Клинико-иммунологическое обоснование применения медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов

Шестериков, Ярослав Александрович

Диссертации по медицине → Нейрохирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Клинико-иммунологическое обоснование применения медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-иммунологическое обоснование применения медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Шестериков, Ярослав Александрович Новосибирск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.28

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическое обоснование применения медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов

На правах рукописи

ШЕСТЕРИКОВ Ярослав Александрович

ьслинико-иммунологическое обоснование

в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов

14.00.28 - нейрохирургия 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

применения ме,

аского озона

Новосибирск - 2008

003455883

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Омской государственной медицинской академии Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Савченко Андрей Юрьевич Долгих Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Ступак Вячеслав Владимирович

Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Росмедтехнологий

доктор медицинских наук Абрамова Татьяна Яковлевна

Институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, Новосибирск

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны России

Защита состоится «_»__ 2008 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.064.01 при Новосибирском научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии Росмедтехнологий по адресу: 630091, Новосибирск, ул. Фрунзе, 17.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д. 208.064.01 доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Диагностика и лечение пациентов с черепно-мозговой травмой по своей медико-социальной значимости превратилась в одну из актуальных проблем клинической медицины (I.R Andrew; M. Dearden, 2000). В современных условиях в связи с развитием промышленности, интенсификацией производства, стремительным увеличением автомобильного парка отмечается рост травматизма (С.П. Ермаков, 2007; Т.Б. Дмитриева, 2007).

Черепно-мозговые повреждения преобладают над всеми остальными видами механической травмы и составляют 30,1-40,7% по отношению к общему травматизму (С.П. Ермаков, 2007). Частота черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в различных странах колеблется от 89 до 281 на 100 000 населения (Л.Б. Лихтерман, 1998; А.Г. Калиничев, 2005; М.Р. Фернсайд, 2005). В России ежегодно получают повреждения головного мозга свыше 1,2 млн. человек, из которых 50000 (4,8 %) погибают и почти треть остается инвалидами (JI.O. Бадалян, 2007). Если общая летальность при ЧМТ составляет 4,1-12,6%, то при тяжелых формах она достигает 30-70% (В.В. Лебедев; В.В. Крылов, 2000).

Успехи современной реаниматологии привели к тому, что в клинике стало больше появляться пациентов с грубыми дефектами психической деятельности, такими как вегетативное состояние, травматический апаллический синдром, акинетический мутизм и т.д. (Дж. Гаяр, 2000; С. Перино, 2001; А.А. Михайленко, 2003; М. Дж. Сандерс, 2001). По долгосрочным прогнозам ожидается дальнейшее увеличение частоты и тяжести травматических повреждений мозга (В.В. Лебедев; В.В. Крылов, 2000). Гнойные осложнения при всех видах ЧМТ встречаются у 5-7% пострадавших, а при тяжелой ЧМТ процент инфекционных осложнений возрастает до 29,7% (М.Д. Благодатский с соавт., 2002), при проникающей тяжелой ЧМТ - до 41,7%.

На фоне роста удельного веса гнойно-воспалительных заболеваний головного мозга (ГВЗГМ) в структуре нейрохирургической патологии имеет место изменение их клинического течения, что связано как с особенностями микроорганизмов, участвующих в реализации заболеваний, так и со снижением резистентности макроорганизма (C.B. Царенко, 2004). Развитию гнойных осложнений способствует ряд факторов: иммунологическая обособленность головного мозга, специфическое влияние ЧМТ (в том числе и постоперационной) на иммунореактивность организма человека, специфические особенности инфицирующей рану микрофлоры.

В последние годы для нормализации кислородного обеспечения тканей организма при различной патологии стали применять медицинский озон, в том числе в виде внутривенных инфузий - большой аутогемотерапии (БАГТ). Благодаря выявленным антиоксидантным свойствам, БАГТ улучшает функционирование клеточных мембран, которые играют ведущую роль в нормализации метаболических процессов, способствует структурно-функциональному восстановлению органов при различных патологических процессах, уменьшает выраженность воспалительного процесса путем коррекции иммунного статуса организма (М.Дж. Сандерс, 2001; К.Н. Конторщикова, 2002).

Однако опыт применения озонотерапии в комплексном лечении пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой и её осложнениями отсутствует, не разработаны показания и противопоказания, не изучена терапевтическая эффективность данного метода при его использовании в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний головного мозга.

Цель исследования. На основе изучения цитокинов и острофазного белка лактоферрина обосновать целесообразность применения медицинского озона в комплексной терапии пациентов с гнойными осложнениями черепно-мозговой травмы.

Задача исследования

1. Оценить содержание в сыворотке крови и ликворе цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-4,1Ь-6, ТЫБ-а и лактоферрина при посттравматических менингитах и ме-нингоэнцефалитах, выявить корреляционную связь между их уровнем и тяжестью заболевания.

2. Оценить клиническую эффективность использования медицинского озона в комплексной терапии постгравматических менингитов и менингоэн-цефалитов.

3. Установить влияние медицинского озона на уровень цитокинов 1Ь-1(3, 1Ь-4, 1Ь-6, ЮТ-а и лактоферрина при параллельном исследовании в сыворотке крови и ликворе.

Новизна исследования. В результате проведенных исследований получен ряд новых данных, имеющих как теоретическое, так и практическое значение:

1. Выявлены изменения цитокинов 1Ь-1(3, 1Ь-6, ЮТ-а, 1Ь-4 и острофазного белка - лактоферрина у пациентов с ГВЗГМ: установленная корреляционная связь между их содержанием в крови и ликворе и тяжестью заболевания позволяет прогнозировать течение и исход заболевания.

2. Изучена динамика в сыворотке крови и ликворе цитокинов и лактоферрина, клинико-неврологических проявлений у пациентов с гнойными осложнениями черепно-мозговой травмы при использовании озонотерапии (БАГТ) в комплексном лечении.

3. Разработан, патогенетически обоснован и клинически апробирован новый метод лечения пациентов с ГВЗГМ с использованием медицинского

озона в комплексной терапии постгравматических менингитов и менингоэн-цефалитов.

Практическая значимость

В результате проведенной работы научно обоснован метод озонотера-пии (БАГТ) в комплексной терапии пациентов с ГВЗГМ. Применение медицинского озона способствует уменьшению эндогенной интоксикации, снижает вероятность генерализации воспалительного процесса и улучшает результаты лечения пациентов с данной патологией, что позволяет разумно ограничить медикаментозную нагрузку на организм пациента. Лечение пациентов с ГВЗГМ с использованием медицинского озона можно рекомендовать для широкого применения в нейрохирургических и неврологических стационарах. На основе проведенной работы и полученных результатов, предложены новые подходы к оценке степени тяжести патологического процесса, основанные на определении уровня цитокинов IL-ip, IL-6, TNF-a, IL-4 и лакто-феррина.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При оценке риска развития гнойных осложнений черепно-мозговой травмы и угрозы летального исхода ранним прогностическим критерием является высокое содержание IL-ip - в сыворотке крови, IL-6 - в ликворе и лактоферрина в ликворе и сыворотке крови.

2. В результате применения медицинского озона в лечении пациентов с посттравматическими менингитами и менингоэнцефалитами наблюдается положительная динамика неврологического статуса, цитокинов IL-1|3, IL-6, TNF-a, IL-4 и лактоферрина, что отражает системный адаптивный характер реагирования организма на травму.

3. При использовании медицинского озона в лечении пациентов с по-стгравматическими менингитами и менингоэнцефалитами снижается возможность генерализации воспалительного процесса.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики Омской государственной медицинской академии, внедрены в практическую работу отделений нейрохирургии городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Омска, Омской городской клинической больницы №1 им. А.Н. Кабанова и Омской областной клинической больницы.

Апробация работы состоялась 10 июня 2008 года на расширенном заседании кафедры неврологии и нейрохирургии и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава. Основные положения диссертационного исследования доложены на межрегиональных конференциях, посвященных актуальным вопросам неврологии и нейрохирургии (Омск 2006, 2007, 2008); Всероссийской научно-практической конфе-

ренции «VII Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2008), на научном обществе неврологов и нейрохирургов г. Омска (2007,2008).

Публикация. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК для опубликования работ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста, состоит из введения, шести глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, иллюстрирована 38 рисунками и 9 таблицами. Указатель литературы содержит 226 отечественных и 75 зарубежных источников.

Личное участие автора

Весь материал, представленный в работе был собран и проанализирован лично автором. Разработана методика применения медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефали-тов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Омской государственной медицинской академии (№ Гос. регистрации 0120.0601529).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основе настоящего исследования лежит анализ клинико-инструментального обследования и лечения пациентов с посттравматическими менингитами и менингоэнцефалитами, госпитализированных в нейрохирургическое отделение городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 г. Омска.

Лабораторные иммунологические исследования были выполнены в 1999-2007 годах в Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии. Материалом для исследования служили кровь и ликвор пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении нейрохирургии больницы скорой медицинской помощи №1 г. Омска.

В работе были использованы следующие методы: клинико-неврологический, лабораторные методы (общеклинические, биохимические, бактериологические, иммунологические), методы нейровизуализации (в т.ч. магнитно-резонансная томография). На первом этапе работы в открытое рандомизированное исследование были включены 116 пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении нейрохирургии с диагнозами: посттравматический менингит и менингоэнцефалит, у которых проведено углублённое клинико-инструментальное обследование с параллельным определением в сыворотке крови и ликворе 1Ь-1Р, 1Ь-6, ЮТ-а, 1Ь-4 и лактоферрина, методом иммуноферментного анализа (тест-системы ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург; ЗАО «Вектор-Бест»; Новосибирская обл.). Этиологическая расшифровка менингитов и ме-

нингоэнцефалитов базировалась на результатах стандартного бактериологического метода.

На втором этапе работы для оценки эффективности озонотерапии пациенты (41 человек) были разделены на две группы: основную группу составили 21 пациент (17 мужчин и 4 женщины), которым проведено комплексное лечение с применением медицинского озона; в группу сравнения было включено 20 пациентов со стандартной схемой терапии (без медицинского озона).

Метод лечения пациентов с посттравматическими менингитами и ме-нингоэнцефалитами включал использование медицинского озона.

Применили серийно выпускаемый аппарат озонотерапии «Медозонс БМ» (Россия, ОАО Арзамасский приборостроительный завод), зарегистрированный в министерстве здравоохранения России (регистрационное удостоверение № ФС 022а2758/4360-06). Лечение пациентов осуществляется с помощью метода большой аутогемотерапии с озоно-кислородной смесью (концентрация медицинского озона 1000 мкг Оз/02). Процедуры БАГТ проводили с периодичностью в 1 день в количестве 6-8 раз. При проведении БАГТ с озоно-кислородной смесью выраженность клинической симптоматики оценивали на момент постановки диагноза менингита или менингоэнцефалита, на 3-е, 5-е, 7-е сутки проведения озонотерапии. Оценка показателей цитоки-нов и лактоферрина проводилась на момент постановки диагноза и на 7-е сутки. Статистическая обработка данных проведена с использованием параметрических и непараметрических методов с помощью пакета прикладных программ БйШзЫса 6.0 и Вюз1а1.

Результаты работы и их обсуждение

Анализ данных по возрастному признаку выявил, что наиболее высокие показатели заболеваемости оказались характерны для возрастных периодов 40-49 лет и 60-69 лет с преобладанием мужчин. Средний возраст пациентов составил 49±5 лет. Основная часть пострадавших приходилась на трудоспособный возраст - 20-59 лет (57%) (рис. 1).

