Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-инструментальные особенности острых нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани

На правах рукописи

□□3471837

Дмитриев Анатолий Николаевич

Клинико-инструментальные особенности острых нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

* л • • . -

■ —1

Москва - 2009

003471837

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Наталия Вячеславовна Пизова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Витальевна Стаховская доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Котов

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального, агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 15 июня 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан 11 мая 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, профессор

Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В последние годы во всех регионах мира отмечается неуклонный рост распространенности сосудистых заболеваний, обуславливающий увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Особую актуальность эта проблема приобретает в Российской Федерации, где ежегодно инсульт переносят более 450 ООО человек. Кроме того, в нашей стране наблюдается отчетливая тенденция «омоложения» инсульта с увеличением его распространенности у лиц молодого возраста. Инсульт занимает второе место в структуре общей смертности населения России (23,4%) и в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%). Ежегодная смертность от инсульта в России - одна из наиболее высоких в мире (175 на 100 ООО населения). Смертность от инсульта среди лиц трудоспособного возраста увеличилась за последние 10 лет более чем на 30% и составила 41 на 100 000 населения (Гусев Е.И., 2003, Скворцова В.И., 2007, Суслина З.А., 2006).

Изучение различных аспектов инсультов у лиц молодого возраста (15-45 лет по современным рекомендациям ВОЗ) особенно актуально, в связи с особенностями их этиологии, течения и исходов. Своевременное понимание механизма развития ОНМК определяет правильную тактику ведения пациента и может значительно улучшить прогноз и исход заболевания. В ряде случаев, тщательное обследование пациента молодого возраста в остром периоде ОНМК, включающее оценку состояния церебрального кровотока, позволяет выявить непосредственную причину заболевания и проводить раннюю вторичную профилактику повторного инсульта.

С другой стороны, актуальность изучения недифференцированных дисплазий соединительной ткани (НДСТ) связана с частой встречаемостью их в клинической практике, поражением лиц молодого и среднего возраста, прогредиентностью течения, полиорганностью поражения и выраженным клиническим полиморфизмом (Кадурина Т.И., 2000). Проведены исследования, в ходе которых получены убедительные доказательства о влиянии НДСТ на течение и прогноз различных заболеваний (кардиальной, легочной, мочеполовой патологии, изменений в системе гемостаза и иммунитета) (Головский Б.В., 2002, Клеменов A.B., 2003, Glesby M.J., 1989). Выполнены работы, посвященные изучению роли отдельных проявлений НДСТ (патологической извитости брахиоцефальных сосудов, мешотчатых аневризм мозговых сосудов, пролапса митрального клапана, диссекции сонных и позвоночных артерий) в развитии ОНМК (Калашникова Л.А., 2006, Котов C.B., 2007, Лебедева Е.Р., 2007, Лобов М.А., 2003, Boudoulas H., 1989, Jovanovic Z.B., 2005, Schievink W.J., 1994). Однако в настоящее время практически отсутствуют исследования, цель которых заключалась бы в комплексном изучении клинико-инструментальных особенностей инсультов у пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ, что делает данное исследование еще более актуальным.

Цель исследования

Выявить клинико-инструментальные особенности острой цереброваскулярной патологии у лиц молодого возраста с фенотипическими проявлениями синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности больных молодого возраста с ОНМК, имеющих и не имеющих фенотипические проявления НДСТ.

2. Оценить состояние экстра - и интракраниальных сосудов у больных с синдромом НДСТ и без проявлений НДСТ.

3. Определить структурные изменения головного мозга у пациентов в исследуемых группах в динамике развития заболевания.

4. Изучить маркеры деградации коллагена у лиц молодого возраста с инсультами.

5. Выявить особенности течения острого периода и оценить Исходы ОНМК у лиц молодого возраста с НДСТ и без проявлений НДСТ в ходе динамического наблюдения.

6. Предложить алгоритм обследования больных молодого возраста при острых цереброваскулярных заболеваниях в общей неврологической практике.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации описана неврологическая синдромология ОНМК у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ и показана динамика восстановления утраченных функций в течение года от момента развития острого эпизода. Впервые выявлены анамнестические особенности и особенности факторов риска развития инсультов у лиц с НДСТ. Представлены клинические особенности инсультов в исследованных группах и показаны функционально-трудовые исходы ишемических и геморрагических инсультов.

2. Выявлены характерные особенности артериального и венозного кровоснабжения головного мозга при ОНМК у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ, заключающиеся в более частой встречаемости дисплазий брахиоцефальных сосудов (Б-образной деформации, кинкинга внутренних сонных артерий, мешотчатых аневризм мозговых сосудов), редкости атеросклеротического поражения магистральных артерий шеи и головы и в затруднении венозного оттока, как в каротидном, так и вертебральнобазилярном бассейне.

3. Показаны особенности структурных изменений головного мозга и динамика очагового поражения в различные периоды ОНМК у лиц с НДСТ.

4. Впервые проведена количественная оценка содержания свободного и белоксвязанного оксипролина (ОКП) при острых нарушениях мозгового кровообращения у лиц молодого возраста, показано различие концентрации свободного ОКП в зависимости от степени тяжести НДСТ, выявлены достоверные корреляционные связи между содержанием свободного ОКП и тяжестью как ишемического, так и геморрагического инсульта.

Практическая значимость исследования

1. Результаты комплексного диагностического исследования, проведенного у молодых больных, подтверждают патогенетическую значимость НДСТ в развитии острых сосудистых заболеваний головного мозга.

2. Своевременно принятые во внимание выделенные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные особенности ишемических и геморрагических инсультов на фоне НДСТ, позволяют уточнить ведущую причину заболевания и способствуют раннему определению дальнейшей тактики ведения пациента.

3. Впервые показано относительно более благоприятное течение и функциональные исходы как ишемических, так геморрагических инсультов, а также удовлетворительный трудовой прогноз при ишемических инсультах у лиц молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ.

4. Предложенный алгоритм обследования больных молодого возраста с ОНМК рекомендуется использовать в общей неврологической практике для повышения качества диагностики.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных молодого возраста с НДСТ острая цереброваскулярная патология проявляется в виде преходящих ОНМК, ишемических инсультов и геморрагических инсультов преимущественно по типу субарахноидальных кровоизлияний.

2. Основные проявления дисплазии экстра - и интракраниальных артерий у лиц молодого возраста включают Б-образную извитость и кинкинг внутренних сонных артерий при ишемических инсультах и мешотчатые аневризмы при геморрагических инсультах.

3. В группе пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ при ишемических инсультах по данным методов нейровизуализации отмечается частое отсутствие очаговых изменений в остром периоде заболевания.

4. На фоне проводимой базисной терапии у больных с НДСТ выявляется более выраженный регресс клинических проявлений ОНМК, что сопровождается редким формированием постишемических изменений головного мозга и минимальным остаточным неврологическим дефицитом по сравнению с пациентами без фенотипических проявлений НДСТ.

Внедрение результатов исследования

Комплекс применяемых инструментальных и лабораторных диагностических методов, особенности сбора и анализа анамнестических сведений, целенаправленное выявление факторов риска ОНМК у лиц молодого возраста используется в клинической практике специализированных нейрососудистых отделений МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля и МУЗ «Городская больница №1» г. Рыбинска.

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре неврологии и медицинской генетики с курсами нейрохирургии и детской неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава для 1 клинических интернов, ординаторов и врачей.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях в клинике неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава (Ярославль, 2004), на областной научно-практической конференции неврологов (Ярославль, 2007), на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007), на V Мировом конгрессе «Инсульт» (ЮАР, 2006). Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры нервных болезней' ГОУ ВПО ЯГМА Росздава и сотрудников неврологических отделений МУЗ КБ №8 г. Ярославля и МУЗ ГБ №1 г. Рыбинска (протокол №90 от 30 июня 2008 года):

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, клинического примера, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 214 источников: 95 отечественных и 119 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 28 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В диссертации обобщен анализ 100 наблюдений пациентов с острой сосудистой патологией головного мозга в возрасте от 17 до 45 лет, включенных в исследование методом свободной выборки. Из них у 50 человек выявлялись различной степени выраженности фенотипические проявления НДСТ (ochobheüi группа),- а 50' Пациентов не имели клинических проявлений НДСТ и составили группу сравнения. При оценке клинической формы заболевания использовалась классификация Института неврологии РАМН (Шмидт Е.В., 1985) с учетом МКБ-10. Для постановки диагноза «преходящее нарушение мозгового кровообращения» (ПНМК) и «инсульт» применялись критерии, рекомендованные ВОЗ.

