Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Эффективность и безопасность комбнированной специфической иммуно- и фармакотерапии бронхиальной астмы и аллергического ринита

На правах рукописи

СУКМАНСКАЯ ЕЛЕНА ОЛЕГОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНО- И ФАРМАКОТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей на кафедре клинической аллергологии и пульмонологии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Черняк Борис Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Еникеева Светлана Ахметовна

доктор медицинских наук, профессор Фассахов Рустэм Салахович

Ведущая организация: НИИ пульмонологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов на

заседании Регионального Диссертационного совета КМ 002.124.01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан по адресу: 450014, г. Уфа, ул. Новороссийская, 105.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И. Н. Мечникова филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ в г. Уфе «Иммунопре-парат» по адресу: 450014, г.Уфа, ул. Новороссийская, 105.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

К. А. Лукманова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования последних десятилетий показывают увеличение уровня заболеваемости бронхиальной астмой (БА) до 5-7% среди взрослого населения (D.Sister et al.,2001; R.Adams et al., 1997; Т.Н. Биличенко,1997), распространенность аллергического ринита (АР) колеблется от 13,5 до 20%, отмечается тенденция роста этой патологии среди лиц молодого возраста. При этом у 87% больных отмечается сочетание Б А и АР, а у 64% пациентов АР предшествовал развитию БА (ARIA, 2001; НИ.Ильина, 2000).

Имея в основе общие этиологические факторы и патогенетические механизмы, эти заболевания приводят к значительным ограничениям в физическом, эмоциональном и социальном аспектах, существенно снижая качество жизни.

Значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии бронхиальной астмы и аллергического ринита, позволяют пациентам успешно контролировать симптомы заболевания и сохранять полноценную физическую и социальную активность. Однако медикаментозное лечение, воздействуя на отдельные звенья патогенеза, не предотвращает прогрессирования заболевания, а прекращение приема лекарств ведет к возобновлению симптомов.

В то же время показано, что специфическая иммунотерапия, в отличие от фармакотерапии, способна предотвращать расширение спектра сенсибилизации и утяжеление заболевания. Однако ее эффективность и безопасность могут быть достипгуты лишь в ремиссии заболевания (R.F.Lockey et al., 2001). Вместе с тем, у значительной части больных бронхиальной астмой достижение контролируемого течения возможно лишь при длительном использовании базисной фармакотерапии, при сред-нетяжелом течении заболевания - ингаляционных глюкокортикостероидов. Основываясь на вышесказанном, представляется целесообразным комбинированное лечение аллерговакцинами и ингаляционными кортикостерои-дами. Тем не менее, на сегодняшний день имеются лишь единичные наблюдения положительных результатов такого лечения, не изучено влияние ингаляционных кортикостероидов на иммунологические сдвиги, индуцируемые аллерговакцинацией.

В позиционном документе ВОЗ по специфической иммунотерапии подчеркивается необходимость дальнейших исследований в области сочетания аллерговакцинации с другими методами лечения (J.Bousqet et al., 1998).

Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы. Изучить эффективность и безопасность длительной специфической иммунотерапии в комбинации с ингаляционными кортикостерои-дами у больных атопической бронхиальной астмой и сопутствующим аллер-

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку эффективности специфической иммунотерапии бронхиальной астмы легкого и среднетяжелого течения в комбинации с базисной медикаментозной терапией.

2. Изучить динамику клинико-функциональных и иммунологических показателей в процессе комбинированной иммуно- и фармакотерапии бронхиальной астмы среднетяжелого течения.

3. Оценить эффективность комбинированной аллерговакцинации и медикаментозной терапии в лечении сопутствующего аллергического ринита.

4. Исследовать безопасность длительной иммунотерапии в сочетании с фармакотерапией при атопической бронхиальной астме и аллергическом рините.

5. На основании.полученных данных разработать схему комбинированной аллерговакцинации и медикаментозной терапии при атопиче-ской бронхиальной астме и аллергическом рините.

Научная новизна, работы. Впервые на основании клинико-функциональных, иммунологических и аллергологических исследований доказан синергичный эффект комбинации специфической иммунотерапии (СИТ) и топических кортикостероидов при лечении среднетяжелой бронхиальной астмы и аллергического ринита. Это подтверждено положительной динамикой симптомов, снижением потребности в медикаментозной терапии, улучшением показателей проходимости бронхов и снижением неспецифической бронхиальной гиперреактивности, уменьшением специфической чувствительности шоковых органов к аллергену у больных БА; динамикой уровней специфических Полученный клинический эффект носит устойчивый характер и сохраняется, как минимум, в течение 12 месяцев после отмены СИТ.

Впервые проведена сравнительная оценка динамики клинико-иммунологических и функциональных показателей в процессе СИТ и фармакотерапии в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы и доказано отсутствие достоверных различий в направленности изменений у этих групп пациентов.

Комплексное обследование больных в процессе трехлетней СИТ продемонстрировало, эффективность и безопасность предложенного метода лечения, что позволило не только улучшить результаты лечения, но и снизить потребность в медикаментах, а также расширить контингент больных, которым может быть проведена аллерговакцинация.

На основании проведенного исследования предложен новый методический подход в лечении БА и АР, в рамках которого доказана возможность эффективной комбинации СИТ и фармакотерапии топическими кор-тикостероидами.

Научно-практическая значимость. На основании проведенного исследования предложен новый методический подход в лечении атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита, в рамках которого доказана возможность эффективной комбинации специфической иммунотерапии и фармакотерапии топическими кортикостероидами.

Показана безопасность длительной аллерговакцинации в сочетании с медикаментозной терапией у пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом.

Разработаны практические рекомендации по оптимизации СИТ у больных с БА среднетяжелого течения. Предложенная комбинация СИТ с фармакотерапией топическими кортикостериодами может использоваться как вариант базисной терапии БА и АР, что позволяет значительно расширить круг больных, которым показан наиболее эффективный вид лечения в аллерголо-гической практике.