70 60 50 40 30 20 10 0

■ Жениуны □ Мужчины

20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 80-89 лет

Рис. 1. Распределение бактериальных осложнений ЧМТ по полу и возрасту

Результаты бактериологического исследования показали, что основными возбудителями гнойных осложнений черепно-мозговых травм являются

Klebsiella pneumoniae (57,14%), Streptococcus pyogenes (19%) и Staphylococcus aureus (19%) (рис.2).

4,86%

19%___-—\FT

MKl.pneum 0 St.pyogen О St. aureus

57,14%

□ нет роста

Рис. 2. Распределение бактериальных осложнений ЧМТ по этиологии

Изучение компонентов цитокиновой системы и лактоферрина на первом этапе у 116 пациентов с постгравматическими менингитами и менинго-энцефалитами позволило установить, что концентрация цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6, Т№-а, 1Ь-4 и лактоферрина в сыворотке крови была по сравнению с группой доноров выше во всех анализируемых группах (табл. 1). При этом наблюдалась определенная закономерность между уровнем повышения количества цитокинов и степенью тяжести состояния больных. Так, максимальный диапазон значений цитокинов отмечался в группе больных с крайне тяжелым течением, в то время как умеренно повышенный диапазон был характерен для пациентов со среднетяжелым течением; у пациентов с летальным исходом наблюдался минимально повышенный диапазон концентрации цитокинов.

Наиболее информативным оказалось определение в сыворотке крови провоспалительных цитокинов 1Ь-1Р, ТЫР-а и противовоспалительного ци-токина 1Ь-4 (рис. 3). В ликворе статистически значимые различия между анализируемыми группами, подтверждающие выявленную закономерность, были наиболее характерны для 1Ь-6, обладающего как про-, так и противовоспалительным эффектом (рис. 4).

Содержание лактоферрина, являющегося острофазовым белком, вырабатывающимся клетками печени в ответ на возникновение и развитие воспалительных процессов, было достоверно выше контрольных значений, что характерно для бактериальных инфекций (Е.В. Пахалкова, 2005). Уровень лактоферрина коррелировал со степенью тяжести заболевания, достигая максимального значения в группе пациентов с летальным исходом - в 2,5 раза (II; р<0,01), по сравнению с контролем (рис. 5).

В ликворе его содержание в группе больных с крайне тяжелым течением менингита было выше, чем у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, в 3,1 раза (II; р<0,01), а в группе с летальным исходом - в 4,6 раз (II; р<0,01) выше, чем у пациентов со среднетяжелым течением заболевания и в 1,5 раза (II; р<0,01) по сравнению с больными в крайне тяжелом состоянии (рис. 6).

Таблица 1

Содержание цитокинов и лактоферрина в сыворотке крови и ликворе у больных менингитами и менингоэнцефалитами

Показатель Средняя тяжесть (I группа), п=59 Крайне тяжелое (II группа), п=38 Летальный исход (III группа), п=19 Контроль, п=30

1Ь-1р, р^гЫ

сыворотка 54,20±5,72 * ДА О 214,30±17,64 *** <« 37,60±3,23 * 26,2±3,8

ликвор 13,47±1,75 О 11,10±1,13 < 6,80±0,54 Не определяли

1Ь-4, р^ш!

сыворотка 13,47±1,75 О 58,19±9,43 ** < 21,50±2,76 * 16,9±3,7

ликвор 10,10±1,08 А ОО 18,60±1,92 « 3,30±0,12 Не определяли

1Ь-6, р^ш!

сыворотка 26,30±1,92 * О 31,80±2,83 ** 37,30±3,74 ** 12,55±0,8

ликвор 39,50±6,12 АЛА ОО 768,57±18,65 «< 124,30±12,18 Не определяли

ЮТ-а, р^т!

сыворотка 37,50±5,83 *** О 42,70±6,02 *** < 24,50±6,26 *** 6,18±5,5

ликвор 21,50±4,0б 0 17,40±2,42 < 11,50*1,87 Не определяли

Лак-тоферрин, нг/млд

сыворотка 206,25±161,58 *** ОО 1432,60±180,82 *** * 2437,42±216,03 ** 976,32±153,8

ликвор 7,86±1,85 ЛЛ ООО 24,70±4,28 < 36,40±6,29 Не определяли

Примечание: *,**,***- достоверность различий по отношению к контролю (р< 0,05; 0,01; 0,001); достоверность различий между группами (по II - критерию): л лл ллл _ между I и II; ", •"-/ и III;-II и III.

В ходе проведенного исследования установлена прямая корреляционная связь между содержанием цитокинов и лактоферрина и степенью тяжести состояния больных. Максимальные значения цитокинов отмечались в сыворотке в группе больных с крайне тяжелым течением 1Ь-1Р - в 8,2 раза по сравнению с нормой (г=0,62; р<0,05), 1Ь-4 - в 3,4 раза (г=0,46; р<0,05), 1Ь-6 - в 2,5 раза (г=0,51; р<0,05) и ТЖ-а - в 6,9 раз (г=0,67; р<0,05). Вместе с тем, у пациентов с летальным исходом наблюдались минимально повышенные концентрации цитокинов.

IL-1b IL-4 IL-6 TNF-a

250

г г/мл

0 50 100 150 200

□ средней тяжести □ крайней тяжести Ялетальный исход Пконтроль

Рис. 3. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных менингитами и менингоэнцефалитами

IL-1b IL-4 IL-6 TNF-a

1 а

0 100 200 □ средней тяжести

300 400 500 600 □ крайней тяжести

700 800 900 пг/мл ■ летальный исход

Рис. 4. Содержание цитокинов в ликворе у больных менингитами и менингоэнцефалитами

средней тяжести крайне тяжелое летальный исход контроль

500

1000

1500

2000

2500

3000 нг/мл

Рис.5. Уровни лактоферрина в сыворотке крови у больных менингитами и менингоэнцефалитами

Примечание: **-различия достоверны по отношению к контролю, р<0,01, ***- р<0,05.

средней тяжести крайне тяжелое летальный исход

35 40 нг/мл

Рис. 6. Уровни лактоферрина в ликворе больных менингитами и менингоэнцефалитами

Примечание: достоверность различий между группами (по V-критерию): А, м - между I и II. -I и III. Т-II и III.

Резкое снижение концентрации цитокинов свидетельствовало о неадекватном иммунном ответе на антигены, об истощении резервов иммунной системы и ее «параличе», что приводило к быстрому развитию летального исхода. Данный факт свидетельствует о прогностическом значении уровня перечисленных цитокинов в оценке степени риска развития осложнений и угрозы летального исхода. Прогностическим значением независимо от этиологии нейроинфекции обладали 1Ь-1Р в сыворотке крови, 1Ь-6 в ликворе и лактоферрин при параллельном его определении в сыворотке крови и ликво-ре.

При поступлении по тяжести состояния пациентов делили на группы: субкомпенсация (10 баллов), умеренная декомпенсация (8-9 баллов) и выраженная декомпенсация (6-7 баллов по шкале ком Глазго). Всех пациентов распределили на две основные группы: I - лица, повергшиеся комплексной терапии с включением озонотерапии, II - контрольная группа, которой проводили традиционное лечение (табл. 2).

Таблица 2

Распределение пациентов в группах I и II по степени тяжести состояния

при поступлении

Тяжесть состояния по шкале ком Глазго Количество пациентов

группа I группа II

10 баллов (субкомпенсация) 12 10

8-9 баллов (умеренная декомпенсация) 7 8

6-7 баллов (выраженная декомпенсация) 2 2

Клиническая картина менингита или менингоэнцефалита наслаивалась на симптоматику ушиба головного мозга и на субарахноидальное кровоизлияние, что затрудняло диагностику. Распознаванию помогали анализ динамики неврологических симптомов и их сопоставление с динамикой показателей ликвора, а так же использование нейровизуализационного метода МРТ с контрастированием.

При помощи озонотерапии был пролечен 21 пациент (основная группа) с посттравматическими менингитами и менингоэнцефалитами. При проведении БАГТ с озоно-кислородной смесью адекватность иммунного ответа пациентов оценивали по изменению показателей цитокинов и лактоферрина, а также проводили оценку динамики регресса неврологических симптомов. Частота проявления симптомов заболевания показана в табл. 3.

У пациентов, которым проводилась озонотерапия, клинически по сравнению с контрольной группой наблюдался более быстрый регресс общеинфекционных симптомов (более быстрое снижение температуры тела, озноба, уменьшение общего количества лейкоцитов, и ядерного сдвига нейтрофилов, улучшение аппетита, уменьшение мышечной слабости) на 49% (р<0,05, х), значительное уменьшение гипертензионного синдрома (уменьшение

Таблица 3

Частота проявления клинической симптоматики пациентов группы I и II на момент установки диагноза

и на 3-е, 5-е, 7-е сутки проведения озонотерапии, %

Синдромы ГРУППА I ГРУППА II

до лечения 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки до лечения 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки

Клинико-неврологические показатели

Менингеальный синдром 87,5 60,8 25,5 15,2 75,0* 70,0 53,0 45,0*

Изменения ЦСЖ 100,0 71,2 52,0 15,7 100,0 83,0 72,0 58,0*

Гипертензионный синдром 80,5 50,0 28,5 12,0 79,5 73,0 61,0* 49,7*

Энцефалитический синдром 70,0 62,0 43,0 30,0 65,0 62,0 61,0 61,0*

Синдром общей инфекционной инотксикации 98,0 68,0 47,5 23,0 97,0 86,0* 76,0 72,0*

Нарушение психических функций

Психомоторное возбуждение 34,0 15,0 4,0 0 22,5* 19,0 12,0 8,5*

Снижение критики 15,6 25,0*

Состояние глазного дна

Сосудистая дистония сетчатки 31,3 58,8 74,2 85,7 40,0* 51,0 66,0 80,0

Застойная нейропатия 68,7 41,2 25,8 14,3 60,0 49,0 34,0 20,0

Уровень сознания по ШКГ

11-15 баллов 23,9 52,4 85,7 15,0 25,0* 45,0*

10 баллов 57,1 47,6 23,9 4,8 47,6* 40,0 40,0 35,0*

8-9 баллов 33,3 19,0 14,2 0 42,4* 35,0 15,0 0

6-7 баллов 9,5 9,5 9,5 9,5 10,0 10,0 20,0 20,0*

Примечание. *- различия статистически значимы между группами при р< 0,05, (у?)

и регресс головной боли, головокружения, регресс тошноты и рвоты) на 37,7% (р<0,05, х2), при осмотре глазного дна наблюдалась достаточно быстрая обратная динамика развития застойных дисков зрительных нервов. Наряду с общемозговой и общеинфекционной симптоматикой наблюдалось быстрое уменьшение выраженности с последующим исчезновением менинге-альной симптоматики (ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, Брудзинского, реактивные болевые феномены - симптом Менделя, Бехтерева, болезненность при пальпации точек выхода ветвей тройничного нерва и др.) на 29,8% (р=0,02, х) по сравнению с контрольной группой, и энцефали-тического синдрома на 32% (р=0,03) - регрессировал судорожный синдром, уменьшилась выраженность очаговых симптомов, при их наличии. Значительным изменениям подвергся синдром воспалительных изменений цереброспинальной жидкости на 56,3% (р<0,05, %2).

Наблюдалось резкое уменьшение цитоза (от непод дающегося счёту или шестизначного значения до нормы), уменьшились воспалительные диссоциации - количество белка снизилось до нормальных величин; уровень электролитов и глюкозы также достаточно быстро приходил в норму. Наглядно динамика изменения неврологических синдромов и общеклинических показателей у пациентов I и II групп показаны на рис. 7.

После проведенного исследования было выявлено, что включение БАГТ в комплексное лечение пациентов с гнойными осложнениями тяжелой ЧМТ приводило к статистически значимому, более быстрому улучшению (по сравнению с группой с традиционным консервативным лечением) неврологического статуса и более быстрому регрессу общеинфекционых симптомов. Данный вид терапии обеспечивал не только более быстрое, но и более полное восстановление неврологического статуса, улучшал результаты лечения. Клиническую эффективность озона подтверждали результаты исследования цитокинов и лактоферрина в сыворотке крови и ликворе (табл. 4). Так, уровень IL-lß и IL-6 уменьшился в 1,9 раз, (t=ll,50; р<0,001) и (t=4,56; р<0,001) соответственно. Содержание TNF-a после лечения озоном снизилось в 1,7 раз (t=5,52; р<0,001). Особо показательным явилось снижение уровня лактоферрина - в 2,2 раза (t=6,28; р<0,001), свидетельствующее об ограничении воспалительного процесса, на фоне незначительного снижения IL-4 - в 1,1 раза (t=3,05; р=0,06).

Прослеживалась положительная динамика цитокинов и лактоферрина в ликворе (табл. 5). Уровень IL-lß снизился в 1,4 раза (t=6,41; р<0,001), уровень TNF- а в 1,2 раза (t=2,14; р=0,044), лактоферрина - в 3,8 раз (t=7,15; р<0,001) и IL-6 - в 2,6 раз (t=7,2, р<0,001). В то же время наблюдалось увеличение IL-4 в 2,3 раза (t=4,44; р<0,001).

С целью оценки влияния озонотерапии на изменчивость значений основных цитокинов в крови и ликворе был использован метод дисперсионного анализа. Для этого полученные значения цитокинов были сведены в одно-факторные дисперсионные комплексы. Целесообразность подобного анализа была обусловлена тем, что распределения изученных данных оказались либо «нормальными», либо близкими к ним (табл. 6).

Менингеальный Изменения ЦСЖ

В начале 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки В начале 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки

лечения лечения

Гипертензионный

100 ■

В начале 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки лечения

Общеинфекционый

100

В начале 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки лечения

Энцефалитический

В начале 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки

'I группа —•—И группа

Рис. 7. Изменение выраженности неврологических синдромов у пациентов I и II групп

В большей степени озонотерапия оказала своё влияние на уровень лак-тоферрина (г|2 =36,1%; р<0,001) и 1Ь-1|3 (т^ =30,2%; р<0,001). Коэффициенты конкордации, указывающие на выраженность связи озонотерапии с изменением содержания данных цитокинов в крови пациентов, были соответственно г =0,601 и г =0,549. В отношении цитокинов 1Ь-6 и ТОТ-а влияние озонотерапии было менее выражено, однако статистически значимо. Так, значения коэффициента конкордации на изменчивость значений 1Ь-6 оказалось г = 0,367, и ТМ^-а г = 0,343. Изменение значений 1Ь-4 в крови пациентов оказался незначительным (г|2 = 0,5%; р>0,05), что отражало отсутствие связи между используемым методом терапии и динамикой 1Ь-4 (г = 0,073).

Таблица 4

Изменение концентрации цитокинов и лактоферрина в сыворотке крови до и после проведения озонотерапии

Показатель До озонотерапии После озонотерапии 1 Р

п М т п М т

1ЫВ, р§/ш1 21 47,32 4,45 21 25,14 2,85 11,50 <0,001

1Ь-4, р£/т1 21 258,39 29,92 21 232,12 22,92 3,05 0,006

1Ь-6, 21 6,94 1,12 21 3,71 0,64 4,56 <0,001

ЮТ-а, р£/т1 21 139,16 20,10 21 80,06 11,60 5,52 <0,001

Лактоферрин, нг/мл 21 2497,79 220,66 21 1177,48 180,40 6,28 <0,001

Таблица 5

Изменение показателей цитокинов и лактоферрина в ликворе до и после проведения озонотерапии

Показатель До озонотерапии После озонотерапии 1 Р

п М т п М т

1Ь-1в, р^т1 21 151,56 15,91 21 109,50 12,77 6,41 <0,001

1Ь-4, р^т1 21 34,92 4,93 21 78,69 13,37 4,44 <0,001

1Ь-6, р^т1 21 622,33 50,71 21 300,97 46,36 7,20 <0,001

ЮТ-а, р^т1 21 37,58 2,16 21 30,36 3,02 2,14 0,044

Лактоферрин, нг/мл 21 21,68 2,53 21 5,74 0,81 7,15 <0,001

Таблица 6

Оценка изменений содержания цитокинов и лактоферрина в крови и ликворе после проведения озонотерапии

Показатель Сила фактора т|2, % Б Р Коэфф. конкордации, г

Сыворотка

1Ь-1р, р^т1 30,2 17,31 <0,001 0,549

11,-4, р^т1 0,5 0,22 >0,05 0,073

1Ь - 6, р^т1 13,4 6,21 0,017 0,367

ЮТ-а, р^т1 11,8 5,35 0,026 0,343

Лактоферрин, нг/мл 36,3 22,62 < 0,001 0,601

Ликвор

10,6 4,225 0,0446 0.325

1Ь - 4, р^т1 19,1 9,428 <0,02 0,437

35,3 21,87 < 0,001 0,594

ТЫБ-а, р§/ш1 8,0 3,76 0,059 0,283

Лактоферрин, нг/мл 47,2 35,71 < 0,001 0,687

Достаточно близкими по ряду критериев оказались результаты, полученные при определении содержания цитокинов в ликворе. Произошло значительное снижение уровня лактоферрина после озонотерапии в сравнении с тем, что наблюдалось до её проведения (т|2=35,7%; р<0,001), коэффициент конкордации был наиболее выраженным г =0,687. Достаточно выраженным оказалось и снижение содержания 1Ь-6 (т^2 = 35,3%; р<0,001), коэффициент конкордации г = 0,599. Произошло более чем двукратное увеличение в лик-воре 1Ь-4 - сила влияния изучаемого фактора оказалась т|2= 19,1%(р<0,02), коэффициент конкордации г = 0,437. Менее выраженным (статистически менее значимым) оказалось влияние озона на снижение содержания 1Ь-1Р: так сила влияния фактора (озона) оказалась равной г|2 = 10,6%; р<0,046, коэффициент конкордации г = 0,352. Примерно одинаковым оказалось влияние озона на изменчивость ТОТ-а (г|2 = 8,0%; р = 0,059), коэффициент конкордации г = 0,283.

В показателях цитокинов и лактоферрина в сыворотке крови и ликворе у группы пациентов, не получавших озонотерапию, так же отмечалось уменьшение значений, однако они были менее выраженными (табл. 7, 8). Динамика показателей представлена на рис. 8-10.

Таблица 7

Изменение показателей цитокинов и лактоферрина в сыворотке крови у пациентов, не получавших озонотерапию (II группа)

Показатель До начала лечения 7-е сутки 1 Р

п М т п М т

ГИр, Рё/т1 20 47,75 4,35 20 34,71 3,43 6,07 <0,001

20 260,42 27,38 20 215,73 25,01 5,99 <0,001

1Ь-6, р^гп! 20 6,89 1,23 20 5,01 1,75 4,78 <0,001

ТОТ-а, р§/т1 20 137,91 18,20 20 107,26 17,84 5,02 0,005

Лактоферрин, нг/мл 20 2483,52 205,29 20 2001,07 181,91 6,74 <0,001

Таблица 8 Изменение показателей цитокинов и лактоферрина в ликворе у пациентов, не получавших озонотерапию (II группа)

Показатель До начала лечения 7-е сутки 1 Р

п М т п М т

1Ь-1р, Ре/т1 20 157,04 14,97 20 137,7 11,90 4,12 <0,001

1Ь-4, pg/ml 20 34,50 5,01 20 51,02 4,29 5,60 <0,001

1Ь-6, р§/т1 20 630,01 43,80 20 499,32 37,25 6,05 <0,05

ЮТ-а, 20 37,50 3,75 20 31,91 4,02 3,12 <0,001

Лактоферрин, нг/мл 20 22,01 2,7 20 14,58 2,1 7,30 <0,001

пг/мл 300

250

200 ■

150 ■

100 -

50 ■

И-4

260,42

Начало лечения 7-е сутки

I группа » 1 II фуппа

Рис. 8. Показатели цитокинов в сыворотке крови у пациентов I и II групп

пг/мл 80

70 -

60 -

50 -

40 -

30 ■

20 -

37,58 37,50

34,92 34,50

ПГ/МЛ

700 л

600 -

500 -

400 -

300 -

200 -

100 -

И-1В

157.04

151.5

499,32

Начало лечения 7-е сутки

—»-I группа —♦-II группа Рис. 9. Показатели цитокинов в ликворе у пациентов I и II групп

нг/мл нг/мл

"♦•I группа II группа

а) б)

Рис. 10. Показатели лактоферрина у пациентов I и II групп в сыворотке крови (а) и ликворе

Таким образом, в группе пациентов с гнойными осложнениями ЧМТ, которым проводилось лечение с применением медицинского озона (БАГТ), было установлено уменьшение содержания острофазного белка лактоферрина, что свидетельствовало об ограничении воспалительного процесса; снижение содержания провоспалительных цитокинов 1Ь-1 (3, ЕЬ-6, ЮТ-а и повышение противовоспалительного цитокина 1Ь-4. Полученные данные позволяют судить о стабилизации (нормализации) иммунологических показателей, а также разрешении патологического процесса и обосновывают целесообразность применения озона в комплексном лечении пациентов с гнойными осложнениями черепно-мозговой травмы.

Выводы

1. Установлена прямая корреляционная связь между содержанием цитокинов и степенью тяжести состояния пациентов. Наиболее высокое содержание цитокинов отмечалось в сыворотке крови у пациентов с крайне тяжелым течением: 1Ь-1(3 был выше в 8,2 раза, 1Ь-4 - в 3,4 раза, 1Ь-6 - в 2,5 раза и ТЫБ-а - в 6,9 раза по сравнению с контролем. При летальном исходе наблюдалось резкое снижение продукции цитокинов на фоне высокого уровня лактоферрина. Прогностическим значением в оценке риска развития осложнений и угрозы летального исхода независимо от этиологии нейроинфекции обладали 1Ь-1)3 - в сыворотке крови и 1Ь-6 - в ликворе.

2. Клинические результаты лечения пациентов с менингитами и менин-гоэнцефалитами с использованием медицинского озона показали большую эффективность последнего, чем традиционное консервативное лечение. У пациентов, которым проводилась озонотерапия, наблюдались: быстрый регресс общеинфекционных симптомов (на 49,0%), уменьшение гипертензион-ного синдрома (на 37,7%), достаточно быстрая обратная динамика развития застойных дисков зрительных нервов, быстрое уменьшение выраженности, с последующим исчезновением, менингеальной симптоматики (на 29,8%), эн-цефалитического синдрома (на 32,0%): регрессировали очаговые симптомы.

3. Клиническая эффективность применения озонотерапии в группе пациентов с гнойными осложнениями ЧМТ сопровождалась снижением лакто-феррина, уменьшением содержания провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, "ШБ-а, 1Ь-6, на фоне повышения содержания противовоспалительного цитокина 1Ь-4 (в ликворе), что свидетельствовало об ограничении воспалительного процесса, оптимизации клинико-иммунологических показателей и проявлении системного адаптивного характера реагирования организма на травму. Использование медицинского озона в комплексной терапии является патогенетически обоснованным, высокоэффективным методом.

Практические рекомендации

1. Использовать как ранние прогностические критерии в оценке степени риска развития осложнений и угрозы летального исхода независимо от этиологии нейроинфекции количественное определение 1Ь-1Р - в сыворотке крови, 1Ь-6 - в ликворе и лактоферрина (параллельное исследование в сыворотке крови и ликворе).

2. Учитывая выраженный клинический эффект и комплекс физиологических свойств медицинского озона целесообразно наряду с традиционной инфузионной и антимикробной терапией включить в комплексную терапию большую аутогемотерапию с медицинским озоном.

3. БАГТ применяется при ГВЗГМ с концентрацией озона 1000 мкг/л. Процедуры следует проводить с периодичностью в 1 день, в количестве 6-8 раз (в дальнейшем возможны варианты поддерживающей терапии - 1 раз в неделю или месяц, без ограничения во времени, по показаниям).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пахалкова Е.В., Долгих Т.И., Шестериков Я.А. Диагностическое значение определения цитокинов и лактоферрина у больных менингитами и менингоэнцефалитами // Сборник докладов всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов VII, г. Омск, 2002.-С.80.

2. Долгих Т.И., Пахалкова Е.В., Шестериков Я.А. Эпидемиологический надзор за менингококковыми и другими бактериальными менингитами в Омской области // Омский научный вестник №7 (43), г. Омск, 2006.-С.10-13.

3. Пахалкова Е.В., Шестериков Я.А., Долгих Т.И. Иммунологические критерии течения менингитов и менингоэнцефалитов в Омской области // Омский научный вестник №7 (43), г. Омск, 2006.-С.79-81.

4. Долгих Т.И., Пахалкова Е.В., Шестериков Я.А. Эпидемиологический надзор за менингококковыми и другими бактериальными менингитами в Омской области // Материалы зональной научно-практической конференции «Сочетанная черепно-мозговая травма. Проблемы и поиски их решений», г. Омск, 2007.-С.66-70.

5. Шестериков Я.А., Долгих Т.И., Савченко А.Ю. Коррекция цитокино-вого статуса методом озонотерапии на примере лечения гнойных осложнений черепно-мозговой травм И Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», г. Санкт-Петербург, 2008.-С.88-89.

6. Шестериков Я.А., Долгих Т.И., Савченко А.Ю. Коррекция цитокино-вого статуса методом озонотерапии на примере лечения гнойных осложнений черепно-мозговой травм // Бюллетень сибирской медицины, г. Томск, 2008.-С.302-303.

7. Шестериков Я.А., Савченко А.Ю., Долгих Т.И. Влияние озона на ци-токиновой профиль у больных с посттравматическими менингитами и ме-нингоэнцефалитами // Цитокины и воспаление, 2008. № 4. С. 19-23.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАГТ - большая аутогемотерапия;

ГВЗГМ - гнойно-воспалительные заболевания головного мозга;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

цсж - цереброспинальная жидкость;

ЧМТ - черепно-мозговая травма;

шкг - шкала ком Глазго;

IL-ip - интерлейкин 1Р;

IL-4 - интерлейкин 4;

IL-6 - интерлейкин 6;

TNF-a - фактор некроза опухоли-а.

¿> /,

Подпись диссертанта:

///Я. А. Шестериков

Отпечатано в типографии ФГУ «Новосибирский НИИТО Росмедтехнологий» Новосибирск, ул. Фрунзе 17 Заказ № 1714; формат 60x90/16; печ. л. 1,50; тираж 120 Гарнитура Times New Roman

Оглавление диссертации Шестериков, Ярослав Александрович :: 2008 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Общая характеристика осложнений черепно-мозговой травмы. Обзор литературы.

1.1. Специфическое влияние черепно-мозговой травмы на иммунологическое состояние организма.

1.2. Специфические особенности микрофлоры, инфицирующей рану.

1.3. Виды нейроинфекций, их классификация.

1.4. Эпидемиология гнойных менингитов и менингоэнцефалитов.

1.5.' Лабёраторная диагностика менингитов и менингоэнцефалитов.

1.6. Оценка системы иммунитета при нейроинфекциях различной этиологии.

1.6.1. Роль отдельных цитокинов в патогенезе нейроинфекций.

1.6.2. Влияние белков острой фазы воспаления на формирование полноценного иммунного ответа.

1.7. Теоретические основы применения медицинского озона в клинике, лечебные свойства озона.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинические методы.

2.2. Лабораторно-инструментальные методы.

2.3. Методы нейровизуализации.

2.4. Иммунологические методы.

2.5. Метод лечения пациентов с ГВЗГМ с использованием медицинского озона.

2.5.1. Медико-технические требования, предъявляемые аппарату озонотерапии.

2.5.2. Технология БАГТ.

2.6. Статистические методы.

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение собственных исследований.

3.1. Анализ по возрастному признаку и результаты бактериологического исследования.

3.2. Компоненты цитокинового статуса, лактоферрин и показатели лейкоцитов и лимфоцитов при бактериальных нейроинфекциях.

ГЛАВА 4. Динамика клинических показателей и результаты комплексного лечения с применением медицинского озона у пациентов с менингитами и менингоэнцефалиттами.

ГЛАВА 5. Результаты иммунологических исследований при комплексном лечении пациентов с менингитами и менинго-энцефалитами с использованием медицинского озона и без него.

5.1. Изменение изучаемых цитокинов и лактоферрина у пациентов, получавших озонотерапию.

5.2. Изменение изучаемых цитокинов и лактоферрина у пациентов, не получавших озонотерапию.

5.3. Сравнительный анализ динамики показателей цитокинов и лактоферрина у пациентов I и II групп.

Введение диссертации по теме "Нейрохирургия", Шестериков, Ярослав Александрович, автореферат

Актуальность исследования. Диагностика и лечение пациентов с черепно-мозговой травмой по своей медико-социальной значимости превратилась в одну из актуальных проблем клинической медицины. В современных условиях в связи с развитием промышленности, интенсификацией производства, стремительным увеличением автомобильного парка отмечается рост травматизма [55, 73]. По данным ВОЗ, травматизм, как причина смертности, занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В России смертность в результате травмы занимает второе место, а среди трудоспособного населения травматизм является ведущей причиной смерти [108].

Черепно-мозговые повреждения преобладают над всеми остальными видами механической травмы и составляют 30,1-40,7% по отношению к общему травматизму [55, 73]. Частота черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в различных странах колеблется от 89 до 281 на 100000 населения [112, 122, 212]. Проведенное институтом нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко изучение эпидемиологии острой черепно-мозговой травмы в России, странах СНГ и Балтии показало, что частота её распространения составляет 4 на 1000 человек [112]. В России ежегодно получают повреждения головного мозга свыше 1200000 человек, из которых 50000 (4,8 %) погибают и почти треть остается инвалидами [73]. Общее количество инвалидов с различной степенью утраты трудоспособности достигает 57,8-85,5% пациентов [3, 73, 107, 122, 212, 224]. Если общая летальность при ЧМТ составляет 4,1-12,6%, то при тяжелых формах она достигает 30-70% [122].

Успехи современной реаниматологии привели к тому, что в клинике стало больше появляться пациентов с грубыми дефектами психической деятельности, такими как вегетативное состояние, травматический апаллический синдром, акинетический мутизм и т.д. [121, 201, 207, 210, 214, 219, 224, 233, 238]. Травма головного мозга является не только медицинской, но и важной социально-экономической проблемой благодаря большим расходам, связанным с лечением и реабилитацией данной группы пациентов [206, 227]. По долгосрочным прогнозам ожидается дальнейшее увеличение частоты и тяжести травматических повреждений мозга [22, 55, 121].

Гнойные осложнения при всех видах черепно-мозговой травмы встречаются у 5-7% пострадавших. При тяжелой ЧМТ процент инфекционных осложнений возрастает до 29,7% [11], при проникающей тяжелой ЧМТ - до 41,7%. По сведениям Е. Н. Кондакова с соавт. (2005), основанным на анализе историй болезней 113 215 человек со всеми видами нейрохирургической патологии, пролеченных в 2003 г. в 124 (из 280) нейрохирургических отделениях России, воспалительные заболевания развились у 2491 из них (2,2%). Летальность же при внутричерепных гнойных осложнениях составляет 25-30%, а при некоторых формах - 95-100% [69, 82, 112, 114].

В настоящее время острые нейроинфекции продолжают представлять серьезную угрозу для здоровья человека. В структуре общей патологии нервной системы удельный вес инфекций составляет около 40% [112, 114]. При этом менингиты и менингоэнцефалиты являются наиболее частыми клиническими формами нейроинфекционных заболеваний [6, 69, 87, 121, 157]. Помимо этого, актуальность проблемы определяется следующими аспектами: частым тяжелым и осложненным течением заболеваний; высокими показателями летальности при некоторых нозологических формах; расширением спектра патогенов, вызывающих менингиты и энцефалиты; ростом резистентности основных возбудителей бактериальных менингитов к наиболее распространенным антибиотикам.

В настоящее время на фоне роста удельного веса гнойно-воспалительных заболеваний головного мозга (ГВЗГМ) в структуре нейрохирургической патологии имеет место изменение клинического течения ГВЗГМ, что связано как с особенностями микроорганизмов, участвующих в реализации заболеваний, так и снижением резистентности макроорганизма [114, 120, 121, 182]. Это диктует необходимость адекватного влияния на патологический процесс.

В патогенезе черепно-мозговой травмы, особенно тяжелой, ведущая роль принадлежит различным формам гипоксии, обусловленной нарушением внешнего дыхания, мозгового кровообращения и тканевого дыхания, а также нарушению иммунологической защиты не только мозга и его оболочек, но и организма в целом. Составным звеном патогенеза ЧМТ является эндогенная интоксикация, вызываемая усилением протеолиза, накоплением эндотоксинов пептидной природы, нарушением системы гемостаза. Следствием этого является усиление процессов перекисного окисления липидов на фоне недостаточности механизмов антиоксидантной защиты. Данные изменения сопровождаются нарушением ультраструктуры митохондрий клеток мозга и нарушением его энергетического и белкового обмена, что обусловливает нарушение интегративно-пусковой деятельности мозга.

Развитию гнойных осложнений способствует ряд факторов:

1. Иммунологическая обособленность головного мозга.

2. Специфическое влияние ЧМТ (в том числе и постоперационной) на иммунореактивность организма человека.

3. Специфические особенности инфицирующей рану микрофлоры.

В настоящее время в России и в других странах для нормализации кислородного обеспечения тканей организма при различной патологии стали применять медицинский озон, в том числе в виде внутривенных инфузий - большой аутогемотерапии (БАГТ). Благодаря выявленным антиоксидантным свойствам, БАГТ улучшает условия функционирования клеточных мембран, которые играют ведущую роль в нормализации метаболических процессов, способствует структурно-функциональному восстановлению органов при различных патологических состояниях, уменьшает выраженность воспалительного процесса путем коррекции иммунного статуса организма [88, 89, 143, 150, 155].

Задачи исследования:

1. Оценить содержание в сыворотке крови и ликворе цитокинов IL-1J3, IL-4, IL-6, TNF-a и лактоферрина при посттравматических менингитах и менингоэнцефалитах, выявить корреляционную связь между их уровнем и тяжестью заболевания.

2. Оценить клиническую эффективность использования медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов.

3. Установить влияние медицинского озона на уровень цитокинов IL-1(3, IL-4, IL-6, TNF-a и лактоферрина при параллельном исследовании в сыворотке крови и ликворе.

1. Выявлены изменения цитокинов IL-1J3, IL-6, TNF-a, IL-4 и острофазного белка - лактоферрина у пациентов с ГВЗГМ: установленная корреляционная связь между их содержанием в крови и ликворе и тяжестью заболевания позволяет прогнозировать течение и исход заболевания.

3. Разработан, патогенетически обоснован и клинически апробирован новый метод лечения пациентов с ГВЗГМ с использованием медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов.

Практическая значимость.

В результате проведенной работы научно обоснован метод озонотерапии (БАГТ) в комплексной терапии пациентов с ГВЗГМ. Применение медицинского озона способствует уменьшению эндогенной интоксикации, снижает вероятность генерализации воспалительного процесса и улучшает результаты лечения пациентов с данной патологией, позволяет разумно ограничить медикаментозную нагрузку на организм пациента.

Лечение пациентов с ГВЗГМ с использованием медицинского озона можно рекомендовать для широкого применения в нейрохирургических и неврологических стационарах. На основе проведенной работы и полученных результатов предложены новые подходы к оценке степени тяжести патологического процесса, основанные на определении уровня цитокинов 1Ь-1 {3,1Ь-4,1Ь-6, ТИР-сх и лактоферрина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При оценке риска развития гнойных осложнений черепно-мозговой травмы и угрозы летального исхода ранним прогностическим критерием является высокое содержание 1Ь-1р - в сыворотке крови, 1Ь-6 - в ликворе и лактоферрина в ликворе и сыворотке крови.

2. В результате применения медицинского озона в лечении пациентов с посттравматическими менингитами и менингоэнцефалитами наблюдается положительная динамика неврологического статуса, изученных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6, ТИБ-а, 1Ь-4 и лактоферрина, что отражает системный адаптивный характер реагирования организма на травму.

3. При использовании медицинского озона в лечении пациентов с посттравматическими менингитами и менингоэнцефалитами снижается вероятность генерализации воспалительного процесса.

Внедрение в практику.

Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики Омской государственной медицинской академии, внедрены в практическую работу отделений нейрохирургии городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Омска, Омской городской клинической больницы №1 им. А.Н. Кабанова и Омской областной клинической больницы.

Апробация работы состоялась 10 июня 2008 года на расширенном заседании кафедры неврологии и нейрохирургии и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава. Основные материалы диссертационного исследования доложены на межрегиональных конференциях, посвященных актуальным вопросам неврологии и нейрохирургии (Омск, 2006, 2007, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «VIT Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2008), научном обществе неврологов и нейрохирургов г. Омска (2007, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ для опубликования работ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах компьютерного текста, состоит из введения, шести глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, иллюстрирована 37 рисунками и 9 таблицами. Указатель литературы содержит 193 отечественных и 60 зарубежных источников. Весь материал набран и обработан лично автором.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическое обоснование применения медицинского озона в комплексной терапии посттравматических менингитов и менингоэнцефалитов"

выводы

1. Установлена прямая корреляционная связь между содержанием цитокинов и степенью тяжести состояния пациентов. Наиболее высокое содержание цитокинов отмечалось в сыворотке крови у пациентов с крайне тяжелым течением: 11,-10 был выше в 8,2 раза, 1Ь-4 - в 3,4 раза, 1Ь-6 - в 2,5 раза и ТЫР-а - в 6,9 раза по сравнению с контролем. При летальном исходе наблюдалось резкое снижение продукции цитокинов на фоне высокого уровня лактоферрина. Прогностическим значением в оценке риска развития осложнений и угрозы летального исхода независимо от этиологии нейроинфекции обладали 1Ь-1р - в сыворотке крови и 1Ь-6 - в ликворе и лактоферрин в сыворотке крови и ликворе.

2. Клинические результаты лечения пациентов с менингитами и менингоэнцефалитами с использованием медицинского озона показали большую эффективность последнего, чем традиционное консервативное лечение. У пациентов, которым проводилась озонотерапия, по сравнению с контрольной группой, наблюдались: более быстрый регресс общеинфекционных симптомов, уменьшение гипертензионного синдрома, достаточно быстрая обратная динамика развития застойных дисков зрительных нервов, быстрое уменьшение выраженности, с последующим исчезновением, менингеальной симптоматики, энцефалитического синдрома: быстрее регрессировали очаговые симптомы, а так же быстрее санировался ликвор.

3. Клиническая эффективность применения озоиотерапии в группе пациентов с гнойными осложнениями ЧМТ сопровождалась снижением лактоферрина, уменьшением содержания провоспалительных цитокинов ГЬ-1Р, ЮТ-а, 1Ь-6, на фоне повышения содержания противовоспалительного цитокина 1Ь-4 (в ликворе), что свидетельствовало об ограничении воспалительного процесса, оптимизации клинико-иммунологических показателей и проявлении системного адаптивного характера реагирования организма на травму. Использование медицинского озона в комплексной терапии является патогенетически обоснованным, высокоэффективным методом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать как ранние прогностические критерии в оценке степени риска развития осложнений и угрозы летального исхода независимо от этиологии нейроинфекции количественное определение 1Ь-1|3 - в сыворотке крови и 1Ь-6 - в ликворе, а так же лактоферрина.

3. БАГТ применяется при ГВЗГМ. Концентрация озона 1000 мкг/л. Процедуры проводить с периодичностью в 1 день, в количестве 6-8 раз (в дальнейшем возможны варианты поддерживающей терапии - 1 раз в неделю или месяц, без ограничения во времени, по показаниям).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Шестериков, Ярослав Александрович

1. Акулов М.С., Плеханов Т.В., Евстифеев В.В. Использование озонированных кристаллоидов у больных при интенсивной терапии: Тезисы докладов I Всероссийской научно практической конференции "Озон в биологии и медицине". - Нижний Новгород. - 1992. - С. 37.

2. Акшулаков С.К., Непомнящий В.П. Актуальные вопросы изучения эпидемиологии острого черепно-мозгового травматизма и его последствий в республике Казахстан // Здравоохр. Казахстана. 1993-№ 3. - С. 31-33.

3. Никонова, A.A. Ярилина и др. // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, №1.-С. 7-16.

4. Артюхин A.A., Джибладзе Т.А., Александров A.C. Озонотерапия хронических уретритов // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научно-практической конференции Нижний Новгород, 1995.- С. 49-50.

5. Архипенко Ю.А. Повышение резистентности функциональных систем при адаптации к изменению уровня кислорода / Ю.А. Архипенко, Т.Г. Сазонтова // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы Четвертой Российской конференции.- Москва, 2005.- С. 5-6.

6. Афонин А.Н. Осложнения тяжелой сочетанной травмы. Современное состояние проблемы // Новости анестезиологии и реаниматологии. -2005.-№ 2. С. 1-31.

7. Афримзон Е.А. Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием моноклональных антител методом иммунофлюоресценции: Метод, рекоменд. / Е.А. Афримзон, Н.В. Чердынцева, JI.A. Дизер. Томск, 1996. - 59 с.

8. Бабаян Е.В. Защита мозга от ишемии: состояние проблемы / Е.В. Бабаян, B.JI. Зельман, Ю.С. Полушин, A.B. Щеголев // Анест. и реаниматол. 2005. - № 4. - С. 4-14.

9. Базарный В.В. Определение содержания интерлейкина-1 в биологических жидкостях: клинико-диагностическое значение / В.В. Базарный, Н.К. Левчик, М.М. Кохан и др. // Клин. лаб. диагностика -1999.-№11.- С. 28-29.

10. Бердиев Р.Н. Черепно-мозговая травма с тяжелым клиническим течением / Р.Н. Бердиев // Вестник хирургии имени H.H. Грекова.-2005.-Т. 164, № 6. С.97-100.

11. Боева Е.М. Нейро-гуморальные основы патогенеза и терапии острой закрытой черепно-мозговой травмы: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.М. Боева. Москва, 1965. - 35с.

12. Братищев И.В. Оценка тяжести состояния и принципы коррекции нарушенных функций при внутрибольничной транспортировке больных с черепно-мозговой травмой / И.В. Братищев, Н.Е. Буров, К.П. Каверина // Вестн. интенсив, тер. 2002. - № 1. - С. 50-53.

13. Бубнова И.Д. Характер изменения центральной регуляции кровообращения при тяжелой черепно-мозговой травме на фоне антиоксидантной защиты // Новости анестезиологии и реаниматологии.- 2005. № 3. - С. 40-43.

14. Булынин В.И., Глухов A.A. Лечение перитонита с применением озона и гидропрессивных технологий // Хирургия.-1999.-№7- С. 9 11.

15. Булынин В.И., Ермакова А.И., Глухов A.A. и др. Озонотерапия хирургического сепсиса // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II научно-практической конференции Нижний Новгород, 1998.- С. 3132.

16. Бутюгов A.A. Взаимодействие реактантов острой фазы воспаления и цитокинов с бактериальными токсинами: Автореф. дис. .канд. мед. наук / A.A. Бутюгов. СПб., 1998. - 22 с.

17. Быков А.Т. Озон и методы эфферентной терапии в медицине / А.Т. Быков; К.Н. Конторщикова; Е.И. Сычева. Н.Новгород, 2000.

18. Васильев И.Т., Марков H.H., Мумладзе Р.Б. и др. Патогенетические механизмы озонотерапии при перитоните // Возможности и перспективы диагностики и лечения в клинической практике: Тез. докл. научно-практической конференции М., 1993- С. 28-29.

19. Владимиров Ю.А. Дизрегуляция проницаемости мембран митохондрий, некроз и апоптоз / Ю.А. Владимиров // Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов / под ред. Г.Н. Крыжановского.- М.: Медицина, 2002.- С. 127-156.

20. Возианов А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак. Киев: Наукова думка, 1998.-С. 38 - 67.

21. Воскресенская О.Н. Гемостаз и перекисное окисление липидов при терапии острого периода сотрясения мозга / О.Н. Воскресенская, В.В. Щуковский, Г.В. Коршунов // Клиническая лабораторная диагностика. -2005. -Ко 1.-С.24, 33-35.

22. Габриэлян Н.И., Чекалина К.И., Оськина В.В. и др. Клинико-лабораторная оценка интоксикационного синдрома при гнойном менингите и менингоэнцефалите // Клин. мед. 1986. - №3. - С.41 - 45.

23. Гавриленко Г.А., Кубышкин В.А., Тарасенко B.C., Белоклоков C.B. Перекисное окисление липидов при острых хирургических заболеваниях //Хирургия. — 1999. — №9. С. 16 - 22.

24. Гаврилов В.Б., Трухачева Т.В. Кинетика инактивации микроорганизмов при ограниченной и избыточной подаче озона // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1995 - С. 5-6.

25. Гайтур Е.И. Вторичные механизмы повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. М., 1999. - 21 с.

26. Гайтур Е.И., Потапов А. А., Амчеславский В.Г. и др. Роль вторичных системных повреждающих факторов у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии. -Ступино, 1997. С. 12 - 13.

27. Гемодинамические нарушения при тяжелой черепно-мозговой травме / Ю.А. Чурляев, В.Я. Мартыненков, Л.Ю. Редкокаша, К.В. Лукашов, Э.Н. Денисов // Общая реаниматология. 2006. - Т.2, № 3. - С. 5-8.

28. Гемостаз и сосудистый эндотелий при тяжелой черепно-мозговой травме / А.Ю. Войнов, З.Ш. Голевцова, В.В. Семченко, Н.В. Говорова // Бюл. СО РАМН. 2002. - № 3. - С. 35-44.

29. Георгиева С.А., Бабиченко Н.Е., Пучиньян З.М. Гемостаз, травматическая болезнь головного и спинного мозга. Саратов: Саратовский ун-т., 1993. - 224 с.

30. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер с англ. / С. Гланц. М., Практика, 1998.-459 с.

31. Глухов A.A. Опыт применения озона при санациях в брюшной полости // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Тез. докл. III Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород,. 1998.- С. 72-73.

32. Горбунов В.И. Иммунные нарушения при черепно-мозговой травме // Нейротравматология. М.: 2004. - С. 78-80.

33. Гордиенко С. П. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей / С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова; Под ред. В. И. Покровского. М., 1994. - 308 с.

34. Гречко В.Н. Влияние озона и озонированных растворов на патогенную микрофлору гнойных ран // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Тез. докл. III Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1998 - С. 28-29.

35. Густов A.B., Котов С.А. Конторщикова К.Н., Потехин Ю.П. Озонотерапия в неврологии,- Н.Новгород. 2001. - 179 с.

36. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин JL, Медицина, 1973. - 144 с.

37. Демчук М.Л., Промыслов М.Ш., Левченко Л.И. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе черепно-мозговой травмы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994 - № 2. - С. 204.

38. Дубенко Л.Е. Роль перекисного окисления липидов и активности энергетических ферментов в патогенезе острой закрытой черепно-мозговой травмы // Врачебное дело. 1991. - Т. 12, № 993. - С. 68 - 72.

39. Дубровина Е.А. Эндолюмбальное введение озоно-кислородной смеси в лечении черепно-мозговой травмы и её осложнений: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Дубровина. С.- Петербург, 2007. - 21с.

40. Дюгеев А.Н. Структура и функции человеческого лактоферрина; перспективы изучения в акушерстве / А.Н. Дюгеев, А.Н. Шипулин // Акушерство и гинекология. 1991. - № 1. - С. 6 - 9.

41. Ерин А.К., Гуляева Н.В., Никушин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральной патологии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994 - № 10. - С. 343 - 348.

42. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике.— СПб.: Логос.- 1995. — 304 с.

43. Ермаков С.П., Комаров Ю.М., Семенов В.Г. Потери трудового потенциала и оценка приоритетных проблем здоровья населения России // Окружающая среда и здоровье населения России / Под ред. Фенебаха. ПАИМС. М., 2000. - С. 335 - 344.

44. Жданов Г.Г., Нодель M.JI. Проблемы гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории // Вестн. Интенсивной терапии. 1995.-№ 3. - С. 7 - 11.

45. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Окислительный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. // Журн. невропатологии и психиатр. 1996. - №2. - С. 111 - 114.

46. Змушко Е.И. Клиническая иммунология: рук-во для врачей / Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров, Ю.А. Митин СПб.: Питер, 2001. - 576 с.

47. Змызгова A.B. Клинические аспекты озонотерапии / A.B. Змызгова; В.А. Максимов М., 2003.

48. Золотова H.H. Некоторые биохимические сдвиги у пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой / H.H. Золотова // Детская хирургия. 1999. - № 4. - С. 28-29.

49. Зяблицев C.B. Патогенез нарушений функционирования нейрогуморальных регуляторных систем в остром периоде травматической болезни при черепно-мозговой травме: автореф. дис. . д-ра мед. наук / C.B. Зяблицев. Донецк, 2005. - 42 с.

50. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология / Г.А. Игнатьева // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1998. -№ 1.-С. 7 - 11.

51. Иминова Х.М. Влияние гипервентиляции на мозговое кровообращение и кислородное обеспечение мозга при интенсивной терапии больных с черепно-мозговой травмой: автореф. дис. . канд. мед. наук / Х.М. Иминова. Москва, 2002. - 26 с.

52. Иммунодефицитные состояния / В.Р. Гофман, Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский и др. СПб: «Фолиант», 2000. - 568 с.

53. Иммунология: Практикум / Е.У. Пастер, В.В. Овод, В.К. Позур, Н.Е. Вихоть. К.: Выща шк. Изд-во при Киев, ун-те, 1989. - 304 с.

54. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических осложнений / Е.Р. Немцова, JIM. Иванова, Р.И. Якубовская и др. // Вопр. мед. химии. -1995.-Т. 41,№3.- С. 58-61.

55. Инсанов А.Б. Гуморальный и клеточный иммунитет при менингитах различной этиологии / А.Б. Инсанов, H.A. Фейзуллаева // Проблемы туберкулеза. 2000. - №2. -С.21 - 23.

56. Казади, Мукенди Андре. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика менингитов различной этиологии: Автореф. дис. .канд. мед. наук / Казади, Мукенди Андре. СПб, 2000. - 20 с.

57. Каллер Г.Б., Мельникова A.M., Матус В.К., Конев C.B. Взаимодействие озона с мембранами эритроцитов // Биологические мембраны. М.: Наука. - 1989. - Т.6. - Ч.И. - С. 1164 - 1169.

58. Каменева Е.А. Диагностика и коррекция нарушений гемостаза при тяжелой черепно-мозговой травме / Е.А.Каменева, Е.В. Григорьев, A.C. Разумов, Г.А. Ли, С.С. Коваль, Г.В. Вавин // Общая реаниматология. -2006.-T. II, № 1. С. 12-15.

59. Кариев М.Х. Инвалидность при ЧМТ // Актуальные вопросы черепно-мозговой травмы и другой ургентной патологии при повреждениях и заболеваниях нервной системы. Красноярск, 1999. - С. 29-32.

60. Кармен Н.Б. Состояние мембран клеток в острый посттравматический период тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы / Н.Б. Кармен // Вестник интенсивной терапии. 2001. - № 1. - С.31-34.

61. Касумьянов С.А., Лелянов А.Д., Гусева Е.Д. и др. Озонотерапия острой гнойной инфекции // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научно-практической конференции Нижний Новгород, 1995. - С. 26-27.

62. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клин. лаб. диагностика. 1998. - №11. - С.21 - 32.

63. Клиническая иммунология: Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998. - 272 с.

64. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме: Т.1. / под ред. А.Н. Коновалова, Л.Б. Лихтермана, A.A. Потапова. М.: Антидор, 1998. -550 с.

65. Ковалева Т.А. Аутоиммунные реакции при бактериальных и вирусных менингитах, менингоэнцефалитах / Т.А. Ковалева, М.М. Сачек, С.В. Жаворонок // Здравоохранение: Орган МЗ Респ. Беларусь. -2001. -№1. -С. 10-12.

66. Кожин H.H. Особенности клинического течения и оценка лабораторно-диагностических тестов при бактериальных менингитах у детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук / H.H. Кожин. Алматы, 1998. - 28 с.

67. Козинец Г.И. Кровь и инфекция / Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.М. Погорелов. М.: Триада-фарм, 2001. -456 с.

68. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 1. - С. 5 - 8.

69. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса / В.К. Козлов, Л.И. Винницкий // Общая реаниматология. 2005. № 1. С. 6576.

70. Кокшаров И.А., Перетягин С.П., Яхно В.Г. Вызываемые озоном изменения эритроцитарных мембран, дозозависимые эффекты // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. III Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1998.- С. 15-16.

71. Конопляников А.Г. Стимулирующее выход эндогенных селезёночных колоний у облученных мышей действие озона. Тезисы докладов I Всероссийской научно-практической конференции "Озон в биологии и медицине". Нижний Новгород. - 1992. С. 26-27.

72. Конторщикова К.Н. Биологические механизмы эффективности озонотерапии / К.Н. Конторщикова; Ю.Р. Ефременко; И.Е. Окрут; A.B. Алясова // VII Всероссийская научно-практическая конференция "Озон в биологии и медицине". Нижний Новгород, 2007. - С. 3—4-.

73. Конторщикова К.Н. К вопросу о биорегуляторном эффекте озона: Тезисы докладов III Всероссийской научно практической конференции "Озон и методы эфферентной терапии в медицине". - Нижний Новгород. - 1998.-С. 12-13.

74. Конторщикова К.Н. Озон и перекисное окисление липидов// Озон в биологии и медицине: Тезисы докладов I Всероссийской научнопрактической конференции "Озон в биологии и медицине". Нижний Новгород. - 1992. С. 6-7.

75. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических нарушений физико-химическими факторами: Автореф. дис. . докт. биол. наук. СПб., 1992. - 257 с.

76. Коровин A.M., Савельева-Васильева Е.А., Чухловина M.JI. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991. - №8. - С. 111-115.

77. Королёва И.С. Микробиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за гнойными бактериальными менингитами: Автореф. дис. .докт. мед. наук / И.С.Королёва. -М., -2000. 31с.

78. Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Тулупов А.Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. СПб.: Фолиант, 2006. - 448 с.

79. Котов С.А. Клинико-экспериментальное обоснование использования внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора в комплексном лечении больных с надсегментарными вегетативными нарушениями.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Н.Новгород. 1996.

80. Кошечкина Т.В., Промыслов М.Ш. Углеводный обмен, перекисное окисление липидов, аутоиммунные реакции при травматическомсдавлении головного мозга // Сб.: Травматическое сдавление головного мозга / Под ред. А.П.Фраермана. Горький, 1998. - С. 27 - 31.

81. Кравцов С.А. Интенсивная терапия в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы: Автореф. . доктора мед. наук. Новосибирск, 2002. -21 с.

82. Кривошапкин А.Л. Эффективность инфузий перфторорганических соединений при ЧМТ в эксперименте: Автореф. . канд. мед. наук. -Новосибирск, 1995. 21 с.

83. Крылов В.В. Черепно-мозговая травма / В.В. Крылов, В.В. Лебедев // Врач. 2000. - № 11. с. 13-18.

84. Куприна Н.П. Состояние иммунной системы при гнойных менингитах у детей / Н.П. Куприна // Российский педиатрический журнал. 1999. - № 6 - С.25 - 28.

85. Куршакова И.В. Энцефалопатия при травматической болезни (механизмы развития, клиника, классификация) / И.В. Куршакова // Метод, реком., СПб., 2000. - 22 с.

86. Кустов И.А. Применение эфферентных методов терапии при лечении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой в острый период / И.А. Кустов // Вестник интенсивной терапии. 2002. № 3. С. - 80-82.

87. Лебедев К. А. Иммунограмма в клинической практике / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина // М.: Наука, 1990. - 224 с.

88. Лебедев В.В., Крылов В.В. Неотложная нейрохирургия: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. - 568 с.

89. Лебедев Э.Д., Поляков И.В., Могучая И.В. и др. Смертность при острой черепно-мозговой травме в Ленинграде и области // Нейроанестезиология и интенсивная терапия. Л.: ЛНХИ им. Проф. А.Л. Поленова, 1999. - С. 84 - 88.

90. Лебедь С.Л. Озонотерапия в комплексе лечения нейрохирургических больных / С.Л. Лебедь; Г.А. Бояринов; А.П. Фраерман // VII Всероссийская научно-практическая конференция "Озон в биологии и медицине". Нижний Новгород, 2007. - С. 209-210.

91. Лебкова Н.П., Зайцев В .Я., Зейтленок Л.Н. Ультраструктурные критерии детоксикационного действия озонотерапии: Тезисы докладов II Всероссийской научно практической конференции "Озон в биологии и медицине". - Нижний Новгород. - 1995. - С. 19.

92. Ш.Лелянов А.Д., Касумьян С.А., Старшинова B.C. и др. Озон при ксеноспленогемоперфузии у больных с гнойно-септической патологией // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1995.- С. 31.

93. Лихтерман Л.Б., Потапов A.A., Кравчук А.Д., Охлопков В.А. Классификация последствий черепно-мозговой травмы // Неврологический журнал. 2003. - Т.З, №4. - С. 12 - 14.

94. Лихтерман Л.Б. Очаговые ушибы головного мозга / Л.Б. Лихтерман, A.A. Потапов, С.Ю. Касумова, Э.И. Гайтур // Клиническое руководство по черепно-мозговой травме / под ред. А.Н. Коноволова, Л.Б. Лихтермана, A.A. Потапова. М.: АНТИДОР, 2001. - С. 230-275.

95. Лобзин Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко, Ю.Н. Громыко // СПб., Фолиант, 2006. - 128 с.

96. Маккреди Б.Дж. Обнаружение и идентификация патогенных микроорганизмов молекулярными методами / Б.Дж. Маккреди, Д.А. Чимера // Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: Мир, 1999. - С. 496 - 506.

97. Мануэль Гомес Мораледа. Озонотерапия в коррекции функциональных расстройств центральной нервной системы // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1995.- С. 70.

98. Масленников О.В. Озонотерапия. Внутренние болезни (Пособие) / О.В. Масленников; К.Н. Конторщикова. Н.Новгород, 1999.

99. Михайленко A.A. Вторичная иммунная недостаточность / A.A. Михайленко, В.И. Покровский // Терапевт, арх. 1998. - № 11. - С. 5 - 9.

100. Михайленко A.A., Дыскин Д.Е., Нитсадзе А.Н. Клинико-патогенетические варианты отдаленных последствий закрытой травмы мозга // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1993. -Т.93, №1. - С. 39-42.

101. Молчанов И.В. Принципы интенсивной терапии изолированной черепно-мозговой травмы / И.В. Молчанов // Анест. и реаниматол. -2002. -№3. С. 12-17.

102. Мошуров И.П., Сороколетов Ю.Н. Озонотерапия гнойных ран // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. III Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1998.- С. 29.

103. Муравьев A.B. Озонотерапия гнойных ран и трофических язв: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-Ярославль,1990.-24с.

104. Муранов К.О. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов на функциональные свойства тромбоцитов. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 1990.-24 с.

105. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Лабораторные методы диагностики неотложных состояний. М. «Медицина». - 2002. - 567с.

106. Назаров И.П. Тяжелая черепно-мозговая травма как экстремальное состояние организма (патофизиология и антиэкстремум) часть 1 / И.П. Назаров //Вестник интенсивной терапии. 2000. -№ 3. С. 14-20.

107. Назаров И.П. Тяжелая черепно-мозговая травма как экстремальное состояние организма (патофизиология и антиэкстремум) часть 2 / И.П. Назаров // Вестник интенсивной терапии. 2001. - № 1. - С. 45-48.

108. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов / П.Г. Назаров // Иммунология, 1998. №6. - С. 19.

109. Насонов E.JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунныхзаболеваниях человека / Е. JL Насонов // Терапевт, арх. 2001. - № 8. -С. 43 - 46.

110. Неверин В.К., Болякина Г.К., Ивлева В.В., Мороз В.В. Современные представления о патогенезе и лечении черепно-мозговой травмы // Информационный сборник. Выпуск реаниматология и интенсивная терапия. 1999. - № 1. - С. 2 - 18.

111. Немцова Е.Р. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических осложнений / Е.Р. Немцова, JI.M. Иванова, Р.И. Якубовская и др. // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т.41. - N3. - С.58-61.

112. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии // Нейрохимия. 1989. - Т.8. - Вып. 1. - С.124 - 145.

113. Новиков П.Л. Дифференциальная диагностика гнойных и серозных менингитов: обзор / П.Л. Новиков // Здравоохр. Минск. 1998. -№4 -С. 26 - 29.

114. Обухова Е.О., Леванов В.М., Рыхтик П.И. Возможности озонотерапии в комплексном лечении гипертонической болезни // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1995.- С. 70.

115. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. 2001. - № 4. С. 3-9.

116. Пасечник И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. -2004. № 3. - С. 27-31.

117. Пахалкова Е.В. Эпидемиологические и иммунологические особенности менингитов и менингоэнцефалитов в Омской области: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Пахалкова. Омск, 2005. - 24 с.

118. Педаченко- Е.Г., Сутковой Д.А., Лисяный А.Н. и др. Свободнорадикальные и нейроиммунные процессы при первичной и повторной черепно-мозговой травме (в эксперименте) // Журн. вопросы нейрохирургии. 1998 - № 4. - С. 24 - 27.

119. Перетягин С.П. Механизмы лечебного действия озона при гипоксии: Тезисы докладов I Всероссийской научно-практической конференции "Озон в биологии и медицине". Нижний Новгород. - 1992. - С. 2-5.

120. Перетягин С.П. Патофизиологическое обоснование озонотерапии постгеморагического периода: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Казань.- 1991.-29 с.

121. Полушин Ю.С. Клинико-патогенетические аспекты лечебно-диагностической тактики в раннем периоде после тяжелой черепно-мозговой травмы / Ю.С. Полушин, A.B. Щеголев // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Омск, 2002. - С. 109.

122. Промыслов М.Ш. Обмен веществ в мозге и его регуляция при черепно-мозговой травме. М.: Медицина, 2001. - 88 с.

123. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л., Левченко Л.И., Старикова Е.И. Влияние функционального состояния ЦНС на процессы перекисного окисления липидов мозга при черепно-мозговой травме в эксперименте // Вопр. мед. химии. 1991.- Т. 37, № 4. - С. 57 - 60.

124. Пилипенко В.В. Клинико-лабораторные критерии тяжести, прогноза течения и дифференциальной диагностики бактериальных менингитов именингоэнцефалитов / В.В. Пилипенко // Автореферат дис. канд. мед. наук. СПб., - 1995. - 23 с.

125. Платонов А.Е. Перспективы диагностики бактериальных менингитов / А.Е. Платонов, Г.А. Шипулин, И.С. Королева и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. - №2. - С. 71 -76.

126. Разумовский С.Д. Кислород элементарные формы и свойства. - М.: Химия, 1979.- 304с.

127. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

128. Редькин Ю.В., Соколова Т.Ф., Пастухов В.В. Иммунопатогенез травматической болезни. Омск. - Омский государственный университет. - 1993. - 180с.

129. Рилинг 3., Вибан Р. Практическая озонокислородная терапия -Гейдельберг, 1985 158с.

130. Ройт А. Иммунология: Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл // -М.: Мир, 2000.-592 с.

131. Руководство по нейротравматологии. Часть I. (Черепно-мозговая травма) / Под ред. А.И. Арутюнова. М.: Медицина, 1978. - 582 с.

132. Садчиков Д.В. Нарушение компонентов церебрального гомеостаза у больных в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / Д.В. Садчиков, Н.В. Колесов, А.Г. Лежнев // Анест. и реаниматол. 2003. - № 2.-С. 49-51.

133. Сеппо А., Варес А., Калласт В., Зайцева В. Окислительные препараты и озон, как дезинфицирующие и антибактериальные средства // Лечение костно-гнойной инфекции методами Арнольда Сеппо: Сб. науч. тр. -Таллин, 1986. С. 83 - 87.

134. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1.-С.9- 16.

135. Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // A.C. Симбирцев, A.B. Демьянов, А.Ю. Котов // Цитокины и воспаление. 2003. № 3. Т 2. С. 20-34.

136. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. № 2. Т 3. С. 16-21.

137. Славянская Т.А. Особенности иммунореабилитации больных с нарушенной функцией иммунной системы / Т.А. Славянская // Автореф. дис. докт. мед.наук. Москва, 1999. - с. 38.

138. Смирнов A.A. Динамика клинико-физиологических показателей больных дисциркуляторной энцефалопатией в процессе внутривенной озонотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Н.Новгород, 1996. -20с.

139. Соколова Т.Ф. Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем при травматической болезни: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.Ф. Соколова. Омск, 2004. - 45с.

140. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой / В.И. Картавенко, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов, A.A. Андреев // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2004. - № 1. С. 8-10.

141. Сухарев А.Е. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии / А.Е. Сухарев, A.A. Николаев, М.Ю. Васильев // Вопр. мед. химии. 1990. - № 3. - С. 81 - 83.

142. Ткачик И.П. Современная антибиотикотерапия нозокомиальных менингитов в нейрохирургии / И.П. Ткачик // Бюллетень украинской ассоциации нейрохирургов. Киев. 2000.- № 1. С. 3-5.

143. Трунов А.Н. Методология оценки функционального состояния иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях / А.Н. Трунов // Новосибирск, 1997. - 145 с.

144. Тютюнник E.H. Использование ПЦР для диагностики и прогнозирования течения менингитов: Автореф. дис. .канд. мед. наук / E.H. Тютюнник. М., -2001.-20 с.

145. Тяжелая сочетанная черепно-мозговая травма. Патобиохимическая характеристика / Е.К. Гуманенко, Н.С. Немченко, В.И. Баладов, A.B. Гончаров, В.В.Суворов // Вестн. хир. 2004. - Т. 163, № 3. - С. 51-54.

146. Угрюмов В.М., Зотов Ю.В., Щедренок В.В. Церебральная циркуляторная и тканевая гипоксия у больных с травмой черепа и головного мозга в остром периоде // Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга. Л., 1974. - С. 41 - 65.

147. Фирсов О.В., Семенов Б.В., Еремин Е.И. применение озонированных кристаллоидов в лечении цистита // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. III Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1998.-С. 51.

148. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. - №6. - С. 23 - 25.

149. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. -1999.-№5.-С. 28 -32.

150. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма / И.С. Фрейдлин // Соросовский образовательный журнал. 1996. - №7. - С. 19 - 25.

151. Хаитов- P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - № 4. -С. 4 - 6.

152. Харитонова К.И. Адаптационные механизмы и патогенез травм головного мозга. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение. - 1992. -88 с.

153. Царенко C.B. Современные подходы к интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы / C.B. Царенко // Анест. и реаниматол. -2003.-№2.-С. 45-49.

154. Царенко C.B. Профилактика и лечение внутричерепных нагноений / C.B. Царенко // Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. М.: 2004. - 235с.

155. Юрьев М.Ю., Грибков A.B., Болоничев A.M. и др. Окислительная терапия в комплексном лечении эндотоксикоза у нейрохирургических больных: Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. 2002. - С. 114.

156. Юрьев М.Ю. Озонотерапия в комплексном лечении нозокомиальных пневмоний у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой / М.Ю. Юрьев // VII Всероссийская научно-практическая конференция "Озон в биологии и медицине". Нижний Новгород, 2007. - С. 211-213.

157. Яковлева Е.И., Перетягин С.П., Колчина Н.Б. и др. Озонокоррекция гипоксии при респираторном дистресс-синдроме // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1992.- С. 10 - 11.

158. Ярилин A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин // М.: Медицина, 1999. - 608 с.

159. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 1. - С. 7 -12.

160. Auborg R.L. Ozone medical: production, knosologie, models d'applli-casion cliniques // Bull. Med. Soc. Med. Paris. 1938. - № 52. - P. 745 - 749.

161. Auborg R.L., Hennion P. Schnelles Austrockhen und Verharben nach locales ul lnd generelles Ozon therapie // Rey. Stomatol. - 1939. - № 39.-P. 669675.

162. Aggarwal B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 292. - P. 335-345.

163. Baier-Bitterlich G., Fuchs D., Murr C. Effect of neopterin and 7,8-dihydroneopterin on tumor necrosis factor-alpha induced programmed cell death // FEBS Lett.-1999. V. 364 (2). P. 234-238.

164. Baltin H. Clinical effectivenesse of ozonotherapy of obliterans en-dovasculitis // Proceedings of the IX World Congress New York, 2000-V. 3.-P. 42-50.

165. Baynes R. D. Neutrophil lactoferrin content in bacterial infections / R. D. Baynes, W.R. Bezwoda, N. Momsooz // Am. J. Clin. Pathol. 1999. - Vol. 89, № 2. - P.225 - 228.

166. Baynes R.D. Lactoferrin and the inflammatory response / R. D. Baynes, W.R. Bezwoda // Adv. Exp. Med. Biol. 1994. - Vol.357. - P. 133-141.

167. Berman R.F., Verweu B.H., Muizelaar J.P. Neurobehavioral protection by the neuronal calcium channel blocker ziconotide in a model of traumatic diffuse brain injury in rats // J. Neurosurg. 2000. - V.93, N5. - P.821-828.

168. Bocci V. Autohaemolherapy after treatment of blood with ozone. A reapprasial //J. of Inf. Med. Res. 2002. - V. 22, № 3. p. 131 -144.

169. Bocci V. Ozonotherapy today // Proceedings of the XII th World Congress.-France , 2005 . V. 3. - P. 13 - 29.

170. Bocci V., Locci E., Coradeshi F., Paultsu L., Tichano A. Studies of the biological effects of ozone: an attempt, to define conditions for optimal induction of cytokines // Limfokin Cytokine Research . -1998.-№ 12.-P. 121196.

171. Bocci V. J. of Biological Regulators and Homeostatic Agents. / V. Bocci // -1997.-Vol. 10-P. 31-53.

172. Bried I.M., Cordasco F.A., Volz R.G. Medical and economic parameteres og motorcycle injured trauma // Clin. Orlop. 2001.- V. 223.- P. 144-150.

173. Conway J., Schaub C., Yody B.B. Behavior adjustments in traumatic brain injury. A case study // Case Manager. 1999. - V.10, N3. - P. 43-47.

174. Chamorro T.A. El ozone en algunas artritis blenorraguas la rodilla // Semanamed.-1999. -№11.-P. 1087- 1090.

175. Cytokines as determinants of disease and disease interaction / A. Sher, R. T. Gazzinelli, D. Jankovic et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2001. - Vol. 31, № 1.- P. 85-87.

176. Dean S., Colantonio A., Ratcliff G., Chase S. Clients' perspectives on problems many years after traumatic brain injury // Psychol. Rep. 2000. -V.86, N2.-P. 653-658.

177. Fahmy Z. Ozone Therapy in rheumatic diseases // Ozone in medicine: Proceedings of the ninth ozone World congress.-New-York, 1999. -V.3.-P. 28-40.

178. Fearnside M.R., Simmpson D.A. Head Injury. Epidemiology // Edited by P. Reilly and R. Bullock. London, 1997. - P. 3-23.

179. Garber G.E., Cameron D. W., Hawley-Foss N. Fhe use of ozone-theated blood in the therapy of HIV infection and immune disease: a pilot study of of safete and efficacy // AIDS. 1991. - № 5. p. 981 -984.

180. Ghajar J. Traumatic brain injury // Lancet. 2000. - V.356, N9233. - P. 923929.

181. Gomez Moraleda M. A. Ozone therapy in the functional recovery from diseases involving damage to central nervous system Celles // Proceedings of the XII World Congress. Lille, France, 1995. - V. 3. -P. Ill -123.

182. Hansler I., Weiss B. Beitrag zumi unterschied zwischen ri HOT ozontherapie mil dem ozonozan // Erfahr hk. 1996. - № 25. - S. 135 - 138.

183. Ishizaki K., Sawadaishi D., Miura K.,Shinriki N. Effect of ozone on plasmid DNA of Eccheria coli in situ // Water Res. 1987. - V. 21, № 7. - P. 823 -828.

184. Janeway Ch.A., Travels P. Immunobiology. The immune system in health and disease. Second Edition. - 2005.- P. 1115-1127.

185. Kesler S.R., Adams H.F., Bigler E.D. SPECT, MR and quantitative MR imaging: correlates with neuropsychological and psychological outcome in traumatic brain injury // Brain Inj. 2000. - V. 14, N10. - P. 851-857.

186. Lippman M. Health effects of ozone, a critical review // J. Am.Air Pollut.Control Assoc. 1999. - № 25. - P. 652 - 665.

187. Menzel D. Ozone: an overvien of its toxicity in and animals // Toxicol, and Environ Health. 1984. - № 13. -P. 183 - 204.

188. Ozmen V., Thomas W.O., Healy J.T., Fisch J. M. // Irrigation of the abdominal cavity in the treatment of experimental indused microbial peritonitis : efficasy of ozenetade saline // Am. surg. 1993. - V. 59, №5.-P. 297-303.

189. PCR: A Revolution Method in Diagnostics. — Rache Magazine 40. 1992.

190. Perino C., Rago R., Cicolini A. et al. Mood and behavioural disorders following traumatic brain injury: clinical evaluation and pharmacological management // Brain Inj. 2001. - V. 15, N2. - P. 139-148.

191. Riesser V., Perrich J., Silver B., Mc Cammon J. Possible mechanism of polioviras inactivation by ozone, in Forun on Ozone Disinfection // Proceedings of the International Ozone Instituts. Syracuse, 1977. -P. 186192.

192. Rilling S. The basis clical application of ozony therapy // Ozonachristen. -1996.-№4. -P. 7- 17.

193. Rizzo M., Tranel D. Head injury and postconcussive syndrome. Churchill Livingston, 1996. - 533 p.

194. Roffer M., Mitterimayer M., Kundi M. Experimentale Unterchingen an Heerschweinchen xur Therapie des gasbrandes mit ozon // Wiln. Klin. Wachz. 1974. - V. 86, № 24. - P. 776 - 778.

195. Rokitansky O. Klinik und Biochemic der ozon therapie // Hospi-talis. 1992.134-№52.-S. 645-711.

196. Rokitansky O. Klinik und Biochemic der ozon therapie chien K. R. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. -V. 15, № 149. - P. 25.

197. Rovira Dupla G., Galino Pianos N. Ozone therapy in treatment of chronic ulcers of the lower extrematies // Angiologia. 1990. - V. 43, № 2. - P. 5 - 47.

198. Roy D., Wong P.K., Engelbrecht R.S., Chian E.S. Mechanism of enteroviral inactivation by ozone // Appl. Envir. Microbiol. 1999. - V. 39.-P. 718-723.

199. Sanders M.J., Dietrich W.D., Green E.J. Behavioral, electrophysiological, and histopathological consequences of mild fluid-percussion injury in the rat // Brain Res. 2001. - V. 904, N1. - P. 141-144.

200. Sartori H.E. Er Wen - Yuan. Ozone. The eternal purifier of the earth and cleanser of all living beings // Life Science Foundation. - Florida, 1994.-270 P

201. Seitel A., Arolt V., Hunstinger M. et al. Cytokine production and serum proteins in depression// Scand J.Immuni. 1995. vol. 41, N6. p. 534-538.

202. Sehgal P.B., Wang L., Rayanade R., Ran H., Margulies L. Interleukin-6-type cytokines//Ann.N.Y. Acad Sei 1995. 1995. vol. 762. p. 1-14.

203. Siemsen C.H. The use of ozone in orthopedics. Acute and chronic painful diseases of the joints and disiases of the periarticular region //12 th ozone World Congress. Lill, France, 1995. - V. 3. - P. 125 -130.

204. Skell R.L., Johnstone B., Schopp L. et al. Neuropsychological predictors of distress following traumatic brain injury // Brain Inj. 2000. - V.14, N8. - P. 705-712.

205. Sunnen G.V. Ozon in medicine: revien perspective directions // Proceedings of the Ninth World Congress. Neu-York, 1989. - V. 3. -P. 1 - 16.

206. Stahel P.F., Frei K., Eugster H.P. et al. // Journal of Immunology. 1997. -Jul, 15, 159(2). - P.861-869.

207. Varro I. Die krebs behandlung mit ozone//Erfahr H.K. 1974. - V. 23. -P. 178- 181.

208. Viebahn R. The use of ozone in medicine // Heidelberg: Karl F. Kaug Publishers. 1994.- 178 p.

209. Washuttle I., Viebahn R., Steiner I. The biochemical aspects of central metabolitic parameters in ozone / oxygen therapy // Proceedings of the IX World Congress. New-York, 1989. - V. 3. - P. 88 -96.

210. Washuttle I., Steiner I., Szalay C Untersuchungen über die ausuirk-enden von ozon auf vershedene biochemisohe parameter bei blufproben in vitro // Erfahr, hk. 1979. - V. 28. - P.766.

211. Werkmeister H. The effecacy of 0 2/ 03 application in badly healing waunds // Proceedings of the X Ozone World Congress. Monaco, 1991 .-V. 3 .-P.41 -53.

212. Wilbanks G.D., Richart R.M. The puerperal cervix injuries and healing // Am. J. Obstet.Gynec. 1967. - V. 97, № 8. - P. 1105 - 1110.•247. Wolff H.H. Das Medizinesche ozon. 1997. - 583 s.

213. Wolff H.H. Das Medizinesche ozon. Heidelberg: VFM Publication.1999.-211 s.

214. Wolff H.H. Das Medizinesche ozon. 2. Aufl. Verlag fur Medizin Dr. Ewald Fischer. - Heidelberg, 1982.

215. Wolff H.H. Therapia mit 03 // Krebs in der praxis: Med. Lit. Verlagge-sulgen.-1969.-P. 143- 153.

216. Wong R., Menendez S., Castaner J., Perez P., Abren A. Ozonetherapy in ischemic cardiopathy // Proceedings of the 12 th Ozon World Congress.s1.lle, France, 1995. P. 73 - 77.

217. Zabel W. Ganzheitsbehandlung der geschwulsterkrankugen: Hippokrates. -I960.-V. 31.-P. 751 -760.

218. Zakharova E.T., Shavlovski M.M., Bass M.G. et al. Interaction of lactoferrin with ceruloplasmin// Arch.Biochem. biophis.2000. vol.374, N2. p. 222-228.p</

Оглавление диссертации Шестериков, Ярослав Александрович :: 2008 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Нейрохирургия", Шестериков, Ярослав Александрович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Шестериков, Ярослав Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций