось исследование частоты встречаемости разных типов телосложения, а затем клинико-конституциональных вариаций у детей с ОЛЛ. Изучение сомато-типологических характеристик больных ОЛЛ в сопоставлении со здоровыми детьми и пациентами с тромбоцитопенической пурпурой выявило отличительные черты конституционально-морфологической структуры пациентов, страдающих ОЛЛ (рис. 1).

0% 20% 40% 60% 80% 100% 1

■ АстТ ПТМТ ВДигТ |

Рис. 1. Распределение детей исследуемых групп по типам конституции.

Среди больных с ОЛЛ обнаружено значительное увеличение удельного веса пациентов с ДигТ (30,2% против 7,3% в контроле; р<0,0001), с одновременным снижением числа детей с ТМТ (58,2% против 78,6% в контроле; р<0,001) и отсутствием различий встречаемости АстТ (11,6% против 14,1% в контроле). Показатели относительного риска для больных с ДигТ телосложения - 1^=4,45 подтверждают высокую частоту встречаемости данного соматотипа у больных ОЛЛ, и свидетельствуют о том, что дети именно этого типа конституции подвержены значительному рис-

ку заболевания ОЛЛ. Низкие показатели относительного риска в группе пациентов с ТМТ телосложения - Я 11-0,74 - свидетельствуют о меньшем удельном весе детей с торакально-мышечным соматотипом при ОЛЛ по сравнению с контрольной группой, что можно расценить как проявление конституциональной толерантности к ОЛЛ данного соматотипа, его протекторных в отношении ОЛЛ свойствах. Сопоставление ОЛЛ и тромбо-цитопеннческой пурпуры показало, что при лейкозе чаще отмечался ДигТ, и реже - ТМТ конституции (р<0,05).

Таким образом, дигестивный тип телосложения является интегральной фенотипической характеристикой повышенного риска развития ОЛЛ. Возможно, это связано с тем, что в формирование общей структурно-мор-фофункциональной основы дигестивного типа телосложения в онтогенезе заложен гиперпластический элемент. При определённом предрасположении, учитывая гистофизиологическое единство костной и кроветворной системы, он существенно резонирует в скорости развития костной ткани, механизмах модуляции регуляции в сторону нарушения процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц лимфоцитов и создаёт благоприятные условия для формирования и более частого проявления ОЛЛ, чем при других конституциональных типах.

Оценка основных показателей физического развития (ФР) детей с ОЛЛ не выявила отличительных их особенностей от таковых у здоровых детей. В то же время отмечено повышение доли детей с дисгармоничным ФР при остром лимфобластном лейкозе (р<0,05). Для сравнительного анализа антропометрических характеристик больных ОЛЛ и контрольной группы использовался метод подбора пар по половому и возрастному признакам. Были проанализированы указанные выше показатели у 50 детей с ОЛЛ и 50 обследуемых в контроле в возрасте от 6 до 10 лет Статистически значимых отличий между ОЛЛ и здоровыми детьми по антропометрическим характеристикам не получено Также не отмечалось достоверных отличий по антропометрическим показателям между больными ОЛЛ и тромбоцитопенической пурпурой.

Установлены особенности ФР больных ОЛЛ с различными конституционально-морфологическими типами. Для пациентов с ДигТ характерны избыточная масса тела (р<0,01) и преобладание поперечного роста: у них самые высокие показатели индекса грудной клетки, ширины таза и плеч (рк0,001). При наличии ТМТ у детей достоверно чаще определялись нормальные показатели питания ребёнка (р0,01) и мезоморфия (р=0,05). В группе больных с АстТ чаще выявлялись микросоматический тип раз-

вития (р<0,05), дисгармоничное ФР (р<0,05), дефицит массы тела (р<0,001), преобладание продольного роста (долихоморфия) (р<0,05)

Изучение анамнеза у больных с различными конституционально-морфологическими типами выявило большую массу тела в 1 год у детей с ДигТ- 11766 7+689,9 гр по сравнению с ТМТ: 10803±865,1 гр. (0=2,75; р<0,05) и с АстТ: 8750+2499,1 гр. (0=4,13; р<0,001). Данный факт свидетельствует о формировании гиперпластического компонента телосложения в очень раннем возрасте, и подтверждает мнение о том, что особенности соматотипа, проявившиеся уже в первые годы жизни, в последующем остаются без особых изменений.

Анализ возраста начала ОЛЛ у больных с различными типами телосложения выявил статистически значимые межгрупповые различия (Н=9,7; р<0,01) Дебют ОЛЛ у детей с ДигТ регистрировался по сравнению с ТМТ в более позднем возрасте - медиана 8,4 лет (интерквартиль-ный размах от 4,9 до 11,2 лет) (О = 3,11, р<0,01), что является неблагоприятным прогностическим признаком.

70%Г/ Рм- 0,009

Стандартная Средняя Высокая

¡И АстТ (1)__40%_______ 30% 30%

а ДигТ (3,1 27%______30%_________43%

____|DTMT (2) 35% 63% I_2%__I___

Рис.2. Распределение больных с различными соматотипами по группам риска.