Предложенный метод лечения позволяет не только уменьшить симптомы, но и значительно снизить потребность в медикаментозных препаратах.

Результаты оценки эффективности аллерговакцинации в зависимости от длительности, степени тяжести заболевания и характера сенсибилизации позволили обосновать необходимость проведения иммунотерапии в ранние сроки заболевания БА и АР.

Внедрение результатов исследования в практику. Метод сочетан-ной аллерговакцинации и фармакотерапии внедрен и используется в Республиканском аллергоцентре (г.Улан-Удэ), аллергологических отделениях лечебных учреждений г.г. Иркутска, Казани, Республики Бурятия. Результаты исследования эффективности и безопасности длительной комбинированной СИТ и лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) используются в учебном процессе в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей, на медицинском факультете Бурятского государственного университета, в Казанской государственной медицинской академии, Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. По материалам работы изданы методические рекомендации для врачей (в соавторстве с Б.А. Черняком и И.И. Воржевой) «Сочетание специфической иммунотерапии и ингаляционных кортикосте-роидов в лечении атопической бронхиальной астмы среднетяжелого течения» (Иркутск, 1999).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание специфической терапии аллергенами и топических глюко-кортикостероидов является эффективным и безопасным методом лечения больных атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

2. Клиническая эффективность комбинированной терапии обусловлена синергическим взаимодействием СИТ и топических стероидов.

3. Контингент больных БА и АР, которым показана и возможна СИТ, может быть расширен за счет ее комбинации с топическими кортикосте-роидами.

4. СИТ у больных со среднетяжелым течением Б А позволяет преодолеть или существенно снизить потребность в ингаляционных глюкокорти-костероидах, необходимых для контролируемого течения заболевания.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на заседаниях областного общества аллергологов и иммунологов г.Иркутска (Иркутск, 2000, 2002), на X Всероссийском пульмонологическом конгрессе (Санкт-Петербург, 1999), на XI и XII Всероссийских пульмонологических конгрессах (Москва, 2001,2002), на III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000), совместной российско-немецкой научной конференции (Иркутск, 1999).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертационной работы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, 3 глав собственных исследований с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 11 таблиц и 20 рисунков. Список литературы включает 278 источников (74 отечественных и 204 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование было включено 115 больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения в возрасте от 15 до 49 лет. Степень тяжести заболевания оценивалась в соответствии с критериями, предложенными в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (ОША, 2002). До начала аллерговакцинации все пациенты в течение 1 месяца (вводный период) получали стандартную базисную терапию: кромогликат натрия (интал) в дозе 80 мг/сут при легкой персистирующей БА и бекламетазона дипропионат (бекотид) в дозе 800 мкг/сут при средне-тяжелой БА, также короткодействующие р2-агонисты по потребности. По результатам вводного периода были отобраны больные с контролируемым течением заболевания. У 27 больных с легким течением БА и у 26 человек

с БЛ среднетяжелого течения выявлен сопутствующий круглогодичный аллергический ринит. Отбор больных для СИТ проводился на основании стандартных клинико-функциональных и аллергологических критериев: строгая верификация IgE - зависимых механизмов заболевания, стабильное течение БА, отсутствие поливалентной аллергии, готовность больного к продолжительному курсу лечения. Данные аллергообследования у всех пациентов подтверждали сенсибилизацию к дерматофагоидным клещам: выраженность prick-теста была не менее ++, уровень аллерген-специфических IgE-AT соответствовал II-IY классу.

Пациенты, отобранные для СИТ, были рандомизированы на 2 группы со сходными возрастно-половыми признаками и клинико-аллерголо-гическими параметрами. В основной группе больные получали СИТ в сочетании со стандартной базисной медикаментозной терапией, дозовый режим которой в дальнейшем менялся. В контрольной группе пациенты получали стандартную фармакотерапию в сочетании с инъекциями в качестве плацебо разводящей жидкости. СИТ проводилась ускоренным методом с парентеральным введением аллергенов клещей D. pteronyssinus и D. farinae (НИИВС им. И.И.Мечникова). На стационарном этапе больные продолжали получать стандартную фармакотерапию, в амбулаторных условиях дозы базисных препаратов менялись в соответствии с «Методом оптимизации антиастматической терапии» (А.Г.Чучалин и др., 1997).

Эффективность СИТ в сочетании с фармакотерапией оценивали по динамике симптомов заболевания, потребности в короткодействующих Р2-агонистах, оцениваемых по дневникам самонаблюдения, показателям объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), вариабельности пиковой скорости выдоха (ПСВ), неспецифической бронхиальной гиперреактивности. Показатели ОФВ1 (вентилометр (VM-1, Англия) и уровень реактивности бронхов в провокационном тесте с гистамином в процессе СИТ определяли исходно, а также через 3, 6, 12,18,24,30,36 мес. после начала лечения. Провокационный тест с гистамином проводили методом непрерывного нормального дыхания (небулайзер «Ultrasonic», Италия) в соответствии со стандартами Европейского Респираторного Общества (Стандартизация легочных функциональных тестов, 1993). Результаты определялись как пороговая концентрация (ПК20), вычисляемая линейной интерполяцией между двумя последними точками. В качестве дополнительного критерия использовали темп снижения дозы противовоспалительных препаратов, возможность их полной отмены или достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Специфическую кожную реактивность оценивали по выраженности prick-теста (диаметр волдыря), а провокациошгую дозу аллергена в назальном провокационном тесте при сопутствующем АР в процессе лечения определяли в соответствии с общепринятой методикой по значениям lg пороговых титров аллергена. Влияние СИТ на иммунную систему оценивали по динамике уровней общего IgE, аллерген-специфических IgE- и IgG4 - антител к дерма-

тофагоидным клещам в сыворотке крови, определяемых с помощью флюоро-аллергосорбентного теста (анализатор FluoroFAST-ЗМ, США; тестовые системы Bю-wЫttaker, США). Комплексную оценку клинических результатов СИТ проводили через 6, 12, 24, 30, 36 месяцев от начала лечения, а также в течение 12 месяцев после отмены иммунотерапии. Учитывали балльную оценку по дневникам самонаблюдения, а результаты врачебного наблюдения - по общепринятой в аллергологии четырехбалльной шкале. Частота и выраженность побочных реакций в процессе иммунотерапии оценивали в соответствии с позиционным документом Всемирной Организации здравоохранения по иммунотерапии аллергенами (J.Bousqet et э1., 1998).

