Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком

Шакиров, Рафаэль Камилевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шакиров, Рафаэль Камилевич Уфа 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком

На правах рукописи

804599705

ШАКИРОВ Рафаэль Камилевич

Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком

14.01.12-онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ДПР

УФА-2010

004599705

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Гатауллин Ильгиз Габдуллович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Юрий Андреевич Барсуков доктор медицинских наук, профессор Олег Юрьевич Карпухин

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи».

Защита состоится «¿^ »доМщ ¿О(Огода в « /О» часов на заседании диссертационного совета|Д 208.006.04 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан » илСс^ьлллС 20/От.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор мед. наук РАХМАТУЛЛИНА И.Р.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Ежегодно в мире регистрируется 500-600 тыс. новых случаев колоректального рака (Ганцев Ш.Х., 2006). Среди всех онкологических заболеваний в мире 13% приходится на ко-лоректальный рак. В большинстве стран наблюдается увеличение заболеваемости колоректальным раком, однако процесс этот неравномерен.

В процессе онкогенеза колоректального рака определенным этапом является возникновение метастазов в печени, которые приводят к значительному ухудшению отдаленных результатов выживаемости у этой категории больных. Метастазы в печени имеют гематогенное происхождение. По секционным данным метастазы в печени выявляются у 36 % больных со злокачественными опухолями (Foster G.H., Lundy J., 1981). В 95% наблюдений опухолевое поражения печени имеет метастатический характер (Iwatsuki S., Sheahan D.G., Starrzl Т.Е., 1989). До 50% больных колоректальным раком при первичном обращении уже имеют метастазы в печени (Гранов A.M., Петровичев H.H., 1997).

Современные концепции в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень должны основываться на использовании молекулярно-генетических данных о развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время проводятся исследования в области прикладной молекулярной онкобиологии на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (Петров C.B., Киясов А.П., 1998; Переводчикова Н.И., 2001; Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоан-гиогенезу злокачественных опухолей (Levain A.J., Monand J., Finlay С.A., 1991; Wynter C.V., Simss L.A., Buttenahaw R.L., 1999). Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматических и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, выявления рецидивов и метастазов рака (Ponz de Leon M., 2002). Современные разработки с привлечением иммуноморфологичнского анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корригировать, изменяя лечеб-

ную тактику (Барышкинов А.Ю., Шишкин Ю.В., 1996). Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных колорек-тальным раком с метастазами в печень, очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии.

Цель исследования: оптимизация методов прогнозирования и ранней диагностики метастазов колоректального рака в печень.

Задачи исследования:

1. Оценить прогностические критерии развития метастазов в печени у больных колоректальным раком.

2.Изучить непосредственные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень

3. Изучить отдаленные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень

4. На основе полученных данных провести математическое моделирование индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком.

Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка широкого спектра иммуногистохимических маркеров первичной опухоли у больных колоректальным раком.

Впервые разработана индивидуальная прогностическая модель вероятности метастатазирования в печень у больных колоректальным раком

Впервые осуществлено моделирование отдаленных результатов лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печень с учетом индивидуальных особенностей опухолевого роста.

Также данная работа является системным исследованием больных колоректальным раком с метастазами в печень для выявления прогностических факторов и создания модели отдаленных результатов лечения, что позволит скоррегировать тактику лечения и провести адекватную диспансеризацию больных.

ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

2008); научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» (Москва,

2009); совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и кафедры хирургических болезней №1 с курсом онкологии, анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Казань, 2009); заседании кафедры хирургии и онкологии с курсом ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Уфа, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 работа, опубликованная в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном ВАК МО и Н РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неблагоприятными прогностическими критериями метаста-зирования в печень у больных колоректальным раком являются: большая глубина инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализация опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем выше вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА и Кь67, положительная иммуногистохимическая реакция на р53, НЕЯ-2/пеи, СОЗ1, цитокератин №7.

2. Неблагоприятными прогностическими критериями отдаленных результатов лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печень являются: молодой возраст, эндофитная форма роста опухоли, хирургические вмешательства по поводу синхронных метастазов в печени, низкая степень дифференцировки первичной опухоли.

3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 156 пациентов колоректальным раком, находившихся на лечении в ГУЗ «Республиканский Клинический онкологический диспансер МЗ РТ» с 1999 по 2006 годы.

Источником информации послужили данные историй болезней, протоколы оперативных вмешательств, результаты гистологических и иммуногистохимических исследований. Для проведения анализа больные были разделены на три группы.

Первую группу составили больные, прожившие 5 и более лет после операции на толстом кишечнике (73 больных). Средний возраст больных равнялся 61,6±10 годам.

В зависимости от локализации первичного опухолевого процесса в толстой кишке были получены следующие данные: опухоль чаще локализовалась в ампуле прямой кишки - 70% (51 наблюдение), рек-тосигмоидный отдел и сигмовидная кишка поражалась в 21% (15) наблюдений, в 8% (6) случаев рак выявлялся в анальном канале прямой кишки, в 1% случаев в ободочной кишке (1 наблюдение).

Все больные подвергнуты оперативному вмешательству в зависимости от локализации опухоли и ее распространенности. Брюшно-анальная резекция прямой кишки выполнена 46 больным, что составило 63%, внутрибрюшная резекция ректосигмоидного отдела 18 больным (25%), резекция сигмовидной кишки выполнена 2 больным (3%), правосторонняя гемиколэктомия выполнена 1 больному (1%). Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки произведена 6 больным (8%).

Среди пациентов преобладали больные, имевшие вторую стадию заболевания, их доля составила 40% соответственно (2А ст.-36%, 2В ст. - 4%). На первую стадию заболевания приходится 39% наблюдений заболевших колоректальным раком. На третью стадию

заболевания приходится 21% наблюдений (ЗА ст. - 8%, ЗВ ст. - 12%, ЗС ст. -1%).

Вторую группу составили больные после операции на кишке, погибшие от прогрессирования процесса в виде метастатического поражения печени (23 пациента). Средний возраст больных равнялся 59,4±11,4 годам.

Опухоль чаще локализовалась в ампуле прямой кишки - 83% (19) наблюдений, в 17% (4) наблюдений рак выявлялся в анальном канале прямой кишки.

Брюшно-анальная резекция прямой кишки выполнена 20 больным, что составило 87%. Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки произведена 3 больным (13%).

Среди пациентов преобладали больные, имевшие третью стадию заболевания, их доля составила 61% соответственно (ЗА ст. -17%, ЗВ ст. - 39%, ЗС ст. - 5%). На вторую стадию заболевания приходится 26% наблюдений (2А ст. - 26%). На первую стадию заболевания приходится 13% наблюдений заболевших колоректальным раком.

Третью группу составили 60 пациентов, которым выполнены операции на кишке и печени (синхронные и метахронные операции) по поводу метастазов колоректального рака в печень. Средний возраст больных равнялся 58.6±10,1 годам.

Опухоль чаще локализовалась в сигмовидной кишке и ректо-сигмоидном отделе - 38% (23) наблюдений, в 37% (22) наблюдений рак выявлялся в ампуле прямой кишки, в 15% (9) наблюдений - в ободочной кишке, в 10% (6) наблюдений - в анальном канале прямой кишки.

По количеству метастазов в печени больные разделены на 3 группы. При распределении больных в зависимости от количества метастазов в печени были получены следующие результаты: первая группа (солитарный метастаз) - 73% (44) наблюдений, вторая группа (2-3 метастаза) - 23% (14) наблюдений, третья группа (более 3-х метастазов) - 4% (2) наблюдений.

По размерам метастазов в печени больные также были разделены на 3 группы и получены следующие результаты: 1-я группа (0-2 см) - 30% (18) наблюдений, 2-я группа (2,1-5 см) - 40% (24) наблюдений, 3-я группа (более 5 см) - 30% (18) наблюдений.

Унилобарные метастазы встречались чаще - в 95% (57) наблюдений, билобарные метастазы - 5% (3) наблюдений. В правой доле печени метастазы выявлялись чаще - в 73% (44) наблюдений. Мета-

статическое поражение левой доли печени отмечено в 22% (13) наблюдений, в обеих долях - в 5% (3) наблюдений.

Все больные были подвергнуты оперативному вмешательство в зависимости от локализации первичной опухоли и от локализации, количества и размеров метастатических очагов в печени. Некоторым пациентам хирургическое вмешательство на кишке и печени было выполнено синхронно (одномоментно), что составило 47% (28) наблюдений. Другим пациентам хирургическое вмешательство на печени было выполнено метахронно после выявления метастатических очагов в печени, что составило 53% (32) наблюдений.

Атипическая резекция печени была выполнена в 60% (36) случаев, из них 19 больным операция произведена синхронно с операцией на кишке, 17 больным выполнена через некоторое время после операции на кишке вследствии выявления метастаза в печени. Правосторонняя гемигепатэктомия - в 26% (16) случаев, из них 4 больным выполнена синхронная операция, 12 больным - метахронная операция. Левосторонняя гемигепатэктомия выполнена в 7% (4) случаев, из них 2 больным произведена синхронная операция, 2 больным метахронная операция. Метастазэктомия выполнялась в 7% (4) случаев, из них 3 больным выполнена синхронная операция, 1 больному метахронная операция.

Операционный материал из первичной опухоли отправляли на морфологическое исследование, включавшее стандартное гистологическое исследование и иммуногистохимический тест на тканевые биомаркеры.

Иммуногистохимические исследования проведены с помощью набора моноклональных антител к тканевому РЭА, мутантному белку гена р53, маркеру клеточной пролиферации Ki-67, онкобелку Нег-2/neu/c-erB-2, гену апоптоза Вс1-2, фактору неоангиогенеза CD 31, цитокератину № 7.

Иммуноморфологические исследования выполнены в иммуно-гистохимической лаборатории РКОД МЗ РТ под руководством профессора C.B. Петрова.

Статистическая обработка результатов, проводились на персональном компьютере «Pentium IV» с использованием пакета прикладных программ Statsoft Statistica 7.0 (ППП Statistïca) - для определения вероятности метастазирования и пакет прикладных программ survival для прогнозирования выживаемости.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 156 пациентов с колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1999 по 2006 годы.

Для проведения анализа прогностического значения клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов на метастази-рование в печень проведен сравнительный анализ больных первой и второй групп. В качестве клинических и морфологических критериев, с прогностической точки зрения, использовали следующие параметры: возраст больного, локализацию опухоли и вид операции на кишке, макроскопическую форму новообразования, морфологический вариант и степень дифференцировки, глубину поражения кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, стадию заболевания.

На частоту метастазирования оказывают влияние многие клини-ко-морфологические показатели опухолевого процесса. К неблагоприятным факторам течения заболевания относится молодой возраст пациентов, так в первой возрастной группе у 2 пациентов (50%) наблюдалось метастазирование в печень, во второй возрастной группе у 8 (24%) пациентов наблюдалось метастазирование в печень, наиболее низкий показатель метастазирования отмечен в третьей возрастной группе, где данный показатель составил 22%. Различия в группах оказались статистически не значимыми (р>0,05).

