Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические параллели и обоснование программы противовоспалительной терапии у больных бронхиальной астмой

од

На правах рукописи

МИ ШЛАН ОВ Виталий Юрьевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ И ОБОСНОВАНИЕ ПРОГРАММЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.05. - внутренние болезни 14.00.36. - иммунология и аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь -1996

Работа выполнена в Пермской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор А.В. Туев.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.В. Головской, чл.-корр РАН, профессор В.А. Черешнев.

Ведущая организация: Челябинская государственная медицинская академия.

А:

Защита диссертации состоится обо" 1996г. на

заседании диссертационного совета Д-084.09.02. при Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Жуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Неуклонный рост заболеваемости и смертности при бронхиальной астме (БА) на фоне стремительного прогресса в познании механизмов ее развития беспокоит ученых всех стран мира (А.А. Вильянен, 1988; Г.Б. Федосеев, Г. П. Хлопотова, 1988; К. Ленфант, 1992; I. Glazer, 1993 и другие).

За последнее десятилетие представление о воспалительной природе БА стало доминирующим. Доказано, что степень воспалительных изменений влияет на повышенную чувствительность бронхов к неспецифическим раздражителям: гистамину, метахолину, лейкотриенам (Е. Aedelroth, 1990). Патофизиологические механизмы указанной реакции связаны с активацией иммунокомпетентных клеток, эозинофилов, тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, при этом продукты их дегрануляции в повышенных количествах отмечаются в сыворотке крови, бронхиальных смывах, мокроте, моче и других биологических средах (П.Н. Юренев и соавт., 1976; O.k. Калинин, Т.А. Богданова, 1990; P. Venge, 1988; С. Walker et al., 1992; M. To-massinl, 1993; A. Sabbah et al., 1993 и другие).

Результаты эффективной терапии противовоспалительными препаратами. прежде всего глнжокортикостероидами, подтверждают значение описанных нарушений в развитии БА. С учетом положительных и отрицательных сторон их применения возникла проблема поиска надежных маркеров воспаления у больных бронхиальной астмой (S. Bonlnl, 1993). В Докладе о Международном Консенсусе по диагностике и лечению бронхиальной астмы (1992) лучшим критерием тяжести БА называется вентиляционный показатель - обьем форсированного выдоха за 1 секунду (0ФВ1). Точных лабораторных показателей, позволяющих оптимизировать индивидуальную лечебную программу в клинической практике не предложено.

Изучение взаимосвязей иммунологических показателей с целью выявления и характеристики иммунологического дисбаланса является новым методом в оценке иммунного статуса человека. Клиническое значение иммунологического дисбаланса было показано при хроническом бронхите, БА, ревматоидном артрите и других заболеваниях (Р.В. Петров и соавт., 1983, 1984; К.А. Лебедев и соавт., 1934; Д.К. Новиков, 1987; К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 1988, 1990). В изучении иммунных механизмов аллергического воспаления при БА принцип анализа соотношения активности различных звеньев иммунной системы с применением комплексных показателей оценки иммунного статуса не использовался. Необходимость такого исследования обусловлена задачами поиска новых дополнительных критери-

ев тяжести БА. уточнения механизмов патогенеза заболевания и оптимизации принципов лечения, включая показания к применению кортикостерои-дов, у конкретного больного.

Цель работы: изучить клинико-иммунологические параллели и характер дискоординации межзвеньевых иммунологических взаимосвязей при бронхиальной астме, их динамику под влиянием современной противоастма-тической терапии и обосновать выбор оптимальной лечебной программы.

Для достижения поставленной цели были определены следущие задачи:

1. Изучить динамику основных иммунологических показателей у больных БА в зависимости от тяжести заболевания.

2. Изучить взаимосвязь наиболее информативных клинико-функциональных и иммунологических показателей у больных БА.

3. Определить особенности состояния системы иммунитета у гормоно-зависимых больных БА и больных, имеющих непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.

4. Изучить влияние базисной противоастматической терапии на иммунологические показатели у больных БА.