Сравнительный анализ распределения больных по группам риска в зависимости от типа конституции выявил статистически значимые меж-

групповые различия (х2=21,56, р<0,001) В высокой группе риска с большой степенью достоверности определялось превалирование ДигТ над ТМТ (43% против 2%; р<0,0001), и АстТ над ТМТ (30% против 2%; р<"0,05). В средней группе риска отмечено преобладание детей с ТМТ над ДигТ (63% против 30%; р'0.01). Практически всс больные (98%) с ТМТ телосложения относились к наиболее оптимальным в нлане прогноза стандартной и средней группам риска, в то время как почти половина пациентов с ДигТ составила прогностически неблагоприятную по возникновению рецидива высокую группу риска (рис. 2).

В ходе работы выявлен ряд особенностей клинического течения ОЛЛ у больных с различными типами конституции.

Дебют ОЛЛ у пациентов с дигестивным типом телосложения протекал бурно, с ярко выраженными клиническими симптомами. Для всех детей этой группы были характерны симптомы общей интоксикации (р<0,05). В подавляющем большинстве случаев (88%) отмечался анемический синдром. У больных с ДигТ статистически значимо чаще отмечались выраженные геморрагический (85%; р<"0,05) и костно-суставной (58%; р<0,01) синдромы, значительная спленомегапия (77%; р-^0,01). гепатоме-галия (81%). Размеры периферических лимфатических узлов чаще не превышали 1 см в диаметре. В анализах крови отмечались: анемия и тромбо-цитопения у 85% пациентов, уровень лейкоцитов варьировал от 1,8 до 210x10%, причём более чем у половины больных (58%) определялось повышение их количества выше 10х109/л. Практически у всех (96%) пациентов с ДигТ в крови обнаруживались бластные клетки в количестве от 2 до 100%. В костномозговом пунктате определялась инфильтрация лимфобла-стами - от 34% до тотального замещения костного мозга опухолью (меди ана=82,8%).

Проявления острой фазы ОЛЛ у детей с ТМТ конституции также имели ряд особенностей. Очень часто у больных отмечались интоксикационный и анемический синдромы (82% и 88% соответственно). Геморрагические проявления выявлялись у 60% пациентов. Костно-суставной синдром обнаруживался лишь у четверти детей (24%). Увеличение селезёнки и печени более 2 см из-под края рёберной дуги отмечалось у 48% и 84% пациентов соответственно Характерной особенностью клинических проявлений острого периода ОЛЛ в группе детей с ТМТ явилось выраженное увеличение периферических лимфатических узлов, которые у половины (50%) имели размеры более 1 -го см в диаметре (р*"0,05). Кроме того, у 9 больных лимфоузлы были более 3-х см, в единичных случаях их

размеры доходили до 5 см. У одного пациента отмечалось поражение лимфоидной ткани глоточного кольца и у одного - слюнных желёз (синдром Микулича). Увеличенные внутригрудные и абдоминальные лимфатические узлы выявлялись в 18% и 16% соответственно. При исследовании анализов крови отмечались: анемия (у 82%), тромбоцитопения (в 72% случаев), уровень лейкоцитов варьировал от 0,8 до 142*109/л, повышение их количества более 10*109/л определялось в 34% случаев. У большинства пациентов (78%) в крови обнаруживались бластные клетки в количестве от 1 до 92% В костномозговом пунктате определялась инфильтрация лимфобластами - от 32% до полного замещения костного мозга опухолью (медиана=79%).

Клинические проявления разгара ОЛЛ у больных с АстТ были следующими. Проявления интоксикационного синдрома выявлялись в 80%, анемического - в 90%, геморрагического - в 50%, костно-суставного - в 20% случаев. Г'епатомегалия более 2-х см отмечалась у половины (50%) пациентов. Выраженные сштеномегалия и увеличение периферических лимфоузлов отмечались всего у 20% больных с АстТ. Анемия и тромбоцитопения в анализах крови выявлялась у 80% детей. Уровень лейкоцитов колебался от 1,7 до 45><109/л, повышение их количества более 10 х 109/л отмечалось у 40% детей В 80% случаев в крови обнаруживались бластные клетки, их содержание колебалось от 3 до 96%. В костном мозге определялась максимальная среди всех групп инфильтрация лимфобластами от 74% до тотального замещения опухолью (медиана=89,7%).

Таким образом, установлен факт клинического полиморфизма ОЛЛ у детей с различной конституциональной принадлежностью и выделены конституционально-зависимые признаки заболевания

Результаты сравнительного анализа лечения больных по протоколу АЬЬ-ВРМ-90ш выявили сопряжённость большей частоты и степени выраженности побочных эффектов химиотерапии с ДигТ (рис 3), что может свидетельствовать о худших компенсаторных возможностях детей с данным конституционально-морфологическим типом.

Больные с ДигТ чаше имели токсическое поражение органов пищеварительной системы- тяжёлые стоматиты (41,7%). труднопереносимую рво1у (70,8%), 1 ипербилирубинемию (58,5%; все р0,05), панкреатпатию (29,2%), а также периферическую нейропатию (29,2%). У пациентов с ТМТ регистрировалась высокая частота возникновения аллергических проявлений (56,3%: р0.05) У всех детей с АстТ регистрировалась лейкопения 4-й степени тяжести (р=0,05). Выявленные соматотипологические

особенности осложнений ХТ предполагают применение индивидуального подхода в выборе тактики профилактической и лечебной сопроводительной терапии у больных с различной конституциональной принадлежностью

Рис.3. Побочные эффекты химиотерапии (%) у больных ОЛЛ с различными типами конституции.