Значительное влияние на метастазирование имеет локализация опухоли в кишке, так, высокий уровень метастазирования имеет опухоль анального канала прямой кишки и составляет 40%, при локализации опухоли в ампуле прямой кишки этот показатель был гораздо ниже и составил 27%. При локализации опухоли в вышележащих отделах толстой кишки из 16 пациентов ни у одного не наблюдалось метастазирования в печень. Данное обстоятельство обусловлено: особенностями кровоснабжения анального канала прямой кишки, биологическими особенностями опухоли, большим потенциалом к лимфо-генному и гематогенному метастазированию. Различия в группах оказались статистически достоверные (р<0,05). Данная зависимость подтверждается зависимостью влияния варианта операции на кишке на метастазирование в печень. Так, после брюшно-промежностных экстирпаций показатель метастазирования составил 33%, после брюшно-

анальной резекции прямой кишки - 30%, после резекций вышележащих отделов толстой кишки метастазирования в печень не наблюдалось. Приведенная зависимость является высоко достоверной (р<0,05).

При эндофитной форме опухоли метастазирование происходит в 29% наблюдений, при экзофитной - в 23% наблюдений. Детальный анализ зависимости метастазирования от макроскопической формы опухоли не выявил достоверных различий в исследуемых группах (рХ>,05).

Анализ зависимости метастазирования от морфологии и диффе-ренцировки опухоли показал, что самый высокий показатель метастазирования отмечен при низкодифференцированной аденокарциноме (29%), у больных с умеренной и высокой степенью дифференцировки этот показатель составил 26% и 21% соответственно. Различия в группах оказались статистически не значимыми (р>0,05).

С увеличением глубины инвазии опухолью стенки кишки отмечается неуклонное повышение показателя частоты метастазирования в печень, так при инвазии опухолью в слизисто-подслизистый (Т1) и мышечный слои (Т2) имеет примерно одинаковые показатели метастазирования, что составило 20% и 17% соответственно. В случае распространения опухолевого процесса на субсерозу (ТЗ) показатель метастазирования составил 28%. Значительно увеличивается показатель метастазирования при вовлечении в опухолевый процесс соседних органов и структур (Т4) и составляет 40%. Важно отметить, что приведенная зависимость является достоверной (р=0,044).

Наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов более чем в три раза ухудшает прогноз. Так, при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов частота развития метастазов в печени составляет 14%. В случае обнаружения пораженных лимфатических узлов этот показатель составил 47%. Данная зависимость является высоко достоверной (р=0,000001).

Стадия заболевания является обобщающим понятием, который включает в себя признаки, характеризующие опухолевый процесс. Поэтому увеличение стадии заболевания сопровождается увеличением частоты метастазирования в печень. Больные с первой стадией заболевания имеют 10% показатель метастазирования. У пациентов со второй стадией опухолевого процесса этот показатель составил 17%, а при третьей стадии колоректального рака данный критерий соста-

вил 47%. Отмечена высокая достоверность различий в исследуемых группах (р=0,0000001).

При изучении вопроса об ассоциации клинико-морфологиче-ских критериев и их прогностического значения, следует отметить, что корреляционная связь наиболее выражена между показателем ме-тастазирования и показателем N (г=0,694). Далее по мере убывания коэффициента корреляции следует показатель варианта операции на кишке (г=0,676), локализация опухоли в кишке (г=0,667), стадия (г=0,63), показатель Т (г=0,299), макроскопическая форма опухоли (г=0,154), возраст (г=0,138) и на последнем месте морфология опухоли (г=0,133). Важно отметить, что первые пять клинико-морфологи-ческих критериев обладают умеренной корреляцией, остальные слабой корреляцией.

При исследовании иммуногистохимических характеристик ко-лоректального рака, нами использован широкий набор моноклональ-ных антител, которые позволяют проанализировать основные процессы, характеризующие злокачественную опухоль.

Анализ широкого спектра биомаркеров колоректального рака показал, что положительная экспрессия раково-эмбрионального антигена (РЭА) выявлена в 11% (11 наблюдений), мутантного белка гена р53 в 52% (50 наблюдений), маркера клеточной пролиферации Кл-67 в 4% (4 наблюдения), фактора неоангиогенеза С031 в 19% (18 наблюдений), цитокератина №7 в 24% (23 наблюдения), онкобелка НЕЯ-2/пеи в 39% (37 наблюдений), гена апоптоза Вс1-2 в 20% (19 наблюдений). Умеренная экспрессия РЭА и Кл-67 проявилась в 45%(43) и 20% (19 наблюдений) соответственно. Отрицательная реакция на моноклональные к РЭА обнаружена в 44% (42), р53 в 48% (46), К1-67 в 76% (73), С031 в 81% (78), ЦКР№7 в 76% (73), НЕЛ-2/пеи в 61% (59), Вс1-2 в 80% (77) случаях (рис. 1).

Таким образом, неопластические клетки рака толстой кишки содержат значительное количество онкобелка НЕК-2/пеи и имеют высокий показатель экспрессии мутантного гена р53.

Течение колоректального рака обуславливаются количественными и качественными молекулярно-генетическими нарушениями онкогенов и генов - супрессоров. Поэтому возможно использование данных изменений в качестве маркеров прогнозирования развития метастазов в печени, а также для оценки эффективности используемых лечебных мероприятий и их коррекции.

| а Отрицательная реакция О Умеренная экспрессия □ Положительная экспрессия

Рис. 1. Экспрессия тканевых биомаркеров колоректального рака.

Исследуя прогностическую роль содержания в опухоли тканевого РЭА, мы обнаружили, что частота метастазирования увеличивается при увеличении экспрессии тканевого РЭА. И самые высокие показатели метастазирования отмечены при высоком уровне экспрессии тканевого РЭА (55%). При умеренной экспрессии этот показатель составил 35%, при отрицательной реакции - 5%. Данная зависимость является высоко достоверной (р=0,0000001).

Весомым фактором прогноза является экспрессия гена р53. Так, частота метастазирования выше при положительной экспрессии р53 и составляет 40%. При отрицательной реакции на р53 частота метастазирования составляет 7%. Имеющиеся различия в группах достигли высокой статистической значимости (р=0,0000001).

Наши исследования показали, что частота метастазирования увеличивается с увеличением экспрессии Кг-67. И самые высокие показатели метастазирования отмечены при высокой экспрессии индекса пролиферации Кл-67 (50%). При умеренной экспрессии этот показатель составил 42%, при отрицательной реакции - 18%. Данная зависимость является высоко достоверной (р=0,000238).

Исследуя прогностическую ценность маркера неоангиогенеза выявлено, что частота метастазирования выше при положительной экспрессии СБ31 и составляет 39%. При отрицательной экспрессии СБ31 частота метастазирования составляет 21%. Различия в группах оказались статистически значимыми (р=0,0152).

При анализе экспрессии цитокератина №7 выявлено, что частота метастазирования выше при положительной экспрессии цитокератина №7 и составляет 39%. При отрицательной реакции на цитокератин №7 частота метастазирования составляет 19%. Данная зависимость является достоверной (р=0,00397).

Ген НЕЯ-2пеи выступает как маркер прогрессии злокачественной опухоли. Результаты наших исследований показали, что частота метастазирования выше при положительной экспрессии НЕЯ-2/пеи и составляет 57%. При отрицательной реакции на НЕК-2/пеи частота метастазирования составляет 3%. При этом отмечается статистическая достоверность полученных результатов (р=0,0368).

При исследовании уровня экспрессии гена апоптоза Вс1-2 выявлено, что частота метастазирования выше при положительной экспрессии Вс1-2 и составляет 26%. При отрицательной реакции на Вс1-2 частота метастазирования составляет 23%. Данная зависимость является не значимой (р>0,05).

Подводя итог исследования прогностического значения биомаркеров колоректального рака, мы видим, что корреляционная связь наиболее выражена между метастазированием и уровнем экспрессии р53 (г=0,81). Далее по мере убывания коэффициента корреляции следует уровень экспрессии РЭА (г=0,706), уровень экспрессии И-67 (г=0,558), уровень экспрессии НЕЯ-2пеи (г=0,493), уровень экспрессии цитокератина №7 (г=0,460), уровень экспрессии СБЗ1 (г=0,422) и малозначимый коэффициент корреляции обнаружен между вероятностью метастазирования в печень и уровнем экспрессии Вс1-2 (г=0,0786).

Основным критерием эффективности любого метода лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Важное значение для работы онкологических учреждений имеет прогнозирование развития отдаленных метастазов среди пациентов колоректаль-ным раком, которым выполнены различные виды оперативных вмешательств, проведены разнообразные способы комбинированного и комплексного лечения. Безусловно, что на вероятность развития отдаленных метастазов в печени имеет влияние ряд клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров опухолевого роста. Поэтому важным моментом в определении тактики лечения является индивидуальное прогнозирование вероятности развития отдаленных метастазов в печени, основанная на изучении влияния комплекса факторов, характеризующих опухолевую прогрессию.

В нашем исследовании была произведена оценка показателей зависимости развития отдаленных метастазов в печени от ряда кли-нико-морфологических критериев (возраст, локализация опухоли, макроскопическая форма, морфологический вариант, степень инвазии кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах, адъювантная химиотерапия, вариант операции на кишке) и экспрессии иммуногистохимических маркеров (РЭА, р53, Кл-67, С031, НЕЛ-2/пеи, Вс1-2, цитокератина №7).

Исследования показали, что сила корреляции исследуемых прогностических параметров в зависимости от коэффициента корреляции г распределилась следующим образом (таблица 1).

Таблица 1

Показатели коэффициента корреляции

Коэффициент корреляции

Сильная г>075 Умеренная 0,25< г <0,75 Слабая г<0,25

Критерий г Критерий г Критерий г

р53 0,81 РЭА 0,706 Форма опухоли 0,154

N 0,694 Возраст 0,138

Вид операции 0,676 Морфологический вариант 0,133

Локализация опухоли 0,667 Вс1-2 0,0786

Стадия 0,63

К1-67 0,558

НЕЫ-2/пеи 0,493

ЦКР№7 0,46

С031 0,422

Т 0,299

Как видно из таблицы 1, у 11 параметров, в свете их прогностического значения, выявлена сильная и умеренная корреляция с наличием метастазов в печени, это: р53, РЭА, показатель вид операции на кишке, локализация опухоли в кишке, стадия, Ю-67, НЕЯ-2/пеи, Цитокератин №7, СБЗ1, показатель Т. Слабая корреляция определяется между формой опухоли, возрастом, морфологическим вариантом, экспрессией Вс1-2 и наличием метастазов в печени.

Одним из методов, который позволяет изучать различия между двумя группами по нескольким переменным одновременно и решать задачи классификации (отнесения объекта к одной из нескольких групп), является метод дискриминантного анализа.

Результатом дискриминантного анализа является создание математической модели (матрицы классификации) индивидуального прогноза течения заболевания больных колоректальным раком. Индивидуальное статистическое моделирование, которое проводится на основе измерения нескольких клинико-морфологических и иммуно-гистохимических признаков, позволяет с высокой вероятностью определить принадлежность пациента к определенной группе (благоприятного или неблагоприятного прогноза). Нами произведена оценка эффективности созданной модели у 96 больных колоректальным раком (таблица 2).

