Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические параллели и состояние системы гемостаза в процессе специфической аллерговакцинации у больных бронхиальной астмой

На правахрукописи

Мырзина Елена Николаевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ПРОЦЕССЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АЛЛЕРГОВАКЦИНАЦИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14. 00. 05- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь - 2005

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Российского Здравоохранения»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент

Виталий Юрьевич Мишланов

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук

Александр Васильевич Туев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент кандидат медицинских наук

Павел Николаевич Варламов Таисия Алексеевна Жадова

Ведущая организация:

Ижевская государственная медицинская академия

Защита состоится

года в

У

часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.03 при ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» по адресу 614990, Пермь, Ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке медицинской академии по адресу 614600, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л. П. Котельникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Бронхиальная астма (БА) представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. Интерес к ней обусловлен ростом заболеваемости и распространенности этой патологии. В России, как и в большинстве стран Европы, астма диагностируется у 5% взрослого населения и более 7% детей, т.е. в стране насчитывается около 7 миллионов больных БА. Каждый год от астмы погибают более 5000 человек (Бэрнс П. С соавт., 2002, Чучалин А.Г., 2002, Емельянов А.В. с соавт., 2003).

В настоящее время общепринятым считается определение БА как хронического заболевания, в основе которого лежит воспалительный процесс в бронхах. Это особое аллергическое воспаление, в развитии которого участвуют различные клетки, прежде всего эозинофилы, тучные клетки и лимфоциты. Все другие проявления болезни (в том числе повышенная чувствительность бронхов к различным раздражителям, приводящая к их спазму и приступу удушья) являются вторичными и прямо зависят от степени выраженности и особенностей аллергического воспаления бронхов.

Сегодня БА представляется как заболевание, проявлениями которого являются не только приступы удушья, но самые разные клинические признаки, среди которых есть как легкие, в виде приступов кашля, дискомфорта в грудной клетке, болезненности межреберных мышц, так и достаточно тяжелые симптомы, связанные с ночными апноэ, проявлениями эмфиземы легких и легочного сердца. Актуальной стала проблема определения условий долголетия для больных БА. Многие из перечисленных вопросов напрямую связаны с активностью воспалительного процесса дыхательных путей, и критерии этого состояния заслуживают самого пристального внимания со стороны врача. Согласно официальной статистике, аллергическими заболеваниями в нашей стране страдают от 10 до 15% населения. Однако истинный показатель заболеваемости много

выше, ибо обращаемость населения в аллергологические кабинеты имеет место в случаях сформировавшегося заболевания, ранние же симптомы болезни часто остаются не выявленными (Чучалин А.Г., 2002). Широкое распространение и неуклонный рост аллергических заболеваний во всем мире, а также значительный процент ошибок диагностики диктуют необходимость ознакомления практических врачей широкого профиля с современными методами диагностики аллергических заболеваний с целью раннего выявления аллергопатологии, своевременной коррекции и профилактики данных состояний. В последние годы достигнут значительный успех в понимании причин и механизмов развития аллергического воспаления и формировании подходов к лечению аллергических заболеваний. Принят ряд международных и национальных соглашений по диагностике и лечению БА, аллергического ринита, атопического дерматита, разработаны формуляры и стандарты терапии этих заболеваний (Руководство для врачей России (формулярная система). Бронхиальная астма. Приложение., 1999, Федосеев Г.Б., 2001). Общепризнано, что лечение аллергических заболеваний обязательно включает специфические методы терапии и рациональную фармакотерапию. К специфическим методам лечения относятся мероприятия, направленные на элиминацию действующего аллергена и проведение специфической аллерговакцинации (CAB).

Специфическая аллерговакцинация начинает свою историю с 1911 г., когда она была использована для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Этот метод лечения состоит во введении в организм пациента возрастающих доз аллергена, к которому у него выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена -специфическая гипосенсибилизация (Адо А.Д., 1978., Федосеев Г.Б., 2001). Со времени появления CAB накоплен огромный опыт ее клинического

проявления. Этот метод превратился в один из наиболее научно оправданных и широко используемых методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии - сезонных и круглогодичных риноконъюнктивитов, экзогенной формы БА.

Фармакотерапия аллергических заболеваний располагает в настоящее время несколькими группами противоаллергических лекарственных препаратов, которыми можно эффективно контролировать симптомы заболевания. Однако, с одной стороны, применение фармакологических препаратов не должно заменять CAB, а с другой - CAB предусматривает дополнительное использование и фармакологических средств, если в этом возникает потребность. Ни одно фармакологическое лекарственное средство не обладает таким полифункциональным действием, как CAB. Именно в силу этих важных обстоятельств в отечественной аллергологии сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала проведения CAB.

Проведение CAB нисколько не противоречит назначению другого медикаментозного лечения, характер которого ориентирован на степень тяжести и течение аллергического заболевания. Приводимое в ряде международных и национальных рекомендаций предложение приступать к проведению CAB, только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято, поскольку CAB тем эффективнее, чем она раньше начата. Кроме того, своевременно проведенная CAB позволяет, во-первых, предупредить переход более легких форм заболевания в более тяжелые, во-вторых, снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах и является достаточно безопасным методом лечения (Шония Ш.А., 1991, Global Initiative for Asthma Workshop Report, 2002, Symposium Interasthma, 1993). В настоящее время остается мало изученной проблема влияния CAB на показатели иммунного статуса и системы гемостаза и, в связи с этим, представляется актуальным проведение настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить клиническую эффективность специфической аллерговакцинации больных экзогенной бронхиальной астмой водно-солевыми аллергенами и динамику взаимосвязей показателей иммунного статуса и гемостаза в процессе лечения.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Проанализировать клиническую эффективность специфической аллерговакцинации у больных экзогенной бронхиальной астмой в аллергологическом отделении областной клинической больницы г. Перми.

2. Изучить динамику функциональных и лабораторных данных под влиянием специфической аллерговакцинации методом ускоренного введения аллергенов в условиях аллергологической клиники.

3. Изучить показатели иммунного статуса и гемостаза у больных с экзогенной бронхиальной астмой, вызванной аллергией к бытовым аллергенам, в зависимости от тяжести течения заболевания.

4. Изучить диагностическое значение дополнительных иммунологических критериев тяжести бронхиальной астмы.

5. Определить диагностическое и прогностическое значение клинических и лабораторных критериев оценки эффективности специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ. Впервые доказаны взаимосвязи иммунологических показателей с тяжестью течения экзогенной бронхиальной астмы.

Впервые изучены клинико-иммунологические параллели и показатели гемостаза у больных экзогенной бронхиальной астмой в процессе проведения специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами. Выявлено, что увеличение тяжести заболевания характеризуется увеличением активности Т-клеточного звена системы иммунитета, нарушением реакции синтеза иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA), изменением взаимосвязей с увеличением ИАВ. Параллельно с изменениями

параметров системы иммунитета увеличивается активность тромбоцитов, возрастает прокоагуляционная активность системы гемостаза.

Впервые получены количественные, прогностические критерии для оценки эффективности CAB - индекс аллергического воспаления (ИАВ). При увеличении ИАВ в процессе наблюдения, следует предполагать недостаточную эффективность проводимого курса CAB и решить вопрос о назначении больному базисной терапии бронхиальной астмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине.

Предложены в практику дополнительные критерии эффективности специфической аллерговакцинации.

Составлены практические рекомендации по отбору больных для специфической аллерговакцинации. Практический интерес представляет иммунологическое обследование у больных экзогенной БА, которое определяет возможность прогнозирования течения заболевания и показания, и дозировки ингаляционных противовоспалительных препаратов.

Основные положения диссертационной работы представляют интерес для последующих научных исследований патогенетических особенностей различных клинических вариантов БА, клинического значения показателей иммунного статуса и гемостаза для прогнозирования эффективности специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У больных экзогенной бронхиальной астмой изменения иммунного статуса взаимосвязаны с изменениями в системе гемостаза. При увеличении тяжести и прогрессировании заболевания происходит дисбаланс реагирующих систем.

2. Успешное применение метода специфической аллерговакцинации при экзогенной форме БА позволяет улучшить течение заболевания и качество жизни пациентов.

3. Оптимальной программой лечения больных экзогенной БА является адекватное сочетание ингаляционных глюкокортикоидов и специфической аллерговакцинации с учетом степени тяжести заболевания и степени дисбаланса систем иммунитета и гемостаза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на Научной сессии сотрудников Пермской государственной медицинской академии (1999 г.), в материалах всероссиийской конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины», Пермь, 2005, на научной сессии молодых ученых «Аспирантские чтения - 2005» (г. Пермь). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Разработанная и предложенная программа лабораторного обследования и программы лечения методом CAB у больных экзогенной формой БА внедрена в работу пульмонологического и аллергологического отделений стационара и Астма-центра ОКБ г. Перми.

Материалы диссертации используются на кафедрах госпитальной терапии Пермской государственной медицинской академии.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 200 литературных источников, из них 104 - отечественных и 96 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 2 формулами и 1 рисунком.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», номер госрегистрации 01.2.00305520.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ретроспективный анализ клинической структуры больных экзогенной бронхиальной астмы в отделениях пульмонологии и аллергологии ПОКБ за период с 1999 по 2002 гг. выполнен по данным амбулаторных карт больных, консультированных в поликлиннике ПОКБ и историй болезни пациентов пульмонологического и аллергологического отделений ОКБ с 1999г. по 2002г.

Дизайн собственного клинико-лабораторного исследования представлен на рисунке 1.

Рис.1. Дизайн исследования

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование проведено 120 пациентам в возрасте от 18 до 43 лет, из них 37 мужчин и 83 женщины. Диагноз и степень тяжести БА верифицировались на основании критериев Стандартов и протоколов диагностики и лечения больных с

неспецифическими заболеваниями легких (взрослое население) и Приказа МЗ РФ № 300 от 09.10.98., рекомендации - Бронхиальная астма. Глобальная стратегия, 2002 г (табл.1.) Диагноз БА устанавливался на основании клинической картины заболевания: учитывалось наличие и количество приступов удушья, одышки при физической нагрузке, наличие ночных приступов удушья, аускультативная картина (свистящие хрипы в грудной клетке); проводилась оценка показателей функции внешнего дыхания (ФВД; лабораторная оценка показателей общего анализа крови, мочи, мокроты, иммунограммы, гемостаза, рентгенологическое исследование легких; регистрация электрокардиограммы, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек по показаниям. Все исследования повторялись в динамике.

Таблица 1.