5. Оценить влияние терапии ингаляционными противовоспалительны® препаратами (ингакорт и дитек) на клинические и иммунологические критерии тяжести БА.

6. Изучить динамику иммунологических показателей у гормонозависи-мых больных БА при увеличении дозы системных глюкокортикостероидов.

7. Оценить практическую возможность использования дополнительных иммунологических критериев в диагностике степени тяжести БА.

Научная новизна. Впервые обоснована роль дискоординации межз-венньевой регуляции иммунного ответа как ведущего механизма в развитии БА. Предложен критерий ее оценки - индекс аллергического воспаления (ИАВ), отражающий соотношение активности Ти В-звеньев иммунной системы.

Клиническое значение ИАВ доказано методом изучения взаимосвязи с состоянием функции внешнего дыхания. Предложено его применение для оценки эффективности противоастматической терапии.

Впервые показано, что, наряду с клиническими симптомами, критерием назначения противовоспалительных препаратов, а также дифференцированного подхода к выбору ионотерапии ингаляционными кортикостероидов или их сочетания с препаратами системного действия, является состояние

иммунной системы, имеющее решающее значение в определении интенсивности воспаления в бронхах при тяжелой БА.

Выявлены новые особенности патогенеза "асшриновой" БА и течения заболевания у гормонозависммых пациентов, заключающиеся в нарушении взаимосвязей между состоянием системы иммунитета и функцией внешнего дыхания, но не в динамике иммунологических параметров под влиянием противовоспалительной терапии.

Практическая значимость. Результаты работы позволяют считать изучение иммунного статуса важным дополнительным методом обследования больных БА. значение которого определяется следующими положениями: возможность оценки тяжести заболевания, определение степени участия иммунной системы в механизмах формирования бронхиальной обструкции у конкретного больного, уточнение необходимости активной противовоспалительной терапии, оценка эффективности проводимого лечения.

Описано применение индекса аллергического воспаления как диагностического иммунологического критерия тяжести заболевания, определявшего показания к назначению кортикостероидной терапии или возможность ее отмены.

Впервые показано, что короткий курс системных кортикостероидов оказывает быстрое положительное влияние на состояние иммунной системы у больных тяжелой БА и является целесообразным методом лечения в условиях выраженного обострения заболевания, обусловленного дисрегуляцией иммунологических функциональных взаимосвязей.

Обосновано длительное применение ингаляционных кортикостероидов как метода оптимизации иммунологических функциональных взаимосвязей у больных БА.

Итоги проведенного исследования позволяют составить методические рекомендации по оценке иммунного статуса у больных БА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения в иммунной системе при БА носят закономерный характер, тесно взаимосвязаны с состоянием функции внешнего дыхания и отражают тяжесть заболевания.

2. У большинства больных тяжелой БА состояние межзвеньевой диско-ординации иммунологических функциональных взаимосвязей является ведущим патогенетическим фактором и требует применения целенаправленной противовоспалительной и иммунокоррегирущей терапии.

3. Особенности клинического течения заболевания у гормонозависи-мых больных БА и больных, имеющих непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, сопровождаются изменением зависимости функции внешнего дыхания от соотношения активности Т- и В-звеньев системы иммунитета, что связано с влиянием других патогенетических факторов заболевания и результатов длительного применения системных глюко-кортикостероидных препаратов.

4. В качестве критерия эффективности противоастматической терапии целесообразно использовать оценку взаимосвязи активности Т- и В-звеньев иммунной системы.

5. Целесообразность применения длительного курса комплексной терапии ингаляционными противовоспалительными препаратами подтверждается данными о восстанавлеши иммунологических функциональных взаимосвязей у больных БА.

