Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности гепатита A у детей на фоне проведения специфической профилактики

На правах рукописи

ЛОШКАРЁВЛ Вера Николаевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.08 - Педиатрия 14.02.02 - Эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь - 2012

- 1 И0Я 2012

005054210

005054210

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - доктор медицинских наук, профессор И.П. Корюкина).

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Софронова Людмила Васильевна

доктор медицинских наук,

доцент Семериков Вадислав Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА

им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России Репецкая Марина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой эпидемиологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России Голубкова Алла Александровна

Ведущая организация:

Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М Кирова» Министерства обороны Российской Федерацию) (г. Санкт-Петербург).

Защита состоится <<У^>> 2012 года в ^ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Автореферат разослан

* 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гепатит А (ГА) в Российской Федерации, как и во многих странах мира, является важной социально-экономической проблемой. Уровень заболеваемости ГА на территории России в 6-12 раз превышает аналогичные показатели стран Западной Европы и США (Г.Г. Онищенко, 2005, 2010). Экономический ущерб, наносимый гепатитом А в нашей стране, составляет от 834 млн до 1 млрд 16 млн руб. в год (М.И. Михайлов и соавт., 2010).

В России основной группой риска по заболеваемости ГА являются дети в возрасте до 14 лет, занимающие доминирующее положение в общей структуре заболевших этой инфекцией. Так, в Дальневосточном, Сибирском и Северо-Кавказском федеральных округах уровень заболеваемости детей в 4-6 раз превышает соответствующие показатели у взрослых (С.Л. Мукомолов и соавт.,2012). На фоне широкого распространения хронических форм вирусных гепатитов В и С возрастает вероятность наслоения на них ГА, что существенно отягощает клиническое течение и исход болезни (И.В. Шахгильдян и соавт., 2010).

Введение в 2001 году в Национальный календарь профилактических прививок вакцинации против ГА по эпидемическим показаниям продемонстрировало ее высокую эффективность для купирования вспышек (И.В. Шахгильдян и соавт., 2009). Вместе с тем, увеличение среди населения числа восприимчивых к этой инфекции лиц и активизация миграционных процессов, ставят задачу внедрения в Национальный календарь профилактических прививок плановой иммунизации против ГА. На отдельных территориях (г. Москва и Свердловская область) профилактические прививки против ГА уже введены в региональные календари профилактических прививок (Н.И. Брикоисоавт., 2011).

Однако сравнительной оценки эпидемиологической эффективности и экономической целесообразности применяемой тактики вакцино-профилактики ГА на отдельной территории, а также влияния на клинические проявления ГА у детей не проводилось. При наличии многочисленных исследований по оценке реактогенности, безопасности и иммуногенности инактивированных вакцин при иммунизации здоровых лиц против ГА, остается не изученным влияние вакцинации на состояние здоровья детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С. Вместе с тем, Всемирной Организацией Здравоохранения в 2007 году поставлена цель глобального контроля за инфекцией с помощью вакцинопрофилакгики.

Все вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования и явилось основанием для углубленного изучения клинико-эпидемиологических особенностей гепатита А у детей при проведении вакцинопрофилактики.

Цель работы

Обоснование необходимости введения плановой вакцинопрофилактики гепатита А у детей на основе углубленного изучения проявлений эпидемического процесса и клинических особенностей гепатита А у детей на фоне проведения экстренной и массовой иммунизации населения.

Задачи исследования

1. Изучить проявления эпидемического процесса гепатита А в вакцинальный период в зависимости от стратегии и тактики иммунизации (экстренной и массовой) в крупном промышленном центре Западного Урала.

2. Определить клинические особенности гепатита А у детей в период массовой вакцинации в сравнении с периодом экстренной вакцинации. Разработать алгоритм диагностики острых гепатитов у детей.

3. Дать молекулярно-генетическую характеристику циркулирующих штаммов вируса гепатита А на фоне проведения массовой вакцинопрофилактики детей в возрасте 3-10 лет.

4. Изучить влияние вакцинации против гепатита А на состояние здоровья детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С, и оценить реактогенность, безопасность и иммуногенность вакцины Хаврикс 720 при их иммунизации.

5. Провести сравнительную оценку экономической эффективности двух реализованных стратегий - экстренной вакцинации контактных лиц против гепатита А в очагах инфекции и массовой вакцинации детей в возрасте 3-10 лет.

Научная новизна исследования

1. Впервые получены новые данные об эпидемиологической эффективности и экономической целесообразности различных стратегий иммунизации населения против гепатита А, даны рекомендации по совершенствованию вакцинопрофилактики.

2. Научно обоснованы безопасность, низкая реактогенность, высокая иммуногенность вакцины Хаврикс 720 при иммунизации детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С, установлено отсутствие негативного влияния вакцинации на клинические проявления заболевания, пигментный обмен и ферментативную активность печени.

3. Массовая вакцинация детей в возрасте 3-10 лет против гепатита А привела к уменьшению количества восприимчивых лиц к вирусу ГА и существенно снизила уровень заболеваемости ГА при циркуляции одного генетического варианта вируса ГА, относящегося к генотипу 1А. Изоляты вируса ГА, впервые идентифицированные на территории Пермского края, прошли депонирование в Международном Генетическом Банке Национального Центра Биотехнологической информации (Национальный институт здоровья, США) - 8Ь8-2011:10)771760.

Практическая значимость работы

Внедрение алгоритма многоуровневой дифференциальной диагностики острых гепатитов у детей в работу медицинских организаций повысило качество диагностики ГА и способствовало этиологической направленности противоэпидемических мероприятий в очагах инфекции.

Внедрение в практику здравоохранения вакцинации против ГА детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С, позволит предупредить наслоение ГА натекущий процесс гепатита В и С.

Результаты сравнительной оценки эпидемиологической эффективности и экономической целесообразности двух реализованных стратегий вакцинации (экстренной и массовой) могут быть основанием для введения плановой вакцинопрофилактики ГА детей в возрасте 2-3 лет в Национальный календарь профилактических прививок.

Положения, выносимые на защиту

1. Массовая вакцинопрофилактика гепатита А детей в возрасте 3-10 лет оказала влияние на основные проявления эпидемического процесса (интенсивность, периодичность, сезонность, возрастную и клиническую структуру, очаговость), обусловила снижение числа восприимчивых лиц при циркуляции одного генетического варианта вируса гепатита А, относящегося к генотипу 1А. Наибольшей эпидемиологической и экономической целесообразностью характеризовалась стратегия массовой вакцинации.

2. Разработанный алгоритм многоуровневой дифференциальной диагностики острых гепатитов у детей позволил сократить число гепатитов неустановленной этиологии. Внедрение массовой вакцинопрофилактики детей против гепатита А способствовало снижению регистрируемого уровня заболеваемости ГА, изменениям в клинической картине заболевания в сторону преобладания атипичных форм, протекающих более легко.

3. Вакцинация детей, страдающих хроническими гепатитами В и С, против гепатита А не оказала негативного влияния на состояние их здоровья. Вакцина Хаврикс 720 характеризовалась низкой реакгоген-ностью, высоким профилем безопасности и высокой иммуногенностью.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования использованы: при обосновании введения массовой вакцинации населения против ГА в крупном промышленном центре Западного Урала (решение санитарно-противоэпидемической комиссии администрации г.Перми от 13.02.2008 «Об усилении мероприятий по профилактике гепатита А»); при подготовке методических рекомендаций «Диагностика и профилактика острых вирусных гепатитов у детей и подростков» (Пермь, 2011), которые внедрены в работу медицинских организаций города Перми.

Основные положения, изложенные в диссертации, внедрены в учебно-педагогический процесс кафедр педиатрии и эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС, детских инфекций педиатрического факультета, детских болезней лечебного и медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Апробация работы и публикации

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 5 научных форумах: VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2009); региональной научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы развития» (Пермь, 2010); научно-практической конференции молодых ученых ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России, посвященной памяти профессора В.Н. Каплина (Пермь, 2011); региональной научно-практической конференции «Аюуальные вопросы вакцинопрофилактики» (Пермь, 2011); IX Российской конфе-

ренции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2011).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедр педиатрии и эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС, госпитальной педиатрии, детских инфекций, пропедевтики детских болезней, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России 14 марта 2012 года. Научные положения, изложенные в диссертации, опубликованы в 10 печатных работах, в период 2009 - 2011 гг., включая 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проводились планирование, организация исследований; лично проведен анализ отчетных форм федерального статистического наблюдения, отбор детей для проведения иммунизации вакциной Хаврикс 720 с целью оценки ее реактогенности, безопасности и иммуногенности; клиническое обследование больных, а также взятие биологического материала для молекулярно-генетического исследования. Статистическая обработка результатов исследования и анализ полученных данных проведен лично автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 175 работ, из них отечественных 141, зарубежных 34. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 15 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследований

Исследование проведено в 2009 - 2011 гг. в крупном промышленном центре Западного Урала - городе Перми. Работа выполнена с использованием эпидемиологических (описательно-оценочных, экспериментальных),

серологических (иммуноферментного анализа), молекулярно-биологичес-ких (полимеразной цепной реакции), клинических, математических и статистических методов исследования, а также метода экономического анализа.

Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости ГА проведен в г. Перми за 34 года (1977 - 2010 гг.) по данным официальной регистрации ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае». Изучена структура острых гепатитов, многолетняя динамика заболеваемости ГА в отдельных возрастных группах и всего населения в целом с определением многолетней эпидемической тенденции. Выраженность тенденции оценивали по критериям, предложенным В.Д. Беляковым и соавт. (1981). Оценка годовой (помесячной) динамики заболеваемости (сезонные циклические колебания, сезонность) изучена с определением круглогодичного уровня и сезонной активизации эпидемического процесса за анализируемый период среди населения в целом по методу В.И. Речкина и А.И. Лебедева (1989). Вспышечная заболеваемость в организованных детских коллективах изучена за 26 лет (1985 - 2010 гг.) по данным официальной регистрации. Анализ и оценка заболеваемости среди различных возрастных групп населения проведены с расчетом интенсивных показателей.

Оценка состояния привитости населения изучена в г. Перми за 8 лет (2003 - 2010 гг.) по данным годовых статистических отчетных форм № 5 «Сведения о профилактических прививках» федерального статистического наблюдения. Состояние популяционного иммунитета населения г. Перми к вирусу ГА изучено среди детей и взрослых до проведения массовой вакцинации (п=538) и на фоне проведения массовой вакцинации (п=286) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем для выявления антител класса М и G к вирусу гепатита А «Monolisa™ Total Anti-HAV PLUS», производства Bio-Rad (Франция) в соответствии с инструкцией. Количество лиц в возрастных группах (3 - 6, 7-10,11-14,15-19,20- 29 лет) было репрезентативным.

Анализ деятельности инфекционного отделения ГБУЗ ПК «ДГКБ № 3» проведен за4 года (2008-2011 гг.) по данным статистических отчетных форм № 14 «Сведения о деятельности стационара» и отчетных форм «Сведения об основных показателях работы инфекционного отделения за год» с расчетом среднегодового количества, структуры и возрастного состава госпитализированных больных. Оценка клинических проявлений ГА проведена у 146 детей, госпитализированных в инфекционное отделение, за 9 лет (2003 - 2011 гг.) по медицинским картам стационарного больного

ф. 003/у. Первую группу составили пациенты с ГА, поступившие в отделение в период проведения экстренной вакцинации (2003 - 2007 гг.) в количестве 107 человек. Во вторую группу вошли дети, поступившие в отделение в период проведения массовой вакцинации (2008 - 2011 гг.), в количестве 39 человек.

Молекулярное типирование изолятов вируса ГА рода Hepatovirus проведено путем прямого выявления частичной нуклеотидной последовательности участка генома РНК вируса VP1/2A(330 нт, 2915-3245, нумерация по прототипному изоляту вируса ГА HM 175) из сыворотки крови 11 больных гепатитом А методом обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) с использованием тест-системы «QIAamp Viral RNA Mini Kit» производства QIAGEN и набора реагентов «Реверта-L» производства ООО «ИнтерЛабСервис». Для проведения ОТ-ПЦР были использованы праймеры: 5'- att cag att aga ctg cct tgg ta -3', 5'- agt aaa aac tcc age ate cat ttc -3', 5' ggt ttc tat tea gat tgc aaa tta -35' cat tat ttc atg ctc ctc ag -3дающие амплификат размером 390 нт. Для очистки амплификатов от компонентов ПЦР-реакционной смеси перед секвенированием проводили электрофорети-ческое разделение амплификатов и выделение из агорозного геля. Секвенирование фрагментов осуществляли с использованием набора GenomeLab Methods Development kit (Beckman Coulter) на анализаторе SEQ8800 (Beckman Coulter). Для определения специфичности амплификации вируса ГА проводился поиск BLAST в базе данных NCBI (National Center for Biotechnology Information). Генотипирование и филогенетического древо построено по алгоритму Neighbour-joining без коррекции (uncorrected distance) с использованием программы MEGA 4.0 (США).

Оценка безопасности, реактогенности и иммуногенной активности вакцины Хаврикс 720 осуществлялась при иммунизации против ГА детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С, в условиях контролируемых клинических наблюдений. Критериями включения детей в группы наблюдения явились: отсутствие в анамнезе перенесенного ранее ГА, отсутствие противопоказаний к введению вакцины, предусмотренных инструкцией по применению, и наличие письменного информированного согласия родителей на прививку. Были сформированы 2 группы наблюдения. Дети первой группы (п=30) имели установленный диагноз хронического вирусного гепатита В или С. Вторую группу (п=31) составили здоровые дети. Группы наблюдения были однородны по возрасту и полу.

Реактогенность вакцины оценивали на основании результатов активного клинического наблюдения за привитыми по специальной программе в

течение 28 дней после иммунизации. Учитывались как общие реакции (общее недомогание, слабость, повышение температуры тела, головная боль, нарушение сна; иктеричность склер и кожи, высыпания на коже и слизистых, изменение размеров печени и селезенки, диспептические изменения рвота, боли в животе и изменение - цвета мочи и кала), так и местные реакции (гиперемия, отек, инфильтрация и другие проявления в месте введения препарата). Температурные реакции были дифференцированы на слабые (37,1 - 37,5°С), средние (37,6 - 38,5°С) и сильные (38,6°С и выше). Результаты наблюдения фиксировались в индивидуальных «Дневниках самонаблюдения за привитым» и сертификатах профилактических прививок ф. 157/у-93.

Безопасность вакцины оценивали путем клинического наблюдения за детьми с диагнозом «хронический вирусный гепатит В» (ХВГВ) и «хронический вирусный гепатит С» (ХВГС), привитыми против ГА (п=30), и с учетом данных лабораторных обследований привитых в динамике: до и после иммунизации (на 28-й день) с оценкой общего анализа крови и мочи, уровня IgE в сыворотке крови, а также результатов биохимического анализа сыворотки крови с определением общего билирубина и его фракций, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), тимоловой и сулемовой проб.

Иммуногенную активность вакцины Хаврикс 720 оценивали на основании определения в парных сыворотках крови (до и через 28 дней после вакцинации) уровня специфических антител класса G к вирусу ГА с помощью ИФА с расчетом средней геометрической титров (СГТ), уровня сероконверсии (процент лиц, у которых наблюдался 4-кратный прирост специфических антител после введения вакцины) и фактора сероконверсии (кратность прироста специфических антител после вакцинации). Постановка ИФА осуществлялась на базе лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных энцефалитов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН» (г. Москва), используя тест - систему «Monolisa™ Total Anti-HAV PLUS» (Франция). Защитным титром считали 20 и более МЕ/мл (по протоколу производителя). Все парные сыворотки до их исследования были зашифрованы, хранились в холодильнике при температуре -60°С и исследовались одновременно.

Математический анализ заболеваемости проведен методом нормиро-вашюго размаха с определением коэффициента Хёрста(Н): ^ (_/? / S)

Н~ lg('/2)

R - размах, S - стандартное отклонение, t - количество исследованных лет, и на модели анализа Вольтерра-Лотки с расчетом коэффициента затухания (Г):

dx

dy ß

ß - частота контактов, ц - скорость поступления в популяцию восприимчивых лиц (х), J - скорость убыли инфицированных (величина обратная инкубационному периоду),^ - абсолютная заболеваемость ГА за 2003 - 2010

гг. (Е. Федер, 1991). Экономический анализ эффективности вакцинопрофилактики гепатита А произведен по методу снижения «затрат» И.Л. Шаханиной и соавт. (2004, 2005) двух реализованных стратегий - экстренной вакцинации контактных лиц против ГА в очагах инфекции с использованием вакцины Геп-А-ин-ВАК (Россия) и массовой вакцинации детей в возрасте 3-10 лет и взрослых (персонал организованных детских коллективов всех возрастных групп) - вакцины Хаврикс (Бельгия).

Статистический анализ результатов проведен с использованием методов параметрической и непараметрической статистики с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки (т) и среднего стандартного отклонения (5). Достоверность различий между явлениями оценивали с помощью i-критерия Стьюдента. Разность результатов считали статистически значимой при р<0,05. Наличие связи между явлениями определяли с помощью коэффициента линейной корреляции, регрессии и детерминации. В работе использовали электронные таблицы MICROSOFT EXCEL для WINDOWS, графическая обработка материалов проведена с использованием пакета статистических программ «Супертаблица» (В.Ю. Исаков, 1996), QUATTRO PRO 5.0 FOR WINDOWS, STAT-98, «Биостат» для WINDOWS (MICROSOFT), версия 4.03 (STANTON А. Glantz, 1998). Подготовка текста к печати с помощью текстового редактора MICROSOFT WORD 2003.

Работа выполнена на базе кафедры педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА

им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России в комплексе с ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» и медицинскими организациями города Перми.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основные проявления эпидемического процесса гепатита А в вакцинальный период (2003 - 2010 гг.) в зависимости от стратегии и тактики иммунизации (экстренной и массовой) в условиях крупного промышленного центра Западного Урала в сравнении с довакцинальным периодом (1977 - 2002 гг.)

Ретроспективный анализ заболеваемости ГА на территории г. Перми в течение 8-летнего периода при проведении вакцинопрофилактики выявил ряд изменений в проявлениях эпидемического процесса.

Экстренная вакцинация контактных лиц в очагах инфекции в 2003 -2007 гг., когда было привито 3103 человека, включая 2428 детей в возрасте до 14 лет (охват прививками составил 3,0% от детей данного возраста), не оказала существенного влияния на основные проявления эпидемического процесса. Доля заболеваемости ГА в общей структуре острых вирусных гепатитов в этот период составила 45,2±1,2 против 66,9±1,1%% в довакцинальный период (р>0,05). На фоне проведения экстренной иммунизации в многолетней динамике заболеваемости ГА наметилась умеренная тенденция к росту со среднегодовым темпом +3,4±0,4% (рис.1) при умеренной тенденции к снижению -3,7±0,6% в довакцинальный период (рис.2). При этом сохранялась цикличность, установленная ранее в 6 - 7 лет в довакцинальный период (1977 - 2002 гг.). В каждый эпидемический цикл довакцинального периода заболевало определенное количество восприимчивых лиц, доля которых колебалась от 15 до 20% от числа родившихся. Проводимая экстренная вакцинация удлинила продолжительность отрицательной фазы эпидемического цикла, не предотвратив наступления очередного подъема заболеваемости.

На фоне проведения экстренной иммунизации интенсивность эпидемического процесса была в 12,2 раза ниже: 10,2±0,9 против 132,6±0,8 на 100 тысяч в довакцинальный период. Вместе с тем отмечался существенный рост заболеваемости сочетанных форм ГА с гепатитами В и С, достигая уровня заболеваемости 3,17 при среднемноголетнем показателе 1,3±1,1 на 100 тысяч.

Массовая вакцинация детей в возрасте 3-10 лет против ГА в 2008 -2010 гг., когда было привито 47 358 человек (охват прививками составил 25% детей до 14 лет и 4,7% населения в целом), включая 36 485 организованных детей в возрасте 3-6 лет и учащихся 1-4 классов общеобразовательных школ (охват прививками - 50%); детей находящихся в закрытых учреждениях с круглосуточным пребыванием (охват прививками - 95%);

10 873 взрослых: персонал детских дошкольных учреждений и общеобразовательных школ (охват прививками - 50%), обусловила снижение в 3,5 раза уровня заболеваемости ГА со среднегодовым темпом -5,5±0,4% (рис.3). Доля заболеваемости ГА в общей структуре острых вирусных гепатитов в этот период составила 35,1 ±1,6 против 66,9=1,1 %% в довакцинальный период (р<0,05).

2003

2004

2005

2006

2007 Годы

Рис. 1. Многолетняя динамика заболеваемости гепатитом Л среди населення г. Перми в период экстренной вакцинации, 2003 - 2007 гг. (показатели на 100 тысяч). *

_ 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001

Годы

Рис.2. Многолетняя динамика заболеваемости гепатитом А среди населения г. Перми в довакцинальный период, 1977-2002 гг. (показатели на ЮОтысяч).*

5 25

о л * 20 О

о

116 л 10

о 0

2008

2009

2010 Годы

Рис. 3. Многолетняя динамика заболеваемости гепатитом А среди населения г. Перми в период массовой вакцинации, 2003 - 2010 гг. (показатели на 100 тысяч).*

Примечание.* — фактическая заболеваемость,----прямолинейная тенденция.

Сравнительный анализ заболеваемости сочетанных форм ГА с гепатитами В и С установил, что уровень заболеваемости ГА на фоне гепатитов В и С (0,88 на 100 тысяч) в период проведения массовой вакцинации снизился в 2,1 в сравнении с периодом экстренной вакцинации (1,69 на 100 тысяч). Значение вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости было подтверждено результатом математического анализа ГА методом нормированного размаха среди населения г. Перми в 2003 -2010 гг. Коэффициент Хёрста (Н) как среди детей в возрасте 3-6 лет (0,60; р<0,05), школьников 7-14 лет (0,54; р<0,05), так и среди населения в целом составил 0,53 (р<0,05), что свидетельствовало о закономерном (экспоненциальном) снижении заболеваемости. При этом колебания фактической заболеваемости приняли трендовый характер (более 0,5). Проведенный математический анализ ГА на модели Вольтерра Лотки среди населения в целом за аналогичный период позволил установить коэффициент затухания (у) равный 0,77 (р>0,05), что доказывало сохранение периодичности колебательных изменений регистрируемого уровня заболеваемости. Однако в группе детей в возрасте 3-6 лет и школьников 7-14 лет коэффициент затухания (у) составил 0,98 (р<0,05), что свидетельствовало об исчезновении цикличности и переходе достигнутого уровня заболеваемости в этих возрастных группах в апериодический режим (0,98-0,99).

На фоне проведения экстренной вакцинации сохранялась осенне-зимняя сезонность. Как и в довакцинальный период, сезонный подъем начинался в сентябре и заканчивался в мае с общей продолжительностью 7 месяцев. Однако максимальный уровень заболеваемости ГА, зарегистрированный в ноябре, был в 9,6 раза ниже по сравнению со среднемноголетним уровнем в аналогичный месяц сезонного подъема в довакцинальный период (12,5 на 100 тысяч). В условиях массовой вакцинации выявлено нивелирование осеннего сезонного подъема заболеваемости при незначительном повышении уровня заболеваемости ГА в феврале.

В период экстренной вакцинации в возрастной структуре заболеваемость детей до 14 лет, по-прежнему, достоверно превышала заболеваемость взрослых: 17,5±1,3 против 9,7±0,9 на 100 тысяч данного возраста. Если в довакцинальный период первое ранговое место в общей структуре заболеваемости занимали дети в возрасте 7-14 лет (396,0±2,4 на 100 тысяч), то на фоне экстренной иммунизации эта возрастная группа переместилась на второе ранговое место (17,7±1,3 на 100 тысяч), уступив первое - возрастной группе 3-6 лет (29,0±1,7 на 100 тысяч), в связи с проводимой вакцинацией контактных лиц в общеобразовательных школах.

Массовая вакцинация обусловила снижение заболеваемости среди населения в целом в 3,5 раза - с 23,0 в 2007 г. до 6,5 на 100 тысяч в 2010 г.,

в группе организованных детей в возрасте 3 - 6 лет в 32 раза - с 83,0 в 2007 г. до 2,6 на 100 тысяч детей, посещающих детские дошкольные учреждения, в 2010 г. Уровень заболеваемости ГА среди школьников в возрасте 7-10 лет снизился в 15,5 раза - с 41,8 в 2007 г. до 2,7 на 100 тысяч учащихся общеобразовательных школ в 2010 г., среди персонала организованных детских коллективов в 2,0 раза - с 28,7 в 2007 г. до 14,4 на 1000 работников в 2010 г. Влияние вакцинопрофилактики на снижение заболеваемости ГА среди детей до 14 лет (в объеме привитости 24430,2±0,7 на 100 тысяч), было подтверждено результатами корреляционного и регрессионного анализа. Коэффициент корреляции между уровнями заболеваемости и привитости детейдо 14 лет на 100 тысяч составил0,55 (р<0,05). Коэффициент регрессии составил 4,16 (р<0,05), т.е. при увеличении привитости детей до 14 лет против ГА на 1%, уровень заболеваемости уменьшался ежегодно на 4,16 на 100 тысяч соответственно. Коэффициент детерминации 112=25% при значимости Б=0,04 и вероятности 95,0%.

Следовательно, в период массовой вакцинации установлена зависимость интенсивности эпидемического процесса от объемов профилактических прививок среди детей в возрасте 3-10 лет. Впервые в г. Перми показатели заболеваемости ГА взрослых и детей до 14 лет достигли одинакового уровня - 5,1±0,6 на 100 тысяч. На первое ранговое место вышла заболеваемость неорганизованных детей в возрасте 3-6 лет (36,9±1,6 на 100 тысяч данного возраста), превысив в 10,3 раза уровень заболеваемости их организованных сверстников.

Изменилась в условиях проведения вакцинации и очаговость в детских организованных коллективах. В период проведения экстренной вакцинации регистрировалась вспышечная заболеваемость в детских дошкольных учреждениях и школах. Пораженность детских дошкольных учреждений и школ составила 262,3 и 192,3 на 1000 соответственно. Средняя продолжительность эпидемических вспышек сократилась до 8 недель, характер их развития был, как правило, одноволновый. В довакцинальный период пораженность детских дошкольных учреждений и школ - 362,3 и 200,2 на 1000 соответственно. Средняя продолжительность вспышек была 10 недель и в 50% случаев вспышечная заболеваемость в детских организованных коллективах характеризовалась двухволновым течением. В период массовой вакцинации вспышечной заболеваемости в организованных детских коллективах не регистрировалось.

Сравнительная оценка экономической эффективности двух стратегий иммунизации - экстренной и массовой, установила наибольшую рентабельность стратегии массовой вакцинации. Её экономическая целесообразность с использованием вакцины Хаврикс в перерасчете на

1000 привитых была в 2,05 раза выше, составив 5,0648 млн. руб., по сравнению с экстренной вакцинацией.

Оценка популяционного иммунитета до проведения массовой вакцинации на основании результатов селективного серологического скрининга населения к вирусу ГА с использованием ИФА выявила группы риска инфицирования. Наиболее восприимчивыми (менее 20 МЕ/мл) оказались дети в возрасте 3-6и7 - 10 лет, среди которых доля лиц, не имеющих в сыворотке крови антител к вирусу ГА, составила 50,9±0,36 и 45,0±0,36%% соответственно. С увеличением возраста число серонега-тивных лиц уменьшалось. Так, в группе детей 11-14 лет их число было уже 16,7±0,27% (р<0,05). Средняя геометрическая титров антител (СГГ) в этой возрастной группе составила 9,4±0,02 МЕ/мл, тогда как среди населения в целом 16,9±0,06 МЕ/мл (р<0,05). Среди взрослого населения наибольшее число восприимчивых лиц отмечено среди молодых людей в возрасте 15-19 лет и 20 - 29 лет, доля серонегативных среди них равнялась 23,4±0,31 и 36,8±0,35%% соответственно, в то время как среди всех взрослых -17,0±0,27%. В этих возрастных группах СГГ составила 13,8±0,05 МЕ/мл и 13,2±0,12 МЕ/мл, тогда как среди населения в целом 16,9±0,06 МЕ/мл (р<0,05).

На фоне проведения массовой вакцинопрофилактики детей в возрасте 3-10 лет и взрослых (персонал организованных детских коллективов) во всех возрастных группах наблюдалось отсутствие серонегативных лиц и уменьшение доли восприимчивых лиц. В возрастной группе 3-6 лет - с 74,6±0,30 до 31,7±0,70%% (р<0,05), среди детей в возрасте 7 - 10 лет - с 68,3±0,30 до 16,7±0,57%% (р<0,05). Среди детей до 14 лет доля восприимчивых к ГА лиц снизилась с 41,6±0,19 до 23,3±0,63%% (р<0,05), в возрастных группах 15 - 19 лет и 20 - 29 лет с 46,6±0,19 до 19,1±0,59%% и с 53,1±0,19 до 31,6±0,70%% соответственно.

Молекулярно-генетический анализ и филогенетическая оценка циркулирующих изолятов вируса ГА рода НераШуцпБ (выделенных от больных из единичных эпидемических очагов инфекции, эпидемиологически не связанных между собой) позволили отнести их к генотипу 1А, наиболее часто встречающемуся на территории России, как в довакцинальный период, так и на фоне проводимой вакцинопрофилактики (К.К. Кюрегян и соавт., 2010). Выделенный циркулирующий штамм вируса 1(2771760 генотипа 1А отличался от референс штаммов генного банка -1С>319860,10319851, циркулирующих в г. Москве в 2010 г., что позволило считать его эндогенным.

Следовательно, на фоне проведения массовой вакцинопрофилактики детей в возрасте 3-10 лет произошло увеличение доли защищенных

в 3,0 раза как среди детей до 14 лет (до 76,7%), так и населения в целом (до 78,3%) при впервые установленной циркуляции одного генетического варианта вируса ГА, относящегося к субтипу 1А.

Сравнительная характеристика клпнико-лабораторных особенностей гепатита А в периоды проведения экстренной и массовой вакцинации

Проанализированы клинические проявления ГА у 146 пациентов в возрасте 1-16 лет, госпитализированных в инфекционное отделение: 107 детей получали лечение в 2003 - 2007 гг. и 39 детей - в 2008 - 2011 гг. Все пациенты не были привиты против ГА. Желтушная форма была диагностирована у 76,9±0,29% пациентов. Больные атипичными: безжелтушной (22,4±0,29%) и субклинической (0,7±0,03%) формами были выявлены при активном наблюдении за контактными лицами в очагах инфекции. Преобладали среднетяжелые формы заболевания (67,0±0,32%), у 7,8±0,1% детей отмечена тяжелая форма. Острое течение заболевания имело место у 90,3±0,2% пациентов. Жалобы на выраженное нарушение самочувствия (слабость, вялость, сонливость, утомляемость) отмечались у большинства пациентов. Синдром холестаза диагностирован у 10,5+0,21% больных, носовые кровотечения - у 6,0±0,17 % детей.

Установленное среднегодовое количество больных, госпитализированных в отделите в эти периоды, существенно различалось: 21,4±0,39 -в 1-й и 9,8±0,77 - во 2-й периоды, что отражало эпидемиологическую ситуацию по заболеваемости ГА на изучаемой территории. Изменился и возрастно-социальный состав пациентов инфекционного отделения в сторону преобладания неорганизованных детей дошкольного возраста.

В период 2008 - 2011 гг. все пациенты бьши обследованы по единому разработанному алгоритму многоуровневой дифференциальной диагностики острых гепатитов, предусматривающего скрининг на маркеры вирусных гепатитов (анти-НАУ 1§М, НВвАд, анти-НСУ ^М, ДО), ВУИ-ассоциированных гепатитов (1§М, индекс авидности) и обследование для выявления поражений печени неинфекционной природы (токсические, в т.ч. лекарственные, наследственные болезни обмена и др.). Внедрение алгоритма многоуровневой дифференциальной диагностики острых гепатитов у детей в клинико-эпидемиологическую практику позволило на 25,2% снизить долю острых гепатитов неустановленной этиологии: с 40,0 в 2008 г. до 14,8%% в 2011 г. Сопоставлены клинико-лабораторные особенности ГА в 2003 - 2007 гг. (пациенты 1-й группы) и в 2008 - 2011 гг. (пациенты 2-й группы). В тяжелом состоянии в отделение поступили

5 детей первой группы и 2 - второй. Количество пациентов с легкой степенью желтушной формы ГА в оба периода вакцинации не имело статистически значимых различий. Атипичные формы заболевания (субклиническая и безжелтушная) встречалась в первой группе в 22,4±0,39%, во второй группе в 25,9 ± 1,12 % случаев (р<0,05). Увеличение размеров печени имело место у всех больных, но значительное ее увеличение (более 3 см) чаще регистрировалось в первом периоде. Субфебрильная температура отмечалась в оба периода с приблизительно одинаковой частотой, но повышение температуры тела до фебрильных цифр чаще имело место среди пациентов первой группы. В обеих группах имелось по одному случаю рецидивирующего течения ГА. Синдром холестаза встречался в обеих группах с одинаковой частотой: 10,3±0,28 и 10,3±0,79%% соответственно. Геморрагический синдром, в виде носовых кровотечений, был диагностирован у 7,5±0,24% пациентов первой группы, во второй группе—не встречался.

В первой группе доля пациентов с повышенным уровнем билирубина составила 78,5±0,39% против 74,4±1,12% во второй группе; более чем пятикратное увеличение этого показателя в первой группе было у 22,4±0,39%, во второй группе - у 15,3±0,93% (р<0,05). Повышение тимоловой пробы отмечено у большинства детей в оба периода. Снижение показателей сулемовой пробы выявлено у трети пациентов обеих групп. Повышение уровня AJIT отмечалось у всех больных. Значительное повышение, более чем в 30 раз выше нормы, чаще отмечалось у пациентов первой группы - 24,2±0,40% против 17,9±0,98% пациентов второй группы (р<0,05). Повышение уровня ACT имело место у подавляющего большинства детей: в пределах 10 норм у 53,2±0,46% пациентов первой группы и 66,6±1,22% второй группы (р<0,05). Значительное повышение показателя (более 30 норм) в первой группе пациентов встречалось статистически значимо чаще: 5,6±0,21% против 2,6±1,12% - у детей второй группы (р<0,05). Показатель протромбинового индекса (ПТИ) у половины пациентов обеих групп имел нормальные значения, снижение уровня ПТИ чаще диагностировалось в первой группе: 31,7±0,44% против 23,0±1,07% пациентов второй группы (р<0,05). Показатели количества лейкоцитов у большинства пациентов обеих групп оставались в пределах нормальных величин. У четверти больных отмечалась лейкопения, у небольшой части детей - лейкоцитоз. Статистически значимых различий показателей лейкоцитарной формулы у пациентов обеих групп не выявлено. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) отмечено более чем у половины пациентов обеих групп, достоверно чаще у детей первой группы.

Следовательно, в условиях проведения массовой вакцинации детей против ГА, сократилось количество пациентов, требующих госпитализации, изменился возрастно-социальный состав госпитализированных больных в сторону преобладания неорганизованных детей дошкольного возраста, отмечены изменения в клинической картине заболевания в сторону преобладания атипичных, легче протекающих форм.

Оценка реактогенности, безопасности, иммуногенных свойств

вакцины Хаврикс 720 против гепатита А при иммунизации детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С

В группе привитых детей (п=30) в возрасте 6-16 лет с верифицированным диагнозом хронический вирусный гепатит В или С было 13 мальчиков и 17 девочек. Хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) страдали 13 детей (43,3±1,56%), хронический вирусный гепатит С (ХВГС) был установлен у 17 детей этой группы (56,6±1,56%). Средняя продолжительность заболевания хроническим вирусным гепатитом составила 6,8±0,79 лет. Диагноз хронического вирусного гепатита был установлен у 43,4±1,56% детей в возрасте 1 года; у 23,3±1,33% - в возрасте 2-3 лет; у 20,0±1,28 % детей в возрасте 4-7 лет; у 13,3±1,07% - в возрасте старше 9 лет. Длительность заболевания 1 год имели 23,3±1,33% детей, в течение 5 - 7 лет были больны 50,0 ± 1,58% детей; 26,7±1,40% детей болели в течение 10 лет и более. Большинство детей (63,3± 1,46%) были из семейных очагов гепатита В или С: в 33,3±1,49% случаев больна мать, в 30,0± 1,46% - больны другие члены семьи.

Гепатомегалия выявлена у 73,3± 1,40% детей. Диспепсический синдром отмечен у 56,7±1,56% больных, астеновегетативный - у 60,0±1,54%, внепеченочные проявления имели место у 20,0±1,27% детей. Ультразвуковое исследование печени проведено всем детям: изменения эхоструктуры паренхимы печени (крупнозернистая, с преобладанием элементов соединительной ткани), в ряде случаев - изменение кровотока в портальной вене, гепатомегалия выявлены у 26 детей (86,7±1,07%), биопсия печени проведена 1 ребенку, выявлен фиброз.

В условиях контролируемого клинического наблюдения за детьми в течение 28 дней после иммунизации и изучения дневников самонаблюдения, заполненных родителями вакцинированных детей, выявлена одна общая реакция легкой степени на 3-й день после введения вакцины: отмечено повышение температуры тела до субфебрильных цифр (37,2°С), на следующие сутки температура нормализовалась без использования лекарственных средств. Местных и выраженных общих реакций,

поствакцинальных осложнений выявлено не было. Во время всего периода наблюдения изменений в состоянии здоровья привитых детей обеих групп не наблюдалось. Не выявлено увеличения размеров печени в поствакцинальном периоде в сравнении с исходным уровнем.

Существенных изменений гематологических показателей на 28 сутки относительно исходных значений не выявлено в обеих группах. Все значения находились в пределах нормальных величин, структура лейкоцитарной формулы соответствовала возрастным нормам. Все значения общего анализа мочи находились в пределах нормальных физиологических величин и демонстрировали отсутствие существенных изменений показателей в динамике, что свидетельствовало об отсутствии токсического воздействия вакцины на мочевыделительные органы привитых детей. Все показатели биохимического анализа крови соответствовали нормальным величинам, не обнаружено статистически достоверных различий между фоновыми показателями и показателями, полученными через 28 дней после вакцинации. Под воздействием вакцинации среди привитых не выявлено нарушений пигментного обмена и ферментативной активности печени. На 28 сутки после вакцинации не было отмечено повышения среднего значения ^Е, что свидетельствовало об отсутствии аллергизирующего эффекта вакцины Хаврикс 720.

Оценка содержания специфических антител к вирусу гепатита А в сыворотке крови на 28 сутки после иммунизации детей, страдающих ХВГВ и ХВГС, в сравнении с 31 здоровым ребенком выявила отсутствие достоверных различий между группами (рис.4).

СГТ 11468,5 МЕ/мл СП" 12705,2 МЕ/мл

8,0

93,3 %

8,6

96,7 %

Уровень СГТ антител до вакцинации

Уровень СГТ антител через 28 дней после вакцинации

Дети, страдающие хроническими Здоровые дети вирусными гепатитами В и С

Рис. 4. Уровень специфических антител (1§0) против гепатита А у привитых детей вакциной Хаврикс 720, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С (п=30) и здоровых детей (п=31) в динамике (до и через 28 дней после вакцинации).

Полученные данные свидетельствовали о безопасности (отсутствие существенных динамических изменений средних показателей общеклинического и биохимического анализа крови и общего анализа мочи, повышения уровня 1§Е), низкой реакгогенности (отсутствие местных и наличие одной общей реакции легкой степени - 3,4%), высокой иммуногенности (сероконверсия - 93,3%, фактор сероконверсии - 1433,6) вакцины Хаврикс 720 при иммунизации детей, страдающих ХВГВ и ХВГС, и устанавили отсутствие негативного влияния вакцинации на клинические проявления заболевания, пигментный обмен и ферментативную активность печени.

Таким образом, проведенная сравнительная оценка проявлений эпидемического процесса и клинических особенностей ГА при проведении экстренной и массовой вакцинопрофилакгаки, а также установленная зависимость интенсивности эпидемического процесса от объемов профилактических прививок среди детей в возрасте 3-10 лет с оценкой экономической целесообразности обосновывают необходимость введения плановой вакцинопрофилакгаки ГА детей в возрасте 2-3 лет в Национальный календарь профилактических прививок.

ВЫВОДЫ

1. Массовая вакцинопрофилакгика детей в возрасте 3-10 лет против гепатита А (в объеме привитости 24430,2±0,7 на 100 тысяч детского населения) на территории крупного промышленного центра Западного Урала оказала влияние на заболеваемость ГА детей до 14 лет (г=0,55; коэффициент регрессии = 4,16 при р<0,05; Я2=25% при значимости Б = 0,04 и вероятности 95,0%) и снизила в 2,1 раза частоту сочетанных форм инфекции с гепатитами В и С. При экстренной вакцинации лиц в эпидемических очагах аналогичного влияния на основные проявления эпидемического процесса гепатита А не отмечено (объем привитости -1669,1± 1,3 на 100 тысяч детского населения).

2. Массовая вакцинация против гепатита А организованных детей в возрасте 3-10 лет и взрослых (персонала организованных детских коллективов) с охватом прививками 50% обусловила ряд изменений в проявлениях эпидемического процесса гепатита А: снижение заболеваемости среди населения в целом в 3,5 раза, среди организованных детей 3-6 лет - в 32 раза, учащихся 1-4 классов общеобразовательных школ - в 15,5 раза, среди персонала организованных детских коллективов в 2,0 раза, нивелирован осенний подъем заболеваемости и очаговость.

3. На фоне проводимой массовой вакцинации произошли изменения в клинической картине заболевания - чаще диагностировались атипичные, более легкие формы: субклиническая и безжелтушная. При этом у больных не выявлялся геморрагический синдром, достоверно реже отмечалось значительное увеличение печени и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Выявлены достоверные различия в изменениях лабораторных показателей: уровень повышения активности аминотран-сфераз и билирубина был достоверно ниже в сравнении с аналогичными показателями довакцинального периода, реже выявлялось снижение уровня протромбинового индекса. Сократилось количество гепатитов неустановленной этиологии, чему способствовало использование алгоритма многоуровневой дифференциальной диагностики острых гепатитов.

4. На фоне проведения массовой вакцинопрофилактики детей в возрасте 3-10 лет произошло увеличение доли защищенных в 3,0 раза как среди детей до 14 лет (до 76,7%), так и населения в целом (до 78,3%) при циркуляции одного генетического варианта вируса гепатита А, относящегося к субтипу1А.

5. Однократное введение вакцины против ГА детям в возрасте 6-16 лет, страдающим хроническими вирусными гепатитами В и С, выявило хорошую переносимость (отсутствие ухудшения клинических проявлений хронического гепатита и негативного влияния на пигментный обмен, ферментативную активность печени), низкую реактогенность (одна общая реакция слабой степени выраженности), высокий профиль безопасности (отсутствие каких-либо патологических отклонений в показателях общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи и содержания 1§Е в динамике) и высокие иммуногенные свойства (сероконверсия-93,3%, фактор сероконверсии-1433,6).

6. Наибольшей эпидемиологической и экономической целесообразностью характеризовалась стратегия массовой вакцинации детского населения. Экономическая эффективность с учетом затрат на вакцинацию при реализации данной стратегии была в 2,05 раза выше, составив 5,0648 млн. руб., против экстренной вакцинации контактных лиц в очагах инфекции.

Практические рекомендации

1. Предложенный алгоритм многоуровневой дифференциальной диагностики острых гепатитов у детей рекомендуется к использованию в повседневной клинико-эпидемиологиче ской практике с целью этиологической верификации острых гепатитов.

2. Полученные данные о безопасности, низкой реактогенности и высокой иммуногенности вакцины Хаврикс 720 позволяют рекомендовать проведение иммунизации против гепатита А детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С, в неактивную фазу.

3. Установленная зависимость интенсивности эпидемического процесса от объемов профилактических прививок среди детей в возрасте 3 - 10 лет обосновывает необходимость введения плановой вакцинопро-филактики гепатита А детей в возрасте 2 - 3 лет в Национальный календарь профилактических прививок.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные особенности течения вирусного гепатита А у детей Пермского края / О.Ф. Шарибзянова, В.Н. Лошкарева // Актуальные проблемы управления здоровьем населения: сборник научных трудов с международным участием. - Нижний Новгород, 2009 - Выпуск П1 -С. 338-340.

2. Гепатит А: современные особенности течения, иммунопрофилактика / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова // Инфекционные болезни: материалы II Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням.-М., 2010.-Т.8 (приложение № 1).-С. 178-179.

3. Клинико-эпидемиологические особенности гепатита А на фоне проведения иммунизации / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова // Вакцинопрофилактика: итоги, проблемы, перспективы: материалы научно-практической конференции. - Пермь, 2010. - С. 63 -66.

4. Эпидемиологические и клинические особенности гепатита А в г. Перми / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова // Медработник дошкольного образовательного учреждения. - М., 2010. - № 7. - С. 71 -74.

5. Эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации детей против гепатита А / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова // Вопросы практической педиатрии: материалы II Конгресса педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания». -Астана, 2010.-Т.5,№3-С.95.

6. Влияние иммунизации на эпидемический процесс гепатита А / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова, М.Ю. Девятков // Инфекционные болезни: материалы Ш Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -М., 2011. - Т. 9 (приложение 1). - С. 216-217.

7. Эпидемиологическая характеристика гепатита А в довакцинальный и вакцинальный периоды / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков // Инфекция и иммунитет.-СПб., 2011.-Т. 1,№2-С. 135-142.

8. Эпидемиологические особенности гепатита А в допрививочный период и на фоне проведения вакцинации / В.Н. Лошкарева // Медицинский альманах: сборник материалов Х-й научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине».-Нижний Новгород, 2011.-С. 151-152.

9. Сравнительная оценка эпидемиологической и экономической эффективности разных стратегий вакцинопрофилакгики гепатита А / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова // Эпидемиология и Вакцинопрофилаюгика. - М.,2011.-№5(60). - С. 81 -92.

10. Эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилакгики гепатита А у детей с хроническими гепатитами / В.Н. Лошкарева, В.В. Семериков, Л.В. Софронова // Эпидемиология и Вакцинопро-филактика. - М., 2011. -№5(60).-С. 93-97.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ -аланинаминотрансфераза

ACT -аспартатаминотрансфераза

ВОЗ -Всемирная Организация Здравоохранения

ГА -гепатит А

ИФА - иммуноферментный анализ

ПТИ -протромбиновый индекс

ПЦР -полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СГТ - среднегеометрический титр

ХВГВ -хронический вирусный гепатит В

ХВГС -хронический вирусный гепатит С

HAV -вирус гепатита А

IgE - иммуноглобулины класса Е

IgG -иммуноглобулины класса G

IgM -иммуноглобулины классаМ

ЛОШКАРЁВА Вера Николаевна

КЛ И НИ КО-ЭПИДЕ МИОЛОГИ Ч ЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22.06.2012 г. Формат страницы А5. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2113.

ООО «Алекс-Пресс» 614070, г. Пермь, ул. Дружбы, 34. Тел.: (342) 22-00-184.