Проведён анализ исходов заболевания при лечении по программе ALL BFM- 90m в общей группе больных ОЛЛ (п=84; 2 пациента исключены из исследования по причине отказа родителей от лечения). Показатель достижения ремиссии составил 94%. Летальный исход в период индукции ремиссии отмечался у 3,6%, в стадии ремиссии - у 2,4% больных. Основной причиной неудач терапии и гибели пациентов явились рецидивы, которые отмечались у 16,7% детей. Уровень 7-летней бессобытийной выживаемости составил 75%, общей выживаемости - 77,4%. Показатели выживаемости обследованной группы больных сопоставимы со стандартами, полученными группой BFM и большинством российских и зарубежных исследователей.

Для решения вопроса относительно прогноза и исходов ОЛЛ у больных с различной конституциональной принадлежностью проведено проспективное (продолжительностью 8 лет) когортное исследование в параллельных группах у 10 детей с АстТ, 50 - ТМТ и у 24 пациентов с ДигТ.

Основной целью при этом было сравнение эффективности программной химиотерапии по протоколу АЬЬ-ВРМ-90ш у больных с различными типами телосложения и определение прогностического значения морфофе-нотипа на исход ОЛЛ. Полученные статистически значимые различия представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты лечения ОЛЛ у больных с различными конституционально-морфологическими типами

Показатели Астеноид-ный 1МТ Дигестив-ный Р меж-грунпо- вое Р попарное

абс. | % абс. % абс. %

ПК на 8-й день < 1000/мкл 8 80 50 100 16 66,7 у2= 17,89 р=0,0001 р.-2 = 0,025 р23<0,0001

БК на 8-й день > 1000/мкл 2 20 0 0 8 33,3

Рецидив 1 10 10 4 8 9 37,5 Р = 0,001 р = 0,007 Р2.3- 0,003

Смерть в рецидиве 1 о 6 8 33,3 Р = 0,001 р = 0,008 р2.3 - 0,004

Смертность общая 2 20 6 12 10 41,7 уГ~ 8,49 р - 0,01 р2 з=0,006

Живы 8 80 44 88 13 54,2 •£- Ю,65 р = 0,005 Р„ = 0,002

Безрецидивное течение 8 80 43 86 12 50 X2-11,36 р = 0,003 Р2.3= 0,002

Проведённый анализ выявил существенно худший прогноз заболевания у больных с ДигТ. Так, у них зарегистрирован плохой ответ на терапию, определяемый по уровню бластных клеток к 8-му дню лечения в 33,3% случаях, что было значительно выше по сравнению с больными АсзТ (20%; р^0,05) и ТМТ телосложения (0%; р<0,0001). Рецидивы заболевания также чаще диагностировались у представителей ДигТ (37,5%) по сравнению с ТМТ (8%; р<0,01) и АстТ (10%; р>0,05). Смертность в рецидиве заболевания была выше у пациентов с ДигТ (33,3%) по сравнению с ТМТ (6%; р<0,01) и АстТ (10%; р>0,05). Также выявлены статистически значимые различия по показателю общей летальности обследуемых больных. С ДигТ конституции погибли 41,7% пациентов, с ТМТ- 12% (р<"0,01) и с АстТ - 2 ребёнка (р>0,05) Статистически значимых отличий по показателям достижения ремиссии, смерти в индукцию и ремиссию, по струк-

туре рецидивов между больными с различной конституциональной принадлежностью отмечено не было

На момент окончания исследования в полной продолжительной ремиссии находились 80% пациентов с АстТ, 86% - с ТМТ и только 50% больных с ДигТ телосложения. Показатели 7-летней бессобытийной выживаемости в исследуемых группах составили 0.77-НЗЛ4; 0,84±0,06 и 0,48±0,П соответственно. По показателю бессобытийной выживаемости отмечены статистически значимые межгрупповые (р<0,01) и попарные (между детьми с ТМТ и ДигТ) различия (р<0,01).

На момент оценки результатов были живы 80% пациентов с АстТ конституции, 88% - с ТМТ и 54,2% больных с дигестивным соматотипом. Показатели общей выживаемости в исследуемых группах детей составили 0,77*0,14; 0,87±0,05 и 0,52±0,11 соответственно. Выявлены достоверные (р<0,01) межгрупповые различия по показателю общей выживаемости у больных с разными типами телосложения, и при проведении попарного сравнения также отмечены статистически значимые отличия (р<0,01) между детьми с ТМТ и ДигТ.

Проведение многофакторного анализа позволило выявить статистически значимую связь морфофенотипической характеристики больного и смертельного исхода ОЛЛ, при этом установлено, что конституционально-типологическая принадлежность ребёнка является самостоятельным прогностическим фактором риска при ОЛЛ. У больных ОЛЛ с дигестивным соматотипом шанс летального исхода в 5.6 раз выше, чем у пациентов с торакально-мышечным типом телосложения (95 ДИ 1,72, 18,47).

Это доказывает, что за макроморфологи ческой подсистемой конституций лежат различные индивидуально-типологические особенности, влияющие на обобщённые характеристики болезни - течение и исход.