В исследование не включались больные с дисциркуляторной энцефалопатией, с острыми травматическими, демиелинизирующими и инфекционными поражениями нервной системы, а также психическими заболеваниями с выраженными инвалидизирующими эмоциональными и когнитивными расстройствами. Кроме того, в основной группе и группе сравнения исключены случаи инсульта, летальный исход при которых наступил до 10 суток от начала клинических проявлений заболевания.

Средний возраст пациентов в основной группе составил 40,62±0,78 лет, в группе сравнения 40,25±1,25 лет. В основной группе достоверно преобладали женщины, тогда как в группе сравнения значительно больше мужчин.

Отбор пациентов в обе группы производился в специализированных нейрососудистых отделениях МУЗ «Клиническая больница №8» г. Ярославля и МУЗ «Городская больница №1» г. Рыбинска с 2003 по 2007 год.

Госпитализация больных с клиническими проявлениями ОНМК осуществлялась в экстренном порядке. В остром периоде заболевания всем пациентам проводилось стандартное консервативное лечение (гемодилюция, антиагреганты, нейропротекторы, ноотропы, антиоксиданты и дегидратация -при ишемическом инсульте (ИИ), антифибринолитики, нейропротекторы и дегидратация - при геморрагическом инсульте (ГИ). Большинство включенных в исследование больных по окончании острого периода инсульта продолжали восстановительное лечение в местном реабилитационном санатории и в неврологическом отделении общего профиля спустя 3 месяца после инсульта. Динамическое наблюдение за больными проводилось в амбулаторном порядке в течение 1 года (осмотр производился через 3 мес, 6 мес и через 1 год после перенесенного ОНМК).

Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование, заключавшееся в сборе жалоб, анамнеза заболевания, семейного анамнеза, исследования неврологического статуса по стандартной методике. Уровень расстройства сознания оценивался с использованием шкалы комы Глазго, исследовались функции черепых нервов, сухожильные и кожные рефлексы, мышечная сила и тонус, болевая чувствительность, общепринятые координаторные пробы, высшие корковые функции (речь, счет, чтение, письмо), наличие или отсутствие симптомов раздражения мозговых оболочек. Выраженность неврологического дефицита определялась при поступлении в стационар, на 14-е и 21-е сутки от начала заболевания с использованием Оригинальной шкалы Е.И.Гусева и В.И.Скворцовой и шкалы National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Тяжесть больных с геморрагическим инсультом и субарахноидальным кровоизлиянием в первые сутки заболевания дополнительно определялась по шкале W.Hunt и R.Hess. Определение этиологических подтипов ишемических инсультов производилось в соответствии с критериями TOAST. Осложнения, развившиеся в остром периоде ОНМК, фиксировались с использованием классификации осложнений инсульта Б.С.Виленского.

При исследовании динамики восстановления утраченных функций применяли индекс активностей повседневной жизни Barthel. Оценку проводили на 21-й день заболевания, а также спустя 3 мес, 1 год после перенесенного ОНМК. По окончании восстановительного периода ОНМК (спустя 1 год) определялся класс социально-бытовой активности с использованием классификации Е.В.Шмидта, Т.А.Макинского.

Всем пациентам проводилось физикальное обследование с целью выявления внешних фенотипических проявлений НДСТ. Для количественного определения астенической конституции, кроме внешней оценки телосложения, рассчитывали росто-весовой показатель (РВП). Клинические проявления скелетных аномалий выявлялись на основании осмотра при наличии деформаций грудной клетки (воронкообразная, килевидная), позвоночника (усиление грудного кифоза, наличие сколиоза) и стоп (плоскостопие, hallus valgus). Степень выраженности гипермобильности суставов (ГМС) оценивалась в баллах согласно методики C.Carter - J.Wilkinson в модификации

P.Beighton. Количественный подсчет малых аномалий развития (MAP) производился с использованием карты малых аномалий развития.

Оценка степени выраженности фенотипических проявлений НДСТ или ее отсутствие у каждого обследуемого пациента осуществлялась на основании суммы баллов по шкале Л.А.Фоминой. В соответствии со шкалой и значимостью фенотипических признаков НДСТ выделялись три степени НДСТ: легкая (12-17 баллов), умеренная (18-22 балла) и тяжелая (более 23 баллов).

Ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) производили на цифровом УЗ-сканере «General Electrics 500» с использованием линейного датчика 8 МГц и секторального датчика 3-2 МГц. Методом дуплексного сканирования оценивались общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА). При этом получали информацию q : форме и правильности хода сосуда, наличии или отсутствии деформаций сосуда (ангиодисплазии), измеряли величину интимо-медиального комплекса ;(ИМК), диаметр и проходимость артерии. Определялись размеры, и тип визуализируемых атеросклеротических бляшек (АБ) внутри артерии в соответствии с классификацией Grey-Weale, наличие и степень стеноза. С применением . транстемпорального, окципитального и трансорбитального доступа . методом дуплексного сканирования в сочетании с цветным допплеровским картированием также изучались сосуды основания мозга: передние мозговые артерии, средние мозговые артерии, задние мозговые артерии, глазничные артерии, основная артерия, сифон внутренней сонной артерии.

Для характеристики церебральной венозной гемодинамики применяли реоэнцефалографию (РЭГ). Запись реоэнцефалограмм проводилась с помощью программно-аппаратного комплекса, состоящего из реографа 4 РГ-2М и персонального компьютера Pentium III. Качественная оценка кровенаполнения, функционального состояния сосудов и венозного оттока производилась с использованием фронто-мастоидального и окципито-мастоидального отведений, что давало возможность изучить гемодинамику как в бассейне внутренних сонных, так и позвоночных артерий.

При подозрении на разрыв мешотчатой аневризмы; (МА) или артериовенозной мальформации (АВМ) как основной причины развития ГИ, больные по окончании острого периода заболевания направлялись в Областную клиническую больницу г. Иваново, в НИИ,; Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН или в нейрохирургическое отделение Национального Медико-Хирургического Центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России для проведения двухсторонней каротидной ангиографии (КАГ).

С целью изучения структурных изменений использовали рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ) и магниторезонансную томографию (МРТ) головного мозга. РКТ проводилась дважды: в остром периоде (в первые 5 суток от появления клинической симптоматики) и в восстановительном периоде (спустя 1-2 месяца) на томографе «General Electrics СТ/е Dual СТ System» в МУЗ «Городская больница №6» г. Рыбинска. МРТ головного мозга также

выполнялась дважды в те же сроки в МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля на томографе «Hitachi-5000» (напряжение магнитного поля 0,2 Т) или в Дорожной клинической больнице станции Ярославль ОАО «РЖД» на томографе «Picker outlook» (напряжение магнитного поля 0,2 Т). При анализе результатов нейровизуализации оценивали количество (одиночные, множественные), локализацию, размеры очаговых ишемических (тотальный, корково-подкорковый, обширный подкорковый, малый корковый, лакунарный инфаркт) и геморрагических изменений головного мозга (латеральная, медиальная, смешанная гематома) и их эволюцию (формирование кисты, глиозных и кистозно-глиозных очагов). Кроме того, определяли степень выраженности наружной и внутренней гидроцефалии, лейкоареоза.

Для выявления патологии полостей и клапанов сердца использовали эхокардиоскопию (Эхо-КС). Эхо-КС выполнялась в отделении функциональной диагностики МУЗ «Городская больница №6» г. Рыбинска и МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля на аппарате «Medisson 7700» с допплеровским датчиком 3,0 и сферическим датчиком 3,5 МГц. Определяли размеры полостей сердца, наличие изменений в сократимости миокарда, структуре и движениях клапанов сердца. Повышенное внимание уделяли состоянию митрального клапана, при наличии пролапса клапана определяли пролабирующую створку, степень пролапса и выраженность митральной регургитации. Кроме того, фиксировали наличие ложных хорд в левом желудочке сердца и внутриполостных патологических образований (тромбы).

Наличие и выраженность нефроптоза, пиелоэктазии, перетяжек и перегибов желчного пузыря, как органных «маркеров» НДСТ определяли ультразвуковым методом на аппарате «Medisson 7700» со сферическим датчиком 3,5 МГц.