Таблица 2

Матрица классификации

Группы больных Прогнозируемое состояние Истинное состояние

без метастазов с метастазами %

без метастазов 69 4 94,5% 73

с метастазами 9 14 60,9% 23

Всего 78 18 86,4% 96

Из полученной матрицы видно, что 69 наблюдений из 73, относящихся к группе больных без метастазов, правильно отнесены в данную группу (качество распознавания составляет 94,5%) и 14 из 23 наблюдений правильно отнесены в группу с метастазами в печень (качество распознавания 60,9%). Таким образом, среднее качество распознавания составило 86,4%. Следует отметить, что проведение дискриминантного анализа, основанного только на клинико-морфологических критериях, характеризующих течение опухолевого процесса, дает среднее качество распознавания 82,2%. и 82,2% распознавания получены при анализе с использованием только иммуноги-стохимических маркеров.

Если результатом прогнозирования является отнесение больного к группе с неблагоприятным прогнозом, это позволит своевременно, не дожидаясь возникновения метастазов в печени, скоррегировать лечебную тактику (провести адъювантную химиотерапию), а также

выявлять группу риска и вести адеквантную диспансеризацию больных колоректальным раком.

Исходя из поставленных задач и для проведения сравнительного анализа, мы проследили отдаленные результаты у 60 пациентов с колоректальным раком с метастазами в печень (3 группа больных), при этом минимальный срок наблюдения составил не менее пяти лет. Всем больным было выполнено хирургическое вмешательство на кишке и на печени метахронно или синхронно. Характер лечения и вид оперативного вмешательства определяли исходя из локализации и степени распространенности первичной опухоли и метастатической опухоли в печени. Пятилетняя скорректированная выживаемость больных после лечения составила 53,3±0,06%.

Во время оперативного вмешательства осложнений не наблюдалось. Послеоперационный период у 15 (25%) пациентов протекал с осложнениями. При анализе послеоперационных осложнений у 7 (47%) больных отмечалось наличие сером в области резекционной линии печени, у 2 (13%) больных наличие плеврита, у 3 (20%) больных наличие печеночной недостаточности, у 2 (13%) больных наблюдали осложнение в виде плеврита и серомы, 1 (7%) больной оперирован повторно по поводу послеоперационного кровотечения. У 45 (75%) больных в послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. 3 (5%) пациента погибли в послеоперационном периоде от нарастающей печеночной недостаточности.

В качестве клинических и морфологических критериев были использованы следующие данные: возраст больного, локализация опухоли в кишке, макроскопическая форма новообразования, морфологический вариант опухоли и степень ее дифференцировки, глубина поражения кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, распространенность метастатического поражения печени, размеры метастазов в печени, локализация метастазов в печени, поражение одной или обеих долей, этапностъ хирургического вмешательства на печени, химиотерапия и схема химиотерапии, вид хирургического вмешательства на кишке и печени.

Неблагоприятным фактором течения заболевания является молодой возраст пациентов, так в первой возрастной группе отмечена 100% смертность. Во второй возрастной группе показатель выживаемости составил 46%. Наиболее высокая выживаемость отмечена в третьей возрастной группе и составляет 67%. Неудовлетворительные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в

печень молодого возраста, по-видимому, объясняются запоздалой диагностикой заболевания и биологическими особенностями развития опухоли. Они обладают большим потенциалом к лимфогенному и гематогенному метастазированию, чаще встречается инфильтративный рост опухоли, и носят несколько иной иммуноморфологический фенотип. При этом отмечена высокая достоверность полученных результатов (р=0,043).

Важное влияние на отдаленный результат имеет морфология и дифференцировка опухоли. Значительно хуже прогноз у больных с низкодифференцированной формой аденокарциномы, при этом показатель пятилетней выживаемости составил 21%. Самый высокий показатель выживаемости составил 100% - при муцинозной аденокар-циноме. При высокодифференцированной и умереннодифференциро-ванной аденокарциноме этот показатель составил 72% и 52% соответственно. Различия в группах оказались статистически значимые (р=0,002).

Существенное значение на исход заболевания имеет макроскопическая форма опухоли, так у больных с экзофитными опухолями пятилетняя выживаемость составила 57%, а у пациентов с эндофит-ными карциномами этот показатель составил 38%. Различия в группах оказались статистически значимые (р=0,037).

Важное значение имеет время появления метастазов в печени. Из проведенных исследований видно, что пациенты, после операций по поводу метахронных метастазов в печени, имели показатель выживаемости 72%, а после операций по поводу синхронных метастазов в печени показатель выживаемости составил 32%. При этом получена существенная статистическая достоверность полученных результатов (р=0,0086).

Больные с локализацией опухоли в ректосигмоидном отделе и сигмовидной кишке имеют пятилетнюю выживаемость 65%, при локализации опухоли в ампуле прямой кишки пятилетняя выживаемость составила 55%. У пациентов, с локализацией опухоли в ободочной кишке и анальном канале, пятилетняя продолжительность жизни была равна 33% и 25% соответственно. Различия в группах оказались статистически не значимые (р> 0,05).

С увеличением глубины инвазии опухолью стенки кишки отмечается снижение показателя пятилетней выживаемости, так при инвазии опухолью только в слизисто-подслизистый слой этот показатель составил 100%. При поражении мышечного слоя выживаемость сни-

зилась до 60%, а в случае распространения опухолевого процесса на субсерозу и параректальную клетчатку продолжительность жизни сократилась до 55%. При вовлечении в процесс других органов и структур данный показатель составил 36%. Статистически значимых различий в группах не выявлено (р>0,05).

При анализе зависимости пятилетней выживаемости больных от поражения регионарных лимфатических узлов выявлено, что показатель пятилетней выживаемости пациентов при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах и наличии метастазов в количестве 1-3 (соответствует N1), практически одинаковы и составляют 55% и 57% соответственно. Несколько ухудшаются показатели при N2. Показатель пятилетней выживаемости при N2 составил 40%. Статистически значимых различий в группах не выявлено (р>0,05).

Детальный анализ пятилетней выживаемости в зависимости от количества метастазов, размеров метастазов не выявил достоверных различий в исследуемых группах (р>0,05).

Анализ результатов исследований показал, что показатель пятилетней выживаемости при локализации метастазов в пределах одной доли выше, чем при локализации метастазов в обеих долях, что составило 54% и 33% соответственно. Различия в группах оказались статистически не значимые (р>0,05). Важно отметить, что показатель пятилетней выживаемости пациентов при локализации метастазов в левой доле выше - 69%. Несколько хуже показатель пятилетней выживаемости при локализации метастатической опухоли в правой доле - 50%. При локализации метастазов в обеих долях показатель пятилетней выживаемости сократился до 33%. Статистически значимых различий в группах не выявлено (р>0,05).

Вышеуказанная зависимость подтверждается зависимостью пятилетней выживаемости больных от варианта операции на печени. При анализе результатов исследования видно, что показатель пятилетней выживаемости пациентов после левосторонней гемигепатэк-томии составил 75%. После правосторонней гемигепатэктомии пятилетняя выживаемость сократилась до 63%. Хуже показатель пятилетней выживаемости после неанатомических резекций и метастаззкто-мий, что составляет 50% и 25% соответственно. Хотя статистически значимых различий в группах не выявлено (р>0,05).

Анализ пятилетней выживаемости в зависимости от проведенной химиотерапии показал, что наибольшая выживаемость отмечается после проведенной химиотерапии по схеме РОЬРОХ, где данный

показатель составил 64%. После проведенной химиотерапии по схеме 5ФУ+ЬУ пятилетняя выживаемость ниже и составила 58%. Наименьшая пятилетняя выживаемость наблюдается у пациентов, которым адъювантная химиотерапия не проводилась, где данный показатель составил 47%. Различия в группах оказались статистически не значимые (р>0,05).

Для моделирования прогноза отдаленных результатов были использованы значимые зависимости.

Наши исследования показали, что на отдаленный результат лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень оказывает влияние ряд клинико-морфологических факторов, характеризующих как распространенность, так и клиническое течение заболевания. Произведено сравнение оценки выживаемости по фактическим данным (методом Каплана-Мейера) и произведено построение регрессионной модели (рис. 2, 3,4 и 5).

Выживаемость в зависимости от формы опухоли

Время (месяцы)

Рис. 3. Модель выживаемости в зависимости от формы опухоли.

Выживаемость в зависимости от морфологии опухоли

Время (месяцы)

Рис. 4. Модель в зависимости от морфологии опухоли.

Выживаемость о зависимости от этапности

Время (месяцы)

Рис. 5. Модель выживаемости в зависимости от этапности появления метастазов в печени.

Таким образом, к значимым прогностическим факторам относятся: возраст (в возрастной группе старше 60 лет выживаемость выше, чем в младшей возрастной группе), этапность появления метастазов в печени (после операций по поводу метахронных метастазов в печени выживаемость выше, чем после операций по поводу синхронных метастазов в печени), морфология и дифференцировка опухоли (самые низкие показатели выживаемости отмечены при низкодиффе-ренцированной аденокарциноме), макроскопическая форма опухоли (при экзофитной форме опухоли выживаемость выше, чем при эндо-фитной опухоли).

Комплексный подход к изучению прогностических факторов, позволяет построить эффективную математическую модель индивидуального прогноза, а использование данной модели в клинической практике поможет правильно построить лечебную тактику и выбрать наиболее адекватный режим диспансеризации для каждого больного.

Выводы

1. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком к неблагоприятным прогностическим критериями метастазирования в печень следует отнести: большую глубину инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализацию опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем выше вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА и Кл-67, положительную иммуногистохимическую реакцию на р53, НЕЯ-2/пеи, СЭЗ1, цитокератин №7.

2. Изучение непосредственных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень показало, что в 25% послеоперационный период протекал с осложнениями: из них в 47% наблюдений отмечалось наличие сером в области резекционной линии печени, в 13% наблюдений - наличие плеврита, в 20% наблюдений - наличие печеночной недостаточности, в 13% наблюдали - осложнение в виде плеврита и серомы, в 7% - повторная операция по поводу послеоперационного кровотечения. Летальность в послеоперационном периоде составила 5%, все пациенты погибли от нарастающей печеночной недостаточности.

3. Пятилетняя выживаемость больных после лечения колорек-тального рака с метастазами в печень составила 53%. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень к неблагоприятным прогностическим критериям следует отнести: молодой возраст, эндофитную форму роста опухоли, хирургические вмешательства по поводу синхронных метастазов в печени, низкую степень дифференцировки первичной опухоли.

4. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологического фенотипа опухоли разработана математическая модель индивидуального прогноза развития метастазов в печень у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (86,4%) предсказать развитие метастазов в печень и в случае прогнозирования неблагоприятного исхода может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.

Практические рекомендации

1. Для оценки клинического течения колоректального рака необходимо изучение комплекса факторов, влияющих на биологическое поведение опухолей, который должен включать исследование клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров злокачественного процесса.

2. Для прогнозирования развития метастазов в печень у больных колоректальным раком целесообразно использование разработанной индивидуальной математической модели, основанной на кли-нико-морфологических и иммуногистохимических критериях опухолевого роста.

3. Для прогноза исхода заболевания у больных колоректальным раком с метастазами в печень после хирургического вмешательства на кишке и печени целесообразно использование разработанной индивидуальной математической модели, основанной на клинико-морфологических критериях опухолевого роста

4. Прогнозирование неблагоприятного результата течения заболевания на основе использования математической модели может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аглуллин И.Р. Хирургическое лечение больных колоректальным раком / И.Р. Аглуллин, И.Г. Гатауллин, Р.К. Шакиров, A.A. Ва-лиев // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13, №3. -С.202.

2. Гатауллин И.Г. Оптимизация диагностического алгоритма у больных колоректальными ворсинчатыми новообразованиями / И.Г. Гатауллин, C.B. Петров, Р.К. Шакиров, A.A. Валиев // Альманах института хирургии им. A.B. Вишневского - 2008. - Т. 3, №4 - С.23.

3. Гатауллин И.Г. Диагностика и лечение больных колоректальным раком с метастазами в печень / И.Г. Гатауллин, Р.К. Шакиров, И.П. Родионова, A.A. Валиев И Альманах института хирургии им. A.B. Вишневского. - 2008. - Т. 3, №4. - С. 21.

4. Шакиров Р.К. Результаты хирургического лечения больных колоректальным раком с метастазами в печени / Р.К. Шакиров, И.Г. Гатауллин, A.A. Валиев // Научно-практ. конференция с международным участием» Совершенствование медицинской помощи при онко-

логических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа», 29-30 октября 2009 г. - М., 2009. - Т.2. - С.36.

5. Гатауллин И.Г. Клинико-морфологические аспекты диагностики и прогнозирования результатов хирургического лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень / И.Г. Гатауллин, Р.К. Шакиров, A.A. Валиев // Тюменский медицинский журнал. -2009.-№ 3-4.-С.26.

Подписано в печать 09.03.10 г. Форм. бум. 60x80 1/16. Печ. л.1,5.

Тираж 110. Заказ № 189. Отпечатано с готового оригинал - макета в ООО «Вестфалика» г. Казань, ул. Б. Красная, 67. Тел.: 236-62-72

Оглавление диссертации Шакиров, Рафаэль Камилевич :: 2010 :: Уфа

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология колоректального рака

1.2. Эпидемиология и патогенез метастатического поражения печени 13 при колоректальном раке

1.3. Современные аспекты диагностики метастазов в печень.

1.4. Методы лечения метастазов в печень у больных колоректальным 22 раком.

1.5. Иммуногистохимические исследования колоректального рака и 45 прогностическое значение опухолевых маркеров

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследований

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Влияние клинических и морфологических параметров первичной 84 опухоли на метастазирование в печень

3.2. Иммуногистохимические характеристики колоректального рака

3.3. Зависимость метастазирования в печень от иммуногистохимиче- 96 ских характеристик колоректального рака

3.4. Результаты изучения прогностического значения клинических и 103 морфологических параметров первичной опухоли в толстой кишке и метастатической опухоли в печени

3.5. Математическая модель индивидуального прогноза метастазиро- 119 вания в печень у больных колоректальным раком

3.6. Математическая модель индивидуального прогноза отдаленных 123 результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень

Введение диссертации по теме "Онкология", Шакиров, Рафаэль Камилевич, автореферат

Актуальность темы. Ежегодно в мире регистрируется 500-600 тыс. новых случаев колоректального рака (Ганцев Ш.Х., 2006). Среди всех онкологических заболеваний в мире 13% приходится на колоректальный рак. В большинстве стран наблюдается увеличение заболеваемости колоректальным раком, однако процесс этот неравномерен.

Несмотря на современный уровень организации и оснащенности медицинской помощи ранняя диагностика колоректального рака остается на низком уровне. Основная масса больных с впервые установленным раком толстой кишки приходится на 3-4 стадии заболевания (Гатауллин И.Г., Петров C.B., Валиев A.A., Тихонов А.И., 2005; Гарин A.M., 1998; Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001, Яицкий H.A., Седов В.М., Васильев C.B., 2004).

Основным и единственно радикальным методом лечения колоректального рака является хирургический, но высокий процент локорегионарных и отдаленных рецидивов послужили основанием для поиска и разработки дополнительных методов лечения, которые могли бы существенно улучшить отдаленные результаты. Комбинированный подход к лечению распространенных форм рака толстой кишки позволяет улучшить прогноз заболевания за счет снижения числа рецидивов и отдалением срока их появления (Федоров В.Д., 1987; Кныш В.И., 1997; Гарин A.M., 1998; Барсуков Ю.А., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Ткачев С.И., 2002; Faivre J., Milan С., Meny В., 1994). В России в 1990 году пятилетняя выживаемость больных раком ободочной кишки составляла 40,8% и у пациентов с раком прямой кишки 39,2%, а 1999 год 45,3% и 46,1% соответственно (по данным популяционного регистра).

В процессе онкогенеза колоректального рака определенным этапом является возникновение метастазов в печени, которые приводят к значительному ухудшении) отдаленных результатов выживаемости у этой категории больных. Метастазы в печени имеют гематогенное происхождение. По секционным данным метастазы в печени выявляются у 36 % больных со злокачественными опухолями (Foster G.H., Lundy J., 1981). Кроме того, в 95% наблюдений опухолевого поражения печени оно является метастатическим (Iwatsuki S., Sheahan D.G., Starrzl Т.Е., 1989). В настоящее время больные с метастатическим поражением печени встречаются в 30-40 раз чаще (Поды-мова С.Д., 1993). Чаще всего в печень метастазирует колоректальный рак (более 65%). Интересным является тот факт, что метастазирование наблюдается чаще в правую долю печени, что может быть связано с большей ее массой (Fink S., Chaudhuri К., 1991). Метастазы колоректального рака в печень занимают ведущую позицию в структуре онкологической заболеваемости и смертности в странах Западной Европы и Северной Америки. Единственным методом радикального лечения первичного и метастатического рака у таких больных, позволяющим добиться длительной выживаемости, остается резекция органа. До 50% больных колоректальным раком при первичном обращении уже имеют метастазы в печени (Гранов A.M., Петровичев H.H., 1997). Синхронные метастазы в печени обнаруживают у 50% больных, перенесших операцию по поводу рака толстой кишки. У 50% из них метастазы в печени являются непосредственной причиной смерти (Allen-Mersh T.G., 1989). Пятилетняя выживаемость пациентов после хирургического удаления метастазов колоректального рака в печени составляет 40% (Вишневский В.А., Чжао A.B., Махамад Н.М., Назаренко H.A., 1996). Накопленный клинический опыт хирургического лечения больных с солитарным и единичными метастазами в печени показал возможность получить 5-летнюю выживаемость у 30-50% оперированных больных (Вашакмадзе JI.A., Хомяков В.М., Сидоров Д.В., 1999;).

Современные концепции в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень должны основываться на использовании молекулярно-генетических данных о развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время проводятся исследования в области прикладной молекулярной онкобиологии на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (Петров C.B., Киясов А.П., 1998; Переводчикова Н.И., 2001; Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей (Levain A.J., Monand J., Finlay С.A., 1991; Wynter C.V., Simss L.A., Buttenahaw R.L., 1999). Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптома-тических и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, выявления рецидивов и метастазов рака (Ponz de Leon М.3 2002). Современные разработки с привлечением иммуноморфологичнекого анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корригировать, изменяя лечебную тактику (Барышкинов А.Ю., Шишкин Ю.В., 1996). Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень, очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии.

Задачи исследования:

1. Оценить прогностические критерии развития метастазов в печени у больных колоректальным раком.

2. Изучить непосредственные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень

3. Изучить отдаленные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень

Впервые разработана индивидуальная прогностическая модель вероятности метастатазирования в печень у больных колоректальным раком.

Практическая значимость. Данная работа является системным исследованием пациентов с колоректальным раком для определения прогностических факторов и создания модели индивидуального прогноза метастазирова-ния в печень, что будет способствовать оптимизации лечебной тактики и улучшению отдаленных результатов. Также данная работа является системным исследованием больных колоректальным раком с метастазами в печень для выявления прогностических факторов и создания модели отдаленных результатов лечения, что позволит скоррегировать тактику лечения и провести адекватную диспансеризацию больных.

Внедрение результатов исследования: Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность Республиканского Клинического онкологического диспансера МЗ РТ, а также используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» (Москва, 2009).

Положения, выносимые на защиту:

1. Неблагоприятными прогностическими критериями метастазирования в печень у больных колоректальным раком являются: большая глубина инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализация опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем выше вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА и Кл-67, положительная иммуногистохимическая реакция на р53, НЕК.-2/пеи, СБЗ1, цитокератин №7.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком"

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком к неблагоприятным прогностическим критериями ме-тастазирования в печень следует отнести: большую глубину инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализацию опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем выше вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА и Кл-67, положительную иммуногистохимическую реакцию на р53, НЕЯ-2/пеи, СБ31, цитокератин №7.

2. Изучение непосредственных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень показало, что в 25% послеоперационный период протекал с осложнениями: из них в 47% наблюдений отмечалось наличие сером в области резекционной линии печени, в 13% наблюдений -наличие плеврита, в 20% наблюдений - наличие печеночной недостаточности, в 13% наблюдали осложнение в виде плеврита и серомы, в 7% - повторная операция по поводу послеоперационного кровотечения. Летальность в послеоперационном периоде составила 5%, все пациенты погибли от нарастающей печеночной недостаточности.

3. Пятилетняя выживаемость больных после лечения колоректального рака с метастазами в печень составила 53%. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень к неблагоприятным прогностическим критериям следует отнести: молодой возраст, эндофитную форму роста опухоли, хирургические вмешательства по поводу синхронных метастазов в печени, низкую степень диффе-ренцировки первичной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для прогнозирования развития метастазов в печень у больных колоректальным раком целесообразно использование разработанной индивидуальной математической модели, основанной на клинико-морфологических и иммуногистохимических критериях опухолевого роста.

4. Прогнозирование неблагоприятного результата течения заболевания на основе использования математической модели индивидуального прогноза может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шакиров, Рафаэль Камилевич

1. Аббасова С.Г. Факты и перспективы изучения Fas-Fasl системы в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, Н.Е. Кушлинский, В.М. Липкин, H.H. Трапезников // Успеха современной биологии. - 2000. - Т. 120. - №3. -С.303-318.

2. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова// Современная онкология. 2009. - Т.З. - №4. — С. 1-12.

3. Аксель Е.М. Колоректальный рак (заболеваемость, смертность, социально-экономический ущерб) / Е.М. Аксель, Н.М. Бармина // Рос. онкол. журнал. 1999. - № 6. - С. 40-47.

4. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки / Е.М. Аксель, Т.И. Ушакова // Новое в терапии колоректального рака (под ред. Переводчиковой Н.И.). -М., 2001. 112 с.

5. Андреева Л.И. Биохимические механизмы апоптоза / Л.И. Андреева, Л.И. Иванова, М.В. Титова, B.C. Петрова // Программированная клеточная гибель (под ред. Новикова B.C.). С-Петербург. - 1996. - С.51-71.

6. Арион А.И. Проблемы заболеваемости и смертности от рака / А.И. Арион // Онкология. Экспресс-информация. — 1989. - Вып. 2. - С. 112.

7. Барышкинов А.Ю. Программированная клеточная гибель / А.Ю. Барышкинов, Ю.В. Шишкин // Российский онкологический журнал. — 1996. -№1. -С.58-61.

8. Беленков Ю.Н. Клиническое применение МРТ с контрастным усилением / Ю.Н. Беленков, С.К. Терновой, О.И. Беличенко. М., 1996. - 95 с.

9. Белоусова А.К. Загадки опухолевого супрессора р53 / А.К. Бело-усова // Экспериментальная онкология. 1996. - №18. - С. 197-208.

10. Биссет P.A. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании / P.A. Биссет, А.Н. Хан (пер. с англ.: C.B. Капустин, В.А. Костюченко, A.A. Шур; под ред. С.И. Пиманова). Витебск: Белмедкнига, 1997. - 272 с.

11. Бутенко A.B. Комбинированные и расширенные операции при раке желудка: автореф. дис. д-ра мед. наук / A.B. Бутенко. М., 1999. - 42 с.

12. Вашакмадзе JI.A. Диагностика и лечение рака прямой кишки: современное состояние проблемы / JI.A. Вашакмадзе, В.Н. Хомяков, Д.В. Сидоров // Российский онкологический журнал. 1999. - №6. - С.47-54.

13. Вашакмадзе JT.A. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / JT.A. Вашакмадзе, В.М. Хомяков // Рос. он-кол. журнал. 2004. - № 5. - С. 42-50.

14. Виберг М. Цитокератины в иммуногистохимической диагностике опухолей человека / М. Виберг, Р. Молл // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека (под ред. Петрова C.B., Рахлина Н.Т.). Казань: Титул, 2004. - С.302-309.

15. Вишневский В.А. Диагностика и хирургическое лечение больных с метастазами колоректального рака в печень / В.А. Вишневский, A.B. Чжао, Н.М. Махамад, H.A. Назаренко // Материалы 1-го съезда онкологов стран СНГ.- 3-6.12.1996. -М., 1996. С. 331-332.

16. Вишневский В.А. Обширные резекции при метастатическом поражении печени / В.А. Вишневский, В.А. Назаренко, A.B. Чжао и др. // Тез. докл. VII Международной конференции хирургов гепатологов России и стран СНГ. -Киев, 1999. С. 99-100.

17. Воробьев Г.И. Лечение метастазов колоректальной этиологии (с обзором современной литературы) / Г.И. Воробьев, З.С. Завенян, П.В. Царьков и др. // Анналы хирургической гепатологии. 2004. - Т. 9, № 1. - С. 95103.

18. Ганцев К.Ш. Нестандартные операции в абдоминальной онкологии / К.Ш. Ганцев, И.И. Огий, Ф.Р. Мунасыпов и др.. Уфа: Новый Стиль,2005. 100 с.

19. Ганцев Ш.Х. Рак ободочной и прямой кишки / Ш.Х. Ганцев, М.: МИА, 2006.-111 с.

20. Гарин A.M. Рак толстой кишки: современное состояние проблемы / A.M. Гарин. М., 1998. - 58 с.

21. Гатауллин И.Г. Современные возможности прогнозирования результатов лечения колоректального рака / И.Г. Гатауллин, С.В. Петров, A.A. Валиев, А.И. Тихонов // Актуальные проблемы колопроктологии. — М., 2005. -С. 199-200.

22. Гранов A.M. Первичный рак печени / A.M. Гранов, H.H. Петро-вичев. — JL: Медицина, 1977.-224 с.

23. Гранов Д.А. Рентнгенэндоваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени / Д.А. Гранов, П.Г. Таразов. С-Пб, 2002. - 120 с.

24. Гринев М.В. Резекция метастазов печени при раке толстой кишки как элемент циторедуктивной хирургии / М.В. Гринев, Ф.Х. Абдусаматов // Анналы хир. гепатологии. 1999. - Т. 4, № 2. - С. 187-188.

25. Давыдов М.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость, смертность) / М.Н. Давыдов, E.H. Аксель. М., 2002. - 96 с.

26. Двойрин В.В. Методика контролируемых клинических испытаний / В.В. Двойрин, A.A. Клименко. М.: Медицина, 1985. - 142 с.

27. Долгушин Б.И. Радиочастотная термоаблация опухолей печени / Б.И. Долгушин, Ю.И. Патютко, В.Н. Шолохов, В.Ю. Косырев; под ред. М.И. Давыдова. М.: Практическая медицина, 2007. - 187 с.

28. Еремин В.А. Прогностические факторы колоректального рака:автореф. дисс. . д-ра мед. наук / В.А. Еремин. -М., 1995. 36 с.

29. Ермаков В.Е. Оптимизация клинико-морфологических прогноза хирургического лечения больных раком желудка: автореф. дисс. . канд. мед. наук / В.Е. Ермаков. Уфа, 2004. - 22 с.

30. Ефимов Г.А. Осложненный рак ободочной кишки / Г.А. Ефимов, Ю.М. Ушаков. М.: Медицина, 1984. - С. 151.

31. Жученко А.П. Циторедуктивные операции с применением внут-рибрюшной химиотерапии у больных раком ободочной кишки с карцинома-тозом брюшины / А.П. Жученко, И.Д. Калганов, А.Ф. Филон, М.З. Тотиков // Колопроктология. 2004. - № 2(8). - С. 35-40.

32. Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака толстой кишки / Д.Г. Заридзе // Вопросы онкологии. 1982. - Т.28, - №11. - С. 85-94.

33. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические исследования онкогенов генов супрессоров в практике клинической онкологии / И.Б. Зборовская //Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.). М.: Научный мир, 2000. -С.361-379.

34. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические маркеры при раке толстой кишки / И.Б. Зборовская // Новое в терапии колоректального рак (под ред. Переводчиковой Н.И.). -М., 2001. С. 17-28.

35. Игуменов A.B. Оптимизация диагностического алгоритма и выбор лечебной тактики у больных с колоректальными ворсинчатыми новообразованиями: автореф. дисс. .канд. мед. наук / A.B. Игуменов. Казань, 2004.-24 с.

36. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки / В.И. Кныш. М., 1997. - 242 с.

37. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки / В.И. Кныш. М.: Медицина, 1997. - С. 304.

38. Косырев В.Ю. Радиочастотная термоабляция при раке печени. Опыт РОНЦ им. H.H. Блохина / В.Ю. Косырев, Б.И. Долгушин, Ю.И. Патют-ко и др. // Вести. Московского онкол. общества. 2005. - № 11. - С. 5.

39. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии / Г.И. Кунцевич, A.B. Барабашкина, Е.А. Белолалотко и др.; под ред. Г.И. Кунцевич. Минск.: Кавалер Пабл., 1999. - 256 с.

40. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследование опухолевых маркеров в онкологической клинике. Части 1 и 2. / Н.Е. Кушлинский //Клин. лаб. диагностика. 1999. - №3,4. - С. 25-32.

41. Лихтенштейн A.B. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / A.B. Лихтенштейн, B.C. Шапот // Патологическая физиология. 1997. - №3. - С.35-48.

42. Лушников Е.Ф. Апопгоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / Е.Ф. Лушников, В.М. Загребина // Архив патологии. 1987. - №2. - С.84-89.

43. Малышев Ю.И. Новообразования толстой кишки / Ю.И. Малышев, E.H. Каторкин. Куйбышев, 1980. -96 с.

44. Мартынюк В.В. Рак ободочной кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) / В.В. Мартынюк // Практическая онкология. -2000.-Т.1.-С.З-9.

45. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков. М.: Видар, 1995-1996. - Т. 1, 2. - С. 728.

46. Митьков В.В. Ультразвуковая ангиография / В.В. Митьков, Б.И. Зыкин, М.Н. Буланов // Медицинская визуализация.- 1996. №2. - С. 4—13.

47. Митьков В.В. Ультразвуковое исследование печени / В.В. Митьков, Ю.А. Брюховецкий // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В.В. Митькова. М.: Видар, 1996. - Т. 1. - 336 с.

48. Михайлов А.Н. Руководство по медицинской визуализации /А.Н. Михайлов. Минск: Выш. школа, 1996. - 506 с.

49. Мишин В.Ю. Прицельная биопсия печени, молочной и щитовидной желез и периферических лимфатических узлов у хирургических больных / В.Ю. Мишин, Г.М. Кондратова, В.В. Митьков, Ю.А. Брюховский // Ультразвуковая диагностика. 1995. - №3 - С. 41-46.

50. Моисеенко В.М. Почему не улучшаются показатели общей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями? / В.М. Моисеенко //Вопр. онкологии. 2004. - Т. 50, № 2. - С. 149-156.

51. Новиков Г.А. Перспективы развития паллиативной помощи в России/Г. А. Новиков //Практическая онкология. 2001. - № 5. - С. 42.

52. Одарюк Т.С. Новая сфинктеросохраняющая операция в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Т.С. Одарюк, П.В. Царьков, А.И. Талалакин // Актуальные вопросы колопроктологии. Иркутск, 1999. -С.208-210.

53. Окоев Г.Г. Ультразвуковая диагностика: атлас / Г.Г. Окоев, A.M. Амбарцумян. М.: МИА, 1997. - 294 с.

54. Пальцев М.А. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы / М.А. Пальцев, Е.А. Коган, О.И. Тунцова // Архив Патологии. 1997. - Т.59.(6) - С.18-23.

55. Патютко Ю.И. Лечение распространенных форм колоректально-го рака / Ю.И. Патютко, B.JI. Черкес, B.C. Ананьев, И.В. Сагайдак // Paie ободочной и прямой кишки / под ред. В.И. Кныша. М.: Медицина, 1997. - С. 259-267.

56. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005. - 312 с.

57. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака / Н.И. Переводчикова // Новое в терапии колоректального рака (под ред. Переводчиковой Н.И.). М., 2001. — 112 с.

58. Петров C.B. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека: Руководство для врачей-морфологов / C.B. Петров, А.П. Киясов. -Казань, 1998. -166 с.

59. Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. Казань: Титул, 2004. -456 с.

60. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей (2-е изд.) / С.Д. Подымова. M.: Медицина, 1993. - 544 с.

61. Пожарский K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / K.M. Пожарский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. 2000. - №5. — С.3-11.

62. Помелов B.C. Диагностическая тактика при очаговых поражениях печени /B.C. Помелов, В.А. Вишневский // Очаговые поражения печени и гилюстные опухоли печеночных протоков: матер. 2-й конференции хирур-гов-гепатологов. Киров, 1994. - С. 89-91.

63. Пророков В.В. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки / В.В. Пророков, А.Г. Малихов, В.И. Кныш // Практическая онкология. 2002. - Т.3(2). - С.77-81.

64. Рахлин Н.Т. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью / Н.Т. Рахлин, Е.А. Смирнова, А.Г. Перевощиков // Архив патологии. 1996. - №2. - С.3-8.

65. Рахлин Н.Т. Основные этапы иммуногистохимической диагностике опухолей чеоловека / Н.Т. Рахлин, C.B. Петров // Архив патологии. -1997. -№8. -С. 14-19.

66. Рахлин Н.Т. Скорость роста опухолевых клеток, лекарственная устойчивость и апоптоз / Н.Т. Рахлин // Актуальные вопросы патологической анатомии. Челябинск, 1996. - С.33-36.

67. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

68. Розенгауз Е.В. Лучевая диагностика метастатического поражения печени у больных колоректальной карциномой / Е.В. Розенгауз, К.В. Прозоровский // Вестн. рентгенологии и радиологии. 1996. - № 4. - С. 80.

69. Сагайдак И.В. Хирургическое и комбинированное лечение больных с метастазами рака толстой кишки в печень: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. - 40 с.

70. Сапин М.Р. Анатомия человека: в 2-х т. / под ред. М.Р. Сапина.// -М.: Медицина, 1986. Т. 2. - 480 с.

71. Скипенко О.Г. Радиочастотная термоабляция при раке печени. Опыт РНЦ хирургии им. Б.В. Петровского / О.Г. Скипенко, В.А. Сандриков, JI.O. Полищук и др. // Вестн. Московского онкол. общества. 2005. -№11.-С. 4.

72. Трапезников H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. / H.H. Трапезников, Е.М. Аксель. -М., 1997. -41 с.

73. Трапезников H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями смертность от них населения СНГ 1998 г. / H.H. Трапезников, Е.М. Аксель РОЩ им. H.H. БлохинаРАМН // 2000. С.270.

74. Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ / H.H. Трапезников, Е.М. Аксель. М., 2001. - 295 с.

75. Упоров A.B. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием различных маркеров пролиферации / A.B. Упоров, В.Ф. Семиглазов, K.M. Пожарский // Архив патологии. 2000. - №2. - С.26-30.

76. Урста О.В. Симультанные операции в хирургии онкологических больных: автореф.дис. канд. мед. наук. Красноярск, 2001. -116 с.

77. Федоров В.Д. Рак прямой кишки / В.Д. Федоров. М.: Медицина, 1987.-320 с.

78. Фильченко A.A. Апоптоз (физиологическая гибель клетки) / A.A. Фильченков, P.C. Стойка // Семинары по гематологии. — 1995. №2. - С. 1-24.

79. Фильченков A.A. Апоптоз и рак / A.A. Фильченков, P.C. Стойка. -Киев: «Морион», 1999. -184 с.

80. Хасанов Р.Ш. 1-я Всероссийская школа-семинар по иммуноги-стохимической диагностике опухолей / Р.Ш. Хасанов // Каз. мед. журнал. -1998. — Т. 79(4). С. 317-319.

81. Хасанов Р.Ш. 4-я Всероссийская школа-семинар по «Иммуноги-стохимическая диагностика опухолей человека» / Р.Ш. Хасанов // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48(6). - С.740-741.

82. Хасанов Р.Ш. Злокачественные новообразования в Республике Татарстан в 1993-1998 годах / Р.Ш. Хасанов, И.Г. Низамов, К.Ш. Зыятдинов и др.. Казань, 2000. - 152 с.

83. Цыб А.Ф. Сравнение различных методов получения изображений при определении резектабельности метастазов в печень при раке толстой кишки / А.Ф. Цыб, О.Б. Нестайко // Медицинская радиология. 1991. - №7 -С. 53-55.

84. Черсес В.Л. Оценка эффективности хирургического лечения и факторы прогноза при раке прямой кишки: автореф. дисс. . д-ра мед. наук /

85. B.Л. Черсес. -М., 1993.-31 с.

86. Чиссов В.И. Комбинированное лечение рака прямой кишки / В.И. Чиссов, Л.А. Вашакмадзе, С.Л. Дарьялова и др. // Российский онкологический журнал. 1998. - №6. - С. 4-9.

87. Чиссов В.И. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова и др. // Российский онкологический журнал. 2002. - №1 - С. 35-39.

88. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: практ. рук-во / IL1. Шерлок, Дж. Дули; пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина. -М.: Гэотар Медицина, 1999. 864 с.

89. Яицкий H.A. Опухоли толстой кишки / H.A. Яицкий, В.М. Седов,

90. C.В. Васильев. М.: Медпресс-информ, 2004. - 376 с.

91. Ярилин A.A. Апоптоз и его роль в целостном организме / A.A. Ярилин //Патологическая Физиология. 1998. - №2. - С. 38-48.

92. Abdalla E.K. Improving respectability of hepatic colorectal metastases. Expert Consensus Statement / E.K. Abdalla, R. Adam, A.J. Bilchik et al. // Ann. Surg. Oncol. -2006. -V. 13 (10). -P. 1271-1280.

93. Adam R. Five year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal (liver) metastases / R. Adam, E. Avisar, A.Ariche et al. //Ann. Surg. Oncol. 2001. - V. 8 (4). -P. 347-53.

94. Adam R. Place of cryosurgery in the treatment of malignant liver tumors / R. Adam, E. Akpmar, M. Johann et al. // Ann. Surg. 1997. - V. 225. - P. 39-50.

95. Adell G. Occurrence and prognostic importance in micrometastases in regional lymph nodes in Duces В colorectal carcinoma: an immunohistochemical study / G.Adell, B.Boeryd, B.Franlung // Eur. J. Surg. 1996. - V. 162. - P. 637642.

96. Adson M.A. Major hepatic resection for metastatic colorectal cancer /

97. M.A. Adson, J.A. van Heerden //Ann. Surg. 1980. -V. 191. - P. 576-583.

98. Allegra C.J. Investigation of the prognostic and predictive value of thymidylate synthase, p53, and Ki-67 in patients with locally advanced colon cancer / C.J. Allegra, A.L.Parr, L.E.Wold // J.Clin. Oncol. 2002. - Y.20. - P. 17351743.

99. Allen-Mersh T.G. Colorectal liver metastases : « No Treatment » Still Best ? / T.G. Allen-Mersh // J. Roy Soc Med. 1989. - V. 82. - P. 2-3.

100. Allred D.C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by im-munohistochemical analysis /D.S. Allred, J.M. Harvey, M. Berardo, G.M. Clark// Mod. Path. — 1998. -V. 11. P. 155-168.

101. Amin Z. Local treatment of colorectal liver metastases a comparison of interstitial laser photocoagulation (ILP) and percutaneous alcohol injection (PAI) / Z. Amin, S.G. Bourn, W.R. Lees // Clin. Radiol. 1993. - V. 48. - P. 166171.

102. Aoyanma H. Radiofrequency ablation therapy (RFA) for liver tumors / H. Aoyanma, T. Asano, O. Kainuma et al. // Ninth annual international meeting Society for minimally invasive therapy. Kyoto, 1997. -P. 211-215.

103. Baker M.E. Hepatic Metastases: Basic Principles and Implications for Radiologists / M.E. Baker, R. Pelley // Radiology. 1995. - V. 197 (2). - P. 329337.

104. Ballantyne G. Y. Surgical treatment of liver metastases in patients with colorectal cancer / G.Y. Ballantyne, J. Quin // Cancer. Suppl. 1993. - V. 71 (10-12).-P. 4252-4266.

105. Baretton G.B. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas / Baretton G.B., J.Diebold, G.Christenberg

106. Cancer. 1996. - V.77. - P. 39-444.

107. Bell S.M. Prognostic value of p53 overexpression and c-ki-ras gene mutations in colorectal cancer / S.N. Bell, N.Scott, D.Cross // Gastroenterology. -V.104.-P. 57-60.

108. Berber E. Initial clinical evaluation of the RITA 5-centimeter radiof-requency thermal ablation catheter in the treatment of liver tumors / E. Berber, N.L. Flesher, A.E. Siperstein // Cancer J. 2000. - V.6. - P.319-329.

109. Berber E. Laparoscopic radiofrequency ablation of hepatic tumors: prospective clinical evaluation of ablation size comparing two treatment algorithms / E. Berber, N.L. Herceg, K.J. Casto, A.E. Siperstein // Surg. Endosc. 2004. - V. 18.-P. 390-396.

110. Bergh J. Importance of h53 in the diagnosis and treatment of cancer / J. Bergh // 23 ESMO congress. 1998. - P. 179-186.

111. Bolton J.S. Survial after resection of multiple bilobar hepatic metastases from colorectal carcinoma /J.S. Bolton, G.M Fuhrman. // Ann. Surg. 2000. -V. 231.-P. 743-751.

112. Borner M. Phase II study of Capecitabine + Oxaliplatin in first line and second line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer / M. Borner, S. Mueller, A. Roth et al. // ASCO Annual Meeting. 2001. - Abstr. 546.

113. Bosari S. Abnormal p53 immunoreactivity and prognosis in nodene-gative breast carcinomas withlong term follow-up / S. Bosari, A.K. Lee, G. Viale // Virchows Arch. 1992. - V.421. -P.291-295.

114. Bosari S. p53 accumulation in ovarian carcinomas and prognostic implications / S. Bosari, G. Viale, U. Radaeilli //Human Pathol. 1993. - V.24. - P. 1175-1179.

115. Boyle P. Disoriptive epidemiology of colorectal cancer / P. Boyle, D.O. Zaridze, M. Smans // J. Cancer. 1985. -V. 36 (1). - P. 9-18.

116. Bronowicki J.P. Transcatheter oily chemoembolisation for hepatocellular carcinoma / J.P. Bronowicki, D. Vetter, F. Dumas et al. // Cancer. 1994. — V. 76. - P. 1602-1604.

117. Brower S.T. Operative ultrasound establishes resectabllity of metastases by maior hepatic resection / S.T. Brower, O. Dumitrescu, S. Rubmoff et al. // J. of Surgery. 1989. -V. 13 (5). -P. 649-657.

118. Brown D.B. Brown Hepatic arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma comparison of survival rates with different embolic agents / D.B. Brown, T.K. Pilgram, M.D. Darcy et al. // J. Vase. Interv. Radiol. 2005. - V. 16 (12).-P. 1661-1666.

119. Carnaghi C. Promising activity of Irinotecan (CPT11) and Raltitrexed (ZD 1694) as first line treatment in metastatic colorectal cancer / C. Carnaghi, P. Zucali, L. Rimassa et al. // ASCO Annual Meeting. 2000. - Abstr. 1211.

120. Catr B.L. Effects of cisplatin intensity on hepatocellular carcinoma responses and survival in 57 patients / B.L. Catr, M.K. Dvorc // ASCO Annual Meeting. 1998. - P. 288.

121. Choti M.A. Trends in long term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases / M.A. Choti, J.V. Sitzmann, M.F. Tiburi // Ann. Surg. - 2002. - V. 235. - P. 759-766.

122. Choti M.A. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases / M.A. Choti, J.V. Sitzmann, M.F. Tiburi et al. // Ann. Surg. 2002. - V. 235. - P. 759-765.

123. Chua H.K. Concurrent vs. staged colectomy and hepatectomy for primary colorectal cancer with synchronous hepatic metastases / Chua H.K., Sonde-naa K., Tsiotos G.G. et al. // Dis. Colon Rectum. 2004. - V. 47. - P. 1310 -1316.

124. Cline H.E. Focused US system for MR imaging-guided tumor ablation / H.E. Cline, K. Hynynen, R.D. Watkins et al. // Radiology. 1995. - V. 194. -P. 731-737.

125. Coldwell D. The role of transarterial chemoembolization in the treatment of hepatic metastases / D. Coldwell // International congress of radiation oncology. S. 1., 1993.-P. 161.

126. Colombo M. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis / M. Colombo, R. De Franchis, E. Del Ninno et al. // N. Engl. J. Med. 1991. -V. 325.-P. 675-680.

127. Coppa G.P. Hepatic resection for metastatic colon and rectal cancer / G.P. Coppa, K. Eng, K.H.C. Ranson et al. // Ann. Surg. 1985. - V. 202 (2). - P. 203-208.