В ходе работы были зарегистрированы ассоциации и корреляционная связь индексов физического развития и некоторых характеристик ОЛЛ. Проведённый анализ выявил, что исследуемые показатели ФР не имеют определяющего значения для оценки особенностей клинических проявлений, течения и исхода ОЛЛ. Они важны лишь как составляющие конституционального типа ребёнка, особенно, величины индекса грудной клетки. Одновременно с этим получены, как было показано выше, убедительные достоверные данные, подтверждающие значение конституционально-морфологической принадлежности больного как фактора, предопределяющего норму реакции генотипа и в связи с этим границы клинической вариабельности, полиморфизма и патоморфоза ОЛЛ. Это обосновывает

необходимость индивидуально-типологическою подхода к лечению данного заболевания у детей

При суммировании всех данных, полученных при анализе психотипологических характеристик у 86 больных ОЛЛ, выявлены особенности черт темперамента детей с ОЛЛ по сравнению со средними популяцион-ными значениями, полученными В.Г Коллаковым с соавт. (1993).

Отчетливо определяются признаки гиперкинетических расстройств с нарушением внимания у больных мальчиков 3-7 лет. В возрастной группе о г 8 до 12 лет у пациентов отмечается высокая реактивность, отрицательные поведенческие реакции, низкая настойчивость с повышенной отвле-каемостью, раздражимостью и слабой концентрацией внимания, что указывает на сохранение сформированного в детстве психофизиологического и поведенческого паттерна реагирования. В 12-16 лет у больных ОЛЛ мужского пола отчетливо регистрируются асинхрония физиологических показателей и непредсказуемость поведенческих реакций, что клинико-психологически может описываться как поведенческие нарушения в виде безрассудности, импульсивности, необдуманности, отсутствие сдержанности при низкой интенсивности реакций на внешние раздражители. Такое диссоциативное сочетание гиперактивных поведенческих реакций при слабости реагирования на внешние стимулы вероятнее всего подчеркивает конституциональный генез этих нарушений с одной стороны и наличие тяжелого соматического заболевания, которое проявляет эти течперамен-тальные характеристики до уклоняющихся от нормы, с другой. Пациентки в возрасте от 3 до 7 лет отличались низкой ритмичностью и готовностью реагировать на раздражители, преобладанием положительного настроения. Девочки, страдающие ОЛЛ в возрастном периоде 8-12 лет, не отличались от своих сверстниц по показателям всех черт темперамент Больным женского пола от 12 до 16 лет были свойственны низкие значения приближения, ритмичности сна, еды, привычек Важно отметить, что половой диморфизм в корреляции с характеристиками темперамента у девочек и особенности их реагирования имеют отличия с мальчиками, но мало отличаются от практически здоровых лип женского пола На первый план в соответствии с возрастными особенностями выступают черты зависимою поведения, нестабильною настроения в зависимости 01 степени удовлетворенности/неудовлетворенности и адаптабильность Единственной характеристикой общей с мальчиками является огвлекаемость и дизритмич-ность Гакие черты темперамента трудно интерпретировать поскольку они могут бьпь в раннем возрасте ОЛЛ проявлением соматогенной асте-

иии Однако ли аритмичность и отвлекаемость у девочек могут рассматриваться как смягченный вариант более ярких характеристик у мальчиков.

Выявлены характеристики темперамента при лейкозах ассоциированные с типом телосложения, что является дополнением к оценке особенностей клиники, течения и терапии ОЛЛ. Для больных с дигестивным типом телосложения характерно следующее (все р<0,01)- мальчикам 8-12 лет - чрезмерная отвлекаемость при выполнении задач, пациентам в возрасте от 12 до 16 лет - низкие моторная активность и интенсивность реакций. неритмичность еды и привычек При наличии торакально-мышечного соматотипа у больных достоверно чаще (все р^0.05) определялись: у девочек 3-7 лет - высокая двигательная активность, преобладание положительного настроения и неритмичность- у пациенток о г 12 до 16 лет - неритмичность привычек; у мальчиков в возрастном диапазоне 3-7 лег высокая активность и большая интенсивность реакций; у мальчиков от 8 до 12 лет - повышенные активность и готовность реагировать на раздражители преобладание ухода над приближением на новые стимулы; у подростков 12-16 лет - высокая интенсивность реакций, неритмичность сна и привычек Больным с АстТ были свойственны следующие особенности темперамента (все р-'0,05): девочкам 3-7 лет - преобладание приближения; мальчикам 3-7 лет - повышенная активность: мальчикам от 8 до 12 лет - высокая готовность реагировать на раздражители; пациентам мужского пола в возрастном диапазоне от 12 до 16 лет - низкая интенсивность реакций Как показал анализ, достоверные различия гго многим характеристикам отражающим гипокинетические признаки с нарушением внимания, максимально выражены у больных мужского пола и дигестипного телосложения.

Подвода итог вышеизложенному, следует отметить, что в результате проведенного исследования получены результаты, определяющие структуру конституционально-морфологических типов при ОЛЛ, а также зависимость характеристик темперамента, клинических проявлений, особенностей течения и исхода ОЛЛ от определённых конституционально-биоло! ических факторов Учё/ того, что общие закономерности формирования психодинамических показателей больных, клинических особенностей, течения и исхода ОЛЛ складываются при тесном взаимодействии с конституционально-биологическими факторами, позволяет более индивидуально подойти к диагностике, клинической оценке, терапевтической тактике и прошозу течения по отношению к каждому конкретному больному ОЛЛ в детском возрасте.

выводы

1. Проведение соматотипологической диагностики позволило установить отличительные черты конституционально-морфологической структуры пациентов, страдающих острым лимфобластным лейкозом Среди детей с острым лимфобластным лейкозом обнаружено статистически значимое увеличение удельного веса пациентов с дигестивным соматотипом и снижение количества детей с торакально-мышечным типом телосложения по сравнению с контролем. Сопоставление острого лимфобластного лейкоза и тромбоцитопенической пурпуры показало, что при лейкозе у больных достоверно чаще отмечался дигестивный тип телосложения, и реже - торакально-мышечный морфофеноч ин.

2. Выявлены особенности физического развития при различных конституционально-морфологических типах у больных с острым лимфобластным лейкозом. 11ри наличии дигестивною типа конституции у детей достоверно чаще определяется избыточная масса тела и преобладание поперечного роста. Для пациентов с торакально-мышечным соматотипом характерны нормальные показатели питания ребёнка и мезоморфия У больных с ас-теноидным морфофенотипом статистически значимо чаще выявляется микросоматический тин. дисгармоничное физическое развитие, дефицит массы тела, долихоморфия Отмечается достоверное повышение доли детей с дисгармоничным физическим развитием при остром лимфобластном лейкозе.

3. Установлены различия клинических проявлений острого лимфобластного лейкоза у детей с различной конституциональной принадлежностью Для больных с дш ест ивным типом телосложения характерно начало лейкоза в более позднем возрасте, преобладание в клинической картине значительной спленомегалии, выраженного костно-суставного. геморрагического и интоксикационного синдромов Пациентам с ¡оракально-мышечным конституциональным типом свойственна значительная периферическая лимфаденопатия.

4. Частота осложнений химиотерапии ири остром лимфобластном лейкозе неодинакова при различных типах конституции. Большая частота и степень их выраженности сопряжена с дигестивным морфофенотипом в виде тяжелых стоматитов, труднопереносимой рвоты, гепатотоксичносл и. пан-креатопатии. периферической нейропатии.

5. У больных с дигестивным соматотипом оггмечае1ся существенно более чудший прогноз заболевания а именно - частое развитие рецидивов и самые низкие показателями общей и бессобытийной выживаемости

6. Существуют различия в характеристиках черт темперамента у здоровых детей и больных острым лимфобластным лейкоюм. Определяются конституционально обусловленные различия для величины двигательной активности У пациентов мужского пола с острым лимфобластным лейкозом повышена частота моторных нарушений и отвлекаемости. которая при ди-гестивном типе телосложения сопоставима с признаками и симптомами выраженных гипокинетических расстройств с дефицитом внимания и неритмичным реагированием.

7. Конституционально-морфологический статус больного можно характеризовать как новый прогностический фенотипический маркер О ЯЛ у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с острым лимфобластным лейкозом при постановке диагноза рекомендуется проведение соматотипологической диагностики для оценки конституционал ьно-морфологического статуса.

?. Конституционально-морфологический тип больного острым лимфобластным лейкозом необходимо учитывать при формировании групп риска развития рецидива заболевания. Принадлежность пациента к дигестивно-му еоматотипу следует считать неблагоприятным фактором при определении прогноза заболевания

3. Конституциональная принадлежность больного с ОЛЛ должна учитываться при формировании адекватной терапевтической стратегии цито-статической и сопроводительной терапии.

4 Выявленные типологические особенности темперамента (повышенная отвлекаемость, нарушение моторной активности) требуют проведения профилактических мероприятий для предупреждения психических расстройств и социальной дезадаптации у детей с острым лимфобластным лейкозом. Необходимо внедрение консультативной психиатрии в практику работы детского гематологического отделения и индивидуализация проводимых психологических корректирующих мероприятий в зависимости от конституционально-морфологического статуса больного в остром периоде заболевания и на этапе реабилитации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Балашева, И.И. Предварительные результаты лечения детей, больных острым лимфобластным лейкозом, но протоколу BFM-90 / И.И. Балашева, З.А. Маевская, Л.Ф Десяюва // Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. - Москва, 1996. - С. 44.

2. Балашева. И.И Протоколы BFM - путь к излечению детей от острого лимфобластного лейкоза / И.И. Балашева, З.А. Маевская, Л Ф. Десятова // Качес1В0 стратегия XXI века: материалы международной научно-практической конференции. - Томск, 1998. - С. 118-119.

3. Морфофенотипические особенности острого лимфобластного лейкоза у детей / Л.Ф. Десятова, И.И. Балашева, 3 А. Маевская, H.A. Корнетов // Проблемы современной онкологии: материалы юбилейной конференции НИИ онкологии ТНЦ РАМН. - Томск, 1999. - С. 100-101.

4. Десятова, Л.Ф. Клинико-констигуциональные особенности при остром лимфобластном лейкозе у детей / Л.Ф. Десятова, И.И. Губерт // Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины сборник трудов молодых учёных и студентов. - Томск, 1999. - С. 46-47.

5. Губерт, И.И. Высокие дозы метотрексата и осложнения в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей / И.И. Губерт, Л.Ф. Десятова // Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины: сборник статей молодых учёных и студентов. - Томск, 2000. - С. 23-24.

6. Катаева, Е.Б. Клинико-конституциональные особенности тромбоцию-пенической пурпуры у детей / Е Б. Кагасва, Л.Ф. Десятова '/ Вестник СГМУ. - 2000. - № 2. - С. 56-57.

7. Десятова, Л Ф. Роль конституционально-морфоло! ического типа в течении и исходе острого лимфобластного лейкоза у детей / Л.Ф. Десятова, И.Б. Губерт, И И. Балашева // Материалы межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока - Томск, 1999. - С 94-95.

8. Десятова Л Ф Клинико-конституциональные взаимосвязи при остром лимфобластном лейкозе и тромбоцитопенической пурпуре у детей / Л.Ф. Десятова // Современные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии' сборник научных трудов, посвяшённый 15-летию родильного дома № 4. - Томск, 2000. - С 23

9. Балашева, И.И. Осложнения химиотерапии при проведении программного лечения острого лимфобластного лейкоза / И.И. Балашева, Л.Ф. Десятова // Сибирский онкологический журнал. 2002. - № 3-4. - С 118-122.

10. Балашева, И.И. Гастроэнтерологические осложнения химиотерапии при проведении программного лечения детям, больным остром лим-фобластным лейкозом / И.И Балашева, JI Ф. Десяюва, Н.А. Корнетов // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии -2002. - № 4 -С. 120-122.

11. Десятова. Л.Ф. Роль соматотипа в течении и исходе острого лимфобла-стного лейкоза у детей / Л.Ф. Десятова // Аспирантские чтения-2002: сборник тезисов докладов межрегиональной конференции молодых исследователей. - Самара, 2002. - С. 54-55.

12. Десятова, Л.Ф. Оценка качества жизни детей с длительными сроками ремиссии ! Л Ф. Десятова, З.А. Маевская // Современные проблемы гестоза- материалы научно-практической конференции. - Томск. 2002 -С. 49-51.

13. Десятова, Л.Ф. Побочные эффекты химиотерапии при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей / Л.Ф. Десятова, И И. Балашева, Н.А. Корнетов // Мать и дитя в Кузбассе. - 2003. - X« 1. - С 11-13.

14. Десятова, Л.Ф. Катамнез детей перенёсших острый лимфобластный лейкоз / Л.Ф. Десятова. З.А Маевская // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: материалы научно-практической конференции молодых учёных и специалистов. - Спб, 2003. -С. 208-209.

15 Сенечева, СН Выраженность токсического действия химиотерапии при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей с различными типами конституции / С.Н Сенечева, Л.Ф Десятова // Молодые учёные в медицине- тезисы докладов IX научно-практической конференции. - Казань. 2004. - С. 74-75.

16. Балашева, И.И. Причины поражения печени при остром лимфобласт-ном лейкозе у детей / И.И. Балашева. Л Ф Десятова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии - 2004. - № 18. - С 84-85

17. Балашева, И.И. Особенности течения и исхода острого лимфобластного лейкоза у детей с различными типами конституции / И.И. Балашева, Л.Ф. Десятова, Н А. Корнетов // Biomedical and biosocial Anthropology.-2004.- №2.-С. 4.

18. Корнетов. НА Является дигестивный тип телосложения феногипиче-ским проявлением повышенного риска острого лимфобластного лейкоза / Н.А Корнетов, И.И. Балашева, Л Ф. Десятова // Biomedical and biosocial Anthropology. - 2004 - № 2. - С. 34-35

19. Десятова, J1 Ф Соматотипические особенности при остром лимфобла-стном лейкозе у детей / Л Ф Десятова, И.И. Балашева // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы Российской научно-практической конференции. - Спб., 2004. - С. 27. 20 Сенечева, С. Н. Анализ токсичности программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей / С.Н. Сенечева, Л.Ф. Десятова // Материалы V международного конгресса молодых учёных. - Томск, 2004. - С. 131-133.

21. 12-летний опыт лечения ОЛЛ у детей по современным технологиям / И.И. Балашева, Л.Ф Десятова, З.А. Маевская, М.Ю. Горошкова // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: материалы Российской научно-практической конференции. - Томск, 2004. - С. 47-48.

22. Клинико-конституциональные взаимосвязи при остром лимфобласт-ном лейкозе у детей / Л.Ф. Десятова, И.И. Балашева, H.A. Корнетов,

3.А. Маевская // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - № 4, приложение № 1. - С. 29.

23. Десятова, Л.Ф. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей с различными типами конституции / Л.Ф Десятова, И.И. Балашева, H.A. Корнетов // Бюллетень сибирской медицины. - 2005. - Том

4, приложение 1. - С. 160.

24. Балашева, И.И. Конституциональные особенности детей с острым лимфобластным лейкозом / ИИ. Балашева, Л.Ф. Десятова, H.A. Корнетов И Педиатрия- из XIX в XXI век- материалы Российской научной конференции - Спб., 2005 - С. 33.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АстТ- астеноидный тип

ДигТ - дигестивный тип

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ТМТ - торакально-мышечный тип

ФР - физическое развитие

F - критерий Фишера

Н - критерий Краскала-Уоллиса

Q - критерий Дана

»144 91

РНБ Русский фонд

2006-4 8210

Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СГМУ Заказ № £ 17 Тираж ПО экз.

Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли кроветворной ткани у детей представляют серьёзную медико-социальную проблему. Одним из самых распространенных злокачественных процессов детского возраста, на долго которого приходится до 30% всех онкологических заболеваний у детей является острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) (Карачунский А.И., 1999; Тепаев Р.Ф., 2003; Писарева Л.Ф. с соавт., 2004; Friedmann A.M., Weinstein Н. J., 2000; Pui C.H., 2004).

С современных позиций ОЛЛ определяется как клинически гетерогенное клональное злокачественное новообразование из незрелых лимфопоэтических предшественников, имеющих определенные генетические и иммунофенотипичес-кие характеристики (Воробьёв А.И., 2002; Байдун Л.В., 1997; Волкова М.А., 2001; Белогурова М.Б., 2002; Мякова Н.В., 2004; Scheinberg D.A., 1997). Современные стандарты терапии ОЛЛ у детей, сформированные в последние десятилетия, перевели заболевание из разряда «фатальных» в категорию «излечиваемых» на 70-80% (Карачунский А.И., 1995; Владимирская Е.Б., 1998; Дурнов Л.А., 2001).

К настоящему времени проблема лейкозогенеза достаточно широко освещена в литературе (Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., 1995; Алексеев H.A., 1998; Дурнов Л.А., 2001; Sinnett D. et al., 2000; Wen W. et al., 2002; Joseph T. et al., 2004; Pui C.H., 2004; Taub J.W., 2004). Однако до настоящего времени наименее изученной остаётся роль конституциональных факторов в возникновении, особенностях течения и исходов опухолевого процесса. В то же время, учение о конституциях является фундаментальной теорией познания человека, что основано на представлении о соматопсихической целостности человеческого организма. Морфофеноти-пические особенности индивидуума необходимо учитывать не только в качестве предиктора возникновения заболевания, но и как фактора, определяющего особенности клиники и течения мультифакториальных болезней (Студеникин М.Я., 1979; Агаджанян H.A. с соавт., 1995; Корнетов H.A., 1997, 1998, 2004; Никитюк

Б.А., Корнетов H.A., 1998; Мороз В.М., Никитюк Б.А., 1998). В настоящее время накоплены данные о клинико-конституциональных закономерностях при сердечно-сосудистых, эндокринных, психических заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта, как у взрослых, так и у детей (Корнетов H.A., 1986; Губина-Вакулик Г.И., 1995; Лукоянов Ю.Е., 1995; Загромова Т.А., 1996; Шитьковская Е.П., 2001; Смирнов Н.И., 2002; Андреева А.Ю., 2004; Цатурян Л.Д., 2004; Raud-sepp L., Jurimae Т., 1995). Однако при злокачественных новообразованиях у детей, и в частности при ОЛЛ, не проводились целенаправленные исследования в рамках современных подходов, принятых в клинической антропологии. Отсутствуют работы, в которых бы был проведён анализ конституциональной предрасположенности к злокачественным заболеваниям у детей, клинического полиморфизма и особенностей исхода заболевания у больных с различными соматотипологическими характеристиками. Хотя отдельные указания на предрасположенность к острым лейкозам детей с повышенным физическим развитием и своеобразным оформлением черт лица в виде наклонности к макросомии встречаются в литературе (Кис-ляк Н.С., 1972; Воронцов И.М., 1975; Алексеев H.A., Воронцов И.М., 1988). Исходя из этого, несомненный научный интерес представляет изучение роли конституционального фактора при ОЛЛ, в частности в определении макроморфологиче-ских и психодинамических характеристик больных, а также исследование особенностей современного клинического течения, побочных проявлений химиотерапии и исходов ОЛЛ у пациентов с различным конституционально-морфологическим типом телосложения. Можно полагать, что дифференцированная оценка клинико-конституциональных взаимосвязей при ОЛЛ у детей даст возможность выделить конституционально-зависимые признаки болезни и факторы риска, позволит индивидуализировать прогноз и терапию, а это в свою очередь улучшит результаты лечения заболевания. В связи с этим данное исследование представляет не только научный интерес, но имеет и практическую значимость.

Цель исследования. Установить частоту возникновения, современные особенности клинического течения и исходов ОЛЛ, характеристики черт темперамента в зависимости от конституционального типа телосложения пациентов для обоснования новых факторов риска возникновения и прогноза заболевания. Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости основных конституционально-морфологических типов у больных ОЛЛ в сравнении с группой здоровых детей и пациентов с тромбоцитопенической пурпурой.

2. Провести анализ преморбидного фона и клинических проявлений ОЛЛ в зависимости от конституциональных типов телосложения больного.

3. Определить частоту и тяжесть побочных эффектов химиотерапии в зависимости от конституционально-морфологического профиля больного.

4. Выявить взаимосвязь антропометрических характеристик больного с особенностями клинических проявлений, течением и исходом заболевания.

5. Изучить особенности характеристик темперамента у детей с ОЛЛ с различными морфофенотипами конституции.

6. Оценить прогностическую значимость конституционально-морфологического фактора на исход ОЛЛ у детей.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-антропометри-ческое обследование больных ОЛЛ на основании изучения взаимосвязей преморбидного фона, современных клинических проявлений, характера течения заболевания и соматотипических характеристик больных, что позволило выделить конституционально-зависимые признаки болезни. Исследована структура конституционально-морфологических типов больных ОЛЛ и обнаружено увеличение удельного веса пациентов с дигестивным соматотипом. Установлена наибольшая выраженность побочных эффектов химиотерапии при лечении по протоколу АЬЬ-ВРМ-90ш у детей с дигестивным типом телосложения. Выделен новый фактор риска развития рецидива заболевания. Впервые показана зависимость исхода OJIJI от соматотипической дифференциации больных, при этом выявлен существенно более неблагоприятный прогноз у детей с дигестивным морфофенотипом конституции, что проявлялось снижением показателей бессобытийной и общей выживаемости у этих больных. Дифференцированы и описаны типологические черты темперамента у детей с OJIJI.

Практическая значимость работы. Результаты исследования существенно расширяют представления о роли конституционального фактора при OJIJI. Полученные данные формируют новые представления о закономерных связях между соматотипическими показателями больных и особенностями клинических проявлений, течения и исходов OJIJI у детей, определяя возможность выделения конституционально-зависимых признаков заболевания. Разработан новый самостоятельный неблагоприятный прогностический фактор риска при OJIJI. Включение конституционально-морфологических характеристик в анализ исходов OJIJI у детей позволит индивидуализировать прогноз и формировать адекватную терапевтическую стратегию. Описанные индивидуальные психотипологические особенности пациентов с OJIJI позволят повысить эффективность психологической помощи данной категории больных с целью профилактики развития психических расстройств и социальной дезадаптации как в остром периоде заболевания, так и на этапе реабилитации.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу гематологического отделения детской клиники СибГМУ. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета и поликлинической педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней СибГМУ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150летию со дня рождения академика И.П.Павлова (Томск, 1999), межрегиональной конференции молодых учёных (Самара, 2002), 10-й научно-практической конференции по гастроэнтерологии (Томск, 2002), V Сибирском международном физиологическом съезде (Томск, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы. Из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАКом, 2 работы - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком и 16 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 187 отечественных и 102 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Установлены отличительные черты конституционально-морфологической структуры пациентов, страдающих ОЛЛ. Среди детей с ОЛЛ обнаружено статистически значимое увеличение удельного веса пациентов с дигестивным сомато-типом и снижение количества детей с торакально-мышечным типом телосложения по сравнению с контролем. Сопоставление ОЛЛ и тромбоцитопенической пурпуры показало, что при лейкозе у больных чаще отмечался дигестивный тип телосложения, и реже - торакально-мышечный морфофенотип.

2. Выявлены следующие особенности физического развития при различных конституционально-морфологических типах у больных с ОЛЛ: при дигестивном типе конституции у детей чаще определяется избыточная масса тела и преобладание поперечного роста; для пациентов с торакально-мышечным соматотипом характерны нормальные показатели питания ребёнка и мезоморфия; при астеноидном морфофенотипе чаще выявляется микросоматический тип, дисгармоничное физическое развитие, дефицит массы тела, долихоморфия. Отмечается повышение доли детей с дисгармоничным физическим развитием при ОЛЛ.

3. Определены конституционально предпочтительные клинические проявления ОЛЛ у детей: для больных с дигестивным типом телосложения характерно начало лейкоза в более позднем возрасте, преобладание в клинической картине значительной спленомегалии, выраженного костно-суставного, геморрагического и интоксикационного синдромов; пациентам с торакально-мышечным конституциональным типом свойственна значительная периферическая лимфаденопатия.

4. Частота осложнений химиотерапии при ОЛЛ неодинакова при различных типах конституции. Большая частота и степень их выраженности сопряжена с дигестивным морфофенотипом в виде тяжёлых стоматитов, труднопереносимой рвоты, ге-патотоксичности, панкреатопатии, периферической нейропатии.

5. Существенно более плохой прогноз острого лимфобластного лейкоза отмечается у больных с дигестивным соматотипом, а именно - частое (37,5%) развитие рецидивов заболевания и самые низкие показателями общей (54,2%) и бессобытийной (50%>) выживаемости.

6. Существуют различия черт темперамента у здоровых детей и больных острым лимфобластным лейкозом. Выявленные характеристики темперамента при лейкозах ассоциированы с типом телосложения: у пациентов с дигестивным соматотипом выражены гипокинетические расстройства с дефицитом внимания и неритмичным, импульсивным реагированием.

7. Конституционально-морфологический статус больного можно характеризовать как новый прогностический фенотипический маркер ОЛЛ у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза острого лимфобластного лейкоза больным рекомендуется проведение соматотипологической диагностики с оценкой конституционально-морфологического статуса ребёнка.

2. Конституционально-морфологический тип больного острым лимфобластным лейкозом необходимо учитывать при формировании групп риска развития рецидива заболевания. Принадлежность пациента к дигестивному соматотипу следует считать неблагоприятным фактором при определении прогноза заболевания.

3. Конституциональная принадлежность больного с острым лимфобластным лейкозом должна учитываться при разработке новых протоколов полихимиотерапии и принципов сопроводительного лечения с интенсификацией терапии для категории больных с дигестивным типом телосложения.

4. Выявленные типологические особенности темперамента больных (повышенная отвлекаемость, нарушение моторной активности) требуют своевременной профилактики развития психических расстройств и социальной дезадаптации у детей с острым лимфобластным лейкозом. Необходимо внедрение консультативной психиатрии в практику работы детского гематологического отделения и индивидуализация проводимых психологических корректирующих мероприятий в зависимости от конституционально-морфологического статуса больного в остром периоде заболевания и на этапе реабилитации.

149