В работе применялись общепринятые методы вариационной статистики и корреляционного анализа. Достоверность изменений сравниваемых показателей анализировалась с помощью парного ^критерия Стью-дента для связанных выборок. Достоверность различий определяли доверительным интервалом более 95%. Обработка статистического материала проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ «Биостат».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Специфическая иммунотерапия и фармакотерапия больных бронхиальной астмой легкого течения

Для получения сопоставимых результатов за две недели до начала аллерговакцинации фармакотерапия в обеих группах (получавших СИТ и плацебо) была стандартизована: все больные получали кромогликат натрия (интал) в суточной дозе 80 мг и вентолин по потребности.

Уже через три месяца после начала комбинированной терапии была отмечена четкая положительная динамика, характеризующаяся снижением частоты симптомов БА и потребности в приеме короткодействующих J32-агонистов. Контроль над симптомами прогрессивно улучшался и через 3 года терапии симптомы астмы отмечались в основной группе в 2,5, а необходимость в приеме вентолина - в 3 раза реже, чем в группе, получавшей интал в комбинации с плацебо (табл.1). Этот эффект сохранялся в течение года после завершения СИТ. Клиническое улучшение сопровождалось увеличением показателей проходимости бронхов. Начиная с 3-6 месяца и до конца наблюдения, ОФВ1, а также утренние и вечерние показатели ПСВ у больных, получающих СИТ, превышали аналогичные в группе плацебо (табл.1), в то же время отмечаемый в контрольной группе прирост показателей ОФВ1 и ПСВ не достигал уровня статистической значимости. Показатели бронхиальной проходимости не ухудшались и в периоде наблюдения после прекращения СИТ, несмотря на снижение дозы базисных препаратов.

Таблица 1

Динамика клинико-функциональных показателей в процессе лечения у больных бронхиальной астмой легкого течения

Показатели Исходи, показат. 3 месяца 12 месяцев 24 месяца 36 месяцев 48 месяцев

Симптомы в 1гр. педелю, баллы Р 2гр. 3,91±0,18 >0,05 3,75±0,29 3,16±0,16* >0,05 3,62±0,32 2,42±0,17»* >0,05 2,78±0,24** 1,14±0,20 <0,001 3,02±0,31 0,9±0,17*** <0,001 3,0±0,12*** 0,8±0,19*** <0,001 3,0±0,14***

Потребность в Р2 1гр. агонистах в неделю Р 2гр. 5,03±0,19 >0,05 4,87±0,3б 4,44±0,24* >0,05 4,35±0,39 3,48±0^6*** >0,05 3,91 ±0,27 1,19±0,35*** <0,05 3,50±0,22** 1,1±0,17*** <0,001 3,7±0,09** 1,1±0,21*** <0,001 3,7±0,16*«

ОФВ1, % от должного 1 гр. Р 2гр. 87,3±1,8 >0,05 85,3±1,5 89,9±1,3 >0,05 86,9±1,4 91,8±1,4* <0,01 86,9±1,3 94,7±1,5** <0,01 87,9±1,5 95,8±0,9*** <0,001 87,1 ±0,9 95,3±0,6«** <0,001 86,4±0,7

ПСВу, % от должного 1 гр. Р 2ip. 85,0±1,0 >0,05 83,3±0,9 87,8±1,0* <0,05 84,6±1,1 87,6±1,1* <0,05 84,7±0,9 91,2±1,2** <0,01 85,8±1,1 94,б±0,7*** <0,001 88,7±1,3** 94,2±0,9*** <0,001 88,0±0,9**

ПК20 к гнетами ну, 1 гр. мг/мл Р 2гр. 2,40±0,39 >0,05 2,48±0,31 3,35±0,43 >0,05 3,64±0,44* 7,14±0,83*** <0,01 4,06±0,41** 8,06±0,55*** <0,001 3,25±0,40** 8,1±0,05*** <0,001 3,2±0,15*** Не опред.

Специфическая кож- lip. ная чувствительность Р Рпск-тест, мм. 2гр. 6,57*0,24 >0,05 6,25±0,29 5,27±0,18** >0,05 5,86±0,28 3,9б±0,23«** <0,001 6,00±0,45 2,38±0,29*** <0,001 6,63±0,23 1,2±0,2*** <0,001 6,5±0,4 1,3±0,2*** <0,001 6,3±0,6

Примечание: *- Р<0,05; **- Р<0,01; ***-Р<0,001 по сравнению с исходными значениями

Аллсрговакцииация сопровождалась существенным снижением гиперреактивности бронхов. К завершению курса СИТ показатель ПК 20 в основной группе был в 3,37 раза выше исходного, в то время как в контрольной группе только в 1,29 раза (Р<0,001).

Отмеченные различия в течении БА между сравниваемыми группами подтверждаются и при балльной оценке эффективности СИТ. Так, средние показатели эффективности лечения при СИТ выше по сравнению с контрольной группой на всех этапах лечения, однако, наиболее значимой разница становится через 36 месяцев (табл.1). Показатель эффективности лечения у больных, получающих СИТ, продолжает нарастать, в то время как в группе, получающей плацебо, достоверной динамики в балльной оценке эффективности через 12 и 24, 36 месяцев не выявлено (Р>0,05). Сопоставление результатов СИТ, выраженных в балльной оценке эффективности (БОЭ), и динамики показателей бронхиальной реактивности позволяет выявить следующую взаимосвязь: в группе пациентов, где достигнуты отличные и хорошие результаты, ПК20 через 6 месяцев была достоверно выше, чем у больных с удовлетворительным эффектом иммунотерапии и пациентов контрольной группы.