Количественное определение содержания свободного и белоксвязанного ОКП в сыворотке крови проводилось в клинике факультетской терапии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава по методу, предложенному С.С. Тетянец. Из других лабораторных методов определялось содержание фибриногена (ФГ), тромбоцитов (ТР), протромбиновый индекс (ПТИ), общий холестерин (ОХС).

В случаи смерти больного производилось патологоанатомическое вскрытие с тщательным исследованием головного мозга и магистральных сосудов головы и шеи по стандартным методикам.

Результаты исследования вносились в базу данных Microsoft Access 2000, с помощью которой производилась математическая обработка показателей (получение средних величин, стандартных отклонений). Статический анализ результатов исследования выполнен с использованием программы «Statistica 6.0» (SigmaStat, USA, 2001). Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения производился при помощи критерия Лиллиефорса. В зависимости от того, являлось распределение признака нормальным или нет, применялись различные методы статистического анализа. При нормальном распределении признаков для сравнения средних величин использовался t-критерий Стьюдента, а результаты представлялись в виде

M±m, где M - среднее значение, ш - стандартная ошибка. При сравнении количественных признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, применялся критерий Манна-Уитни. Для расчета корреляционных связей между нормально распределенными признаками использовался критерий Пирсона, в остальных случаях рассчитывался критерий Спирмена. В качестве порогового уровня статистической значимости было принято значение р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническими проявлениями НДСТ у больных основной группы были все четыре основных симптомокомплекса этого синдрома: кожный - в 92% случаев, связочно-суставной - в 84%, костно-мышечный в — 70% и кардиальный - в 30% случаев, причем у большинства пациентов эти симптомы сочетались. Среди этих пациентов тяжелая степень дисплазии (среднее значение 28,67±2,37 балла при оценке по шкале JI.A. Фоминой) регистрировалась в 12% наблюдений, умеренная степень (среднее значение 19,58±0,42 балла) - в 38% и легкая степень (среднее значение 14,76±0,31 балла) - в 50% наблюдений (рис. 1).

_ 12% _

["■ищи

□ тяжелая степень ■ умеренная степень

□ легкая степень

Рис.1 Выраженность НДСТ у пациентов основной группы В группе сравнения фенотипических проявлений НДСТ не выявлялось и среднее значение при оценке по шкале JI.A. Фоминой составило 3,14±0,44 балла. У пациентов молодого возраста, перенесших ОНМК и имеющих проявления НДСТ, достоверно чаще, в отличие от группы сравнения, отмечались следующие клинические признаки: наличие эпиканта (24% и 6%, соответственно), миопия (46% и 8%), бледность кожи (52% и 4%), повышенная растяжимость кожи (32% и 2%), выраженная венозная сеть кожи (38% и 8%) и варикозное расширение вен (36% и 8%), легкое возникновение синяков (32% и 2%), выраженная ГМС (56% и 2%), сколиоз (40% и 6%), пролапс митрального клапана (22% и 4%), а также наличие 5 и более MAP (58% и 8%).

В ходе статистического анализа выявлена прямая зависимость между возрастом больного и содержанием свободного ОКП, уровень которого был достоверно выше в возрасте 30-39 лет (2,62±2,59 мг/л) и в возрасте 40-45 лет (3,28±1,91 мг/л), что сочеталось с частотой развития инсультов в эти возрастные периоды (24% и 72% соответственно). По уровню свободного ОКП можно .судить о непрерывно протекающих процессах распада коллагена соединительной ткани. Увеличение его содержания в сыворотке крови с возрастом у пациентов основной группы доказывает прогредиентность течения НДСТ.

Кроме того, получены статистически достоверные различия в исследуемых группах по содержанию свободного ОКП в сыворотке крови, ТР, ФГ, ОХС. При лабораторном исследовании у пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ отмечались более высокое содержание свободного ОКП в сыворотке крови и достоверно более низкие уровни ТР, ФГ и ОХС по сравнению с больными молодого возраста без синдрома НДСТ.

В ходе работы установлено, что у исследуемых больных молодого возраста острая цереброваскулярная патология представлена преходящими нарушениями мозгового кровообращения, ишемическими, геморрагическими и смешанными инсультами: частота ПНМК составила 8%, ИИ - 67%, ГИ - 22% и смешанных инсультов - 3%. При наличии у пациентов фенотипических проявлений НДСТ частота ПНМК, ишемических и геморрагических инсультов была 14%, 62% и 20% соответственно, в то время как у пациентов без фенотипических проявлений НДСТ эти показатели равнялись 2%, 72% и 24%. Пациенты основной группы достоверно отличались от больных из группы сравнения более высокой частотой развития ПНМК, при этом существенных различий в частоте ИИ и ГИ не наблюдалось. В обеих исследуемых группах преобладало поражение каротидного бассейна над вертебральнобазилярным (соотношение равно 2,8:1 и 2,7:1, соответственно). При этом одинаково часто страдали левый и правый его участки. Геморрагические инсульты в основной группе и группе сравнения были представлены паренхиматозным (20% и 59% соответственно), паренхиматозно-субарахноидальным (30% и 25%), субарахноидально-паренхиматозным (0% и 8%) и субарахноидальным (50% и 8%) кровоизлияниями (САК). Эти данные указывают, что среди лиц с ГИ, имеющих фенотипические проявления НДСТ, у каждого второго больного кровоизлияние протекало по типу САК, достоверно отличаясь от пациентов из группы сравнения, где основным было паренхиматозное кровоизлияние. В группе в целом соотношение ишемических и геморрагических форм ОНМК составило 3,5:1, что соответствует данным литературы. В основной группе больных выявлена умеренная положительная корреляционная связь между степенью тяжести НДСТ и уровнем свободного ОКП как при ИИ (г=0,32; р<0,05), так и при ГИ (г=0,60; р<0,05).

У включенных в исследование пациентов выявлено большинство известных факторов риска инсульта. Преобладают «традиционные» факторы (артериальная гипертензия (АГ), курение, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, злоупотребление алкоголем), они были определены в обеих группах больных. «Специфические» для молодых больных факторы риска инсульта - мигрень, тромбоцитопения, прием оральных контрацептивов, артериальная гипотензия встречаются реже и их доля среди других факторов риска сравнительно мала. Среди факторов риска достоверно чаще в группе сравнения наблюдалась избыточная масса тела как у мужчин (69%), так и у женщин (67%), в отличие от пациентов основной группы, где у мужчин она была в 25% случаев и в 35% случаев среди женщин. У лиц мужского пола'из группы сравнения при сопоставлении с мужчинами из основной группы также достоверно чаще обнаруживалась гиперхолестеринемия (46% и 19%

соответственно). При этом у 89% мужчин группы сравнения выявлены комбинации из двух и более факторов риска. Частота их выявления в группе сравнения соответствует литературным данным, и именно эти факторы риска способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, выраженность которого достоверно преобладает у пациентов без фенотипических проявлений НДСТ (Jovicevic M.N., 2007, Lopez-Fernandez J., 2007). На этом фоне отличительными факторами риска у женщин с синдромом НДСТ были случаи ОНМК в анамнезе (29% в основной и 7% в группе сравнения) и наличие острой цереброваскулярной патологии у родственников первой линии в молодом' возрасте (29% в основной и 7% в группе сравнения). При анализе анамнестических сведений об ОНМК в молодом возрасте у родственников первой линии у женщин основной группы выявлено, что наследственная отягощенность по материнской линии составила 75%, по отцовской - 25%.

По другим факторам риска (курение, злоупотребление алкоголем, тромбоцитопения, нарушения сердечного ритма, ранее перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, мигрень, прием оральных гормональных контрацептивов) значимых различий в сравниваемых группах не было. ''

Инсульт у лиц молодого возраста составляет около 10% всех случаев инсульта. Хотя частота инсульта у молодых пациентов значительно ниже, чем у лиц старше 50 лет, причины инсульта у них более разнообразные, и они существенно отличаются от причин ишемических и геморрагических инсультов в пожилом и старческом возрасте. В 1/3 случаев этиология процесса остаётся невыясненной даже после детального клинического обследования. По литературным данным остается не выясненной этиология ИИ у 16,8% - 27,2% пациентов (Adams Н.Р, 1995, Carolei А., 1993), ГИ - у 5,3% - 26% (Lai S.L., 2005, Runz-Sandoval J.L., 1999, Yi-Chun С., 2006).

Среди исследованных нами больных встречались атеротромботический подтип у 10% больных основной группы и у 42% больных в группе сравнения, кардиоэмболический подтип - у 6% и 8% соответственно, лакунарный подтип - у 20% и 36% пациентов соответственно. Обращает внимание высокая частота (61%) ИИ неизвестной этиологии среди больных молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ по отношению к 11% в группе сравнения.

Основными причинами геморрагического инсульта у пациентов с синдромом НДСТ были выявленные при КАТ или по данным аутопсии МА (50%) и АВМ (20%), в то время как в группе сравнения они встречались в 8% и 25% случаев соответственно. Эти данные объясняют преобладание САК среди остальных форм ГИ у пациентов основной группы. В обеих группах МА значительно чаще встречались в сосудах каротидного (84%), а не вертебральнобазилярного бассейна (16%). АВМ также чащё формировались из сосудов каротидного бассейна и преобладали в передних отделах полушарий головного мозга. Также у пациентов основной группы с ГИ, произошедшим в результате разрыва МА мозгового сосуда, было отмечено, что содержание свободного ОКП в сыворотке крови достоверно выше, чем у больных с ГИ на фоне АГ (4,13±4,66 и 2,40±3,13 мг/литр), что указывает на патогенетическую

роль патологически измененной соединительной ткани (коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон) у больных с синдромом ее дисплазии. Эти факты подтверждают известные литературные данные о тесной взаимосвязи МА и НДСТ (Lebedeva E.R., 2005). В этом случае необходимо учитывать возможную роль НДСТ в происхождении МА и расценивать НДСТ как фактор риска МА. При выявлении у молодых больных с ГИ внешних и внутренних фенотипических «маркеров», составляющих основные симптомокомплексы НДСТ, можно предположить разрыв МА в качестве непосредственной причины кровоизлияния. В отношении АВМ оснований для подобного предположения не получено.

По результатам исследования были определены частота и выраженность основных неврологических нарушений в зависимости от характера ОНМК у лиц в возрасте от 17 до 45 лет (табл. 1).

Таблица 1

Частота основных неврологических нарушений при ИИ и ГИ_

Заболевание Основная группа Группа сравнения

Расстройство сознания

ИИ 12,5% 50%***

ГИ 90% 75%

Двигательные на рушения

ИИ 60% 85%*

ГИ 30% 82%*

Чувствительные расстройства

ИИ 30,5% 52,6%

ГИ 10% 8% .

Глазодвигательные расстройства

ИИ 15% 45%*.- ■

ГИ 10% 33% ,

Бульбарный синдром

ИИ 2,5% 13%

ГИ - -

Мозжечковые на] эушения

ИИ 35% 18%

ГИ -

Менингеальный синдром

ИИ 5% 18%

ГИ 80% 75% "

Речевые расстройства

ИИ 53% 76%*

ГИ 20% 50%

Зрительные расстройства

ИИ 23% 24%

ГИ 10% 50%*

* - р<0,05; *** - р<0,001

В обеих группах клинически выявляемые основные неврологические симптомокомплексы соответствовали типу и локализации острого нарушения мозгового кровообращения, однако больные с НДСТ отличались достоверно меньшей их выраженностью. Для дебюта ИИ у молодых больных с синдромом НДСТ менее характерно расстройство сознания, а среди очаговой симптоматики реже встречались двигательные нарушения в форме гемипареза, а также глазодвигательные и речевые расстройства. При ГИ у пациентов с НДСТ так же достоверно реже наблюдались гемипарезы и зрительные нарушения. Основные осложнения, диагностированные у больных в остром периоде ишемического и геморрагического инсультов, были сопоставимы между группами, достоверных различий по частоте отдельных осложнений не выявлено, однако чаще они развивались у пациентов группы сравнения.

Состояние мозговой гемодинамики у лиц молодого возраста с инсультами

В ходе работы выявлены значимые различия между пациентами молодого возраста, имеющих и не имеющих фенотипические проявления НДСТ, по состоянию магистральных сосудов головы и шеи и характеристикам церебральной гемодинамики при ИИ и ГИ по результатам дуплексного ультразвукового сканирования брахиоцефальных сосудов и реоэнцефалографии. В группе в целом среди лиц молодого возраста с инсультами ангиодисплазии брахиоцефальных артерий, включающие различные виды патологической извитости ВСА, ОСА, ПА (значимые и незначимые для динамики крови по сосуду), а также гипоплазии и аномальное вхождение ПА в канал шейных позвонков регистрировались у 62% больных (п=31) основной группы и у 22% пациентов (п=11) группы сравнения. В основной группе, в отличие от группы сравнения, достоверно чаще отмечались S-образная извитость ВСА (24% и 6% соответственно), кинкинг ВСА (14% и 2% соответственно), гипоплазии ПА (24% и 6% соответственно) и аномальное вхождение ПА в канал шейных позвонков (16% и 2% соответственно). Следует особенно отметить, что при сопоставлении результатов ультразвукового исследования сосудов комбинации из патологической извитости и перегиба артерий в двух магистральных артериях и более, обнаруживались у 20% пациентов основной группы и только у 6% пациентов из группы сравнения (р<0,05). Среди пациентов основной группы самый высокий уровень свободного ОКП был выявлен у больных с кинкингом ВСА (3,7б±1,85 мг/л, р<0,005) и S-образной извитостью ВСА (3,71±2,56 мг/л, р<0,05). Высокая частота выявленных ангиодисплазий у лиц молодого возраста с инсультами с преобладанием у пациентов с синдромом НДСТ является, вероятно, одним из проявлений этого синдрома и может быть результатом как наследственной формы патологии соединительной ткани, так и НДСТ приобретенного генеза в результате влияния разнообразных неблагоприятных факторов на плод в период его внутриутробного развития, что приводит к дефекту формирования соединительнотканного каркаса сосудистой стенки. Учитывая наследственную предрасположенность и внутриутробное формирование фенотипических проявлений НДСТ, а также повсеместное распространение в организме

соединительной ткани, имеются основания рассматривать происхождение обнаруженных сдвигов в тесной связи с генетически измененным фибриллогенезом.

В зависимости от подтипа ИИ у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ ангиодисплазии встречались со следующей частотой: при атеротромботическом - в 9%, при кардиоэмболическом - в 6%, при лакунарном - в 19% и при инсульте неизвестной этиологии -в 61%.

В то же время у пациентов молодого возраста с инсультами из группы сравнения достоверно чаще обнаруживалось атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий (р<0,05), что согласуется с преобладанием атеросклеротического подтипа ИИ у данных больных. Более чем у трети пациентов (34%) из группы сравнения отмечалось атеросклеротическое поражение церебральных сосудов с одинаковой частотой встречаемости атеросклеротических бляшек третьего (10%), четвертого (14%) и пятого (10%) типа по Огеу->Уеа1е и стенозы (42%) всех пяти степеней: односторонние (28%), двусторонние (8%) и эшелонированные (6%).

Выявленные достоверные отрицательные корреляционные связи между выраженностью НДСТ и величиной ИМК ОСА (г=-0,41; р<0,05), а также между содержанием свободного ОКП в сыворотке крови и величиной ИМК ОСА (г=-0,44; р<0,05), в основной группе пациентов, предполагают, что наличие дисплазии соединительной ткани и в первую очередь той, которая окружает кровеносные сосуды и образует их базальные оболочки и мембраны клеток, играет «протективную» роль в развитии атерогенеза. Теоретически можно предполагать и генетически обусловленные особенности строения внутренней и средней оболочки артерий при НДСТ. Все эти факты позволяют предположить своеобразное влияние НДСТ - тормозящее развитие й прогрессирование атеросклеротического процесса. Несомненно, связь НДСТ и атеросклероза требует дальнейшего тщательного изучения.

При помощи РЭГ была проведена оценка состояния венозной системы у лиц молодого возраста с инсультами и оказалось, что у пациентов основной группы имели место симптомы венозной дисгемии в виде увеличения амплитуды и формы венозной кривой на РЭГ, достоверно более высокий систоло-диастолический показатель в левом и правом бассейнах в отличие от больных из группы сравнения. Эти результаты свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс не только артериального, но и венозного звена в условиях недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Затруднение венозного оттока из каротидного и вертебральНобазилярного бассейна при ОНМК, чаще определяемое у лиц с признаками НДСТ, вероятно связано в данной ситуации со снижением эластичности венозных стенок. Генерализованная «слабость» вен считается характерным фенотипическим проявлением НДСТ (Земцовский Э.В., 2000) и, -кроме результатов РЭГ, представлена частым обнаружением у пациентов с НДСТ варикозного расширения вен нижних конечностей и усиленного подкожного венозного рисунка.

Структурные изменения головного мозга у лиц молодого возраста с инсультами

Нейровизуализационное обследование всем пациентам проводилось дважды: первичное - в остром периоде (первые 5 суток от появления клинической симптоматики) и повторное - в восстановительном периоде заболевания (спустя 1-2 месяца), при этом РКТ головного мозга выполнена в 72% случаев, МРТ - в 28% случаев. В группе в целом при первичном обследовании у лиц молодого возраста с инсультами очаговое поражение головного мозга встречалось в 66% случаев, при этом малые подкорковые очаги регистрировались у 26% больных, малые корковые - у 5%, обширные подкорковые - у 6% и корково-подкорковые - у 29% больных, частота которых была выше в группе сравнения (42,1% и 17,5% соответственно). «Свежее» очаговое поражение головного мозга не встречалось в 47,5% ИИ у больных с синдромом НДСТ и только в 18,4% у больных группы сравнения (табл. 2).

Таблица 2

Частота и вид очагового поражения головного мозга при ишемическом

инсульте в остром периоде

Вид очагов Частота очагового поражения

Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=38)

Малые 25% 26,3%

подкорковые

Малые 5% 5,3%

корковые

Обширные 5% 7,9%

подкорковые

Корково- 17,5% 42,1%*

подкорковые

Всего очагов 52,5% 81,6%**

Отсутствие 47,5%** 18,4%

очагов

*-р<0,05;**-р<0,005

В ходе работы при изучении группы больных молодого возраста (п=19), у которых отсутствовали очаговые изменений по данным РКТ/МРТ головного мозга в остром периоде, отмечалось преобладание среди них женщин (63%) и достоверно более высокое содержание свободного ОКП в сыворотке крови, в отличие от больных с диагностированными при РКТ или МРТ очагами в головном мозге (3,43±0,224 мг/л и 2,24±0,115 мг/л соответственно, р<0,001).

При повторном исследовании у больных молодого возраста, перенесших инсульт, в группе в целом очаговое поражение головного мозга встречалось в 50% случаев в виде формирующихся кист - в 37,5%, очагов глиоза - в 2,5% и кистозно-глиозной трансформации - в 10% случаев (табл. 3).

Таблица 3

Частота и вид очагового поражения головного мозга при ишемическом _инсульте в восстановительном периоде__

Вид очагов Частота очагового поражения

Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=38)

Кисты 37,5% 68,4%* .С-

Очаги глиоза 2,5% 7,9%

Кистозно- 10,5% 13,2%

глиозная

трансформация

Всего очагов 50% 89,5%***

Отсутствие 50%*** 10,5%

очагов

* - р<0,05; ** - р<0,001

При геморрагическом инсульте в группе в целом наблюдались медиальное, латеральное, смешанное внутримозговые кровоизлияния в 72,7% случаев с достоверным преобладанием в группе сравнения (92% и 50% соответственно)' и конвекситальное или базальное субарахноидальное кровоизлияние в 27,3% случаев, достоверно чаще выявлявшиеся в основной группе (50% и 10% соответственно). Также в группе сравнения у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием достоверно чаще определялись гематомы объемом более 20 см3 (50% и 10% соответственно). В восстановительном периоде ГИ у всех выживших больных в основной группе выявлено формирование кистозной полости на месте кровоизлияния, а в группе сравнения - формирующиеся кисты у 91% больных и кистозно-глиозная трансформация - у 9% пациентов.

Другие структурные изменения головного мозга по данным нейроимиджа у пациентов молодого возраста с ОНМК включали в группе в целом двухстороннее диффузное расширение щелей субарахноидального пространства на конвекситальной поверхности головного мозга -' у 32%, расширение боковых желудочков - у 31% и диффузные хронические изменения белого вещества головного мозга по типу лейкоареоза - у 42%. Проявления лейкоареоза достоверно преобладали в группе сравнения, в отличие от основной группы, где зафиксированы лишь незначительные изменения белого вещества. Незначительная выраженность диффузных изменения белого вещества мозга, маркером которых является лейкоареоз, обусловлена доказательствами его взаимосвязи с атеросклерозом сонных артерий и артериальной гипертензией (Ананьева Н.И., 2005, Naess Н., 2004), выраженность которых у пациентов с НДСТ сравнительно небольшая.

Течение, функциональные и трудовые исходы у больных молодого возраста с инсультами

При поступлении в стационар выявилось, что тяжесть ИИ у больных молодого возраста с НДСТ достоверно ниже тяжести ИИ в группе сравнения при использовании как Оригинальной шкалы Е.И.Гусева и В.И.Скорцовой

(41,37±0,48 и 38,92±0,69 балла соответственно, р<0,005), так и МШБ (5,13±0,52 и 8,8±0,83 балла соответственно, р<0,005). Положительная динамика у пациентов молодого возраста с инсультами определялась на 14-е сутки (42±0,56 и 40,43±0,60 балла соответственно, р<0,05; 4,2±0,40 и 6,1±0,25 балла, р<0,005) и 21-е сутки заболевания (45,73±0,43 и 43,63±0,54 балла, соответственно, р<0,005; 3,13±0,31 и 5,5±1,00 балла соответственно, р<0,005), когда наблюдались достоверные различия между показателями в основной группе и группе сравнения. Не было выявлено достоверных различий по тяжести ИИ при поступлении в стационар у пациентов основной группы как женского, так и мужского пола в зависимости от степени НДСТ. У пациентов молодого возраста с геморрагическим инсультом более тяжелое течение отмечалось в группе сравнения, где данные динамического наблюдения за больными по шкале МШБ при поступлении в стационар были 11,5±1,66 балла (у больных основной группы - 5,4±1,53 балла, р<0,005), на 14-е сутки - 8,6±1,74 и 4,44±1,44 балла соответственно (р<0,05) и на 21-е сутки - 6,09±1,18 и 3,44±1,19 балла соответственно (р<0,05). При оценке по шкале \V.Hunt и К-Невв в основной группе преобладали пациенты с II степенью тяжести (50%), в группе сравнения - с IV степенью тяжести (67%).

Достоверно более благоприятные результаты наблюдались у больных с синдромом НДСТ в отличие от группы сравнения при оценке степени восстановления утраченных функций по шкале ВагЛе1 как при ишемическом инсульте на 21-е сутки (90,25±2,09 и 80,1±3,69 балла соответственно, р<0,05), к 3-му месяцу (96,25±1,08 и 89,0±2,32 балла соответственно, р<0,005) и через 1 год после перенесенного ИИ (97,37±0,81 и 90,79±1,98 балла соответственно, р<0,005), так и при геморрагическом инсульте на момент окончания острого периода заболевания (88,3±3,28 и 69,5±8,10 балла соответственно, р<0,005) и через 1 год (93,89±3,22 и 84,5±5,64 балла соответственно, р<0,05).

На основании корреляционного анализа выявлена связь между выраженностью НДСТ и тяжестью ИИ при поступлении в стационар в основной группе больных при оценке по шкале МНББ (г=-0,38; р<0,05), а также между содержанием свободного ОКП и тяжестью ИИ как по Оригинальной шкале (г=0,25; р<0,05), так и по шкале МНББ (г=-0,22; р<0,05). Схожие данные зарегистрированы у пациентов с геморрагическим инсультом. Корреляционная связь у этих больных оказалась достоверной между тяжестью ГИ при оценке по МИББ и выраженностью НДСТ (г=0,44; р<0,05) и между тяжестью ГИ по шкале МНББ и содержанием свободного ОКП (г=-0,77; р<0,05). Эти данные позволяют предполагать существование прямого влияния НДСТ на развитие ОНМК.

Пациенты молодого возраста, имеющие синдром НДСТ и перенесшие ОНМК, отличались от группы сравнения достоверно более благоприятными трудовыми исходами (табл. 4).

Таблица 4

Социально-трудовые исходы у лиц молодого возраста с инсультами

Исходы Возвращение к Работа с Инвалидность

Группы прежней работе ограничениями

Ишемический инсульт

Основная 44%* 18%* 38%

группа

Группа 20% 17% бз%*

сравнения

Геморрагический инсульт

Основная 12,5% 12,5% 75%

группа

Группа 10% 18% 72% „;;

сравнения

*-р<о,о5

В течение 1 года наблюдения в группе в целом у пациентов, перенесши^ ишемические ОНМК, повторные инсульты развились в 17,9% случаев, в трэд числе у 15% пациентов основной группы и у 21% пациентов группы сравнения. Все повторные ОНМК имели ишемический характер и чаще развивались спустя 3-4 месяца после ИИ в виде преходящих ОНМК. Среди всех больных, перенесших ГИ, отмечено 2 случая повторных ОНМК, одно из которых в виде кровоизлияния произошло через 6 месяцев у пациента основной группы на фоне разрыва АВМ и у 1 пациента из группы сравнения через 4 месяца развился обширный ИИ. Статистически достоверные различия между группами получены при оценке содержания свободного ОКП у пациентов с повторными ИИ (4,13±2,48 мг/литр в основной группе, 2,33±2,07 мг/литр - в группе сравнения, р<0,001), что может отображать взаимосвязь генетически обусловленных нарушений различных структур соединительной ткани и является фактором риска возникновения повторного инсульта.

Проведенное динамическое наблюдение за больными дает основания отметить относительно благоприятное течение и функционально-трудовые исходы ОНМК у молодых пациентов. Минимальное ограничение или полное сохранение неврологических функций (75-100 баллов при оценке по шкале Barthel) спустя 1 год после заболевания имели 65% выживших пациентов, при этом 47% больных вернулись к работе. Эти показатели приблизительно сопоставимы с данными зарубежных исследований, где благоприятный функциональный исход отмечался у 78%, а возврат к работе стал возможным у 58% пациентов (Camerlingo М., 2000, Naess Н., 2004). Через 1 год после ГИ функционально независимым остался каждый второй пациент (58%), а к работе вернулись 26% выживших больных.

Таким образом, пациенты молодого возраста с инсультами и имеющими синдром НДСТ, отличаются от больных соответствующего возраста, но не имеющих синдрома НДСТ, структурой ишемических и геморрагических .форм ОНМК, патогенетическими подтипам ишемических инсультов, факторами риска, клинической картиной, характером патологии магистральных артерий

головы и шеи, очаговыми и структурными поражениями головного мозга, а также по степени тяжести на момент-развития острого эпизода, течением и исходами. Объяснение заключается в связи характерных для них факторов риска с дисплазиями брахиоцефальных сосудов, в первую очередь, с различными видами патологической извитости ВСА и ПА, ассоциированными с НДСТ и диагностированными у 62% пациентов основной группы. Учитывая наследственный характер НДСТ с признаками аутосомно-доминантного типа наследования (Кадурина Т.И., 2002), высока вероятность выявления подобных патологических состояний у нескольких поколений, что позволяет сделать предположение об аналогичной этиологии и механизмах развития острой ишемии головного мозга. Это подтверждается достоверно более высоким уровнем свободного ОКП у больных с ОНМК в анамнезе, а также у тех пациентов, родственники первой линии которых перенесли ОНМК в молодом возрасте. В связи с этим для первичной и вторичной профилактики инсультов в молодом возрасте необходимо учитывать данные факторы риска ОНМК, особенно у лиц, обследование которых выявляет фенотипические признаки НДСТ.

В основной группе также достоверно чаще встречались больные с ПНМК. Преходящий характер ишемии головного мозга у пациентов с НДСТ можно также объяснить высокой частотой выявления у них различных видов патологической извитости ВСА и ПА, а также пролапса митрального клапана -ведущих причин ПНМК у молодых больных. Ультразвуковое исследование выявило сравнительно малую выраженность атеросклеротического поражения магистральных артерий шеи и головного мозга: при дуплексном сканировании определялась небольшая толщина ИМК ОСА, достоверно реже выявлялись АБ и стенозы артерий. Возможное объяснение лежит в существенных различиях между группами, полученных при оценке факторов риска, а также результатами лабораторной диагностики, выявивших сравнительно низкое содержание в сыворотке крови больных с НДСТ ОХС, ФГ, TP и достоверно более высокий уровень свободного ОКП. Для пациентов молодого возраста с ОНМК характерно частое обнаружение аномалий хода сосудов головного мозга и шеи, которые диагностированы у 84% пациентов. При этом у лиц с проявлениями НДСТ достоверно чаще встречались как отдельные ангиодисплазии, так и их комбинации. Наиболее часто у этих больных диагностированы S-образная извитость и кинкинг ВСА, гипоплазия и аномальное вхождение ПА в канал шейных позвонков. Достоверно высокое содержание свободного ОКП в сыворотке крови выявлено у пациентов с кинкингом ВСА и S-образной извитостью ВСА, что дает основания рассматривать их как «частное» проявление НДСТ. Данные извитости создают серьезные препятствия для нормального тока крови и, при наличии соответствующих условий (длительные положения и повороты головы, ухудшающие проходимость артерии, эпизоды падения артериального давления), являются непосредственными причинами развития острого ишемического повреждения головного мозга. Кроме того, необходимо учитывать, что перегиб создает условия для повышения давления

проксимальнее места перегиба, что приводит к раздражению барорецепторов каротидного синуса, вызывающего еще большее падение артериального давления. Ведущий патогенетический механизм ИИ в этих случаях -гемодинамический, вызывающий нарушение церебральной гемодинамики. В первую очередь ишемия возникает в тех отделах мозга, которые снабжаются дистальными ветвями измененной артерии или в смежных сосудистых бассейнах за счет компенсаторного перераспределения крови. Неврологическая симптоматика развивается в зависимости от пострадавшего сосудистого бассейна, однако обнаружено, что больные ИИ с НДСТ отличаются достоверно меньшей выраженностью двигательных нарушений и реже имеют расстройства сознания в дебюте заболевания. Важной особенностью компенсации нарушений мозгового кровообращения является наличие системы коллатералей, обеспечивающей своевременное перераспределение крови. Достаточный объём коллатерального кровообращения в мозге определяется рядом факторов, важнейшим из которых являются наличие адекватных, предуготованных путей компенсации - анастомозов, а также состояние общего кровообращения (Одинак М.М., 1997). Возможное теоретическое-объяснение этого факта заключается в наличие врожденной или ранее сформированной на фоне длительного существования патологической извитости крупного Сосуда, развитой коллатеральной сети, которая частично компенсирует недостаточность кровотока в бассейне пострадавшей артерии при развитии ОНМК.

Выводы

1. В структуре острой цереброваскулярной патологии у больных молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ среди ишемических форм преобладают ПНМК, а основная форма геморрагического инсульта представлена субарахноидальным кровоизлиянием. Анализ факторов риска инсульта у молодых пациентов с НДСТ часто выявляет анамнестические данные о предшествующих ОНМК и инсультах у родственников первой линии; Проведенное тщательное клинико-инструментальное обследование продемонстрировало доминирование среди основных патогенетических подтипов по критериям TOAST ишемических инсультов неизвестной этиологии, диагностированных у 61 % пациентов с НДСТ.

2. Для пациентов молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ характерно частое обнаружение дисплазий сосудов головного мозга и шеи с преобладанием S-образной извитости и кинкинга внутренней сонной артерий, гипоплазии и аномального вхождения позвоночной артерии в канал шейных позвонков, аневризм мозговых артерий.

3. Проведение КТ - и МРТ - исследования не обнаруживает очагового поражения головного мозга у 47% пациентов с НДСТ в остром периоде ОНМК и постинсультных изменений у 50% в восстановительном периоде ишемического инсульта. Картина геморрагического инсульта у половины больных с фенотипическими проявлениями НДСТ представлена субарахноидальным кровоизлиянием.

4. В ходе исследования отмечено более высокое содержание в сыворотке крови свободного оксипролина у пациентов с НДСТ как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте. Наибольшими концентрациями свободного оксипролина отличались пациенты с тяжелой степенью НДСТ, с дебютом клинических проявлений ОНМК в возрасте 30-45 лет, а также больные с предшествующими ОНМК в анамнезе и инсультами в молодом возрасте у родственников первой линии. Получены достоверные корреляции между содержанием свободного оксипролина и тяжестью ОНМК, а также с динамикой восстановления утраченных функций при геморрагическом инсульте у пациентов с НДСТ.

5. Больных молодого возраста с фенотипическими признаками НДСТ отличает хороший регресс неврологического дефицита в динамике заболевания, менее тяжелое течение и лучшие функциональные исходы ишемических и геморрагических форм ОНМК, а также относительно благоприятный трудовой прогноз при ишемическом инсульте.

Практические рекомендации

1. Целесообразно при клиническом осмотре молодых больных с ОНМК принимать во внимание наличие фенотипических проявлений НДСТ, особенно в отсутствии факторов риска и явного патогенетического механизма инсульта.

2. У пациентов молодого возраста для выявления основного патогенетического механизма острой сосудистой патологии головного мозга в комплексе диагностики необходимо использовать методы, оценивающие состояние церебрального кровотока (дуплексное сканирование, допплеровское исследование, каротидную ангиографию), сердца (Эхо-КС, электрокардиографию), и крови (количественное определение содержания ФГ, ПТИ, ТР, ОХС, в ряде случаев - свободного ОКП).

3. Выявление Б-образной извитости, кинкинга внутренней сонной артерии при ишемическом инсульте может свидетельствовать о ведущей роли гемодинамических нарушений в формировании церебральной ишемии и требует консультации сосудистого хирурга.

4. Обнаруженная взаимосвязь между соединительнотканной дисплазией и мешотчатыми аневризмами мозговых артерий диктует необходимость целенаправленного поиска последних при геморрагических инсультах у пациентов молодого возраста, особенно при наличии у них фенотипических проявлений НДСТ. Это является основанием для раннего проведения ангиографического исследования сосудистой системы головного мозга и возможного последующего нейрохирургического лечения.

5. Рекомендуется использовать выявленные анамнестические и клинико-инструментальные особенности у лиц молодого возраста с инсультами с целью ускорения дифференциальной диагностики причин острой цереброваскулярной патологии и индивидуализации тактики ведения пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова, В.Ф. Филатов. Острые нарушения мозгового кровообращения у лиц молодого возраста, по данным МУЗ ГКБ №8 г. Ярославля. // Материалы Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии», Курск, 2006, том I. с. 37 - 41.

2. А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова. Особенности ишемических форм острых нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста при патологической извитости внутренних сонных артерий. // Материалы региональной научно-практической конференции неврологов Северозападного федерального округа Российской Федерации, Сыктывкар, 2006, с. 33 -35.

3. А.Н. Дмитриев, Н.В. Пизова. Особенности результатов нейровизуализации в остром и восстановительном периодах ишемических форм нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазий соединительной ткани. // Материалы региональной научно-практической конференции «Пароксизмальные расстройства в неврологии и психиатрии: клинические, социально-психологические и реабилитационные аспекты», Томск, 2006, с. 62 -63.

4. А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова. Аномалии брахиоцефальных сосудов и инсульт у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани. // Труды IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006, с. 399.

5. Н.В. Пизова. А.Н. Дмитриев. Острые нарушения мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани. // Труды IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006, с. 458.

6. А.Н. Дмитриев, Н.В. Пизова. Дисплазия соединительной ткани и острые нарушения мозгового кровообращения (обзор литературы). // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2007, выпуск №19. с. 66 - 72.

7. А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова. Исходы ишемических инсультов у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани в раннем восстановительном периоде. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2007, спецвыпуск, с. 330.

8. А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова. Геморрагические инсульты с летальным исходом у лиц молодого возраста: основные причины, роль врожденных аномалий мозговых сосудов, особенности клинического течения. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2007, спецвыпуск, с. 330.

9. А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова. функциональные и социально-трудовые исходы при инсульте у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани. // Материалы научно-практической конференции «Современные аспекты нейрореабилитации», Москва, 2007, с. 69-70.

10. Д.С. Дружинин, А.Н. Дмитриев. Н.В. Пизова. Гипоплазии позвоночных артерий и состояние мозгового кровообращения. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург, 2007, с. 151.

11. N.V. Pizova, A.N. Dmitriev. Syndrome of non-differential dysplasia of connective tissue, ischemic stroke, and anomalies of brachial-cephalic vessels in patients of young age. // International Journal of Stroke, 2006, vol. 1, suppl. 1, p. 89 - 90.

12. N.V. Pizova, A.N. Dmitriev. A stroke in patients with undifferentiated dysplasia of connective tissue (UDDCT). // International Journal of Stroke, 2008, vol. 3, suppl. 1, p. 118.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБ - атеросклеротическая бляшка ABM - артериовенозная мальформация АГ - артериальная гипертензия ВСА - внутренняя сонная артерия ГИ - геморрагический инсульт ГМС - гипермобильность суставов ИИ - ишемический инсульт ИМК - интимо-медиальный комплекс КАГ - каротидная ангиография МА - мешотчатая аневризма MAP - малые аномалии развития МРТ - магниторезонансная томография

НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани ОКП - оксипролин

ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения ОСА - общая сонная артерия ОХС - общий холестерин ПА - позвоночная артерия

ПНМК - преходящие нарушения мозгового кровообращения

ПТИ - протромбиновый индекс

РВП - росто-весовой показатель

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РЭГ - реоэнцефалография

САК - субарахноидальное кровоизлияние

TP - тромбоциты

УЗДГ - ультразвуковая допплерография ФГ - фибриноген Эхо-КС - эхокардиоскопия

Зав. РИО М. А. Салкова Подписано в печать 5.05.2009.

Формат60x84 1/16. Уч.-изд.л. 1,5. ТиражбО. Заказ26.

Рыбинская государственная авиационная технологическая академия имени П. А. Соловьева (РГАТА) 152934, г. Рыбинск, ул. Пушкина, 53 Отпечатано в множительной лаборатории РГАТА 152934, г. Рыбинск, ул. Пушкина, 53

Все перечисленное - серьезные причины для усиления мер по предотвращению инсультов, что требует более глубокого изучения факторов риска, многообразия причин и механизмов развития ОНМК. Последние десятилетия характеризуются бурным совершенствованием методов диагностики цереброваскулярных заболеваний, созданием концепции патогенетической гетерогенности ишемического инсульта (ИИ) (Суслина З.А., 2007), оптимизацией оперативного лечения при геморрагических инсультах (ГИ) (Коновалов А.Н., 2007), развитием реконструктивных операций на брахиоцефальных сосудах с целью вторичной профилактики ишемических инсультов (Покровский А.В., 2007) [48, 65, 81].

Изучение различных аспектов инсультов у лиц молодого возраста (15-45 лет по современным рекомендациям ВОЗ) особенно актуально, в связи с особенностями их этиологии, течения и исходов. Своевременное понимание механизма развития ОНМК определяет правильную тактику ведения пациента и может значительно улучшить прогноз и исход заболевания и, соответственно, продлить жизнь пациента без снижения качества. В ряде случаев, тщательное обследование пациента молодого возраста в остром периоде ОНМК, включающее оценку состояния церебрального кровотока, позволяет выявить непосредственную причину заболевания и проводить раннюю вторичную профилактику повторного инсульта. Вместе с тем, обнаружение у пациента причины инсульта, имеющую генетическую обусловленность, может послужить основанием для диагностического обследования родственников первой линии и проведения у них первичной профилактики инсульта. Это один из возможных путей снижения заболеваемости ОНМК.

С другой стороны, актуальность изучения недифференцированных дисплазий соединительной ткани (НДСТ) связана с частой встречаемостью их в клинической практике, поражением лиц молодого и среднего возраста, прогредиентностью течения, полиорганностью поражения и выраженным клиническим полиморфизмом (Кадурина Т.И., 2000) [34]. Проведены исследования, в ходе которых получены убедительные доказательства о влиянии НДСТ на течение и прогноз сопутствующих заболеваний (кардиальной, легочной, мочеполовой патологии, изменений в системе гемостаза и иммунитета). Выполнены работы, посвященные изучению роли отдельных проявлений НДСТ (пролапса митрального клапана, ангиодисплазий) в развитии ОНМК. Однако, в настоящее время практически отсутствуют исследования, цель которых заключалась бы в комплексном изучении клинико-инструментальных особенностей инсультов у пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ, что делает данное исследование особенно актуальным.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить клинико-инструментальные особенности острой цереброваскулярной патологии у лиц молодого возраста с фенотипическими проявлениями синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические особенности больных молодого возраста с ОНМК, имеющих и не имеющих фенотипические проявления НДСТ.

2. Оценить состояние экстра — и интракраниальных сосудов у больных с синдромом НДСТ и без проявлений НДСТ.

3. Определить структурные изменения головного мозга у пациентов в исследуемых группах в динамике развития заболевания.

4. Изучить маркеры деградации коллагена у лиц молодого возраста с инсультами.

5. Выявить особенности течения острого периода и оценить исходы ОНМК у лиц молодого возраста с НДСТ и без проявлений НДСТ в ходе динамического наблюдения.

6. Предложить алгоритм обследования больных молодого возраста при острых цереброваскулярных заболеваниях в общей неврологической практике.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Впервые в Российской Федерации описана неврологическая синдромология ОНМК у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ и показана динамика восстановления утраченных функций в течение года от момента развития острого эпизода. Впервые выявлены анамнестические особенности и особенности факторов риска развития инсультов у лиц с НДСТ. Представлены клинические особенности инсультов в исследованных группах и показаны функционально-трудовые исходы ишемических и геморрагических инсультов.

2. Выявлены характерные особенности артериального и венозного кровоснабжения головного мозга при ОНМК у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ, заключающиеся в более частой встречаемости дисплазий брахиоцефальных сосудов (S-образной деформации, кинкинга внутренних сонных артерий, мешотчатых аневризм мозговых сосудов), редкости атеросклеротического поражения магистральных артерий шеи и головы и в затруднении венозного оттока, как в каротидном, так и вертебральнобазилярном бассейне.

3. Показаны особенности структурных изменений головного мозга и динамика очагового поражения в различные периоды ОНМК у лиц с НДСТ.

4. Впервые проведена количественная оценка содержания свободного и белоксвязанного оксипролина (ОКП) при острых нарушениях мозгового кровообращения у лиц молодого возраста, показано различие концентрации свободного ОКП в зависимости от степени тяжести НДСТ, выявлены достоверные корреляционные связи между содержанием свободного ОКП и тяжестью как ишемического, так и геморрагического инсульта.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Результаты комплексного диагностического исследования, проведенного у молодых больных, подтверждают патогенетическую значимость НДСТ в развитии острых сосудистых заболеваний головного мозга.

2. Своевременно принятые во внимание выделенные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные особенности ишемических и геморрагических инсультов на фоне НДСТ, позволяют уточнить ведущую причину заболевания и способствуют раннему определению дальнейшей тактики ведения пациента.

3. Впервые показано относительно более благоприятное течение и функциональные исходы как ишемических, так геморрагических инсультов, а также удовлетворительный трудовой прогноз при ишемических инсультах у лиц молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ.

4. Предложенный алгоритм обследования больных молодого возраста с ОНМК рекомендуется использовать в общей неврологической практике для повышения качества диагностики.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях в клинике неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава (Ярославль, 2004), на областной научно-практической конференции неврологов (Ярославль, 2007), на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007), на V Мировом конгрессе «Инсульт» (ЮАР, 2006).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных молодого возраста с НДСТ острая цереброваскулярная патология проявляется в виде преходящих ОНМК, ишемических инсультов и геморрагических инсультов преимущественно по типу субарахноидальных кровоизлияний.

2. Основные проявления дисплазии экстра - и интракраниальных артерий у лиц молодого возраста включают S-образную извитость и кинкинг внутренних сонных артерий при ишемических инсультах и мешотчатые аневризмы при геморрагических инсультах.

3. В группе пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ при ишемических инсультах по данным методов нейровизуализации отмечается частое отсутствие очаговых изменений в остром периоде заболевания.

4. На фоне проводимой базисной терапии у больных с НДСТ выявляется более выраженный регресс клинических проявлений ОНМК, что сопровождается редким формированием постишемических изменений головного мозга и минимальным остаточным неврологическим дефицитом по сравнению с пациентами без фенотипических проявлений НДСТ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ. Комплекс применяемых инструментальных и лабораторных диагностических методов, особенности сбора и анализа анамнестических сведений, целенаправленное выявление факторов риска ОНМК у лиц молодого возраста используется в клинической практике специализированных нейрососудистых отделений МУЗ «Городская больница №1» г. Рыбинска и МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля.

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики ГОУ ВПО ЯГМА для клинических интернов, ординаторов и врачей.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, клинического примера, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 214 источников: 95 отечественных и 119 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 28 рисунками.

выводы

1. В структуре острой цереброваскулярной патологии у больных молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ среди ишемических форм преобладают ПНМК, а основная форма геморрагического инсульта представлена субарахноидальным кровоизлиянием. Анализ факторов риска инсульта у молодых пациентов с НДСТ часто выявляет анамнестические данные о предшествующих ОНМК и инсультах у родственников первой линии. Проведенное тщательное клинико-инструментальное обследование продемонстрировало доминирование среди основных патогенетических подтипов по критериям TOAST ишемических инсультов неизвестной этиологии, диагностированных у 61% пациентов с НДСТ.

2. Для пациентов молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ характерно частое обнаружение дисплазий сосудов головного мозга и шеи с преобладанием S-образной извитости и кинкинга внутренней сонной артерий, гипоплазии и аномального вхождения позвоночной артерии в канал шейных позвонков, аневризм мозговых артерий.

3. Проведение КТ - и МРТ - исследования не обнаруживает очагового поражения головного мозга у 47% пациентов с НДСТ в остром периоде ОНМК и постинсультных изменений у 50% в восстановительном периоде ишемического инсульта. Картина геморрагического инсульта у половины больных с фенотипическими проявлениями НДСТ представлена субарахноидальным кровоизлиянием.

4. В ходе исследования отмечено более высокое содержание в сыворотке крови свободного оксипролина у пациентов с НДСТ как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте. Наибольшими концентрациями свободного оксипролина отличались пациенты с тяжелой степенью НДСТ, с дебютом клинических проявлений ОНМК в возрасте 30-45 лет, а также больные с предшествующими ОНМК в анамнезе и инсультами в молодом возрасте у родственников первой линии. Получены достоверные корреляции между содержанием свободного оксипролина и тяжестью ОНМК, а также с динамикой восстановления утраченных функций при геморрагическом инсульте у пациентов с НДСТ.

5. Больных молодого возраста с фенотипическими признаками НДСТ отличает хороший регресс неврологического дефицита в динамике заболевания, менее тяжелое течение и лучшие функциональные исходы ишемических и геморрагических форм ОНМК, а также относительно благоприятный трудовой прогноз при ишемическом инсульте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно при клиническом осмотре молодых больных с ОНМК принимать во внимание наличие фенотипических проявлений НДСТ, особенно в отсутствии факторов риска и явного патогенетического механизма инсульта.

2. У пациентов молодого возраста для выявления основного патогенетического механизма острой сосудистой патологии головного мозга в комплексе диагностики необходимо использовать методы, оценивающие состояние церебрального кровотока (дуплексное сканирование, допплеровское исследование, каротидную ангиографию), сердца (Эхо-КС, электрокардиографию), и крови (количественное определение содержания ФГ, ПТИ, TP, ОХС, в ряде случаев свободного ОКП).

3. Выявление S-образной извитости, кинкинга внутренней сонной артерии при ишемическом инсульте может свидетельствовать о ведущей роли гемодинамических нарушений в формировании церебральной ишемии и требует консультации сосудистого хирурга.

4. Обнаруженная взаимосвязь между соединительнотканной дисплазией и мешотчатыми аневризмами мозговых артерий диктует необходимость целенаправленного поиска последних при геморрагических инсультах у пациентов молодого возраста, особенно при наличии у них фенотипических проявлений НДСТ. Это является основанием для раннего проведения ангиографического исследования сосудистой системы головного мозга и возможного последующего нейрохирургического лечения.

5. Рекомендуется использовать выявленные анамнестические и клинико-инструментальные особенности у лиц молодого возраста с инсультами с целью ускорения дифференциальной диагностики причин острой цереброваскулярной патологии и индивидуализации тактики ведения пациентов.

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ОСТРЫМИ НАРУШЕНИЯМИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ В ОБЩЕЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