128. Couinaud C. Lobes et segments hepatiques notes sur architecture anatomique et chirurgicale du foie / C. Couinaud // Presse Med. 1954. - V. 62. -P. 709-12.

129. Delaunoit T. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer. Experience from Intergroup N9741 / T. Delaunoit, S.R. Alberts, D.J. Sargent // Ann. Oncol. 2005. - V. 16. - P. 425-429.

130. Domergue J. Colorectal carcinoma in Patients Younger then 40 years of age / Domergue J., Ismail M., Astre C. et al. // Cancer. 1988. - V. 61 (5). -P. 835-840.

131. Ebara M. Percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients / M. Ebara, M. Ohto, N. Sugiura et al. //J. Gastroenterol. Hepatol. 1990. - № 5. - P. 616-26.

132. Ehas D. Resection of liver metastases from colorectal cancer the real impact of the surgical margin / D. Ehas, A. Cavalcanti, J.C. Sabourtn et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 1998. - V. 24. - P. 174-179.

133. Faivre J. Epidemiology of colorectal cancer / J. Faivre, M.S. Boutron, P. Hillon, L. Bedeune // Exepta Medica. 1985. - P. 123-135.

134. Fink S. Physiological considerations in imaging liver metastases from colorectal carcinoma / S. Fink, K. Chaudhuri // Am. J. Physiol. Imaging. -1991. -V. 6.-P. 150-160.

135. Finlay C. The p53 protooncogene can act suppressor of transformation / C. Finlay, P. Hinds, A.J. Levine // Cell. 1998. - V.57. - P.1083-1093.

136. Fong Y. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases / Y. Fong, J. Former, R.L. Sun et al. // Ann. Surg. 1999. - V. 230. - P. 309-318.

137. Fong Y. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases / Y. Fong, J. Fortner, R.L. Sun//Ann. Surg. 1999. -V. 230.-309-321.

138. Fong Y. Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis / Y. Fong, J. Salo // Semin. Oncol. 1999. - V. 26. - P. 514-523.

139. Foster G.H. Liver metastases / G.H. Foster, J. Lundy // Curr. Probl. Surgery. -1981.-V. 18 (3). P. 160-195.

140. Foster G.H. Liver metastases / G.H. Foster, J. Lundy // Current Problems in Surg. 1981.-V. 18 (13).-P. 160-195. '

141. Fusai G. Review: management of colorectal liver metastases / G. Fusai, B.R. Davidson // Colorectal Dis. 2003. - V. 5. - P. 5-23.

142. Geoghegan, J.G. Treatment of colorectal liver metastases / J.G. Geog-hegan, J. Scheele //Br. J. Surg. 1999. - V. 86. - P. 158-169.

143. Greenlee R.T. Cancer statistics, 2001 / R.T. Greenlee, M.B. Hill-Harmon, T. Murray, M. Thun // CA Cancer J. Clin. 2001. - V. 51. - P. 15-36.

144. Grossman Z.D. The clinical guide to diagnostic imaging. Cost-effective pathways / Z.D. Grossman, F.S. Chew, D.A. Ellis et al.. N.Y.: Raven press, 1987. - 271 p.

145. Harris A. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies / A. Harris // J. Nat. Cancer Inst. -1996.-V. 88. -P.1442-1455.

146. Harvey C. Detection of an occult hepatocellular carcinoma using ultra-sound with liver-specific microbubbles / C. Harvey, A. Lim; M. Blomley et al. //Eur. Radiol. -2002. V. 12, Suppl. 3. - P. S70-73.

147. Hermanek P. TNM classification on malignant tumors 4th fully revised ed. / P. Hermanek, L.H. Sobin. Berlin: Springer, 1987. - P. 56-59.

148. Hill, C.R. Review article high intensity focused ultrasound potential for cancer treatment / C.R. Hill, G.R. Ter Haar // Br. J. Radiol. - 1995. - V. 68. - P. 1296-1303.

149. Hugh T.J. Management strategies for colorectal liver metastases: part I / T.J. Hugh, A.R Kinsella, G. Poston // Surg. Oncol. 1997. - № 6. - P. 19-30.

150. Huguier M. Hepatic metastases in gastrointestinal cancer / M. Hu-guier, F. Lacame //Arch Surg. 1981. -V. 116. - P. 399-402.

151. Hurwitz H. Bevacizumab plus irinotecan? 5-FU and leucovorin for the treatment of metastatic CRC results of a randomized phase III trial / H. Hurwitz, R.E. Franc, H. Miller et all. II N. Engl. J. Med. 2004. - V. 350 (23). - P. 2335-42.

152. Iwatsuki S. Hepatic resection for metastatic colorectal adenocarcinoma: a proposal of a prognostic scoring system / S. Iwatsuki, I. Dvorchik, J.R. Madariaga et al. II J. Am. Coll. Surg. 1999. - V. 189. - P. 291-299.

153. Iwatsuki S. Hepatic resection for metastatic colorectal adenocarcinoma: a proposal of a prognostic scoring system / S. Iwatsuki, I. Dvorchik, J.R. Madariaga//J. Am. Coll. Surg. 1999. -V. 173. -P. 291-299.

154. Iwatsuki S. Liver resection for metastatic colorectal cancer / S. Iwatsuki, C Esquivel, R. Gordon, T.E. Starzl // Surgery. 1986. - V. 100 (4). - P. 804-10.

155. Iwatsuki S. The changing face of hepatic resection / S. Iwatsuki, D.G. Sheahan, T.E. Starzl // Curr. Probl. Surgery. 1989. - V. 26 (5). - P. 281-379.

156. Jacobsen G.K. Coarse needlebiopsy versus fine needle aspiration biopsy in the diagnosis of focal lesions of the liver / G.K. Jacobsen, J. Gammelgaard, M. Fuglo // Acta Cytol. 1983. - V.27. -P. 152-156.

157. Jamison R.L. Hepatic resection for metastatic colorectal cancer results in cure for some patients / R.L. Jamison, J.H. Donohue, D.M. Nagorney et al. // Arch. Surg. 1997. - V. 132. - P. 505-510.

158. Johnson D.H. Extrahepatic biliary obstruction caused by small-cells lung cancer / D.H. Johnson, J.D. Hainsworth, F.A. Greco // Ann. Intern. Med. -1985.-V. 102.-P. 487.

159. Kerr D.J. Clinical efficacy of Tomudex1 (raltitrexed) in advanced colorectal cancer / D.J. Kerr I I Anticancer drags. 1997 - V. 8, Suppl. 2. - P. 11-15.

160. Kinzler K.W. Lessons from Hereditary Colorectal Cancer / K.W. Kin-zler, B. Vogelstein // Cell. 1996. - V.87. - P. 159-170.

161. Kochler G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Kochler, C. Milstein // Nature. 1975. - V. 256. -P.495-497.

162. Kotoh K. The effect of percutaneous ethanol injection therapy on small solitary hepatocellular carcinoma in comparable to that of hepatectomy / K. Kotoh, H. Sakai, S. Sakamoto et al. // Am. J. Gastroenterol. 1994. - V. 89. - P. 194-198.

163. Leliner Th. Chirurgisch standarts in der Therapie des Kolokarzinoms / Th. Lehner, Ch. Herfarth // Acta Chir. Austr. 1995. - Bd. 27, N4, Suddl. 115. -S. 8-9.

164. Lencioni R. Hepatocellular carcinoma: use of color Doppler US to evalu-i response to treatment with precutaneous ethanol injection / R. Lencioni, P. Caramella, C. Bartolozzi //Radiology. 1995. - V. 194. -P. 113-118.

165. Lencioni R. Magnetic resonance imaging of liver tumors / R. Lencioni, D. Cioni, L. Crocetti et al. // J. Hepatol. 2004. - V. 40. - P. 162-171.

166. Lenz H.J. Activity of cetuximab in patients with colorectal cancer refractory to both Irinotecan and oxaliplatin / H.J. Lenz, R.J. Mayer, P.J. Gold et al. //ASCO Annual Meeting. 2004. - Abstr. 3510.

167. Levine A.J. The p53 tumor suppressor gene / A.J. Levine, J. Monand, C.A. Finlay//Nature. 1991. - V.351. -P.453-456.

168. Liu I.X. Current treatment for liver metastases from colorectal cancer / I.X. Liu, W.H. Zhang, H.C. Jiang // World J. Gastroenterol. 2003. - V. 9. - P. 193-200.

169. Livraghi T. Liver metastases: results of percutaneous ethanol injection in 14 patients / T. Livraghi, C. Vettori, S. Lazzaroni // Radiology. 1991. - V. 179. -P. 709-712.

170. Livraghi T. Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma / T. Livraghi, V. Benedmi, S. Lazzaroni et al. // Cancer. 1998. -V. 83. - P. 48-57.

171. Livraghi T. Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study / T. Livraghi, L. Solbiati, M.F. Meloni et al. // Radiology. 2003. - V. 226. - P. 441-451.

172. Lunderquist A. Gastrointestinal and urogenital radiology / A. Lunder-quist // NICER series m diagnostic imaging: merit communications / ed. by H. Peterson. S. L., 1991. - P. 196-222.

173. Lundy J. Liver metastases: experimental and clinical consideretions /J. Lundy, E. Gorelic // Metastases dissemination. Dordrecht, Netherlands: Kluwer, 1989.-P. 68-71.

174. Lyass S. Combined colon and hepatic resection for synchronous colorectal liver metastases / S. Lyass, G. Zamir, I. Matot et al. // J. Surg. Oncol. -2001.-V. 78.-P. 17-21.

175. Marchal G. < Skipare as > in hepatic steatosis: a sonographic - angiographic study / G. Marchal, E. Tshibvabva-Tumba, Verbecen et al. // Gastrointestinal Radiology. - 1986. - V. 11.-P. 151-157.

176. Martin H.M. p53 expression and prognosis in gastric carcinoma. / H.M. Martin, M.I. Filipe, R.W. Morris //J. Cancer. 1992. - V.50. -P.859-862.

177. Martin R. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastases / R. Martin, P. Paty, Y. Fong et al. // J. Am. Coll. Surg. 2003. - V. 197. - P. 233-241.

178. Milla A. An ongoing phase II study of Tomudex plus Irinotecan in advanced colorectal cancer/A. Milla//ECCO 11. 2001. - Abstr. 1112.

179. Naganuma H. Hepatic hemangioma with arterioportal shimts / H. Naganuma, H. Ishida, K. Konno et al. // Abdom. Imaging. 1999. - V. 24. - P. 4246.

180. Nordhnger B. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection based on 1568 patients / B. Nordhnger, M. Guigner, J.C. Vaillant et al. // Cancer. 1996. - V. 77. -P. 1254-62.

181. Nordlivger B. Surgical resection of liver metastases from colorectal cancer / B. Nordlivger, M. Quilichini, R. Pare et al. // Surg. 1987. - V. 72. - P. 70-72.

182. Ohman U. Colorectal carcinoma / U. Ohman // Dis. Colon. Rect. -1982. -V. 25 (5). P. 431-440.

183. Pawlic T. M. Surgical therapy for colorectal metastases to the liver / T.M. Pawlic, M.A. Choti // J. Gastrointest Surg. 2007. - V. 11. - P. 1057-1077.

184. Pettavel J. Protracted arterial chemotherapy of liver tumors: an experience of 107 cases over a 12- year period / J. Pettavel, F. Mogenthaler // Prog. Klin. Cancer. 1978. - № 7. - P. 217-233.

185. Ponz de Leon M. Colorectal cancer / M. Ponz de Leon // Springer. -2002.-P.303.

186. Ponz de Leon M. Pathogenesis colorectal cancer / M. Ponz de Leon, A. Percesepe//Digest. Liver. 2000. - V.32. - P.807-821.

187. Rappaport A.M. The microcirculatory acinar concept of normal and pathological hepatic structurero / A.M. Rappaport // Beit. Rathol. 1979. - V. 6.1. P. 1-63.

188. Ravikumar T.S. A 5-year study of cryosurgery in the treatment of liver tumors / T.S. Ravikumar, R. Kane, B. Cady et al. // Arch. Surg. 1991. - V. 126.-P. 1520-24.

189. Rivoire M. Combination of neoadjuvant chemotherapy with cryotherapy and surgical resection for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma / M. Rivoire, F. De Cian, P. Meeus et al. // Cancer. 2002. -V. 95.-P. 2283-2292.

190. Rossi S. Percutaneous treatment of small hepatic tumors by and expandable RF needle electrode / S. Rossi, E. Buscarini, F. Garbagnati et al. // Am. J. Roentqenol. 1998. - V. 70. - P. 1015-1022.

191. Sanghvi N.T. High-intensity focused ultrasound / N.T. Sanghvi, R.H. Hawes // Gastrointest. Endosc. Clm. N. Am. -1994. V. 4. - P. 383-395.

192. Savastano S. Transcatheter arterial embolisation versus no treatment in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma : a retrospective comparative study / S. Savastano, L. Benvegun, G.P. Feltrin et al. // Eur. Radiol. 1994. - V. 4.-№2.-P. 155-160.

193. Scheele J. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history / J. Scheele, R. Stangl, A.Altendorf -Hofinann// Br. J. Surg. 1990. - V. 77. - P. 1241-1246.

194. Scheele J. Resection of colorectal liver metastases / J. Scheele, R. Stang, A. Altendorf-Hofmann et al. // World J. Surg. 1995. - V. 19. - P. 59-71.

195. Scheele J. Resection of colorectal liver metastases / J. Scheie, R. Stang, Altendorf-Hofinann., M. Paul // World J. Surg. 1995. - V. 19. -P. 59^71.

196. Scott N. p53 in colorectal cancer: clinicopathological correlation and prognostic significance / N. Scott, P. Sagar, J. Stewart // Br.J. Cancer. 1991. - V. 63. -P.317-319.

197. Seki T. Ultrasonically quided percutaneous ethanil injection therapy for hepatocellular carcinoma / T. Seki, T. Nonaka, Y. Kubota et al. // Am. J. Gastroenterol. -1989. V.84. - P. 1400-1407.

198. Sheithauer W. Irinotecan (CPT11) plus Oxaliplatin (LOHP) in advanced colorectal cancer: a randomized phase II study / W. Sheithauer, G.V. Kornek, H. Ulrich-Pur et al. // ASCO Annual Meeting. 2001. - Abstr. 538.

199. Simmonds P. C. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: A systematic review of published studies / P.C. Simmonds, J.N. Primrose, J.L. Colquitt et al. // Br. J. Surg. 2006. - V. 94. - P. 982-999.

200. Solbiati L. Hepatic metastases: percutaneous radio-frequency ablation with cooled-tip electrodes / L. Solbiati, S.N. Goldberg, T. lerace et al. // Radiology. 1997. -V. 205. - P. 367-373.

201. Solbiati L. Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients / L. Solbiati, T. Livraghi, S.N. Goldberg et al. // Radiology. 2001. - V. 221. - P. 159-66.

202. SolbiatL L. Long-term survival of patients treated with radiofrequency ablation for liver colorectal metastases: improved outcome with increasing experience / L. Solbiat, T. lerace, M. Tonolini et al. // Radiology. 2003. - V. 229. - P. 411.

203. Starzynska T. Prognostic significance of p53 over expression in gastric and colorectal carcinomas / T. Starzynska, M. Bromley, A. Ghoch // Br. J. Cancer. 1992. - V.66. -P.558-562.

204. Tartter P.I. Screening for liver metastases from colorectal cancer with carcinoembuonic antigen and alkaline phosphotase / P.I. Tartter, G. Slater, I. Gelernt, A.H. Aufses // Ann. Surg. -1980. -V. 193. P. 357-360.

205. Tatsuda M. Cytohystologic diagnosis of neoplasms of the liver by ul-trasomcally guided fine needle aspiration biopsy / M. Tatsuda, R. Yamamoto, H.

206. Kasugai et al. // Cancer. 1984. -V. 54. -P. 1682-1688.

207. Tayler C.R. Immunomicroscopy a diagnostic tool for the surgical pathologists.2nd ed. / C.R. Tayler, R.J. Cote // W.B. Saundeus. - 1994. - p. 132

208. Taylor I. Colorectal liver metastases to treat or not to treat /1. Taylor // Br. J. Surg. 1985.-V. 72.-P. 511-516.

209. Taylor I. Studies on the treatment and prevention of colorectal liver metastases /1. Taylor // Ann. R. Coll. Surg. Eng. 1981. - V. 63. - P. 270-276.

210. Taylor K.J.V. Focal liver masses: differential diagnosis with pulsed doppler US / K.J.V. Taylor, I. Ramos, S.S. Mors et al. // Radiology. 1987. - V. 164. - P. 643-647.

211. Taylor K.J.W. Focal liver masses: differential diagnosis with puis Doppler US / K.J.W. Taylor, J. Ramos, S.S. Morse et al. // Radiology. 1987. -V. 164.-P. 643-647.

212. Taylor M. A study of prognostic factors for hepatic resection for colorectal metastases / M. Taylor, J. Forster, B. Langer et al. // Am. J. Surg. 1997. -V. 173.-P. 467-471.

213. Tournigand C. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: final results of a phase III study / C. Tournigand, Ch. Louvet, E. Quinaux et al. // ASCO Annual Meeting. 2001. -Abstr. 494.

214. Urabe T. Transcatlieter hepatic arterial chemoembohzation for hepatocellular carcinoma invading the portal veins therapeutic effects and prognostic factors / T. Urabe, K. Yamakado, A. Nakatsuka, K. Takeda //Eur. J. Radiol. 2004. -V. 51(1).-P. 12-18.

215. Vogelstein B. Genetic alterations colorectal-tumor development / B. Vogelstein, E.R. Fearon, S.R. Hamilton //N.Engl.J.Med. 1988. - V.319. - P.525-532.

216. Wada S. The possible association between expression p53 and development in depressed type colorectal carcinoma / S. Wada, H. Miawa, H. Ade II Acta. Histochem. A. Cytochem. 1993. - V.21 (2). - P. 21-26.

217. Weber S.M. Survial after resection of multiple hepatic colorectal metastases / S.M. Weber, W.R. Jarnagin, R.P. De Matteo et al. // Ann. Surg. Oncol. 2000.-V. 7.-P. 643-650.

218. Weber S.M. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases / S.M. Weber, W.R. Jarnagin, R.P. DeMatteo et al. // Ann. Surg. Oncol. -2000.-№7.-P. 643-650.

219. Weekly combination of Oxaliplatin and Irinotecan in 5FU resistant metastatic colorectal cancer / A. Kretzcshmar, P.Ch. Thuss-Patience, A. Grothey et al. // ASCO Annual Meeting. -2001.- Abstr. 540.

220. Weiss L. Haematogenous metastatic analysis of 1541 necropsies / L. Weiss, E. Grundmann, J. Torhorst et al. //J.Pathol. 1986. - V.150. - P. 195-203.

221. Wemyss-Holden S.A. Electrochemical lesions in the rat liver support its potential for treatment of liver tumors / S.A. Wemyss-Holden, G.S.M. Robertson, A.R. Dennison et al. // J. Surg. Res. 2000. - V. 93. - P. 55-62.

222. Wemyss-Holden S.A. Electrolytic ablation as an adjunct to liver resection experimental studies of predictability and safety / S.A. Wemyss-Holden, A.R. Dennison, G.J. Finch et al. //Br. J. Surg. 2002. - V. 89. - P. 579-585.

223. Wernecke K. Liver metastases detection / K. Wernecke, E. Rummeny, G. Borngartz et al. //Eur. Radiol. 1991. -V. i. (Suppl.). -P. 169.

224. Wernecke K. Sonographic hallo sign in liver tumors / K. Wernecke, P. Vassalo, U. Bick et al. // Radiology. 1992. - V. 181. Suppl. I. - P. 154.

225. Wernecke K. Sonographic halo sign in liver tumors: histopathologiccorrelation /K. Wernecke, L. Henke, P. Vassallo et al. //Presented at RSNA 77th scientific Assembly and annual meeting. Chicago, 1991. - P. 153.

226. Wernecke K. The distinction between benign and malignant liver tumors on sonography: value of a hypoehoeic halo / K. Wernecke, P. Vassallo, U. Bick et al. // Am. J. Roentgenol. 1992. - V. 159. - P. 1005-1009.

227. Wersebe A. Contrast enhanced MRI of the liver using gadobenate di-meglumine and bolus injectable SPIO contrast agent (SHU 555 A) in the same patient / A. Wersebe, P. Pereira, U. Decker et al. // Eur. Radiol. 2003. - V. 13, Suppl. 1. - P. 271.

228. Wong R.J. Cytoreductive surgery / R.J. Wong, J.J. De Cosse // Surg. Gynecol. Obstet. 1990. - V 170 (3). - P. 276-281.

229. Wood B. Percutaneous radio frequency ablation for hematuria / B. Wood, J. Grippo, C. Pavlovich // J. Urol. 2001. - V. 166. - P. 2303-2304.

230. Wood C.B. Natural history of liver metastases / C.B. Wood // Liver metastases Basis Aspect, Detection and Management (In: Van de Velde C.J.H., Sugarbaker P.H.). Dordrecht Martmus Nijhoff, 1984. - P. 47-54.

231. Wood M.E. Heamatology / Oncology secrets / M.E. Wood, P. Bunn. -Hanley and Belms, Inc., 1994. 482 p.

232. Yeh K.A. Cryosurgical ablation of hepatic metastases from colorectal carcinomas / K.A. Yeh, L. Fortunato, J.P. Hoffman, B.L. Eisenberg // Ann. Surg. -1997.-V. 63.-P. 63-68.

233. Yoshikava J. Focal fatty change of the liver adjacent to the falciform ligament: CT and sonographic findings in five surgically cases / J. Yoshikava, O. Matsui, T. Takashima et al. //Am. J. Roentgenol. 1987. - V. 149. - P. 491-494.

234. Ziegler R.G. Epidemiologme patterns of colorectal cancer / R.G. Ziegler, S.S. Devesa, J.F. Fraumeni // Important advances in oncology 1986 (Devita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A.). Philadelphia: J.B. Lippincott, 1986. - P. 209-233.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком

Оглавление диссертации Шакиров, Рафаэль Камилевич :: 2010 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Онкология", Шакиров, Рафаэль Камилевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммуноморфологические аспекты прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шакиров, Рафаэль Камилевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций