Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническая иммунодиагностики, прогнозирование и коррекция лечения бактериальных менингитов (менингоэнцефалитов)

.4 ,5 9 Ъ

ш'^йстерство здравоохранения рсфср

санкт-петербургский медицин скк!! институт

им.академика К.П.ПАВЛОВА

На прзЕах рукописи

л у д и а Богдан Дмитриевич

ЮЩИЧЕСКАЯ ШМУМОДМГНОСТИХА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И КОРРЕКЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕНИНГИТОВ (МЕНРГОЭНШШТОВ) .

14.00.10 - инфекционные Золезки

а в т о р е с е р а т .... диссертации кэ соискание ученой степени доктора медицинских неук

Санкт-Петербург -1992

Рабств выполнена во Львовском государственной медицинском институте 113 Украины

Пучкый консультант - академик РАИН, профессор, доктор мйдкцкнских наук Е.П.Пуваловэ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

дсятсл" медицинских наук, профессор А.Г.Рахманова доятср медицинских наук, профессор Е.ВЛобзин доктор медицинских наук, профессор А.Ф.Подлевский

В^дуцгч организация: Санкт-Петербургский НИИ детских

инфекций.

с-. г-ча диссертации состоится "__"______1992г

в __ час. на заседании специализированного совета

£ 074.^7.01 в Санкт-Петербургском медицинском институте

иу.эк^д.И.П.Пэвлобз (1^7089, Санкт-Петербург, у." .Ли.э Толстого 6/8 )

С лис»--ртацкей можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан п__"________1У92г.

Учен1!>1 секретарь сици-л/.зирозанногс совста, доктор ьедкцкнеких наук,

профессор Г.Д.Шостка

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ак^уэльность проблемы. Большая частота носительства возбудителей ».гнойных менингитов у детей и взрослых, высокая восприим-в ним при жммунодефицитных состояниях, тяжесть течения гнойных менингитов и менингоэнцефалитов, высокая летальность (от 5 дс50%) без заметной тенденции к снижению за последние 20 лет (В.С.1обзин,1983; B¿И.Пcкpoвcк::й 1979-1529; А-.^вЬи^у ег аХ,1986), значительная частота ослогненнй * стойких остаточн:-:х явлецрй (А.П.Зинченко,198^; Ю.В.Юбзин 1979,198?) обусловливают актуальность углубленного изучения особенностей клиники и прогнозирования исходов бактериальных менингитов(менянгоэнцефа-днтов). В настоящее время, в вру антибиотиков и сульфаниламидов, отметается увеличение чаототы рецидивирующего течения и повторных заболеваний бактериальными менингитами (Г.А.Акииов и соавт. 1986: В.Я.Бэтейко и соавт.,1988; Е.П.Иувэлова,1935;Н.л.Та1йр-всш.,1988; и.8.йоавп .,1988). У ряде больных отмечается затякное течение бактериальных менингитов, которое нельзя объяснить лишь несвоевременно начатым или неадекватным лечением.

По настоящее время основным контролем эффективности лечения бактериальных менингитов (менингоэнцефалитов) является клиническое выздоровление и нормализация спинномозговой жидкости 1СШ). Такой подход не дает достаточно объективных критериев для объяснения причин обострений, рецидивов, возникновения остаточных явлений и возможностей для их прогнозирования и предупреждения .

Анализ ситуации привел к выводу о необходимости найти систему, элементы которой могли бы быть объективными критериями оценки и прогнозирования указанных состояний.; По классической концепции против любой бактериальной инфекции организм начинает защищаться, и в этой защите глввнейшая роль принадлежит поли-морфноядерным лейкоцитам, которые быстро поступают в очаг воспаления из гранулоцитзрногс резерве костного мезга (А.Н.Маян-скии и соавт.,1984,1989). Нейтрофильные гранулоциты имеют многочисленные взаимоотношения с гуморальными и клеточными защитными факторами крови и соединительной ткани, и выяснение их взаимосвязей с другими звеньями системы иммунитета при бактериальных менингитах безусловно необходимо. Тем более, что в динамике течения бзктериальнш: менингитов могут возникать иммуноде-фицитк^е состояния^ К.А.Хебедев и соавт.,19В8; В.И.Покровский 7 со?ът.;979: Н.Неио .,1у87:Н.А.Т1юп?8оп.,19Б6;.

- Ч - '

При СоКтериаяьЕюс мешшгвтах( мениягознцефалитах) в защиту организма включаются системы "обще г о" ^клет очь о-гуысрв льн сг с ) и "местного" (гематсзвцефалический <йрьер в другие структуры) иммунитета (Ю.Н.Квптницкий-Рыжов и соавт.,1988; Е.А.Корнева 15 ссавт.,1964; В.АЛ*8Л0ПХКя,1986; R.ider »t el .,1981). В литературе ошлсэны изменения отдельных звеньев иммунной систем при бактериальных меш'.кгктз:<:(В.П.Арбекова,19ВО; И.С.Васильева и со-азт.,19&6; Т.Т.Ыакарова,1983; «.Jarret et al ,If.?û; J.einkelBteii и др.)« однако se изучена возникающая взаимосвязь между этими звеньями при различных клинических фермах и различных ослеаненчях и исходах болеани. Ее научена адаптационная способность иммунной системы, не установлено, в каких случаях иммунодефицита необходимо вмешиваться "регулированием" этой большой системы иммунитет». Не проводится также формирование групп риска по иммунологической недостаточности после переаесенного бактериального менингита. Актуальность этой проблемы подчеркивается созданием проблемной комиссии "Эпидемиология июунодефицитов и сценкг иммунного статуса".

Такое многоаспектное изучение возможно с помощью системного анализе, однако системный анализ для бактериальных иенингитов по настоящее гремя не проводился. Системный анализ - это не только коу .екс матемзтических(формальных), эвристических(неформальных) ияи комбинированных методов(I.Лестед,1971; К.А Лебедев и соэвт.,1988; Р.В.Петров а соввг.,1985; И.В.Бестужев-Ладе и c08bi.,I$S2ï K.ïax'saye ,1988). Только при условии системного подхгда Все эти методы могут относиться к системному анализу. Системный подход предусматривает также прогнозирование исходов б8ктериал>ных менингитов и коррекцию лечения в динамике развития болезни (с учетом многочисленных клинических форм и возможных ослойяеяий;.

îh нестоящего времени не проводилось прогнозирование исходов бактериальных менингитов с учетом клинико-льборатерных и имыуно логических показателей. Нет структурно-информационных ехгм, позволяю:»* провести обследование, анализ и соверкенствование вра чобных решений на различных этапвх диагностики и лечения бактериальных менингитов. Необходима разработка тэСлш: решений, предусиагривавдих определенные условия и соответствующие действия врача в конкретных ситуациях, в том числе и критических.

Дсдъ_рвботы. Изучить некоторые иммунологические и другие объективные показатели в динамике бактериальных менингитов и математическим анализов выявить э&конокерности;,их изменений, обсс-новать возможности использования атих закономерностей в оценке течения, > прогнозировании исходов и коррекции лечения болезни. Предложить принцип моделирования решений при бактериальных менингитах с учетом кплкпвеских и ¿вбсрзторкых критериев пг-г;:сзб.

_3ад§чк исследования:.

1.Установить оптимальный комплекс иммунологических показате-лей^ позволяющих прогнозировать исход бактериальных менингитов и корректировать проводимое лечение.

2.С помогаю многофакторного корреляционно-регрессионного анализа определить взаимосвязи между изучаемыми иммунологическими показателями при различных формах бактериальных менингитов. Показать значение полученных результатов для прогнозирования течения болезни.

3.Разработать принципиальный подход к принятию плановых решений на различных этапах течения бактериальных менингитов на основе структурно-информационной схемы и таблицы решений.

^.Усовершенствовать способы ранней диагностики бактериальных менингитов, обеспечивая тем самым правильнее этиотрспное лечение на ранних этапах болезни.

5.Выяснить ценность методов лектиногистохимии в изучении ммкроглии и других элементов гемотоэнцефглического барьере в патогенезе бактериальных менингознцефвлитов.

На учка обкэн8_и_практическб я_ цен нос ть. Рвзра ботанкгспоссб рвнней диагностики гнойного и серозного менингита с помс^ыо определения активности иелочной фосфэс-азы в нэдосадочной части спинномозговой жидкости (А.с.Й 1406462 СССР), а также способ выявления менингококкового антигене в биологических жидкостях с применением непрямого имыуноферментиого анализа не основе "кодиагкостикуца'Чполучено положительное реиенпе Государственной научно-технической экспертизы изобретений на заявку £46*5271/13/ от 27.и9.У0г).

Ынсгорактсрньш коррелнциоыно-регрессислйкм анализом впервые установлены взаимосвязи между фагоцитарно." активностью нейтро-фильных грэнулоцигев,циркулирующими имыуя.чмми комплексами, кс плементзрной акткзнсстьп сьш-ротки крови, иммуноглобулинами А,Ц,С сыворотки крови Осльных при резличнкх по этиологи/ и клиническим формам бзнтернзльных ме;!кнг$тз-> (менингоэкцефэлктах).

Предложен принцип моделирования процессов планирования врачебной Тактик: лр1: бактериальных менингитах с учетом клинических и лабораторных критериев прогноза. Предложенная структура инфоруационвая схема а таблица решений улучшают диагностику и корреги]*уючее лечение менингитов (мениЕгознцефглитов).

Понизано, что при менингококкемии с кнфекцконко-токсическт есксм развиаэетоя выраженное имцум^де¿-/.щ'.ткое состояние, которое необходимо компенсировать для прогностически благоприятного исхода.

Установлено, что у больных с повторными менингитами длител: вое время удерживается функциональная недостаточность вейтроф! них гранулоцитов. Предлагается гипотеза,что ишукннй ответ в в тих случаях аналогичен гиперчувствительности вэнедленного и па к антигенам соответствующие возбудителей.

Показана возможность применения методов лектиногкетохимии прг. изучении нейроглиального комплексе при бактериальных мени] гоэнцвфздитах. Определено сродство различных лекткйов к микро-гл'.'.и, к алемектсм сосудистой стенки (эндотелию, бззалышм мем-брзнам,волокнистым структурам),а также к пирам/дным нейроцитв!

Пс£су:сякя ,_вш:оскуые_на защиту,.

I .Прогнозирование исходов бактериальных менингитов и контр эффективности лечения возможны с поиощью предложенного "имиун логического мсбиля", вкличаощего определение фагсцитарного ни декса, Фагоцитарного числа, показателя завершенности фагоцито ее, содержания циркулирующих иммунных комплексов, комплемента по/ активности сыворотки крови, концентрации иммуноглобулинов А,Ы,(5 в сыворотке крови. Корреляционно-регрессисншй! анализ с определением абсолютных величин коэффициентов корреляции, уде ноге вес& и знаковой неправленности коэффициентов регрессии и других показателей выявляет "вклад" каждого из рассматриваемы показателей в объектичкую оченку комплекса изменений в оргаш; ме при различных по этиологии и клинической форме бвктериальь менингитах (менкнгознцефалитах).

2.Системный подход, учитывающий все многочисленные звенья цели каскадных реИгдай в дикашке развития болезни, позволяв! проводить прогнозирование и коррекцию лечения. Предложена схе принятия плановых репзний при бактериальных ыекингктах (меню эн-^ег-лтах) в виде структурно-информационной схемы и твблиць решений, с учетом патогенетических этапов развития болезни, « бенностей клиники, воз)" кнюг осложнений и необходимого лечен»

ф

3.Разработанные способы диагностики гнойногс менингита на основе определения активности щелочной фосфетвзы в надосадочной чести спинномозговой жидкости и диагностики менингококковсго менингита с помощью непрямого имыуноферментногс анализе улучшают раннюю диагностику Ослезни.

4.Использование лексика бузины черной расширяет возможности гистсхяукч'-сгоге ксслегсээ::кя кикрсглии мезга человека. Огмс:с— но количественное увеличение клеток микроглии в ткани ысзге в разгаре бактериального мекингоэнцефвлита, сменяющееся деструкцией микреглкоцитов, образованием" патологических гигантски клеток при длительно текущем менингезкцефалите. Обоснована перспективность использования лектинсв бузины черной и Осбовника сна-гиролистнсгс для исследования сосудов мозга в норме и патслогии.

Внедрен/е_П1Олученн1рс_результэгсз. По материале»« диссертации издано:"Методические указания пс интенсивной терапии в клинике инфекционных болезней для иностранных учащихся",Львов,1936,-40с "Интенсивная терапия в клинике инфекционных болезней"(методические рекомендации),Киев,1988.-30с, "Методические указания по процессу остановки диагноза и лечению бактериальных менингите« для иностранных учащихся",Львов, 1991.-14с. Издана книга "Ггс-'ные менкнгиты"-К.:Здороз''я,199и.-1б0с, Получено авторское свидетельство СССР N.-1406482"Способ дифференциальной диагностики гнойного и серозного менингите".получено положительное рекение Государственной научно-технической экспертизы от 27.09.9Ur на заявку К 4695271"Способ выявления антигена менингококка С".

Результаты работы дслохены не заседаниях Львовского оСлэст-ного общества инфекционистов (1988,1989,1990,19Э1гг);Зсессвзной конференции"11енингококксв4я инфекция и гвейные менингиты", Архангельск,1986; I съезде эпидемиологов^ инфекционистов и гигиенистов Туркменистана,Ашхабад 198ь;У1 конференции Ерезенекого института усовершенствования врачей,Ереван 1987; 3 съезде инфекционистов УССРДарьков 198«; Всесоюзной конференции"с!шзоото-логия,эпидемиология, средстве диагностики, терапии и специфической профилектики инфекционных болезней, общих для человека и животных",Львоз 1988; 1У съезде республиканского научного общества зрэчей-лаборантов,Ворошиловград 1989; и Всесгшпсй ксн-ференциг"Иен:;игокскков?л инфекция и гнойные менингиты",Новосибирск 1990; 12 Международной конференции по лект^н:-:?«,Калифорния 1990.

Публикация ¿е^зультатсв ксс ле^гег^я. Натер капы ^»;ссе]тзцкк

- и -

опублккэвены в 24 работах,одна аз них- за рубежом.Издана монография "Гнойные менингиты",К.:3доров"я.-1б0с.

и ст£укт2.ре ^ссертв^ии. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, включая 33 таблицы, 3 рисунка, 9 фотог^фий, сгруыурно-инфорлционную схему и таблицу решений, 4 гс1ггсг.:.'к из истсркй болезни. дис?р.р?5Ш1Я состоит из введения,

г. пв, заключения, выводов и списка использованной литературы,из 136 отечественных и 50 за^убекных авторов.

Не ноех этапах выполнения данной работы консультативную помощь ок зываи академик АМН, профессор,заведующая кафедрой инфек цгснню болезней Санкт-Петербургского мединституте им.академика И.П.Па^оьа Е.П.Шувалове, аа «то автор выражает ей искреннюю ирг. т: зольность.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Матс-;.;злк и мето^^исследования. С целью изучения основных во;'росс-. в оЬьеме поставленных задач проведено комплексное клиник о-ик:.;зшслсгическое обследование 288 больных бактериальными меиинп':':ам:'(иош1кгознцефалитеми). У 218 Сольных была менингокок-ковая ? мелодия болезни, у 31-менингиты и менингознцефалиты плев мокок>::.вой этиологии, у 30 больных был гнойный менингит неуста-нсзле::у:.й этисгогки, у 9 большлс был стафилококковый сепсис, ослошелный менингитом. У 10 больных отмечался повторный менингит.

У 39,3$ больных диегноэ подтвержден выделением бактерий из спинномозговой жидкости (СИ), у 1и,1£-из крови, у 75% больных обизрукеьы антигены бактерий в СШ. У 39 болькых(13,5£) не удалось ¿^делить бактерий или обнаружить их антигены.

В качестве контрельной группы обследовались ранее не болевшие менингитом (кровь 14 доноров;. Кроме того,в процессе отработки ыстсдик исследования, было дополнительно обследовано 26 бо::ьны> лирусным серозным менингитом и 3 больных туберкулезным менингс.-нцефалитом.

Ыетс.'ом векткногистохимиЕ изучен мозг после аутопсии 7 умерших с к .авичееккн и патслогоанатомическим дивгнозом "бактериальный меь"'.нгоэнце£|ЭД2т". В качестве кенгреля использован мозг 3 лиц, по-, ибакх от несчастных случаев.

Обе..-довакие бсльт гнойруми менингитами(мснингоэнцефали: ыи) вк;;,чалс:1)ликьо1)с,у18;"ностику,2)бэкте?иоскош1ческое и бак-терислс. г.чьское исследование крови,носоглоточной слизи,СМ1 и других хзтериелсв от больных,3)и1'.цунслсгическое исследовение

крови и си1»4)кожные диагностические пробы,5Инструментальные-методы.

При общелвборэторной ликвородкагностике изучали давление, прозрачность CU1, цвет, клеточныЯ состав,количество белка,глобу-линовые реакции(Панди и Нонне-Апельта),концентрацию сахара и хлоридов.Общелебораторный анализ СИ! не всегда дает возможность разграничить гнойные и серозные менингиты, поскольку результаты исследований при различных формах и в отдельные периоды болезни могут не соответствовать активности патологического процесса. Улучшить дифференциальную диагностику гнойного и серозного ме-нин£итв помогал разработанный и внедренный нами" способ дифференциальной диагностики гнойного и серозного менингита" с помощью определения активности щелочной фосфатезы(КФ 3.1.3.1) в нь-дссадсчнсй части CMI(A.c.te 1406482). Результаты проведенного исследования указывали, что активность щелочной фосфатазк в надо-садочной части СЖ в 3,5 Е/л и выше можно считать признаксм гксй-вого менингита.При серозном менингите активность фермента в СШ не превышала 2,5 Е/л. В качестве субстрата использовали с«!есь ^диамонийно.1 соли паракитрофенилфосфэта с глюкозой.

Бактериальные антигены в СМХ определяли с помоцью встречного яммунозлект?офореза(У.Б.Титсв,Е.;;.Луцик,1У9С).Усни]ггс:::2:ксвые гн-тигены определяли с помогу реакции коагглютикэции(г!.Б.?итоь, Б.Д.Луцпк,199и), а также с помоцью разработаиного кммунофермент-ного непрямого метода(получено положительное решение Государственной научно-технической экспертизы изобретений на заявку К?4695271/13/ от 27.1?.90г на"Способ выявления антигена менингококка С").

В дг.:-:эми::е болезЕи определялись в крови фагоцитарный индек^ (ФИ),фагоцитарное-числом),показатель завершенности фагоцитоза (ПЗС),уровень циркулирующих иммунных комплексов(ЦИК),комплементарная активность сыворотки крови(КАСК),концентрация иммуноглобулинов A,U,G сыворстки крови.Фагоцитарную активность нейтрофиль-ных гранулоцитов(ФАН) определяли по методике В.М.Берм£на и соавт. (1958).В качестве тест-микроба применяли живуп суточную культуру золотистого стафилококка.При изучении ФАК иселолсвали показатели поглощения и переваривания.СИ является проценте»' фагоцитирующих непрофильных гиекулецктог от общего их ч::с;.э л'-i- среднее число ^егсцлтированк--.х 1й:крсоргаы'.эиоь,п;.ихсу1Ят^сся v:a один гоцит.Показатели поглощения сравнивали в динаиике.Пс<- отношение фагоцитарного числа после L2C минут инкубации к Ф4 Зи минутной . ннку^яц'"'- ■ H2i suit единицы указигэет не внутриклеточное размно-

женив поглощенных микроорганизмов.Уровень ЦМ сыворотки крови определяли преципитацией 3,5% полиэтиленгликолем(1£.Ш£еоп ,1977) ЖАСК-пс методике,описанной в руководстве £.Ке0от(х9б8),-концентрацию иммуноглобулинов-методом иммунодкффузии в агаровом геле (О.МипсШ. ,1970).

1з :;г-струыентальных методов дифференциальной диагностики ис-польаовгаи нейроофтал: колсглческке ьссяедоб&ние,эхоэнцефалогрвфик реоэнпе^логрвфию,эдектроэадефалогрв15кю,компьютерную томографию.

Провален многофакторньй корреляционно-регрессионный анализ из] чаемых ^¿шун с логических показателей у доноров и у больных с этиологически и клинически разными формами менингитов(менннгоэнцвфа-лжтов) с помощью пакета прикладных программ для медик о-бя о логической статистики на 1С ,1975).Анализ полученных машинограмм проводили с помощью практикумов и руководств^.В.Алек-сандгсв и соавт.ДУЭО ;А.Т.1арцоза,1990; Н.С.Мисюк 1975,1987).

С пс:осью линейных ретзкжих правил(Байесов подход) проведен поиск"п^огнссгических параметров/коэффициентов/"при сравнении анамнестических,клинико-лабораторных и иммунологических показателей у больных с повторными бактеривльныьк менингитвми и с бакте-ривльны1Э( менингитами со стойким выздоровлением.Математическое определение условной вероятности симптома ( Б) при данном заболевании (Б ) определялось по формуле 1(Л.Лвстед,1971).

•орчулч1; р(а/о)—^^ — причем исключались случаи, когда

) I, Р( в) равньГО". Для расчета прогностических коэффициентов поменялась методика,разработанная Е.В.Гублером(1978).Соглас но этсл методике прогностические коэффициенты для каждой градецк вычисл-.лнсь по формуле 2.

Форсла2: К= «гДе ) и *Ч ) частоты гра-

даций п:*-знака ( 8) при исходах А и В.

На заключительном этапе исследования была составлена структур но-инфгрмеционнзя схема(СИС), где за счет обрэтной связи постоя* но учитывалась информация о результатах регулирования. В качестве инструмента описания потоков информации внутри функциональных бло:ов СИС предложена таблица решенйй(ТР). ТР -инструмент функционального анализа процессов приняа/.я плановых решений (врачебной тактики) в каждом конкретном случае.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСЛДБШ.

¡.Результаты обследования осльиых кенкнгококксвой инфекцией.

У ?? больных оыл -венкнгококковый менингит со ередкетяжеиы

течением,у IOI-менингококковый менингит с тяжелым течением, у 14 больных-меникгококковыГ. менкнгоэнцефалит, у 31 бсльного-раз-личные клинические формы менингококкемии. У 89% больных менин-гококковая инфекция развивалась остро,иногда внезапно. У 36,4/6 больных диагноз был подтвержден выделением менингококков из CU1, у 4,3^-их выделением из крови,у 55,156-их выделением из носогло-тсчноГ. сл;;з;:.У 8?,больно ьгенингогокксзк:' а.-:-.«гек был о?нзрушен в CUI.7 73,4;» больно выделяли менингококк серстипа С или обнаруживали его антиген,у остальных больных был менингококк се-ротийа*А.

Отягощенный отдаленный анамнез у больных менчкг-ококковым ме-вингитоу(менингозндефалятом) отмечен у 21,4$ больных. Отягощенный ближайший внвмнез 6íji у 4U,I% больных.

Сс&чно на 2-3 сутки развивалась типичная картина менингокск-кового менингита(менингос-нцефалита) с выраженными оболочечныии симптомами и гнойной СЫХ.

У больных с менингококковой инфекцией в обсем анализе кроьи был характерным лейкоцитоз,увеличение процента нейтрофильиых гра-нулоцитов,анэозичофилич,мсноцитоз,увеличения D09. Для установления сравнительной диагностической ценности облего анализа кпо— ви мы ввели понятие оилиц*оцитзрнсм индексе"С*х)и вычислили его при различных бактериальных менингитах. У бслькнх с ненингокок-ксвым менингознцефалитом "лимфсцигарный индекс"(И) составлял 10,15+0,01) и был достоверно более низким по сравнению с ЛИ при средне-тяжеломtiH=Ot28tO,04) и при тяжелом течении(ЛИ=Ю,25+0,02) менингокскковсго менингитв(Р <0,01).У больных менингитом с сопутствующей менингококкемие!: и инфекционно-токсическим шоком ЛИ (0,^6+0,23) достоверно выще(Р< 0,1)по сравнению с таковым у больных менингитом с менингоксккемией, но без- инфекционно-токсичес-. кого шока(Лй=С,14+0,03).Следует отметить, что у больных менин-гококковым менингитом в сочетании с инфекцискко-токсическкы ео-кос часто отмечался низкий цитоз в СМЖСУ 8 больных из 12 цитоз в CUX не прсвкаэл 500.1Сбклеток/л и,соответственно, был низким бе::ск).Ни в одном случае не былс белкоьо-клетсчисй диссоциации.

Усредненное результаты иммунологического обследования больных с тякелпм течением менингококковогс менингита показывают, что фагоиитарныг. индекс(02) достоверно нике нормы, как в разгар болезни,так перед выпиской больных из стационар.Повышенный в

'в^лим-.оцитарный индекс - отнесение лимфоците* к сумме всех bt tv.» ий?': ткхгигъиых гоеул-яеиитов.

в остром периоде показатель завершенности фагоцитоза(ПЭФ) не вормальзуется ж перед выпиской больных из стадионара,хотя фагоцитоз к эавериен(тэбл.1 и 2).Достоверно увеличивается,по сравнению с "кормой",концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК),их уровень также не нормализуется перед выпискойбольных. Дс-стове, но уменьшается в разгар болезри ксмплеуентарнвя.'активность с^срс^ки крови(КАСК) и увеличивается,^ этот же период бо-жезни,и!.^¿оглобулиа А.У больных с тяжелым течением менингскок-вового менингита (пеф'ед выпиской из стационара) показатели КАСК нормали-.уются, достоверно увеличиваются иммуноглобулины и и О.

Из кснцецциипимиунологичвских мобилей",предложенной Р.В.Петровым в Т983г следует, что для оценки иммунитета решающее значение име.:т не только количественные изменения показателей при раз-яичных состояниях, но и сбалансированность взаимосвязей между показателями. Изучение баланса взаимосвязей с учетом их силы и направленности является тонким инструментом познвния иммунной системы, дающим результаты, в которых подчас трудно разобраться (К.АЛессдев и соевт., 1988).Клинические иммунологи подчеркивают, «то для практического зыхода необходимо накапливать фактический матерлал и отбирать из всей массы взаимосвязей только те, которые харе чтеризуэт спределеннуто патологию с последующим их использование:' для диагностики и прогнозирования.Ыногофакторный корре-ляционнс-регрессионный анализ дает нам такую возможность.

Исслгдование фермы зависимости между изучаемыми иммунологическими показателями методом многофэкторногс корреляционно-регрессионного авали38 показало,что связь между показателями может быть вк]'Э2енв с помесью уравнения мхожественной линейной регрессии: У=а0-^х^+а2Х2*азхз+84х4+85х5+8бхб » где У-зависииая пере-меннаяСлВФ), в0-свободный член регрессии,е^ -коэффициенты регрессии, х^_^_незбвисииые переменные,соответственно х^И, ЦИК, х3-КАСК, ,Х5~1в и ,хб-1ь а Лак как ФЧ и ПЗФ сильно

коррел!;розаны, фактически ПЗС вычисляют из фагоцитарных чисел, то ФЧ к* включили в уравнение множественной линейной регрессии.

У бс:'ьиых с гят^ши течением менингококков ого менингита связь

между и другими изучаемыми показателями(в разгар оолезни)

выражыпсь следующим уравнением множественной линейной регрессии:

У*1,21г4-0,0018х1-0,004хг-0,0013х3+0,и205х4-0,0133х5-0,0036х6

У этих же больных перед выпиской из стационара было получено

следух^ее уравнение: п ч1 ,

^ ».О^'О^О^х ,+0,0< -0,ООрЦ+^ООЗЦ-О (>т*$ +0,00*5^

Таблица I

Фагоцитарная активность нейтрофильяых грчгнулоцитов у доноров в у больных бажтеркадьными менингитами (менингоэнцефалигами).

Диагноз

Доноры

ИенлпгококковыЙ менингиг(тяжелое течение)

Разгар болезни 45,84+7,30 3,74+0,25/3,66+0,21 0,98+0,06

Перед выпиской 55,68+10,04 4,67^,21/4,30+0,19 0,92+0,07

Ненингококкоиия+ менингит

Разгар болезни 46-12+11,75 3,56+0,9/3,74+1,1 ,1.05+0,09

Перед выпиской 54,12+ 9,79 4,3450,3/3,94+0,3 -0,9150,16

Пневмококковый менингоэкцефалит

Резгар болезни 47,3+10,6 3,91+0,12/3,83+0,4 0,98+0,16

Перед выпиской 52,2+3,73 4,0$+0,27/3,>7+0,35 0,93+0,15

Бактериальный менингит неустановленной атьолсгии

Разгар, болезни 44,6+9,72 3,82+0,38/3,74+0,27 0,98+0,32

Перед выпиской 49,9+12,6 3,40+0,32/3,91+р,24 0,89+0,12

Повторный бакте-. риальный менингит

Разгар болезни 43,6+7,42 3,71+0,21/3,81+0,28 1,03+0,11

Педед выпиской 49,5+7,71 4,45^0,17/4,58+0,21 1,03+С,1и

ФИ, ФЧ, ПЗФ в где хх-среднее арифметическое, -среднее квадратичное отклонение.

Уравнения мнскестзеннсй линейной регрессии позволяют нам вычислить ПЗФ (У) при наличии данных о независимых переменных. Они даст возможность сревнить экспериментально полученный аЭФ для каждого конкретного больного с теоретически возможным(рассчитанным) ПЗФ.

Для сравнения приводим полученное уравнение множественной линейной регрессии при обработке иммунологических показателей здоровых людей:

У=0,7505-0,004х1+0,001х2-0,006х3+0,190х4-0,026х5+0,011хб

!фегсцитарный !Фагоцитярное число Шоказатель

индекс в % ¡-ад Т20 !заверпенности

! ( фи ) !лБуЖ«и!!убЖ ф|5|Щтоза

6:7?+ 3,7 5,*5+0,17~"/3,58+ 0,21~ 0,65+0706 ~

Та блящ 2

¡екоторые показателя иммунитета у доноров и больных бактериальным* менингитами (мснингоэнцефалятвми)

Диагноз ! усл.ед ! КАСК,ед.СН50 ! Иммуноглобулины,г/л Х(±

_________ Х^Яг _ _ . . С 11*111111 5 11 ?! 11С 111

Доноры 45,14+20,4 56,614,16 1,6510,27 1,01+0,27 12,78+2,54 ниягококковый менингит(тяжелое

чение) в разгар болезни 175,16163,79 45,01+1,97 2,33+0,67 1,94^1,62 14,42^1,24

ред выпиской 1 150,75+122,49 50,72+9,77 1,96+0,53 1»ТВ+-1,Об 17,42+4,37 . ______а — — _ — —--—----— —------------—--— —--------~--

»-»

яингококкемия+менингит

Разгар болезни 242,75+182,25 36,52+11,92 1,65^0,72 1,5511,09 12,86+5,94 '

Перед ВЫПИСКОЙ 137,75+156,92 35,45+ 9,20 1,84^0,28 I,14^0,08 18,43+1,86

евмококковый менингоэнцефалит

згяр болезни 208,6+266,9 53,1+27,7 2,33+0,73 1,12+0,19 13,114,71

ред выпиской 178,0+237,4 46,1+13,8 1,98+0,15 1,96+0,91 19,6+5,0

ктериэльннй менингит яеустанов-

нно»1 этиологии в разгар болезни 283,9+165,2 41,13+14,7 2,62+1,95 1,17+0,47 13,45+3,75

Перед выпиской 205,56+77,96 49,1+4,78 ( 2,13+ 0,9 1,46+0,29 15,99+2,61

вторный бактериальный менингит

Разгар болезни 178,7+142,8 46,9+24,92 2,11+0,65 1,15+0,26 14,114,51

Перед выпиской 146,11147,4 41,5+12,95 1,7410,51. 1,7^0,34 17,9+6,11

- среднее арифметическое; - среднее квадратичное отклонение. .7

Тесноту связи между признаками, включенными в уравнение»характеризовали матрицы парных коэффициентов корреляции. У больных с тяжелым течением мениигокскксвого менингита(в разгар болезни) количество взаимосвязей возрастает по сравнению с донорами.Выявлены достоверные взаимосвязи у больных между Igp и СИ, ig й и КАСК, КАСК и ФИ, ЦИК и ПЗФ(в разгар боле'зки).У этих же больных перел выпиской из стационара достоверные взаимосвязи отмечаются между i^uи ПЗФ, мехду КАСК и ЦИК. Возможности ълияния изучаемых показателей на ПЗФ оценивали также яри анелиае таблиц рязлйжения общей вариации на факторы. Анализ показал, что у больных с тяжелым течением менингококкового менингита(в рззгар болезни) чаибольшее влияние ва ПЗФ оказывает ЦИК, перед выпиской больных из стационара наибольшее влияние оказывает иммуноглобулин У.

Всесторонний анализ иммунологических показателей позволил сделать вывод, что при менингскскковем менингите развивается трапзитерное иммунодефицптное состояние(повышен П3£ в разгар болезни и перед выпиской, достоверно увеличена концентрацля ЦИК, уменьиена КАСК и др.).По-видимому, транзиторный иммунодефицит у больных с тяжелым течением менингококксвого менингита не требует срочной иммунокоррекции, но его следует учитывать в период реабилитации для предупреждения повторных заболеваний.

IЛ.Результаты обследования больных менингококкемией.

У 16 больных отмечалась менингококкемия в сочетании с менингитом, у 12-менингококкемия в сочетании с менингитом и инфекци-сннс-токсическт: покой, у 3 больных была менингококкемия без менингита.По нашим данным частота клинический проявлений менин-гококкемии увеличилась с 5% в 1966-1968гг до 15,4% в 1969-1971г, и до 25,1% в 1986г(Б.Д.Луцик,1986).Наиболее поражаемым контингентом были дети до 1979г в возрасте до 5 лет, с 1963 г значительно увеличилось количестве детей в возрасте до 3 лет.

Наличие отягощенного отдаленного анамнеза отмечено у 22,6% больных. Отягсаенный ближайший анамнез был у 35,5% больных. В первые дни болезни поступило 20 бсльных(64,5%). У всех больных менингококкемия протекала тяжело.

При анализе иммунологических показателей у больных менингитом в сочетании с менингслоккеиие? связь между ПЗФ и другими кзуча:лыми показателями (в рггзгор оолезни) выражалась гледующим урввн -'.пси множественной линейной регрессии: У=1,23^-0,^2x2 -0,0x^-0,0^1x3-0,063x^+0,061x5-0,003x5

7 втих больных перед выпиской из стационара получено следующее ура^.еяие:

У=-1,1358-0,C02Xj+0,0х2-0,026Xj-0,4x^+3,267х5+0,OC-IXg

Тесноту связи между признаками,включенными в уравнение, хара-ктериэог-чи матрицы верных коэффициентов корреляции.У больных менингитам в сочетании с ненингэкоккемией( в разгар болезни) до-(.lüiep.-bt взаимосвязи отмечены между С2 и ЛЗ&, а тск.-.>е между 1Ь к м L; g.У этих же больных серед выпиской из стационара достоверные взаимосвязи огмечелы между ФИ и Ig А ,е также между КАСК •л Ig и .При анализе таблиц разложения общей варигцпи на факторы следует, что у больных менингитом в свчетании с менингококкемией в розгер бслезнв и серед выпиской наибольшее влияние на ПЭФ оказывает г^-унсглсбулин U.

Усред.-.^нные результаты иммунологического обследования больных непиг гитс-и в сочетаь*;к с менингококкекгей псказыв8ет(тебл. I и 2),ч.о ФИ, ФЧ,КАСК достоверно ниже нормы в разгар болезни. У больных в рээгрр болезни фагоцитоз незавершен,перед выпиской больных '.j стационара он становится вавершекны;:. Значительно увеличивается концентрация ЦИК, их уровень не нормализуется и пе-;ред выпгсно»"*. больных из стационара.

У бсиспиг-гитси в сочетании с менкнгскоккемиеР.,осложненной инфеы.онно-тохсическим шоком,отмечается резкая иммунологическая недостаточность(снижены показатели САН, фэгецитез неза- , вершен, снижечр КАСК, снижены иммуноглобулины). Следует отметить, что усpf.-. £н::не показатели имеют меньшую диагностическую и про-гностиче- ¿ю экачимссть, чем конкретные их величлнк в динамике ¡болезни у конкретного больного. Известно,что к териолэбильныы опсоникь!' откосятся коыпеченты комплемента, а к термостабильным - иыиуног...;бул;:ны Cj к Gj человека. Данная концепция позволяет предпелег.:-гь,что, кроме недостаточности фагоцитоза, нарушено качество опссиизацо у больных менингитом в сочетании с менингококкемией и ИТШ. Состояние с низкими показателями ФАН, с незавершенным фагоцитозом, с нарушением качества опсониьации, по-видимому, требует имиуьскоррекаш. Вследствие перенапряжения иммунной системы может-нбстулить некомпенсированный срыв иммунитета, з°. вершащийся молтчг.оснш: септический процессом. Нам кажется, ч*с такой срыв иммунитета мы наблюдаем при фулминантном течении !.:енингококкемки.

2.Результаты обследования больных пневмококковый

СреАИ o&jie&o&Wk? Ильных ^ДУкМИе

мы: пневмококковый менингит у 9 больных, пневмококковый менинго-анцефалит у 20 больных, пневмококкемия у 2 больных.Под вешим наблюдением находились, в основном, сольные с тяжелым течением пневмококковой нейроинфекции(87,1/8). Появление очаговых неврологических симптомов, иногда на первый или второй день болезни, отличало пневмококковый менингит от менингоноккового. Очаговая неврологическая симптоматика отмечалась у 67,7^ больных. У 8 бо-ных с вторичным пьевкококковым менингсэнцефалитом был отягощенным отдаленный «н8мнеа, отмечалась склонность к затяжному реидди- -вируюцадг течению. 7 5 больных были клинические симптомы отека-набухвши? могза при поступлении,

В общем анализе крови больных пневмококковым менингитом(ме-ингоэнцефалитом) отмечались лейкоцитоз, увеличение процента ней-трофкльных гранулоцитев, «нэозинофилия, моноцитоз, увеличенная СОЭ.Лись у двух детей с крайне тяжелым течением мениягоэнце;али-та, длительным коматозным состянием, затяжным течением болезни, общий анэ-лз крови был в пределах возрастной нормы, что уже свидетельствовало об отсутствии адекватной защитной ренкцик на пневмококковую инфекцию. Эти данные подтверждают положение, что норкоцитсз и,тем более, лейкопения прогностически неблагоприятны при пневмококксвой неВрсинфекции(В.И.Покровский и соавт.1987). У всех больных был еизким "лимфоцитерцый индекс"(0,03-0,28), тогда как у здоровых людей он составлял 0,41-0,47.

У больных пневмококковым менингоэнцефалитом связь между ПЗФ и другими изучаемыми показателями(в разгар болезяи) выражалась следующим уравнением множественной линейной регрессии: J»I,4842-0,015хх+0,0х2+0,OOIxj+O,099х4-0,411х5+0,025хб 7 этих же больных перед выпиской из стационаре было получено следующее уравнение:

7=1,2799-0,01x^-0,001х2-С,0С9х3+0,325x^-0,061х5+0,014% При анализе матриц парных коэффициентов корреляции выявлены достоверные взаимосвязи между ФИ и ДИК, а также между ФИ и lg о (в разгар болезни). У этих же больных перед выпиской из стационара достоверные взаимосвязи отмечаются между ЦИК и КАСК, 1ьМ и lg о . Анализ таблиц разложения общей вариации на факторы показал, что у больных с пневмококковым менингоэнцефалитой( в разгар болезни) наибольшее илляние не ПЗС- оказывает 1в * , у этих же больных перед выпиской из стационаре наиоольшее влияние на ПЭ4 оквзивают lg А м КАСК.

Всесторонний анализ результатов иммунологического исследова-

щи у больных с тяжелый течением пневмококкового менингознцефэ-дкта позволял сделать вывод, что у данных больных развивается недостаточность нейтрофильных гранулоцитов.Наблюдаемый вторичный вммунодефящ« более выраженный по сравнению с менинговокковым ме-н7.нгитом(юлее низкая ФАН, чаче отмечается незавершенность фагоцитоза, значительные колебания КАСК и концентрации кммуноглобу-¿Oi. j. П с—.) и дим ому, транзкторньй иммунодефицит у бсльньи спьев-мскокчовки менингоэнцефалитом не требует срочной иммунокоррекции, во его следует учитывать в период реабилитации для предупрежде-лш псвтср:^ых заболеваний.

З.Резуо>татй обследования больных бактериальными пени» гитами неустановленной этиологии.

7 15 больных бактериальным менингитом и 15 больных бактериальным менингээнцефалитом обнаружить возбудителя не удавалось. 8то связано с раннин^до исследования CHI и других материалов) применением антибиотиков.

Откгощг;:ный отдалений анамнез был у 10(33,3/е)бсльньа.0тяго-кеяный блигкйшй анамнез отмечен у 23(76,7$) больных. У всех больных било тяжелое течение болезни. У 6 больных при поступлении были с.гдорсги, у 5 больных отмечен сопор.

У всех .'ольных в общем енализе крови отмечен лейкоцитоз, увеличение процента нейтрофильных гранулоцитов, монсцитоз, увеличенная СГЭ,илимфоцитарный индекс" был низким (0,07-0,22).

У больных бактериальными мевиягитами(менингоэнце$злктами) неустановленной этиологии связь между ПЗС и другим;: изучаемыми иммунологическими показателями (в разгар болезни) вызз жалась следующим ур2внен;;ем множественной линейной регрессии: У=1, 4£ 5-0,01 Ix- +0, ОХ2+0,012x3-0, 068ха-0 ,436х5+0,02xg У этих *е больных перед выпиской из стационара получено следующее уравксцие:

У=2, %91-: ■, 009ххЧ) ,002х2Ч) ,023х3+0,008x^+0,317х5Ч;, 041хб Пу-и вкалг . е матриц парных коэффициентов корреляции достоверные взаимосвязи выявлены между КАСК и lg д, а также между ПЗФ и КАСК(в рэ. гвр болезни). У этих ке больных перед выпиской из стационара .стоверные-тееимосвязи отмечаются между ЦИК и ФИ, ФИ и Ig о , С/. Hit ж , ЦИК и lg а.Анализ тэблиц разложения обшей вариации кз факторы показал, что у данных больных(в р=згэр болезш неибольсее влияние на ПЗФ оказывает м и КАСК, пс;ед выпиской из стацконара-каибольшее влиять оквзывэет иммуноглс булин G • IbcreoTopoHHntt-ре^цьт^таа ктпунояьгнчесмго tfccji^

кия показал,что у больных с бактериальными менингитами неустановленной этиологии развивается транзкторяое иммунодефидитное сос-тояние(ниакая ФАН, наиболее высокие ЦИК в разгар болезни по сравнению с другими фермами бактериальных менингитов,снижена КАСК, увеличивается концентрация иммуноглобулина А).Фагоцитоз завершенный, как при поступлений в разгар болезни), тек и перед выпиской болък-х из стаппснзрэ. По-ьиди«ому, наблюдаемый транэиторкый иммунодефицит не требует срочной иммунокоррекции,во его следует учитызеть в период реабилитации для предупреждения рецидива иди повторного заболевания.

^.Результаты обследования больных бактериальным менингоэн-це^алитом аа фоне стафилококкового сепсиса.

У всех больных был отягощенный отдаленный анамнез. Тяжелое . течение болезни было у всех больных.

У всех больных в общем анализе крови отмечен лейкоцитоз, увеличение процента кейтрофпльных грапулоцитов, моноцитоз,увеличенная СОЭ,млим^оцитарный и.-:декс" был низким (0,08-0,25).

При иммунологическом обследовгнии отмечено значительное снижение Фй(в разгар менингоэнцефалита),снижалось фагоцитарное чке-ло(дс 3,57/4,18). П5Ф в разгар болезни и перед выпиской из стационара был выае единицы(фагоцитсз незавершенный).Содержание Ц.ТК было повышено в разгар бслеэни, значительно колебалась КАСК(ст 34,7 до 64ед.СНзд в разгар болезни).Концентрация иммуноглобулинов твкже знэчително колебалась у каждого конкретного болькогс.

У четырех больных после перенесенного менингоэнцефалита наблюдались остаточные явления: астенический синдром с реактивными наслоениями, эпилептический синдром в сочетании с органической демегиисй, спинальяый арахноидит.

Неблагоприятными сочетанием для больных пожилого возраста были мекингиг(ме;:ккгоэнцефалнт), гнойный паротит и пиелонефрит. Несмотря на интенсивную терапию больных с таким неблагоприятным сочетанием (5 :еловек), менингит прогрессировал, возникали несб-рвтиаце изменения центральной нервной системы, сопровождающиеся астенкзацией больных,нарушением трофики и другими несовместимыми с жизнью ио1-енениями.

5.Результату обследования больных повторными Сгчтеутдьнкик менингитаин.

У всех больных с рецидивами или повторными бактериальные н е ни и г и та ми (ие ни кг сэ нцс: чЭ л и т а ми) был отягощенный отдаленны:', анамнез. При рецидиве вдр певторкок заболевании бактериальным менингитом. клиника ме/а сЬоц особенност/ij острое чада.^о Родезии

с потерей сознания в первые «асы болезни, значительные иэменени в ОЛ(гысокий цитоз и значительное увеличение белка в CMI такхе в первае часы болезни), преобладание знцефалитических симптомов относитсчьвп быстое обратное развитие симптомов энцефалита ва фоне вде;:эатной терапии, значительное отставание данных лабора-торвогс обследования от клинической симптоматики и субъективно! самгчувствия.

У Сч.'»..ных noBïcoiûiK бактериальном меникглтомсменингоанцофали том) связь между ПЗФ и другими иммунологическими показателями . (в р'згар болезни) выражалась следующим уравнением множественно ликс;;нсй регрессии:

У«1Д981-0,0044Х1-«-0,ОХ2+0,0004хз40,0889Х4-0,0995Х5-0,0046Х6 У эти:; же больных перед выпиской из стационара иолучево следующее ургьненне:

У=1,ОБ I'3-С,0012x^-0,0002х2-0,0058х3+0,1229x4-0t0095x5+0,0021g

При янализе матриц парных коэффициентов корреляции достоверные взе. <юсвя.эи(в разгар болезнг) отмечены между KICK и ПЭФ, it ^ к ФИ, Ig. M и ЦИК. Перед выпиской больных as стационара диез о1ч :>яые взаимосвязи отмечалась между ■ XiCK, ЦИК и ФИ, ig к с ПАСК, КАСК и ЦИК. Аналив таблиц разложения общей вариации на -актеры показал,что у больных с повторным бактериальным менингит разгар бслезни) накбсльшее влияние на П8С оказывав имггупсгг-буглны А и U, пер§д выпиской больных из стационара -наибольшее влияние оказывал 1в а .

Всес.сропний анализ результатов иммунологического исследования пок:зал, что у больных повторными бактериальными менингитам (мен?;: озкцефалитами) развивается функциональная веполноценное! нейтр^илькых гранулоцитов, причем восстановление их активности не Н-С-7П8СТ и перед выпиской больных из стационара (достоверно ниже нормы 4M, 4>Ч, достоверно выше нормы ПЗФ,фагоцитоз чаще не-88Bepï^ кчй). Сагоцктоз не только освобождает организм от инфек ции, не является необходимым звеном в процессе формирования про тквор.н'.",с:<циокного гуморального иммунитета, презентуя антиген лкмфоц*хви(К. Bahn et al, 1981; Ндвро ,I987j. Презентации предшествует п;;оцессинг антигена: егс расцепление лизосомальными фермсгыии на ниокттолек/лг.рные фрагменты, несущие распознаваемые Т-хелпсрами детерц:::-:ацты, способные соединяться с молекулой аьчнгена гистосовмесммости сингекного макрофага. Фагоцитоз MD2.CT с.уть незаверенным при наличии у микробов факторов, блокирующих кх разрусепие в фаголизосомах или снижающих активпость фагоцитозе. В обоих случаях чаетт чужетнлнпго янтиряннпгг мят«-

риала будет сохраняться. В первую очередь должны сохраняться ибо компоненты, очень похожие на собственные структуры хозяина, либо структуры, защищенные ст действия ферментов. 1слк учесть,что фагоцитоз микробов осуществляется в фаголизосомах, а распознавание опосредовано авгнгатми гистосавместимости, то неиболее вероятными структурами хозяина, обеспечивающими "коисервациюпантигеяов мгкрст«, должны быть апткгенл ксиплсугз гхстос свуест;:мост;: .'Процесс с незавершенным фагоцитозом сопровождается длительной лер-систенцией бактериальных антигенов. Наибольшей длительностью хв-рактериеуется персистенция антигенов в лиифо^емоповтической системе.

Учитывая приведенные выше освов-ые положения классической концепции антибактеривл! ноге иммунитета, в также выявленную нами функциональную неполноценность Еейтрофкльных гранулоцитов у больных с повторными бактериальными менингитами, можно предположить, что наблюдаемый иммунный статус подобен гиперчувствитсль-ности замедленного типе по отношению к антигенам соответствиях возбудителей.Совокупность клинико-лэберэтервых данных позволяет предположить, что у больных с повторными менингитами(мениигсэн-цефалитвми) развивается форма иммунологической недостаточности зс своим органом-мише:-ью. Таким орган ом-ми сенью может быть гена-гоэнцефалический барьер, точнее его элементы(перициты, нейроглия л др.)»Уч1*тываЯ рексме;;деции Р.В.Петрова и соавт.(1988), ату группу больных следует включить в первичную группу риска по кмму-зологическоЛ недостаточности^ члены гртппы должны стационарно обследоваться в условиях специализированного отделения имуунопа-гологии для дальнейших реилмендаций по устранению иммунодефици-

Г*. !

Методом последовательного статистического анализе(Байесов

тсдход) бкла проанализирована совокупность анамнестических, кли-мко-лабера торных и иммунологических показателей у больных с решив ирупщк:.! или повторным бактериальным менингитом(менингсэкце-¡>алитом) и составлена таблица прогнозирования рецидива или пов-герного эаослевания(табл.З). Отобрано 8 признаков с их града-1игии(получснс 17 различии ситуаций из 42 рассмотренных).Вычис-1ень пороги прогноза рецидива или повторного заболевания и стсй-юго выздсрс-влекия, которые соответственно составляли +27 и боль-;е и -23 к ыенья^.Зе ;;огустимую слиб:;у при рецидиве мы приаяли

а при стсПко* выздоровлении 0,2>е. Подсчет суммы прогкости-[еских критериев лрозсдг.тся путем алгебраического суммирования соэффицусктсв в той псс;юдовэтсльност:;, в которой признаки распо-

аоженк в разреботаиной таблице.

Таблице 3.

Таблице прогнозирования рецидива или повторного заболевания бактериальный менингитом (менингоэнцефалитом).

Признак . !Прогнатический

коэффициент

Отдбловний вйеньез^

1.Ранее г,е-<!:есеяный менингит не фоне +5,5 тяхелс!л чеггао-йогговой травмы

2. Не 02'.:гсцсн -10,0

ЪлиЕлашиЗ анвмнез^*3^

3.Ранее перенесенный ненингит +7,8

4. Не отягощен -5,8

5.Сопор.сопровождаемый судорогами(при

постуг^нии) с наличием менингеальных +8,5

гхмптс---' ь *■ ^

6.Церебр- :ьн8я кока с наличием .о с м(--нинг( льных симптомов то,:з

7. Вольной в сознании (при поступлении) -10,0

8.Санация CHX на 5-7 день бояезви -5,2

9.£)наш! OSE после 15 дня болезни +2,4

Ю.Фагои тог зевершен(ПЭФ меньше 1,0) 7

перед выпиской больных. *'»'

II.OaroLi'.TCv неэбьершен(ПЭФ больше 1,0) .«j перед выпиской больных

12.Комплементарная активность сыворотки крови

(КАСК) снижена/25-40ед.Сйсл/ перед выпиской +8,6

б(.Г>:ШХ.

13.КЧС1-. перед выпиской больных в пределах » L 41-55 ед.СН50 3*4

^.Им^тн-глобулин А перед выпиской больных » п

1,6-2.0 г/л

I5.1Iui:j'i.t.-,flo6ynEB А перед выпиской больных с

2,1-3,у г/л +3»6

1£.Им1гу* глобулин 0 перед выпиской больных * 7

повь! . н в границах 12,0-19.0г/л ■

17.Им!-'у; ¿'лсбулин & перед выпиской больных , 3H54^..f льно повцзен {больше ХЭ^Ог/л)^_____2.1___

*^0тдалс .ьый внамяез-если за 6 месяцев к более до заболевания

были .тяготеющие обстоятельства у индивидуума. **'Близьйший анвмяез-если отягощающие обстоятельстве непосред-__ствслнс_соп^тствуют_или_п2е2аестг^ют заболеванию._______

Для достижения прогностического порога не всегда существует

Необходимость np°c«np«iMjrb Все. п раършччы* ситаадцД^ икочй

суммирование 4-6 признаков уже дает нужный результат.Еели после использования всех имеьщихся признаков ни один аз ворогов не достигнут, выносили решение: имеющейся информации недостаточно для решения вопросов с неикеньжим уровнем надежности. Дкспаисерное наблюдение,для проверки прогностической таблицы, проведено на 30 переболевших бактериальными менингитами ва протяжении 5 лет. в С^*1_Иг.стве случае; (у 2С neptfслевспх из ЗС,8б,7Г)удьлось правильно мпредсказать"исход бактериального менингита.У 22 человек наступило стойкое выздоровление,у 4 отмечен иовторнкй менингит. В оа^альных случаях был получение определенный" ответ. Ожибочных ответов не было.

б.Результаты лектиногистохимического исследования

В результате экспериментальных исследований показана возможность использования для селективного гистохимического выявления микроглии мозга человека помимо жектияа клещевины также лектина бузины черной. Определяющая роль в обеспечении избирательности связывания лектинов клецевины и бузины черной с микроглиоцитемп принадлежит цитоплвзматическим сиалоглпканзм,в честности, глико-полимерам с концевыми дисахаридными ост<.ткв:*и(сиаловая кислота О -галактоза и сивловая кислота-н -ацетил-в-галактезамин

Т.C.Bog-Напвеп et El.,1983).;

Отмечено увеличение количества клеток микроглии в ткани мозга в разгаре бактериального менингоэнцефалита, сменяющееся деструкцией микроглии, образеванкем патологических гигантских форм клеток при длительно текущем менингоэнцефалкте.

Имеются данные(D.R.Howard et ai.,1982), что для гкеткоцитов-мвкрофагев и других клеток системы фагоцитирующих моионуклеа;>св человека характерно повышенное содержание в цитоплазме рецепторов к лектинам арахисе. Нами обнаружено отсутствие взаимодействия лектина арахисе crca. и ska. -положительными клетками микроглии человека. Существует также мнение о рецептерном сходстве микроглии с В-лимфоцита ми (0. Mi ohbels et altJ988). Другие авторы иехедят различие пс имиунофенотипу между резидентными предшественниками мозговых макрофагов и макре^агами, находящимися "сна-рузи" гем8тоэкцефал:1ческсго барьера (U.B,3r&fcber et ai, 1990). Такую различную рецелтотз.ч/ю характеристику микрстлисцитов частично объясняют локальный раэлич/ем в внтигеннси активности макрофагов, а в конечном варианте обнаруженное различие связывают с функциональной юшсткч-юстьс микроглииС*.Streit et uJ^I988). В на-их исследованиях не было цели вызнать сомнение к доминирующей' в baoiwüHte врс^я гилотезс, чте г.ьллется одним

из компоненте! системы моноцитарнкзе фагоцитов. Обнаруженное отсутствие взаимодействия лектинов арахиса с микроглией ори бакте рвалышх менингоэнцефалитвх позволяет предположить, что меняется редепторная характеристика оболочки мккреглии на различных стадиях патологического процессе. .

Обоснована перспективность использования лектинов бузины че вс;Ч к Ссбовника анагиролистного для ксследсвания сосудов мозга человека в норме и натологи. Проведенные исследования позволяв считать перспективным применение лектина бобовника анагиролистного при изучении различных форм патологии мозга человека, так жак установлено повыпеннае сродство этого лектина и цитоплазма-шчаским гликопояимерам пирамидных мейроцитов и астроцитов.

7.Структурно-информационная схема и таблице решений.

Проведенное клинико-лаборатерное обследование больных бактер: альны1Г.' менингите ми (менингоэнцефа лита ми), внализ иммунологическ го статусе в динамике болезни, позволил!', предложить последовате-льнуть действий в диагностике,прогнозировании и лечении бакте-риагвни-. менингитов и представить их в виде СИС и ТР. Составив стр .лурно-информациончую схему (СИС), мы предложили план, анализ которого дает возможность врачу контролировать последователе ность операций при диагностике в лечении бактериальных менингитов.

Аньлиз СИС начинался с нахождения своего меств(адреса СИС) в создавшейся конкретной ситуации (информации СИС). Тогда становятся лснятыыми последующе действия: какое базисное лечение мы должна назначить?, г каком отделении должен находиться больной на 1с -еюш?, какое обследование необходимо провести?,кого необходим; пригласить »а консультация? к т.д.

Б ксчестве инструмента списания потоков информации внутри функцискальных блоков СПС предлстена таблица реаений (ТР).Вспо-м&гэте..ьные резделы таблице решений ссдержзт характеристику необходимей вхедягей и выходящей ия;>срмзцш: в закодированном виде. Полная характеристика содержится в приложениях к таблице. Анализ С1'С и ТР дают возможность врачу принимать иеобходкшае решения прг: иенинголе«ке1Ш! с инфешиснно-тсксическим шоком, возникаете!: отеке-набухании головного мезга, судорожном синдроме, ДВС-си^дроые и др.

Прилагаемый подход организует наши знания о бэктерлальных меь'и}-;'>»тах(меникгоэнцефалитах), помогает выбрать нужную врачебную стратегию или предсказать результаты одной или • нескольких

должен принимать репная (авжитъ в обследовать бохьных).

8.Коррекция яатения.

Пврсшентквным и новый методом является эндолюмбсльная линворо-тренсфузия, предложения 1.1.Басс(1988) и В.А.Хвчатрян и соавт. (1989).Нами отмечен положительный аффект при лечении меникгокок-жового менянгоэнцефэлмта в сочетании с менингакоккемией от зндо-лзмйаль^сЯ ликворотрансфузии спинномозговой: жидкости рекнвалес-центов менингококкового менингите с завершенным фагоцитозом,нор-маль^шми показателями КАСК, с -яорггхьным или незначительно повышенным количеством Tgi сыворотки крови. Обязательным условием пригодности СМ1 для хикворотрансфузин является отсутствие отклонений от нормы в белков о-клеточном составе СМГ,доворов,'(реконв8-хесцентов менингококкового менингита). Взрослым больным вводили 6-10 мя СИХ зндолюмбально, медленно,предварительно -сметав ее со СШ реципиента. После лнкворотрансфузии вводили эндолшбвлмо кислород до 10 см^.Во время ликворстрансфузии контролировали артериальное давление, пульс, частоту и глубину дыхания, неврологическую симптоматику.

Положительный эффект ликьоротрансфузии ложно объяснить.исходя из следующих положений:а)при менингитах локальная иммунная система мозге утрачивает естественную, характерную для "нормы", иммунологическую толерантность и начинает принимать участке в развитии иммунного статуса, б)при благоприятном исходе болезни складывается оптимальное взаимоотношение между нейротренсмитте-рами, гемопозтическими я лимфоидными клетками-предшественниками (включая стволовые клетки),заверивоцееся образованием достаточного клеточно-гуморального иммунитета против бактериальной инфекции, в)СШ реконввлесцентов содержит нейротрансмиттеры, их введение ускоряет процесс развития иммунного ответе центральной нервной системы.

В настоящее время обнаружена парадоксальная реакция иммунной системы при сочетанном воздействии иммуностимулирующих и иммуно-депрессивных факторов: возникновение глубокого иммунодефицита (Л.Н.Фонталин,1989).Такое положение позволяет по-левому понять природу иммунедефицитных состояний инфекционного происхождения и проводить коррекцию лечения. В разгар бактериальных менингитов (менингоэнцефалитов) нами обнаруаен транзиторный и^гунед^ицит, поэтому нельзя яподстегивать"систе;му иммунитета ик^псстимулято-раыи или усиливать иммунодефицит иммунодепрессантаг:*(высокими лояеми г.чпкокоптикои лов - лртгиму: лекэптпвенныт- гтоелапчтчмн).

- 26 -

а помогать различным ввеньям иммунной системы, освобождая орп ввей от избытка антигенов, токсических продуктов, высоких кон-центрапяй циркулирующих именных комплексов. Такую помощь ока-вквает гемосорбция, удаление Щ1К, антигенов и других токсичсс] продуктов на органиама.Мы наблюдали положительный аффект от г< мосороции при бактериальных менмнгоэнцефалигах с высок м соде; же. ¡:вм ШЖ в сыворотке кровг больных. Улучшение основных клин! челках и иммунологических показателей у больных с сепсисом и вторт. :ным гнойным .менингитом отмечено после ультрафиолетового сблгчечая аутокровв.

Сле-^'ет учитывать выраженное иммунодефицитное состояние у I льпых .лнингохоккемией в сочетании с инфекциснно-т¿всяческим I кем. Нормализовать артериальное давление у таких больных желательно яе высокими дозами глюкокортикоидов,которые увеличиваю1, иммунодефицит, а сочетанием средних доз глюкокортикоидов и вн; тривена"хм введением дофамина .Инфузию дофвмияа проводят от нескольким часов до нескольких дней непрерывно.Для стабилизации ! пкдларь^й макроциркуляции применяли аминокапроновую (внутриве; но)совместно с атамзилатом (в/м и внутрь) параллельно о гепар ном. Такое сочетание давало хороши стабилизирующий аффект. 1 связи со 8начительвым снижением фагоцитарной активности нейтр фильных гранул с. цк тов следует улучшать спсонизацию бактерий и ] "переваривание" в фатхп'.эосомах.Опсовизацш? улучшает донорски: иммуноглобулин в невысоких дозах, а^ереваривание" микроорган нов - аскорбиновая кислота.

Варианты традиционного лечения представлены в диссертации : специальных дополнениях к таблице реаений(ТР),которые мы не с; гли привести в связи с ограниченностью объема автореферата. Структурно-информационная схема, совместно с таблицей решений и корре-.цией лечения бактериальных менингитов,а также приложе и дополнения к ТР,позволяют принимать правильные решения в за ьу.свмости от возникающей ситуации и на различных этапах лечен

ВЫВОДЫ

1.в ^.шунолсгическоы обследовании больных бактериальными м нингитс-и(менингози1ефблктамк) информативны«', для репе кия воп сое пр г'нозэ исходов, возможных осложнений и своевременной ко рекцик терапии являются показатели фагоцитарной активности не трофил- ,1ых гранулецитов,уровень циркулирующих иммунных к сипл е сов,комплементарная активность сыворотка крови, концентрация

в вддои.

2.Использование многофакторного корреляционно-регрессионного анализа иммунологических показателей при различных по этиологии в характеру течения бактериальных менингитах позволило впервые составить уравнение множественной линейной регресски для показателей ваверпенности фагоцитоза в зависимости от других изучаемых показателей. Такой анализ хает возможность определить абсолютные величины коэффициентов корреляции.удельного весе и знэ^с-зой направленности коэффициентов регрессии,что в конечном результате показывает вклад каждого из рассмотренных показателей в развитие комплекса изменений иммунологического гомеостгза.

3?При тяжелом твченжи менинтоконкового иенингита,пневмококкового менингоэнцефалим, с веосложнонной «нингококкемкей развивается транзиторныЛ иммунодефицит,терапевтическая коррекция которого,в период реабилитации,позволяет добиться уормелизации иммунного статуса, обесвечить стойкое выздоровление»

4.1 больных с мвнжнгококкемией в сочетании с инфекционно-тскси-ческим шоком наблюдается снижение фагоцитарной активности нсй-трофильных гранулсцнтов(ПЭФ выше 1,0; фагоцитоз незавершен),комплементарной активности сыворотки крови( Зб,5-19,5ед.СН50), 1б А. ( 1,65-0,27г/л), 1б М (1,01-0,32г/л), 1к & (12,8-2,Ь4г/л), повышение уровня ЦИК (243-182 усл.ед.) в разгаре болезни. Длч благоприятного исхода болезни,наолюдаемое иммунодефицитное состояние требует интенсивной дезинтоксикации и назначения препаратов, улучшающих опсонизацию микроорганизмов и «"переваривание" в фвголизосомах.

5.При повторном бактериальном менингите развивается иммунологическая недостаточность.выражаюцаяся функциональней недостаточностью нейтрофильных гранулоцитов, активность которых не восстанавливается и перед выпиской больных из стационара.Больных с повторными бактериальными менингитами следует включать в группу риска по иммунологической недостаточности.

6.Разработанная таблица прогностических коэффициентов позволяет алгебраическим сложением коэффициентов прогнозировать возможность повторного заболевания(при сумме коэффициентов +27 и выие)или стойкого выздоровления(при сумме коэффициентов -23 и ниже).Повышение лимфоцитарного индекса выше 0,75,при мсни:.гокок-кемии, помогает в прогнозировании развития инфекционно-тсксичес-кого шока в сочетании с менингитом.

7.Впервые составленная с помощью структурных модолей процессов управления с замкнутым контуром управления структурно информационная схеме(СКС) позволяет прегкезерезггь исхода бактериальных

менингитов я вровсдить коррекцию лечения. В качестве инструмента описэния потоков информации внутри функциональных блоков СИС предложена таблица решений(ТР).Дополнения к ТР содержат детальные рекомендации е принятиирешений при возниквюдах экстренных ситуац^чх в процессе лечения больных бактериальными менингитами.

8.Разработанные сгособ дифференциальной диагностики гнойных т. се^гс-ных менлнгктез с .поксдыэ определения активности щелочной фосфач'азыСЩФ) в иадосадочной части спхнномозгсзоЯ жидкое ти(СЫ1) Зслье.о: (А.с.№1406482)улучпает даагностикуипогракЕчных состояний' Признаком гнойного менингита можно считать значение активности № * надосадочнСй части ШХ 3,5Е/л в выше,При серозном менингите активность фермента в CUX не превышала 2,5Е/л.

Э.Ппедложеняый способ выявления антигена менингококка е во-моцью непрямого имиунофериевтвого анализа повышает чувствительность в;«вления. внтиг' на в 10 раз по сравнению с производственные способом,упрощает сам метод приготовления диагностикума, так как даот возможность использовать антитела из иммунных биологических жидкостей без предварительной очистки.В предложенном способе антитела адсорбиоуюгои стафилококковым реактивом,содержащим белок А, который служит одновременно твердофазным носителем (вместг полистиролсвых пластин).

I0.C помощью лектина из бузины черной впервые установлена Боэможь'":.ть селективного гистохимического выявления микроглии мозга чгювека. Обоснована перспективность использования лекти-нов бузины черной и бобовника анагиролистного для гистохимичес-гого ис ледования ш'кроциркуляторного русла мозга человека в норме и патологии.

ПШТВЧЕСШ РЕКОмЕНДАЦ»''.'

1.Кручение показателей ФАН, уровня КАСК.ЦИК и иммуноглобулинов ъ д.;:шмике бектеу/.зльных менингитов дает объективные критерии оцгt-ки течения и прогнозирования ио-ходсь болезни.

2.J теневлено выраженное кюгунодефкцитное состояние у больных м(..;.икгококкемией в сочетании, с ИТШ,которое необходимо компенсировать для прогностически благоприятного- исходе.

'3.Предложенная CI'.c и ТР помогают в процессе постановки диагно \л и ; :чения бактср'пзльных менингитов на основе принципе опти-М8льг.' г. диагностической делесообрэзностп.

4,?..едрение предложенных лаборатории/: ме?г.доь можгт улучаить дифференциальную диагностику бактеркалььох менингитов.

5.Установлена возможность и обосновььз перспепткшхть испсль рсванг.я лектгнсЕ бузины. черней, и брбовгкка в 'чро сгс - лри ..

MeHKHrC?i"'P ' TVrr.-в .

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ, ОТРШВДИХ ОСНОВНОЕ

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ. I.Иммунные комплексы при инфекционных бслезнях(обзор).// Врачеб.дело.-1983.-*1 .-С.7-10(соавт .М.Б.Титов).

¿.Характеристике менингоксжковой инфекции по материалам г Львова.//В сб.:Теэ.докл.Всвсоозн.коиф.|,Ыенккгококковая 'инфекция и гнойные менингиты".-Архангельск,сент.192?.-С.121-123• (соавт.А.H.Xpi'.ганская, В.М.Титов J.

3.Метедичаские указакия ио интенсивной терапии в клинике ин-фекицсвных болезней для иностранных учащихся.//Иод.ред. 11.Б.Титова .-Львов,1*86.-40 с.(коллектив авторов).

4.Белки спивномозговой жидкости при бактериальных менингитах. //В сб.:Те8.докл.1 съезда эпидвШ10л.,инфекционйстоЕ и гигиенист. Туркменистана .-Ащхвбад,1986.-С.117(со8вт.0.А.Ухгьз).

5.18бораторн8Я Диагностика гнойных менкнгктоь.//В сО.:Л конференция Еревавского института усовераенствовання Брвчей,-Ереван,17-18 ноября I9S7.-C.24.

6.0 диагностике синдрома Рейе.//Педиатрия.-I98o.-fc I.-C.II2 (соавт.А.Г.Воробеичик,Б,А.Герасун).

7.Антибиотики,применяемые для лечения больных гнойными менингите ми.//Врачеб.дело.-1988.-*6.-С Л16-119(соавт.11. Б.Титов).

8.Интенсивная терапия в клинике инфекционных 0олезней(11етсд. рекомендации).-Киев,Из-во ЫЗ УССР,1988.-30с(коллектив ввторсь).

9.0собенности лептоспирозного менингита.//Врзчеб.дело.-1988.-*8.-С.НО-112(со8ВТ.Ц.Б.Титов,Ю.Ф.Собко).

ХО.Диагностика менингитов на догоспитэльноы этапе.//В сб.: 3 съезд инфекционистов УССР(тез.докл.).-г.Харьков,1988.-С.20 (соавт.Б.С.Ворожбит.В.К.Бельдий).

П.Анализ ошибок на догоспитальном этапе у больных менинги-тами.//В сб.:3 съезд инфекционистов УССР(тез.докл.).-г.Харьков, I988.-C.29.

12.Менингит при лептоспирозе.//В кн.Материалы Всесоюзв.кон-ференции"Эпизоотология,эпидемиология,средства диагностики,терапии и специфической профилактики инфекционных болезней,общих для человеке ü животных"(для служ.польз.).-Львов,1986.-C.I84.

13.Способ дифференциальной диагностики гноивсгс и серозного менингита.//А.с.К.:1406^32 СССР.-Бюлл.Открытия.-19сь.-М24,С. (сосвт.М.Б.Титсв.А.М.а^лол).

14.Щелочная фосфата за в диагностике гнойных и серозных ме-

нингитов./Дабср. дело.-1989.-^4 .-С. 15-17(соэет.Н.И.изрусенковв)

15.!Lблочная фосфате за г диагностике гнойных и серожных менингитов. //В сб.:Новое в лабораторной диагностике болезн.внутрен. органе;.ТУ съезд республиканского научного общества врачей-лэбор -Вор l-еил ob оград,1989 .-С. 329-330.

If.Особенности течения менингококковой инфекции у детей первого го^а жизни.//Ь сб.:■Менингококксвая инфекция и гнойные ме-v:.Vi,TY.T. ".Тег.дск.1..ГУ Всесскзн.кок^ереьцки.-Ниьосибирск.Э-Ю октября, 1?90.-5.2.-С.58-60(соавт.В.И.Бель дий.М.А.Крижанскан).

1?.Пиогноагровь.ше исходов и коррекция лечения бэктериалыгых менинг^-ов с использованием иммунологического мониторинга.// В сб.:и;'.е.ниЕгококковая инфекция и гнойные менингиты".Тез.докл. U Всесмзн.конференции.-Нова;ибирск,1990.-т.2.-С.II6-II9.

18.прогнозирование исходов и коррекция лечения бактериальных меккнгг*ов с использованием иммунологического мониторинга.// Терапег~.архив.-1990.-*11.-С.19-22(соевт.И.Е.Кит,В.П.Токсрев).

19.TL- Investigation of Зшдап Вга las is Meningoencephalitis Using Lectin His to chemistry.//In: 12 International beotin Oonie-renoe. l'.v^üaliforniH,Sept.9-14,1990.-P.68(Progrea and Abetrecte / with a .í.Yaahtchenko, A. DwLn-teilc/.

20.1e - тииогис?охимия микроглии головного мозга человека при бактеркс.-^ных мегингоэнцефалитах./1урн.невропатол.и психиатри;:.-I99I.-Í: /г.-С.*И-44(со8ВТ.И.В.Стехнович,А.Д.2уцик).

21.lie одические указания по цроцессу постановки диагноза и лечениг 'чктериальных менингитов для иностранных учаидехся. /сост.Б.,.Луцик/.-Львов,Пединститут,-1991,15с.

22. Г гйные менингиты.-К.:Здоров"я,1990.-160с.(соавт. й.Б.Титсъ ).

..5.11с. "жительное решение Государственной научно-технической г>кс::(:рт1--> i изобретений не заявку КЧ695271/13/ от 27.09.90г. "Способ хнявления антигена менингококка С" 1со8вт.В.Б.Ломницкзя).

24Лы гиноперокисдазные маркеры микроглии в парафиновых срезэх./'Архив патологии.-1991.-»Ю, С.60-63(соавт.А.М.Ященко, А.Д.Луцк к).

25.31с ение менкнгококкемий с сохранением иммунологического Гймеостс.1а.//Врече&»*ело.-1992.-Ь. З.-С.