Анализ клинического материала

Течение ЭкБА Количество пациентов муж жен Возраст (лет) Продолжит-ть болезни (лет) М± га

Легкое 51 16 35 18-43 8,1±1,7

Средней тяжести 45 15 30 23-46 8,8+1,1

Тяжелое 24 6 18 20-48 7,3±1,4

Общая группа 120 37 83 18-43 8,2+0,8

Периферическую кровь исследовали на эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, СОЭ, гемограмму с подсчетом базофилов, эозинофилов, палочкоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, тормбоцитов. Из биохимических показателей крови по показаниям определяли общий белок, белковые фракции, кретинин, билирубин общий, прямой и непрямой,

активность аланиновой и аспарагиновой трансфераз. Проводилось исследование развернутой иммунограммы (с Т-клеточным звеном) и показателей гемостаза.

Специальное аллергологическое обследование включало: сбор аллергологического анамнеза, оценку эффекта элиминации» виновного аллергена. Кожные аллергологические тесты проводились с целью подтверждения данных анамнеза при отсутствии противопоказаний. Для диагностики атопических состояний применялись коммерческие препараты аллергенов, приготовленные из домашней и библиотечной пыли, пера подушки, шерсти кошек и собак, а при указании на явления поллиноза в анамнезе - с аллергенами пыльцы деревьев, злаковых и сорных трав вне сезона поллинации. Использовались аллергены, приготовленные Краснодарским предприятием по производству медицинских препаратов.

Исследование ФВД проводили с помощью компьютерного спирометра марки 8рпге1й 5000. При статистической обработке результатов исследования использовались наиболее информативные показатели -жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОБО^ и пиковая объемная скорость выдоха (ПСВ) в процентах от должных величин, полученных по уравнениям предсказания с учетом пола, возраста, роста и веса пациента.

Лабораторную оценку иммунного статуса оценивали по следующим показателям иммунограммы: абсолютному количеству лимфоцитов в 1 мкл венозной крови (Лф), количеству Т-лимфоцитов (ЕРОЛ), величине теофиллин-резистентных (ТФР) и теофиллин-чувствительных (ТФЧ) фракций Т-лимфоцитов, их соотношению, уровню иммуноглобулинов сыворотки крови классов М, О, А, количеству циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), комплексному показателю оценки иммунного статуса - ИАВ (индекс аллергического воспаления). Определение количества Т-лимфоцитов осуществлялось методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по методу,

предложенному М. Джондалом с соавт., 1972. Принцип спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана заключается в способности данных эритроцитов взаимодействовать со специфичным к ним рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов и располагаться вокруг них в виде розетки (Меньшиков В.В. и соавт., 1987, Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1982). Оценка гуморального звена иммунитета осуществлялась по следующим тестам: количество ТФР Т-лимфоцитов определяли в нагрузочном тесте розеткообразования с эритроцитами барана в присутствии раствора теофиллина (2 мг/мл) по A. Shore с соавт., 1978. Использование данного теста в клинической практике считается оправданным с целью изучения функционального состояния рецепторного аппарата клеток и степени зрелости Т-клеток периферической крови. Количество В-лимфоцитов определяли методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами мыши (МРОЛ). Метод основан на выявлении специфических рецепторов к эритроцитам мыши, которые присутствуют на большинстве В-лимфоцитов (Йегер. Л, 1986, Лебедев КА и соавт., 1990, Новиков Д.К и соавт., 1996). Показатели ФАЛ - процент фагоцитоза и фагоцитарное число определяли рутинным методом с использованием в качестве объектов фагоцитоза эритроцитарного шигеллезного диагностикума для РПГА, произведенным институтом вакцин и сывороток г. Санкт-Петербург. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов М, G, А определялась классическим методом радиальной иммунодиффузии по Manchini (Jondal M. С соавт. 1972). Были использованы моноспецифические сыворотки против иммуноглобулинов М, A, G человека, выпущенные научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии г. Нижний Новгород. Комплексная оценка иммунного статуса включала вычисление ИАВ по методу, описанному А.В. Туевым, Л.А. Вериховой и В.Ю. Мишлановым (1995). ИАВ представляет соотношение комплексного показателя, отражающего функциональную активность Т-клеточного звена, определяемой в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами

барана в нагрузочном тесте с теофиллином к квадрату суммы концентраций иммуноглобулинов основных трех классов (М, G, А) в сыворотке крови.

Исследование гемостаза мы проводили по проведению временных тестов оценки системы свертывания крови и ситемы фибринолиза. При оценке внешнего каскада образования протромбиназного комплекса мы расчитывали протромбиновое время по A. Quick, 1996., при оценке внутреннего каскада мы проводили аутокоагуляционный тест по B.Berkada, 1965., активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по J. Caen, 1968. Для косвенной оценки антитромбина III мы оценивали тромбиновое время (ТВ) (Баркаган З.С. и соавт., 1989), содержание фибриногена (Фн) в крови. При оценке системы фибринолиза мы оценивали - каллекреин зависимый фибринолиз по методу D. Ogston,

1969. Эти исследования выполнялись в клинических лабораториях Областной клинической больницы и поликлиники ПОКБ.

Определение операционных характеристик для оценки точности диагностических критериев проводилось согласно описанию метода Власова В.В. Производилось вычисление чувствительности (Se) и специфичности теста (Sp). При этом чувствительность определялась как доля больных, у которых выявляется данный симптом (положительный результат) или как частота симптома у больных вычисляется по формуле: где

А - больные, у которых данный симптом выявляется (истинно положительные), С- больные, у которых данный симптом не выявляется (ложноотрицательные). Специфичность - частота отсутствия симптома у здоровых людей и определяется по формуле где В -

здоровые, у которых выявляется симптом (ложноположительные), D -здоровые, у которых данный симптом не выявляется (истинно отрицательные).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета STATISTICA 6.0 (Боровиков В., 2003, Реброва О.Ю., 2003). Достоверность средних величин определялась с

помощью критерия t Стьюдента, парного t-теста и непараметрического критерия Т Вилкоксона. Выполнялся корреляционный математический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследования, проведенные на базе пульмонологического и аллергологического отделений Пермской Областной клинической больницы, подтвердили высокую распространенность экзогенной формы БА в нозологической структуре госпитализированных больных с преобладанием женщин среди заболевших.

В течение всего периода исследования большую часть составляли больные с экзогенной формой БА легкого течения, премущественно сенсибилизированных бытовыми аллергенами. Среди сопутствующей аллергопатологии у обследуемых превалировали аллергический ринит и атопический дерматит, которые находились в фазе стойкой ремиссии. По данным, полученным в ходе нашего исследования, половую принадлежность можно рассматривать как один из факторов риска развития БА.

При оценке эффективности проведения курса CAB максимальный эффект от лечения был отмечен в группе больных с сенсибилизацией к бытовым аллергенам и пыльцевой аллергией, что служит прямым доказательством эффективности метода CAB при лечении больных с бытовой сенсибилизацией, процент которых составляет большую часть обследуемых в ПОКБ. Причем, оптимальные результаты получены при введении не более трех аллергенов за 3-5 курсов терапии. В подавляющем большинстве случаев метод CAB характеризовался хорошей переносимостью и безопасностью. Полученные результаты позволяют рекомендовать CAB в качестве одного из эффективных методов лечения больных экзогенной формой БА, преимущественно легкого и средне-тяжелого течения.

При оценке состояния системы иммунитета и гемостаза у больных экзогенной БА легкого и средне-тяжелого течения результаты показали, что у больных выявляются закономерности, связанные с возрастанием активности Т-клеточного звена, эозинофилов, агрегационной способности тромбоцитов и коагуляционной активности сыворотки крови по мере увеличения тяжести заболевания. По абсолютной величине содержания субпопуляции ТФЧ Т-лимфоцитов, соотношению ТФР/ТФЧ различия между группами больных БА легкого и тяжелого течения были достоверными (р<0,05) (табл. 2, табл. 3).

Таблица 2

Динамика иммунологических показателей под влиянием СИТ в зависимости от результатов лечения

Показатели Удовлетвор. Неудовлетв.

До лечения После лечения До лечения После лечения

Л 5,9+0,5 5,710,4 5,710,7 5,5+0,5

ИСЯ 0,044±0,011 0,048+0,011 0,05510,011 0,05610,012

Эо 313,8±115,9 345,3164,9 207,4142,7 342,51103,5

Н 3203,41372,9 3070,5+177,7 3712,31594,3 3073,31250,5

Мн 375,5149,3 429,0148,3 367,7182,8 414,9+96,9

соэ 8,5±2,1 9,712,1 6,711,9 9,613,0

Эо/Н 0,12810,036 0,12310,029 0,066Ю,015 0,12410,036

Эо/СОЭ 79,0123,5 60,4115,4 46,4110,7 86,3153,4

Лимфоциты 1919,71154,1 2201,51148,9 1661,81135,4 2194,61194,0

ЕРОЛ 1212,91118,2 1537,31141,9 1010,3173,6 1351,4181,5*

ТФР 1003,4197,1 1199,51113,1 798,8178,5 1189,1+72,8*

ТФЧ 219,8146,4 352,1146,7 211,4147,7 162,3136,8

ТФР/ТФЧ 11,314,1 4,310,9 8,913,5 10,612,1

1,2110,05 1,1410,03 1,18+0,07 1,15Ю,07

ДО 13,9+0,7 13,510,8 13,911,1 14,011,0

1,93Ю;10 2,0010,15 2,1010,12 2,06+0,10

ИАВ 0,157+0,039 0,11010,013 0,13310,038 0,16510,024

Ф% 66,514,3 58,913,3 58,814,0 61,512,3

ФЧ 1,5910,17 1,24Ю,14 1,2910,18 1,1710,19

ФИ 2,3010,17 2,1010,20 2,1810,24 1,8510,25

ЦИК 32,913,0 33,712,4 36,415,3 40,417,6

*- достоверные изменения в процессе лечения

Таблица 2

Динамика показателей гемостаза под влиянием CAB в зависимости от результатов лечения

Показатели Удовлетвор. Неудовлетворит.

До лечения После лечения До лечения После лечения

CAT 481 ±0,3 55,8±5,3 37,9±7,7 42,8±5,4

ХН-ЗЛ 8,6±0,3 13,3±5,3 24,9±9,2 23,6±б,9

Фн 3,7±0,2 3,4±0,3 4,4±0,3 4,1+0,4

АКТ 10,8±0,5 10,6±0,4 10,7±0,4 11,2±0,7

АПТВ 43,7±2,4 44,5+0,5 37,3±1,3 45,7±4,8

НТВ 19,1 ±0,6 19,6±1,4 20,1±1,3 20,3±1,1

ТВ 17,9±0,9 18,6±0,5 17,9±1,0 16,0±1,1

Корреляционный анализ, проведенный между показателями системы иммунитета и гемостаза у больных экзогенной формой БА, также позволил установить важные взаимосвязи. Получены результаты того, что увеличение лейкоцитоза крови, количества эозинофилов, нейтрофилов имеет взаимосвязь с нарушением фибринолитической активности крови (связанной с активацией -фактором свертывания крови), увеличением уровня фибриногена крови и гиперкоагуляцией (табл.4).

Таблица 4

Коэффициенты достоверной корреляции между показателями

Показатели CAT XII-ЗЛ Фн АКТ АПТВ ПТВ ТВ

Л -0,33* -0,39

Эо

H 0,35* 0,37*

Мн

* - достоверные взаимосвязи

Таким образом, установлено содружественное изменение реактивности систем иммунитета и гемостаза у больных БА. Увеличение тяжести заболевания характеризуется увеличением активности клеточного звена иммунитета, нарушением реакции синтеза иммуноглобулинов (IgM, IgA), изменением взаимосвязей с увеличением ИАВ, параллельно

увеличивается активность тромбоцитов, возрастает прокоагуляционная активность системы гемостаза.

С целью установления клинического и диагностического значения показателей реагирующих систем у больных БА был проведен корреляционный анализ взаимосвязей с показателями функции внешнего дыхания - ЖЕЛ, ОФВ1 и ПОС. Результаты показали, что достоверные коэффициенты обратной взаимосвязи с OФВ1 имеют следующие показатели: общее количество лейкоцитов, абсолютное количество эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов в периферической крови, общее количество лимфоцитов, ЕРОЛ, ТФР/ТФЧ, МРОЛ, ИАВ, а также уровень фибриногена в крови; достоверные коэффициенты прямой взаимосвязи с OФB1 имеют: величина ТФЧ, содержание IgM и IgA в сыворотке крови (табл. 5). Наиболее сильные и достоверные взаимосвязи с ОФВ1 имеет ИАВ (г=-0,47, р< 0,0001).

Таблица 5

Коэффициенты корреляции у больных БА

Показатели ЖЕЛ ОФВ,

г Р г Р

Эо -0,02 0,8556 -0,31* 0,0122

Лимфоциты -0,03 0,7931 -0,25* 0,0463

ТФРЯФЧ -0,27 0,0322 -0,04* 0,0061

ИАВ -0,25 0,0551 -0,47* 0,0001

* - достоверные взаимосвязи

CAB проводилась у больных с легким и средне-тяжелым течением БА, что не позволило наблюдать достоверной положительной динамики вентиляционных показателей, но в процессе успешного лечения отмечено снижение ИАВ. Было установлено, что снижение этого показателя представляет важный прогностический критерий хороших и удовлетворительных результатов.

Клиническая оценка лечебной программы ингаляционными противовоспалительными средствами бенакорт (800 мкг/сут) и дитек, учитывающая как динамику симптомов заболевания, так и вентиляционных показателей, свидетельствовала об ее эффективности у

всех больных. Было отмечено улучшение общего самочувствия, снижение количества и интенсивности приступов удушья, уменьшение потребности в применении (Зг-агонистов. При аускультации легких зафиксировано уменьшение сухих хрипов. У всех больных уменьшалась одышка и нормализовался сон. В 70% случаев имело место улучшение показателей функции внешнего дыхания. В нашем наблюдении двух недельный курс лечения не оказал положительного влияния на параметры иммунного статуса. Положительная клиническая оценка лечебного эффекта не имела в данном случае корреляции с иммунологическими критериями тяжести заболевания. Итоги клинической оценки эффективности применения ингаляционных противовоспалительных препаратов дитек и бенакорт с учетом данных спирограммы показали, что снижение интенсивности воспалительного процесса в бронхах под влиянием местно действующих ГК не влияет на иммунный статус за короткий, но клинически значимый период наблюдения.

Сравнительный анализ динамики иммунологических показателей через 2 месяца от начала терапии бенакортом выявил улучшение в иммунном дисбалансе, что свидетельствует в пользу длительных курсов применения местных противовоспалительных препаратов даже у больных тяжелой БА (Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система), 1999, Чучалин А.Г., 2002.)

Результаты оценки терапии методом специфической аллерговакцинации показали высокую эффективность во всех случаях, когда строго учитывались показания и противопоказания к данному методу лечения БА. Рассмотрены случаи, когда CAB проводилась на фоне базисного лечения противовоспалительными препаратами и проявила свою эффективность в снижении объема необходимой бронхолитической и противовоспалительной терапии.

Специфическая аллерговакцинация проводилась у больных с легким и средне-тяжелым течением БА, что не позволило наблюдать

достоверной положительной динамики вентиляционных показателей, но в процессе успешного лечения отмечено снижение ИАВ. Было установлено, что снижение этого показателя представляет важный прогностический критерий хороших и удовлетворительных результатов.

ВЫВОДЫ:

1. При проведении курса CAB у больных экзогенной БА значительно улучшилось клиническое течение заболевания, что сопровождалось стабилизацией показателей вентиляционной функции легких. Данные изменения имели пролонгированный характер. Отмечено увеличение OФB1 на 9% от исходной величины.

2. Положительный эффект метода CAB обусловлен изменениями в иммунном статусе, что проявляется повышением активности Т-клеточного звена, нарушением реакции синтеза иммуноглобулинов классов A, G, М, изменением взаимосвязей с увеличением ИАВ. Эти изменения более выражены в группе пациентов, получающих курс CAB бытовыми аллергенами. Выявлено, что у пациентов, получающих противовоспалительную терапию ингаляционными ПС, достоверной динамики вентиляционных и иммунологических показателей не получено.

3. В результате проведения курса CAB у больных экзогенной БА произошли изменения в системе гемостаза: выявлено возрастание прокоагуляционной активности. Среди показателей системы гемостаза под влиянием ингаляционных ПС отмечено снижение CAT, АКТ, и увеличение Фн и ПТВ через 2 месяца после проведенной терапии.

4. Индекс аллергического воспаления, отражающий соотношение активности Т-клеточного звена системы иммунитета и содержания трех основных классов иммуноглобулинов (A, G, М) в сыворотке крови, является наиболее важным критерием дисфункции реагирующих систем и отражает степень тяжести БА.

5. Определена взаимосвязь между показателями иммунитета и гемостаза у больных экзогенной бронхиальной астмой при проведении

специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами. Было установлено, что увеличение лейкоцитоза крови, количества эозинофилов и моноцитов имеет взаимосвязь с гиперкоагуляцией. Увеличение СОЭ и увеличение ФАН взаимосвязано с нарушением фибринолитической активности крови ( с активацией фактора), увеличением уровня фибриногена крови и гиперкоагуляционной динамикой показателей гемостаза. Изменение уровня IgG имеют прямую взаимосвязь с угнетением фибринолиза и увеличением тестов внутреннего механизма коагуляционного каскада (развитием гипокоагуляции). Уровень IgA имеет слабую обратную взаимосвязь с величиной АПТВ в группе обследуемых больных бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование раскрывает перспективы планирования работы аллергологического стационара и аллергологического кабинета поликлиники Пермской областной клинической больницы, что позволяет оптимизировать закупку диагностических и лечебных аллергенов, выявляет единичные ошибки, встречающиеся при направлении больных в стационар и позволяет их устранить.

2. С целью выбора оптимальной лечебной программы у больных бронхиальной астмой предложен новый дополнительный иммунологический критерий оценки тяжести бронхиальной астмы -индекс аллергического воспаления, отражающий степень напряженности в системе иммунитета и компенсаторных реакций данной системы. Увеличение показателя более 0,130 при экзогенной бронхиальной астме указывает на тяжелое течение астмы, требует ограничения в применении методов иммуностимуляции и указывает на необходимость назначения наряду с ингаляционными и системных глюкокортикоидов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Мырзина Е. Н. Оценка эффективности специфической аллерговакцинации/ Е. Н. Мырзина, В. Ю. Мишланов//Иммунология

Урала. Материалы II Конференция иммунологов Урала. - Пермь,

2002.-С. 131-135.

2. Мырзина Е.Н. Оценка тяжести пневмонии с помощью иммунологических критериев/Е. Я. Мырзина, В. Ю. Мишланов/Иммунология Урала. Материалы II Конференции Урала. -Пермь, 2002.-С.145-147.

3. Мырзина Е. Н. Клинико-иммунологические параллели и цитокиновая регуляция атерогенеза/ Е. Н. Мырзина, В. Ю. Мишланов, А В 7уев//Медицинская иммунология. Материалы VII Всероссийского научного форума с международным участием НИИ Иммунологии т. Санкт-Петербурга, 2003: сб.тез. - Санкт-Петербург,

2003.-С. 128.

4. Мырзина Е.Н. Клиническая оценка функции лейкоцитов у больных с синдромом бронхиальной обструкции/Е Я. Мырзина, В. Ю. Мишланов//Европейский конгресс по астме, Москва, 2001: сб.тез. -Москва, 2001.-Т. 2, с. 31.

5. Мырзина Е. Н. Состояние системы иммунитета и гемостаза у больных бронхиальной астмой и оценка эффективности специфической аллерговакцинации/ Е. Н. Мырзина//Материалы Всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины».- Пермь, 2005.- С. 61-64.

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 22.04.2005. Тираж 100 экз. Набор компьютерный. Усл. печ. л. 1,0. Заказ №437/2005.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614600, г. Пермь, Комсомольский пр., 29а, к.ИЗ, т. (3422) 198-033

19 МАЙ Ж

356

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Бронхиальная астма (БА) представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. Интерес к ней обусловлен ростом заболеваемости и распространенности этой патологии. В России, как и в большинстве стран Европы, астма диагностируется у 5% взрослого населения и более 7% детей, т.е. в стране насчитывается около 7 миллионов больных БА. Каждый год от астмы погибают более 5000 человек (Бэрнс П. С соавт., 2002, Чучалин А.Г., 2002, Емельянов А.В. с соавт., 2003).

В настоящее время общепринятым считается определение БА как хронического заболевания, в основе которого лежит воспалительный процесс в бронхах. Это особое аллергическое воспаление, в развитии которого участвуют различные клетки, прежде всего эозинофилы, тучные клетки и лимфоциты. Все другие проявления болезни (в том числе повышенная чувствительность бронхов к различным раздражителям, приводящая к их спазму и приступу удушья) являются вторичными и прямо зависят от степени выраженности и особенностей аллергического воспаления бронхов.

Сегодня БА представляется как заболевание, проявлениями которого являются не только приступы удушья, но самые разные клинические признаки, среди которых есть как легкие, в виде приступов кашля, дискомфорта в грудной клетке, болезненности межреберных мышц, так и достаточно тяжелые симптомы, связанные с ночными апноэ, проявлениями эмфиземы легких и легочного сердца. Актуальной стала проблема определения условий долголетия для больных БА. Многие из перечисленных вопросов напрямую связаны с активностью воспалительного процесса дыхательных путей, и критерии этого состояния заслуживают самого пристального внимания со стороны врача. Согласно официальной статистике, аллергическими заболеваниями в нашей стране страдают от 10 до 15% населения. Однако истинный показатель заболеваемости много выше, ибо обращаемость населения в аллергологические кабинеты имеет место в случаях сформировавшегося заболевания, ранние же симптомы болезни часто остаются не выявленными (Чучалин А.Г., 2002). Широкое распространение и неуклонный рост аллергических заболеваний во всем мире, а также значительный процент ошибок диагностики диктуют необходимость ознакомления практических врачей широкого профиля с современными методами диагностики аллергических заболеваний с целью раннего выявления аллергопатологии, своевременной коррекции и профилактики данных состояний. В последние годы достигнут значительный успех-в понимании причин и механизмов развития аллергического воспаления и формировании подходов к лечению аллергических заболеваний. Принят ряд международных и национальных соглашений по диагностике и лечению БА, аллергического ринита, атопического дерматита, разработаны формуляры и стандарты терапии этих заболеваний (Руководство для врачей России (формулярная система). Бронхиальная астма. Приложение., 1999, Федосеев Г.Б., 2001). Общепризнано, что лечение аллергических заболеваний обязательно включает специфические методы терапии и рациональную фармакотерапию. К специфическим методам лечения относятся мероприятия, направленные на элиминацию действующего аллергена и проведение специфической аллерговакцинации (CAB).

Специфическая аллерговакцинация начинает свою историю с 1911 г., когда она была использована для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Этот метод лечения состоит во введении в организм пациента возрастающих доз аллергена, к которому у него выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена - специфическая гипосенсибилизация (Адо А.Д., 1978., Федосеев Г.Б., 2001). Со времени появления CAB накоплен огромный опыт ее клинического проявления. Этот метод превратился в один из наиболее научно оправданных и широко используемых методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии — сезонных и круглогодичных риноконъюнктивитов, экзогенной формы БА.

Фармакотерапия аллергических заболеваний располагает в настоящее время несколькими группами противоаллергических лекарственных препаратов, которыми можно эффективно контролировать симптомы заболевания. Однако, с одной стороны, применение фармакологических препаратов не должно заменять - CAB, а с другой - CAB предусматривает дополнительное использование и фармакологических средств, если в этом возникает потребность. Ни одно фармакологическое лекарственное средство не обладает таким полифункциональным действием, как CAB. Именно в силу - этих важных обстоятельств в отечественной аллергологии сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала проведения CAB.

Проведение CAB нисколько не противоречит назначению другого медикаментозного лечения, характер которого ориентирован на степень тяжести и течение аллергического заболевания. Приводимое в ряде международных и национальных рекомендаций предложение приступать к проведению CAB только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято, поскольку CAB тем эффективнее, чем она раньше начата. Кроме того, своевременно проведенная CAB позволяет, во-первых, предупредить переход более легких форм заболевания в более тяжелые, во-вторых, снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах и является достаточно безопасным методом лечения (Шония Ш.А., 1991, Global Initiative for Asthma Workshop Report, 2002, Symposium Interasthma, 1993). В настоящее врет остается мало изученной проблема влияния CAB на показатели иммунного статуса и системы гемостаза и, в связи с этим, представляется актуальным проведение настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить клиническую эффективность специфической аллерговакцинации больных экзогенной бронхиальной астмой водно-солевыми аллергенами и динамику взаимосвязей показателей иммунного статуса и гемостаза в процессе лечения.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Проанализировать клиническую эффективность специфической аллерговакцинации у больных экзогенной бронхиальной астмой в аллергологическом отделении областной клинической больницы г. Перми.

2. Изучить динамику функциональных и лабораторных данных под влиянием специфической аллерговакцинации методом ускоренного введения аллергенов в условиях аллергологической клиники.

3. Изучить показатели иммунного статуса и гемостаза у больных с экзогенной бронхиальной астмой, вызванной аллергией к бытовым аллергенам, в зависимости от тяжести течения заболевания.

4. Изучить диагностическое значение дополнительных иммунологических критериев тяжести бронхиальной астмы.

5. Определить диагностическое и прогностическое значение клинических и лабораторных критериев оценки эффективности специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ.

Впервые доказаны взаимосвязи иммунологических показателей с тяжестью течения экзогенной бронхиальной астмы.

Впервые изучены клинико-иммунологические параллели и показатели гемостаза у больных экзогенной бронхиальной астмой в процессе проведения специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами. Выявлено, что увеличение тяжести заболевания характеризуется увеличением активности Т-клеточного звена системы иммунитета, нарушением реакции синтеза иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA), изменением взаимосвязей с увеличением ИАВ. Параллельно с изменениями параметров системы иммунитета увеличивается активность тромбоцитов, возрастает прокоагуляционная активность системы гемостаза.

Впервые получены количественные, прогностические критерии для оценки эффективности CAB - индекс аллергического воспаления. При увеличении ИАВ в процессе наблюдения, следует предполагать недостаточную эффективность проводимого курса CAB и решить вопрос о назначении больному базисной терапии бронхиальной астмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине.

Предложены в практику дополнительные критерии эффективности специфической аллерговакцинации.

Составлены практические рекомендации по отбору больных для специфической аллерговакцинации. Практический интерес представляет иммунологическое обследование у больных экзогенной БА, которое определяет возможность прогнозирования течения заболевания и показания, и дозировки ингаляционных противовоспалительных препаратов.

Основные положения диссертационной работы представляют интерес для последующих научных исследований патогенетических особенностей различных клинических вариантов БА, клинического значения показателей иммунного статуса и гемостаза для прогнозирования эффективности специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У больных экзогенной бронхиальной астмой изменения иммунного статуса взаимосвязаны с изменениями в системе гемостаза. При увеличении тяжести и прогрессировании заболевания происходит дисбаланс реагирующих систем.

2. Успешное применение метода специфической аллерговакцинации при экзогенной форме БА позволяет улучшить течение заболевания и качество жизни пациентов.

3. Оптимальной программой лечения больных экзогенной БА является адекватное сочетание ингаляционных глюкокортикоидов и специфической аллерговакцинации с учетом степени тяжести заболевания и степени дисбаланса систем иммунитета и гемостаза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на Научной сессии сотрудников Пермской государственной медицинской академии (1999 г.), на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения -2004» (г. Самара), в материалах всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины», Пермь, 2005 г. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработанная и предложенная программа лабораторного обследования и программы лечения методом CAB у больных экзогенной формой БА внедрена в работу пульмонологического и аллергологического отделений стационара и Астма-центра ОКБ г. Перми.

Материалы диссертации используются на кафедрах госпитальной терапии Пермской государственной медицинской академии.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 200 - литературных источников, из них 104 - отечественных и 96 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 2 формулами и 1 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. При проведении курса CAB у больных экзогенной БА значительно улучшилось клиническое течение заболевания, что сопровождалось стабилизацией показателей вентиляционной функции легких. Данные изменения имели пролонгированный характер. Отмечено увеличение ОФВ] на 9% от исходной величины.

2. Положительный эффект метода CAB обусловлен изменениями в иммунном статусе, что проявляется повышением активности Т-клеточного звена, нарушением реакции синтеза иммуноглобулинов классов A, G, М, изменением взаимосвязей с увеличением ИАВ. Эти изменения более выражены в группе пациентов, получающих курс CAB бытовыми аллергенами. Выявлено, что у пациентов, получающих противовоспалительную терапию ингаляционными ГК, улучшения не произошло и достоверности показателей не получено.

3. В результате проведения курса CAB у больных экзогенной БА произошли изменения в системе гемостаза: выявлено возрастание прокоагуляционной активности. Среди показателей системы гемостаза под влиянием ингаляционных ГК отмечено снижение CAT, АКТ, и увеличение Фн и ПТВ через 2 месяца после проведенной терапии.

4. ИАВ, отражающий соотношение активности Т-клеточного звена системы иммунитета и содержания трех основных классов иммуноглобулинов (A, G, М) в сыворотке крови, является наиболее важным критерием дисфункции реагирующих систем и отражает степень тяжести БА.

5. Определена взаимосвязь между показателями иммунитета и гемостаза у больных экзогенной бронхиальной астмой при проведении специфической аллерговакцинации бытовыми аллергенами. Было установлено, что увеличение лейкоцитоза крови, количества эозинофилов и моноцитов имеет взаимосвязь с гиперкоагуляцией. Увеличение СОЭ и увеличение ФАН взаимосвязано с нарушением фибринолитической активности крови ( с активацией XII фактора), увеличением уровня фибриногена крови и гиперкоагуляционной направленностью сдвигов показателей гемостаза. Изменение уровня IgG имеют прямую взаимосвязь с угнетением фибринолиза и увеличением тестов внутреннего механизма коагуляционного каскада (развитием гипокоагуляции). Напротив, уровень IgA имеет слабую обратную взаимосвязь с величиной АПТВ в группе обследуемых больных бронхиальной астмой.

Практические рекомендации

1. Исследование раскрывает перспективы планирования работы аллергологического стационара и аллергологического кабинета поликлиники Пермской областной клинической больницы, что позволяет оптимизировать закупку диагностических и лечебных аллергенов, выявляет единичные ошибки, встречающиеся при направлении больных в стационар и позволяет из устранить.

2. С целью выбора оптимальной лечебной программы у больных бронхиальной астмой предложен новый дополнительный иммунологический критерий оценки тяжести БА - ИАВ, отражающий степень напряженности в системе иммунитета и компенсаторных реакций данной системы. Увеличение показателя более 0,130 при экзогенной Б А указывает на тяжелое течение астмы, требует ограничения в применении методов иммуностимуляции и указывает на необходимость назначения наряду с ингаляционными и системных глюкокортикоидов.