Результаты корреляционного анализа подтвердили установленную закономерность: г для БОЭ - ПК20 к гистамину в процессе 36 месячной СИТ составил 0,61 (Р<0,05). У больных с лучшими результатами СИТ исходный уровень гиперреактивности бронхов был в 1,5 раза выше (Р<0,05), в этой же группе отмечен и более выраженный прирост ГОС20 (Р<0,01). Эти данные согласуются с результатами корреляционного анализа, при котором г за 6-36 месяцев СОТ и исходной ПК20 к гистамину составил 0,49 (Р<0,05). Вместе с тем, характер этой связи в значительной степени зависит от продолжительности СИТ: если для БОЭ после 6-месячного лечения и исходной ПК20 составляет 0,64 (Р<0,05), то через 36 месяцев СИТ коэффициент корреляции для этих же параметров составляет 0,27 (Р>0,05), что подтверждает зависимость влияния СИТ на гиперреактивность бронхов от продолжительности лечения и суммарной дозы аллергена.

Клиническая эффективность СИТ и ее роль в снижении бронхиальной гиперреактивности подтверждается темпами снижения потребности в базисной медикаментозной терапии в сравниваемых группах (рис.1).

Суточная доза интала уже через 6 месяцев комбинированой терапии была достоверно ниже у больных, получающих СИТ. Разница прогрессивно нарастала, и к 36 месяцам доза интала в опытной группе была почти в 5 раз ниже, чем в контрольной, а к 3 году лечения 22 пациентам (81,4+8,6%) основной группы удалось полностью отменить интал, тогда как в контрольной группе таких пациентов оказалось 2 (12,5+8,4%, Р<0,001).

Анализ изменения реактивности бронхов в процессе СИТ среди больных, не получавших базисной фармакотерапии, и сравнение с груп-

пой, получавшей интал и плацебо, показали, что у больных на фоне СИТ показатели ПК20 к гистамину через 15 месяцев лечения значительно превышали таковой в контрольной группе. При этом продолжение СИТ после отмены интала приводило к дальнейшему снижению бронхиальной гиперреактивности: ПК20 с 6,78 ± 0,86 мг/мл увеличивалась до 10,12 ± 0,64 мг/мл (Р<0,05). В контрольной группе, несмотря на прием шестью из восьми больных интала, прослеживалась тенденция к снижению ПК20 (с 4,64 ± 0,47мг/мл до 4,41 ±0,62 мг/мл).

Рис.1. Динамика дозы интала

Наряду со снижением неспецифической реактивности, в процессе СИТ снижалась и специфическая реактивность к аллергену: диаметр волдыря в прик-тесте уменьшился за 36 месяцев СИТ с 6,6 ± 0,2 мм до 2,4 ± 0,3 мм (Р<0,001), по сравнению с 6,3±0,3 мм и 6,6 ±0,3 мм в контрольной группе соответственно (Р>0,05). Коэффициент корреляции между выраженностью прик-теста (диаметр волдыря) и показателями ПК20 после СИТ составил -0,48 (Р<0,05). Учитывая, что специфическая кожная чувствительность в определенной мере отражает уровень сенсибилизации, можно предположить, что в снижении бронхиальной гиперреактивности при СИТ у больных БА играет роль и снижение специфической чувствительности к аллергену.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что повышение реактивности бронхов при комбинированной терапии связано не с фармакотерапией, а ассоциировано с механизмами СИТ, что позволяет существенно снизить дозу или даже полностью прекратить прием базисной медикаментозной терапии.

Проведенный анализ показателей эффективности СИТ в группах больных, страдающих БА до начала СИТ < 7 лет и страдающих БА до начала СИТ>7 лет, показал, что с увеличением сроков заболевания эффективность СИТ снижается. Различия между группами по мере увеличения длительности лечения уменьшаются. Если через 6 месяцев СИТ балльная оценка эффекта при меньшей продолжительности БЛ была выше в 1,65 раза, чем у пациентов, болеющих более 7 лет, то через 36 месяцев лечения это соотношение показателя уменьшается до 1,21 раза.

Таким образом, СИТ является высокоэффективным методом лечения у больных с легким течением БЛ, позволяющим добиться выраженного клинического эффекта, а также существенного снижения объема и даже полной отмены базисной медикаментозной терапии. Снижение бронхиальной гиперреактивности в процессе СИТ может рассматриваться как один из значимых механизмов, а уровень реактивности бронхов можно использовать в качестве объективного критерия эффективности лечения. Эффективность СИТ выше при меньшей продолжительности заболевания БА, что указывает на целесообразность начала иммунотерапии на ранних сроках заболевания.

Специфическая иммунотерапия и фармакотерапия больных бронхиальной астмой среднетяжелого течения

Во время вводного периода 70 больных получали стандартную медикаментозную терапию ИГКС (беклометазона дипропионатом) в суточной дозе 800 мкг и р2-агонистами короткого действия по потребности. По результатам вводного периода 50 пациентов с контролируемым течением заболевания были рандомизированы на 2 группы: в 1-й группе базисная фармакотерапия сочеталась с СИТ, во 2-й группе - с введением разводящей жидкости (плацебо).

Положительная динамика клинико-функциональных и аллергологи-ческих показателей отмечалась уже в течение первых трех месяцев лечения в обеих группах (табл.2). Вместе с тем, начиная с 6 мес. частота симптомов и потребность в р2-агонистах в группе больных, получавших СИТ, была достоверно ниже. К окончанию второго этапа исследования частота симптомов и потребность в Р2-агонистах в группе пациентов, прошедших курс СИТ в сочетании с медикаментозной терапией, была в 1,83 и 2,01 раза ниже по сравнению с больными, получавшими ИГКС в сочетании с плацебо. Различия в частоте симптомов и потребности в бронхолитиках сохранялись и на протяжении 12 месяцев после завершения курса аллерговакци-нации.

Таблица 2

Динамика клинико-функциональных показателей в процессе лечения у больных среднетяжелой бронхиальной астмой

(М+т)

Показатели Вводный б месяцев 12 месяцев 24 месяца 36 месяцев 48 месяцев

период

Симптомы в 1гр. 6,4±0,4 2,7±0,2*** 2,5±0,2*** 2,4±0,2*** 1,9±0,4 1,8±0,3***

неделю, баллы р >0,05 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01 <0,01

2гр. 6,3±0,3 3,9±0,4*** 3,1±0,2*** 3,6±0,3**Г 3,6±0,2 3,7±0,2***

Потребность в р- 1гр. 11,2i0,5 5,5±0,5*** 5,7А0,5*** 3,9±0,4»** 2,б±0,5*** 2,5±0,4***

2 аг. в нед р >0,05 <0,01 >0,05 <0,05 <0,01 <0,01

2гр. 11,4±0,5 5,6±0,5*** 5,4±0,5*** 5,3±0,4*** 5,3±0,4***

ОФВ1, %от 1гр. 77,1±1,2 86,6±1,5*«* 87,9±1,6*** 87,7±1,6*** 88,0±0,8*** 88,1±0,7***

должного р >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,01 <0,01

2гр. 78,2±1,1 82,3=Ы,3* 83,4±1,5** 84,6±1,6** 85,0±0,7** 84,7±0,7*ф

ПСВу, % от 1гр. 78,9±0,8 83,8±1,1** 83,9±0,8*** 86,5±1,2*** 87,1±0,9*** 87,4±0,8***

должного Р >0,05 <0,01 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01

2 гр. 76,2±0,9 79,3±1,0 80,б±0,9** 83,1±1,1*** 83,5±0,6*** 83,3±0,7***

ПК20 к гиста- 1гр. 0,89±0,14 1,98±0,28** 2,70±0,32*** 3,96±0,40*** 4,2±0,44*** Не проводился

мину, мг/мл Р >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

2ip. 0,95±0,15 1,29±0,20 1,86±0,24** 2,51±0,35*** 2,8±0Д5***

Суточная доза 1гр. 800 536±31*** 336±48*** 128±35*** 144±39,1*** 136±36***

бекотида, мкг Р >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001

2 гр. 800 600±39*** 488±44*** 360±50*** 472±40*** 464±41***

Примечание: *-Р<0,05;**- Р<0,01;***- Р< 0,001 по сравнению с исходными значениями

Клиническое улучшение в обеих группах подтверждает и динамика показателей проходимости бронхов. При этом следует отметить, что в основной группе прирост показателей ОФВ1 и ПСВ более значителен, чем в контрольной, достигая максимума уже в первые 12 месяцев наблюдения, хотя тенденция роста сохраняется и в последующем.

В течение 12 месяцев после завершения СИТ показатели 0ФВ1 и ПСВ сохранялись на достигнутых величинах.Улучшению показателей проходимости бронхов и клинико-функциональных параметров соответствует и снижение бронхиальной гиперреактивности. В основной группе к 6 месяцу лечения ПК20 возрастает в 2,2 раза по сравнению с исходным (Р<0,01), в то время как в группе больных, получавших плацебо, этот показатель составил лишь 1,4 (Р>0,05).

Положительная динамика симптомов БА, показателей проходимости и гиперреактивности бронхов позволили систематически снижать дозу базисного препарата - беклометазона дипропионата (табл.2). Сравнение темпов снижения дозы ИГКС убедительно демонстрирует, что уменьшение дозы бекотида в группе пациентов, получающих СИТ, происходит достоверно быстрее. В основной группе отмена ИГКС начинается на ранних этапах лечения, а к 12 месяцам лечения 6 пациентов (24%) уже полностью прекратили прием бекотида. В то же время в группе, получавшей плацебо в эти же сроки, все больные продолжали прием ИГКС. Четверо пациентов (16%) контрольной группы смогли обходиться без ИГКС только через 18 месяцев лечения (Р<0,01). Через 36 месяцев лечения средняя доза бекотида в контрольной группе превышала таковую в группе, получавшей аллерго-вакцинацию, в 3,15 раза. Тенденция снижения дозы ИГКС в группе больных, получавших СИТ, сохранялась и в течение 12 месяцев после ее завершения, в то время как в контрольной группе отмечено повышение дозы бекотида после 36-го месяца наблюдения. Продолжающееся клиническое улучшение после завершения иммунотерапии может быть связано с устойчивой супрессией 1Ъ-2 ответа (Н^.МаШ^, 1998).

Анализ динамики ПК20 у группы пациентов, которым удалось отменить бекотид, в период монотерапии аллерговакцинами с 18 по 36 месяц наблюдения показал, что продолжение СИТ после полной отмены бекоти-да сопровождается дальнейшим снижением бронхиальной гиперреактивности (рис.2). ПК20 к завершению курса возросло с 4,12±0,62 до 5,66±0,32 мг/мл, Р<0,05. При этом у пациентов, продолжающих получать бекотид в сниженных дозах (<400мкг/сут), но не получающих СИТ, достоверного увеличения ПК20 не отмечено. Таким образом, СИТ у больных среднетя-желой БА приводит к значимому снижению бронхиальной гиперреактивности, что позволяет достичь контролируемого течения БА без использования ИГКС, либо использовать их в минимальных дозах.

Снижение гиперреактивности бронхов является косвенным показателем уменьшения выраженности воспалительного процесса в бронхиаль-

ном дереве, в основе которого при БА лежат иммунологические механизмы. Исходя из этою, представлялось интересным изучение иммунологии-ческих показателей в процессе СИТ.

Рис.2. Динамика ПК20 к гистамину за последние 18 месяцев лечения -Р<0,05;**- Р<0,01при сравнении основной группы с контрольной

При изучении содержания сывороточных иммуноглобулинов в процессе лечения (рис.3, 4) в обеих группах пациентов отмечено снижение как общего IgE, так и аллерген-специфических ^Е-антител. При оценке содержания аллерген-специфических ^04-антител показано, что в группе больных, получающих ИГКС и аллерговакцинацию, уже через 3 месяца терапии отмечено значительное (в 1,4-3,1 раза) увеличение их концентрации в сыворотке крови. Исходя из того, что продукция ^С4-антител играет важную роль в терапевтической эффективности СИТ, увеличение их концентрации у пациентов основной группы, получавших наряду с СИТ лечение ИГКС, свидетельствует о том, что топические стероиды не оказывают влияния на иммунологические механизмы, индуцируемые аллерго-вакцинацией. Проведенный корреляционный анализ изменений уровней общего IgE, аллерген-специфических ^Е- и 1£С4-антител и потребности в (32-агонистах, ОФВ1, ПК20 к гистамину и дозы ИГКС выявил высокий уровень корреляции между повышением уровня IgG4-AT, уменьшением гиперреактивности бронхов и снижением дозы ИГКС.

СИТ+ИГКС -»-плацебо+ИГКС

О 3 12 18

Продогшггельность лечения (месяцы)

*-Р<0,05;**-Р<0,01

Рис.3. Динамика уровней аллергенспецифических IgE-антител в процессе

лечения

—♦—СИТ+ИГКС -»-плацебо+ИГКС

4,5

о 4-1-1-1-

О 3 12 18

Продолжительность лечения (месяцы)

»-Р<0,05;**-Р<0,01

Рис.4. Динамика уровней аллергенспецифических ^С4-антител в процессе

лечения

Именно с увеличением количества ^С4-антител связывают угнетение иммунологической стадии аллергического воспаления (S.RDurhara et а1., 1998). Поскольку выраженность бронхиальной гиперреактивности напрямую зависит от активности воспалительного процесса в бронхах, увеличение показателей ^04 и ПК20 к гистамину, находящихся в прямой коррелятивной связи, может рассматриваться как подтверждение противовоспалительного действия СИТ. Вероятно этим же эффектом объясняется и корреляция между снижением дозы ИГКС и снижением бронхиальной гиперреактивности. Аллерговакцинация

уменьшает активность аллергического воспаления, тем самым нормализуя реактивность бронхов и способствуя контролируемому течению БЛ, а также снижает потребность в противовоспалительной терапии

Для оценки возможного влияния продолжительности БЛ и длительности курса аллерговакцинации на результаты проводимой СИТ нами был проведен корреляционный анализ взаимосвязи между балльной оценкой эффективности СИТ, потребностью в р2-агонистах, суточной дозой беко-тида и длительностью заболевания. Показано наличие достоверных связей анализируемых параметров эффективности СИТ с продолжительностью заболевания и длительностью аллерговакцинации. Полученные результаты позволяют рассматривать раннее начало и достаточную продолжительность СИТ как существенные факторы, влияющие на ее эффективнеть. Ранее аналогичные закономерности были отмечены у больных с БА легкого течения. Анализ исходной гиперреактивности бронхов показал, что лучшие результаты лечения достигнуты у пациентов с более высокими значениями ПК20 к гистамину. В группах больных БА с продолжительностью менее 7 лет и более 7 лет эти показатели в среднем составляют соответственно (1,31±0,24) и (0,71±0,18) мг/мл (Р<0,05).

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать следующее заключение. Специфическая иммунотерапия является высокоэффективным методом лечения у больных со среднетяжелым течением БА, позволяющим добиться выраженного клинического эффекта, а также существенно снизить и даже полностью отменить получаемые больными ИГКС. Ведущим механизмом в снижении потребности в ИГКС при СИТ у больных среднетяжелым течением БЛ является иммунологический, приводящий к уменьшению воспаления и индуцируемой им гиперреактивности бронхов. Раннее применение аллерговакцинации и достаточная продолжительность курса лечения являются значимыми факторами, определяющими эффективностьлечения.

Сравнительная оценка эффективности комбинированной иммуно- и фармакотерапии бронхиальной астмы легкого и среднетяжелого течения

Положительная динамика клинико-функционального состояния больных БА легкого течения при комбинированном применении СИТ и препаратов кромогликата натрия отмечается во многих работах (H-J.Mailling, 2001). Представляет интерес сравнительный анализ клинического состояния, показателей ФВД и потребности в базисной противовоспалительной терапии у пациентов с БА среднетяжелого течения, получающих СИТ в комбинации с ИГКС, и в группе больных с легким течением БА, проходящих курс лечения аллерговакцинами в сочетании с препаратами кромогликата натрия.

Уменьшение выраженности симптомов и потребности в короткодействующих бронхолитиках отмечается в обеих группах, начиная с 3 мс-

сяца лечения (рис.5). С шестого месяца эти изменения носят статистически достоверный характер.

-♦-легкая БА -*-среднетяж.БА.

И 20

и. п _ » » »

ю 0 Н-1-1---1-1-

ИСХ. 12 24 36 48 Продолжительность наблюдения (месяцы)

Рис.5. Динамика потребности в бронхолитиках в основных группах пациентов с БА легкого и среднетяжелого течения

Примечание: *-Р<0,05;**-Р<0,01

Улучшение клинико-функционального состояния пациентов основных групп коррелирует с динамикой неспецифической гиперреактивности бронхов. При этом к завершению курса аллерговакцинации неспецифическая чувствительность бронхов у больных со среднетяжелой БА превышала исходную в группе пациентов с легким течением заболевания.

Уменьшение выраженности симптомов заболевания, потребности в (32-агонистах, улучшение показателей ФВД происходит в обеих группах на фоне постоянного снижения объема базисной медикаментозной терапии.

К окончанию 1 года аллерговакцинации объем фармакотерапии уменьшается более быстрыми темпами в группе пациентов с БА среднетяжелого течения - 42 % в сравнении с 34,2 % при легком течении заболевания. Однако к завершению курса лечения доза базисного препарата при легком течении БА в 2,2 раза ниже по сравнению с исходной, чем при среднетяжелом.

Сравнительная оценка динамики клинико-функциональных показателей в группах пациентов с легким и среднетяжелым течением БА, получающих комбинированное лечение, подтвердила однонаправленность изменений. К завершению курса аллерговакцинации выраженность, частота симптомов и потребность в р2-агонистах у пациентов со среднетяжелым течением БА значительно уменьшились и согласно современной классификации соответствовали легкому персистирующему течению. Уменьшение степени тяжести подтверждалось снижением неспецифической гиперреактивности бронхов и потребностью в базисной медикаментозной терапии. Более высокие темпы снижения объема фармакотерапии при легком течении БА под-твержают необходимость проведения СИТ на ранних стадиях заболевания.

Специфическая иммунотерапия и фармакотерапия сопутствующего круглогодичного аллергического ринита СИТ проводилась 27 больным, у которых отмечались симптомы сопутствующего персистирующего аллергического ринита (АР): 16 человек (59,2%) из группы с легким течением БА и 11 (40,8%) пациентов из группы со среднетяжелым течением. Назальные провокационные тесты у всех пациентов подтвердили этиологическую значимость дерматофагоидных клещей в развитии заболевания. Средний ^ титра аллергенов дерматофа-гоидного клеща составил до проведения СИТ 0,62±0,09.

До начала СИТ среди симптомов ринита преобладали блокада носового дыхания по утрам (10,26±0,41) и в течение дня (9,87±0,71), ринорея (10,50±0,79), чихание (8,53±0,92). Симптом зуда в носу был выражен менее значительно (2,43±0,16).

Для стандартизации результатов всем пациентам АР в зависимости от степени тяжести были назначены интраназально кромоглин по 2 дозы (2,8 мг) 4 р/д или фликсоназе по 4 дозы (50 мкг) 1 р/д. Кроме этого все пациенты получали противоастматическую терапию согласно протоколу исследования и дополнительно, по потребности, сосудосуживающие и анти-гистаминные средства.

Уменьшение выраженности симптомов АР отмечено у пациентов уже через 3 месяца от начала СИТ, и такая положительная динамика сохранялась на протяжении всего курса лечения. Наиболее резистентными к терапии оказались утренняя блокада носового дыхания, ринорея, чихание. Быстро регрессировали в процессе лечения зуд в носу и затруднение носового дыхания в течение дня. Необходимо отметить, что выраженность клинических проявлений ринита у пациентов, получающих аллерговакци-нацию, была достоверно ниже по сравнению с группой плацебо. Уменьшение выраженности симптомов ринита сопровождалось снижением потребности в медикаментозной терапии. Уже через 6 и 12 месяцев аллерговак-цинации 10 из 19 больных соответственно смогли полностью отказаться от приема медикаментов. К окончанию третьего года 26 из 27 пациентов с АР не использовали базисные противовоспалительные средства. В контрольной группе от медикаментозного лечения за 36 месяца СИТ смогли отказаться только 3 больных (13,6±7,4%, Р<0,001), при этом в течение третьего года лечения один из них был вынужден вновь вернуться к приему медикаментов. Из 3 лет наблюдения продолжительность периода, когда больные не получали лекарственного лечения по поводу АР, составила 5,2 ±0,2 месяца, что достоверно меньше ( Р<0,001), чем в группе больных, получающих СИТ.

Выраженное клиническое улучшение на фоне аллерговакцинации коррелировало со снижением специфической чувствительности слизистой оболочки носа: если до начала СИТ значение ^ титра клещевого аллергена

в положительном назальном провокационном тесте составило 0,62±0,09, то после аллерговакцинации - 0,20±0,06 (Р<0,01), тогда как в контрольной группе оно значимо не изменялось (рис.6).

□ СИТ+фармакотерагшя ■ плацебо+фармакотерапия

О 36 48

Продолжительность наблюдения (месяцы)

Рис.6. Специфическая назальная чувствительность ** - Р < 0,01; *** - Р< 0,001 при сравнении основной и контрольной групп

К 48 месяцу наблюдения этот показатель в группе пациентов, прошедших аллерговакцинацию, был в 2,6 раза ниже, чем в контрольной группе. Результаты СИТ у больных сопутствующим АР расценены как отличные и хорошие у 26 больных, удовлетворительные - у двух.

Полученные результаты позволяют заключить, что специфическая иммунотерапия оказывает лечебный эффект на верхние дыхательные пути в целом, что приводит к существенному снижению симптоматики сопутствующего круглогодичного аллергического ринита. Высокая эффективность аллерговакцинации у больных с АР подтверждается снижением потребности в медикаментозной терапии и уменьшением специфической назальной чувствительности в провокационной пробе с причинно-значимым аллергеном.

Безопасность СИТ

При проведении СИТ у пациентов основной группы были отмечены как местные, так и системные реакции на введение аллергена.

Местные реакции в большинстве случаев возникали во вводном периоде и были связаны с наращиванием дозы лечебного аллергена по ускоренной схеме. В 92% случаев они носили легкий характер и проявлялись гиперемией в месте инъекции диаметром не более 6 см и проходили само-

стоятельно в течение 1-2 часов, не требуя дополнительной коррекции дозы. Несмотря на то, что в оставшихся 8% местные реакции носили более выраженный характер и сопровождались гиперемией и отеком в месте инъекции диаметром более 6 см, сохранявшимися более 2 часов, они легко купировались приемом антигистамшных препаратов и в единичных случаях топическими стероидами местно в виде мазей. В дальнейшем у этих пациентов проводилась коррекция дозы лечебного аллергена по стандартной схеме. Системные реакции не носили жизнеугрожающий характер. Так, во вводном периоде, был отмечен один эпизод риноконъюнктивита и два легких эпизода затрудненного дыхания, которые легко купировались применением антигистаминных средств и р2-агонистов короткого действия соответственно. Во время поддерживающего курса было отмечено еще два эпизода ринита на введение лечебной дозы аллергена у одного и того же пациента, симптомы которого быстро прекращались после приема ан-тигистаминного средства.

При индивидуальной оценке частоты и характера осложнений для каждого пациента было отмечено, что выраженность и частота местных осложнений не влияет на возникновение системных реакций в дальнейшем.

Анализируя группы пациентов с легкой и среднетяжелой БА, можно отметить отсутствие достоверных различий между ними в частоте как местных, так и системных осложнений. За 36 месяцев лечебного периода было выполнено 5284 инъекции. Таким образом, системные реакции, не угрожающие жизни, развивались в 1 случае на 1562 инъекции, что подтверждает эпизодический характер этих осложнений.

Как показали наши наблюдения, побочные эффекты СИТ не имели систематического характера, быстро купировались стандартными методами и ни в одном случае не потребовали прекращения проводимого лечения.

Следовательно, при тщательном отборе пациентов, применении адекватной схемы СИТ квалифицированными врачами аллергологами комбинированная иммуно и фармакотерапия является безопасным методом лечения пациентов с легкой и среднетяжелой БА.

Выводы

1. Специфическая иммунотерапия при сочетании ее с ингаляционными кортикостероидами является высокоэффективным и безопасным методом лечения больных с атопической бронхиальной астмой среднетяже-лого течения.

2. Топические кортикостероиды не нарушают иммунологические механизмы специфической иммунотерапии, о чем свидетельствует динамика специфических в процессе лечения.

3. Клиническая эффективность комбинированной терапии ассоциируется со снижением неспецифической гиперреактивности бронхов, а также специфической гиперчувствительности к аллергену шоковых органов.

4. Комбинированная терапия приводит к существенному улучшению симптоматики сопутствующего аллергического ринита.

5. Проведение специфической иммунотерапии больным со среднетяжелым течением атонической бронхиальной астмы позволяет уменьшить степень тяжести заболевания, а следовательно, и существенно снизить потребность в ингаляционных глюкокортикоидах, необходимых для контроля симптомов заболевания.

6. Раннее начало и достаточная продолжительность курса аллерговакцина-ции при лечении бронхиальной астмы среднетяжелого течения позволяет добиться наилучших результатов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется применение специфической иммунотерапии в комбинации с ингаляционными кортикостероидами для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелого течения.

2. Целесообразно проведение специфической иммунотерапии в сочетании с фармакотерапией на ранних стадиях развития болезни.

3. Снижение дозы препаратов, используемых для базисной медикаментозной терапии необходимо проводить при контролируемом течении заболевания в период поддерживающей специфической иммунотерапии каждые 2 месяца.

4. Для достижения эффективности и безопасности специфической иммуноте-

рапии перед каждым очередным введением аллергена следует оценивать состояние контроля астмы, включая данные ПСВ за предшествующий период, ИСВ, выраженность симптомов и/или потребность в Р-2 агонис-тах.

5. Для достижения оптимальных результатов комбинированной специфической иммуно- и фармакотерапии необходимая продолжительность курса аллерговакцинации составляет 3 года при курсовой дозе лечебного аллергена не менее 70000 PNU.

6. В качестве критериев эффективности специфической иммунотерапии, наряду с улучшением клинической симптоматики, могут быть использованы показатели неспецифической гиперреактивности бронхов, уровни аллср-генспецифических IgG4-aHnrreJi, темпы снижения объема базисной терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воржева И.И., Сукманская Е.О. Специфическая иммунотерапия как первичная и вторичная профилактика атопической бронхиальной астмы// Международный журнал иммунореабилитации.-1997.-№4.-СЛ6.

2. Черняк Б.А., Воржева И.И., Сукманская Е.О. Результаты диагностики эпидермальной аллергии с помощью кожных проб и определения специфических IgE антител//Тезисы докладов II Национального конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии».-М, 1998.-С.685.

3. Черняк Б.А., Сукманская Е.О. Сравнительная оценка эффективности медикаментозного лечения и специфической иммунотерапии атопи-ческой бронхиальной астмы среднетяжелого течения //Тезисы докладов INTERASMA.-M.,1998.-C1998.

4. Черняк Б.А., Сукманская Е.О. Эффективность специфической иммунотерапии в сочетании с ингаляционными кортикостероидами при атопической бронхиальной астме // Аллергология,-1999.-№1. - С.4-9.

5. Черняк Б.А., Воржева И.И., Сукманская Е.О. Сочетание специфической иммунотерапии и ингаляционных кортикостероидов в лечении атопической бронхиальной астмы среднетяжелого течения // Методические рекомендации.- Иркутск, 1999. - 31с.

6. Сукманская Е.О., Тяренкова СВ. Клиническая ценность нового экспресс-метода диагностики аллергии in vitro // Проблемы здоровья женщин и детей Сибири.-1997.-№4, С.8-10.

7. Черняк Б.А., Воржева И.И., Сукманская Е.О. Аллергенная вакцинация в сочетании с ингаляционными кортикостероидами как метод комбинированной терапии атопической бронхиальной астмы // Аллергология и иммунология.-2000.- т.1.- №2. - С.68-69.

8. Сукманская Е.О., Черняк Б.А Эффективность комбинированной им-муно- и фармакотерапии атопической бронхиальной астмы: ближайшие и отдаленные результаты // Актуальные проблемы клинической медицины. - Иркутск, 2004.- (в печати)

ЛР № 021245 от 8 октября 1997 г. ПЛД 40-42 от 28 октября 1997 г.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная.. Усл.пл. 1,5. Уч.-изд.л. 1,1. Тираж 100. Заказ 1/1.

Отпечатано в РИО ГИУВа.

Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302.

Тел. 39-40-24.

».1875