6. Комбинация ингаляционных и системных противовоспалительных препаратов в терапии тяжелой БА является патогенетически и клинически обоснованной с учетом положительных и отрицательных сторон лечебной тактики.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения пульмонологии и аллергологии Пермской областной клинической больницы, в программах обучения студентов на кафедрах госпитальной терапии N 1 и детских болезней лечебного факультета Пермской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации были доложены на заседании общества терапевтов Пермской области в октябре 1994 года, 5-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва) в марте 1995 года, на заседании Ассоциации терапевтов Пермской области в апреле 1996 года. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись объемом 156 машинописных страниц и состоит из введения, 5 глав, выводов и указателя.литературы, который содержит 317 наименований работ, в том числе 183 отечественных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами. 4 рисунками, 6 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 190 больных БА, из них 73 мужчин и 117 женщин, в возрасте от 19 до 59 лет, средний возраст 41.2+1.2 лет. имевших среднюю продолжительность заболевания 7.7+0.6 лет.

Исследование выполнено на базе отделения пульмонологии и аллергологии Пермской областной клинической больницы.

Диагноз и степень тяжести БА верифицировались на основании критериев, предложенных в Докладе о Международном Консенсусе по диагностике и лечению бронхиальной астмы (СМ, 1992). Атопическая и инфекцион-но-зависимая формы БА устанавливались в соответствии с методическими рекомендациями "Бронхиальная астма, диагностика клинико-патогенетичес-ких вариантов, лечение" (под редакцией Г.Б. Федосеева и А.Г. Чучалина, 1986).

В группу горионозависимьк пациентов были отнесены лица, получавшие таблетированные кортикостероидные препараты не менее двух лет непрерывно в дозе, соответствующей 10 и более мг преднизолона в сутки.

Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов устанавливалась анамнестически при возникновении реакции в виде приступов удушья, отека Квинке или крапивницы при применении аспирина, анальгина или других препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств.

Сформированы следущие группы наблюдения:

1. Больные атопической БА (АБА), 60 человек; средний возраст 31.5+1.3 год; мужчин 26; женщин 34; средняя продолжительность болезни 7.3+0.8 лет.

2. Больные инфекционно-зависикой БА (ИЗБА), 93 человек; средний возраст 43.9±2.2 года; мужчин 33; женшин 60; средняя продолжительность заболевания 7.4+1.0 лет.

3. Гормонозависимые больные бронхиальной астмой (ГБА), 23 человека; средний возраст 50.1±2.3 лет; мужчин 11; женщин 12; средняя продолжительность заболевания 12.8+1.8 лет.

4. Больные "аспириновой астмой" (АсБА), 14 человек; средний возраст 41.7±3.О год; мужчин 3; женщин 11; средняя продолжительность заболевания 8.8+1.8 лет.

Для оценки влияния тяжести заболевания на иммунологические показатели были выделены подгруппы мягкой, умеренной и тяжелой БА.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц в возрасте от 21 года до 42 лет, средний возраст 35.1+1.7 лет, мужчин 12, женщин 18.

Исследование функции внешнего дыхания проводилось с помощью спирометра Spirosift 3000. При статистической обработке результатов исследования использовались наиболее информативные показатели функции внешнего дыхания - KEJ1 и 0ФВ1 в процентах от должных величин.

Иммунный статус изучался по анамнестическим, клиническим и лабораторным данным с использованием принципов составления карты диагностики иммунологической недостаточности при иммуноэгшдемиологическом обследовании взрослого населения, предложенной Р.В. Петровым и О.В. Ородонской (1989).

Лабораторное иммунологическое обследование включало определение следущих показателей: абсолютное количество лейкоцитов периферической крови, содержание зозинофилов и моноцитов периферической крови, индекс сдвига ядра (ИСЯ), СОЭ, абсолютное количество лимфоцитов (Лф) в 1 мкл венозной крови. Определялось общее количество Т-лимфоцитов (EP0J1) по М. Jonda] и соавт. (1972), субпопуляции теофиллинрезистентных (ТФР) и теофиллинчувствительных (ТФЧ) Т-лимфоцитов по методу А. Siiore и соавт. (1978), концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А по Manchini (1963), общая гемолитическая активность комплемента (Кт) по 50 % гемолизу методом Л.С. Резниковой (1967), циркулирующие иммунные комплексы ( ЦИК) методом осаждения 3. 5 % раствором полиэтиленгликоля (В.Б. Меньшиков, 1987), показатели фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ) - процент фагоцитоза (Ф%) и фагоцитарное число (ФЧ) рутинным методом (Е.У. Пастер и соавт., 1989), индекс активности фагоцитов (ИАФ) вычислялся по методике В.Н. Каплина и соавт. (1987), уровень фибриногена (Фн) по методу P.A. Рутберг, (1961), С-реактивный белок (СРЕ) унифицированным методом кольцепреципитации (В.В. Меньшиков, 1987).

Комплексная оценка иммунного статуса впервые включала вычисление индекса аллергического воспаления (ИАВ) по методу A.B. Туева, Л.А. Ве-риховой, В.Ю. Мишланова (1995). Индекс аллергического воспаления представляет соотношение функциональной активности Т-клеточного звена, определяемой в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и в нагрузочном тесте с теофиллином и концентрации иммуноглобулинов основных трех классов (М. G, А) в сыворотке крови. Расчет ИАВ выполнялся по формуле, полученной экспериментальным путем:

0.06 ТФР + 10 ТФР/ТФЧ

ИАВ = - ; где

(+ 4 1вк + ю

0.06, 10, 4, 10 - коэффициенты, нормирующие величины учитываемых признаков.

Методики лечения. Использованы 4 лечебные программы, имеющие следуйте характеристики:

1. Первая программа включала применение системных пероральных глюкокортикостероидов в дозе, соответствующей 15-30 мг преднизолона или парентеральных глюкокортикоидов в дозе 30-60 мг преднизолона в сутки, ингаляционных кортикостероидов - беклометазона дипропионат или флунизолид в дозах 400 и 500 мкг в сутки соответственно, пролонгированных теофиллинов (тоотард или теопек) и В2-агонистов (кленбутерол) 2 раза в день . Проводились инфузии физиологического раствора хлорида натрия 400 мл с растворами эуфиллина 240 мг и гепарина 5000 ЕД.

2. Вторая лечебная программа предусматривала пероральное применение пролонгированных теофиллинов и В2-агонистов, ингаляционных кортикостероидов в аналогичных дозах {см. лечебную программу 1), а также внутривенные инфузии растворов эуфиллина и гепарина на физиологическом растворе хлорида натрия.

3. Третья лечебная программа состояла из ингаляционной терапии препаратами ингакорт (1000 мкг в сутки) и комбинированного препарата дитек, включающего динатрий кромогликат - 1.0 мг и фенотерола гидробромид - 0. 05 мг.

4. Четвертая лечебная программа была использована у гормонозави-симых пациентов, у которых в период обострения заболевания доза пероральных кортикостероидов увеличивалась вдвое от исходной, применялись пролонгированные теофиллины (теотард, теопек) 2 раза в сутки, В2-аго-нисты (кленбутерол) 2 раза в сутки, внутривенные инфузии кортикостероидов в дозах 30-90 мг преднизолона или 4-10 мг дексаметазона, эуфиллина - 240 мг и гепарина - 5000 ЕД на физиологическом растворе хлорида натрия - 400-800 мл.

Больные всех групп дополнительно получали ингаляционную терапию антиспастической смесью в составе растворов эуфиллина, димедрола, дн-оксидином и микроволновую терапию на грудную клетку.

Группы больных, соответствующие каждой лечебной программе были

сопоставимы по среднему возрасту, продолжительности заболевания и преимущественно включали пациентов тяжелой БА.

Пациенты были обследованы до начала лечения, а также через 2 недели от начала терапии, 12 больных, получавших лечение по 3-й лечебной программе были обследованы также через 2 месяца от начала лечения.

Эффективным было признано лечение, в результате которого удавалось добиться либо полного прекращения приступов удушья и применения ингаляционных В2-агонистов, либо их сокращения более, чем в два раза от исходной величины, а также улучшения физической активности больных, нормализации ночного сна, увеличения ОФВ1 при сравнении результатов до и после лечения.

Статистический анализ. Для оценки результатов были использованы методы вариационной статистики и корреляционного анализа, выполненные с помощью програмного пакета "Statgraf", версия 2.0 на персональном компьютере IBM PC/AT. Достоверность различий средних величин определялась с помощью критерия t Стьюдента и непараметрического критерия Т Вилкоксона.

Определение операционных характеристик для оценки точности диагностических критериев проводилась согласно описанию метода (В. В. Власов, 1988) с определением чувствительности (Se) и специфичности (Sp) теста.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ изменения параметров иммунного статуса в зависимости от тяжести БА установил, что в группах АБА и ИЗБА выявляются общие закономерности, связанные с возрастанием активности Т-клеточного звена по мере увеличения тяжести заболевания (Таблица 1). По абсолютной величине содержания лимфоцитов (общее количество лимфоцитов в 1 мкл, ЕРОЛ), субпопуляций Г-лимфоцитов (ТФР, ТФЧ), соотношению ТФР/ТФЧ различия между подгруппами мягкой и тяжелой АБА были достоверными (р<0.05). Статистически значимые различия между подгруппами умеренной и тяжелой ИЗБА выявлены только по соотношению ТФР/ТФЧ (р<0.05).

Средние величины содержания IgM, IgG, IgA в сыворотке крови больных АБА соответствовали контрольным значениям.

Было отмечено снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови классов М, G, А при увеличении тяжести ИЗБА, без значительных различий между подгруппами умеренной и тяжелой БА.

Таблица 1. Иммунологические показатели у больных БА в зависимости от тяжести заболевания (И г м).

ПАРАМЕТР АБА 1 ИЗБА | ДОНОРЫ

иягкая 1 умеренная | тяжелая I умеренная | тяжелая

Л В 1мхл 1 5.4+0.4 1 5 .7±0.5 6.3+0.6 6.5Ю.5 7.0Ю.4** 5.510.3

ИСЯ 0.04Ю.005 0 .0710.009 0.ОбЮ.ОЮ 0.078+0.010 0.07510.007 0.05+0.010

соэ км/ч 6.5+2.0 6.711.4 12.1+4.7** 17.4+2.1** 17.2+1.9** 4.7+0.6

Эо в 1нкл 276.7+69.5* 367.3+67.7» 508.31129.0 376.815.2** 383.1160.9**1171.3+26.8

Мн Б 1мкл 345.6+68.8 376.3+44.4 404.3+38.2 ** 458.3159.6 516.7142.2** 301.2136.7

лф в *** 1603.4И03.1 2152.01112.8 * * 2470.4+135.8 2051.8±75.1 ** 2343.7+132.4 1918.1+89.9

ЕРОЛ в 1мкл *** 989.5+75.1 1519.21104.1 1457.3+125.6 1384.9+70.7 1471.5±83.8 1292.8+79.2

ТФР В 1мкл 702.2±46.6 |'1161.2±66.4 1294.5+84.5 |987.9146.5* 1231.7+60.2 1093.7±75.0

ГФЧ в 1мкл < ** 295.0±38.7 * 1 1 *** 358.0150.9**|162.8±46.4 !3 96.213 8.7 245.5+35.7 199.4123.4

ГФР ТФЧ 4.1±0.9* 4.9±0.8* 23.3=4.7** * 3.210.3** 9.5+1.2** 6.3+0.8

Гд И г/л 1.11+0.05 1.21Ю.15 1.2410.31 1.2910.02** 1.17+0.13 1.1610.05

1д б 1 ! г/л |14.3±0.7 jlE.6il.20 14.2+0.64 15.1+0.7 14.710.7 13.610.60

1д А г/л 2.3410.21 2.13+0.15 1 2.32+0.29 [2.4410.13** 2.20+0.11 1.9510.009

ИАЗ 90"3 + 10~3* 1 ** 93~3 +8_3 * 256*3 135"3 *** 63"3±4"3 153" 3 ±16" 3 121~ 3 ±14"3

Ф % 56.6+3.1 61.4+2.8 59.8+3.6 62.4+2.9 59.4+1.9 59.1+2.7

ФЧ jl.17t0.01 1 1.3510.10 ¡1,2710.14 1.41Ю.07**!!.2910.06 1.1510.06

ИАФ 1.13+0.08* 2.17Ю.32** 1.9310.39 1.90+0.23** 1.55+0.15** 1.10+0.11

КТ ЕД 62.8+2.8 65.5+3.7 63.313.9 70.3+2.5** 68.3+1.8** 61.3+2.1

ЦИК ЕД 36.0+3.7 |4Ч.6+4.0 48.716.7 61.0+4.4** 57.5+3.2** 34.413.1

Фн г/я 1 4.6+0.50 ¡3.9+0.25 4.0+0.31 * 4.9+0.1** 4.5±0.1** 3.5+0.33

СРВ уе 0.5Ю.25 1.010.15** 0.9+0.30 0.7+0.15 0.310.14** 0.3Ю.11

* - достоверные различия по сравнению с группой тяжелой АБА.

** - достоверные различия по сравнению с группой доноров.

Абсолютное количество эозинофияов периферической крови достоверно увеличивалось при сравнении подгрупп мягкой и тяжелой, а также умеренной и тяжелой АБА. Различия между подгруппами умеренной и тяжелой ИЗБА были недостоверными.

Лучше других показателей тяжесть заболевания отражал ИАВ, при этом достоверность различий между подгруппами БА (р<0.05) была выявлена во всех случаях АБА и ИЗБА, кроме сравнения мягкой и умеренной АБА.

ИАФ как наиболее чувствительный показатель ФАЛ достоверно увеличивался у больных умеренной и тяжелой АБА по сравнению с подгруппой больных мягкой АБА и здоровыми донорами (р<0.05). В группе ИЗБА различия между подгруппами умеренной и тяжелой астмы по показателям ФАЛ были недостоверными, но превышали значения в контрольной группе (р<0.05).

Результаты корреляционного анализа между изучаемыми иммунологическими показателями и 0ФВ1 (Таблица 2) подтвердили зависимость нарушений в иммунной системе от тяжести заболевания. При этом ИАВ имел значительную взаимосвязь с 0ФВ1. Коэффициент корреляции при АБА составил: г—0.4938 (р<0.0000), при ИЗБА г=-0.6457 (р<0.0000). Менее значительной, но достоверной была динамика показателей ЕРОЛ, ТФР, ТФЧ, соотношения ТФР/ТФЧ, уровней 1£М, С; уровень ^ А имел положительную достоверную корреляционную взаимосвязь с КЕЛ в группе ИЗБА. ИАФ - наиболее чувствительный показатель ФАЛ - обладал слабой достоверной взаимосвязью с 0ФВ1 в группе ИЗБА. Другие иммунологические параметры, в том числе абсолютная величина эозинофилии периферической крови, не имели достоверной зависимости от показателей функции внешнего дыхания.

Применение метода оценки точности диагностических критериев с вычислением чувствительности (Бе) и специфичности (Бр) позволило выявить дополнительные преимущества ИАВ перед другими характеристиками иммунного статуса в диагностике тяжелой БА. Чувствительность и специфичность этого теста составили 83.4 % и 85.7 % в группе АБА, 83.3 % и 81.5 % в группе ИЗБА соответственно.

Изучение особенностей иммунного статуса в группах ГБА и АсБА показало, что патогенетические механизмы этих клинических вариантов БА могут отличаться по величине взаимосвязей 0ФВ1 с ИАВ, показателями ФАЛ и СОЭ, по величине взаимосвязей между перечисленными параметрами имму-нограммы и абсолютной величине критериев тяжести БА (Таблица 3, 4, 5).

У гормонозависимых больных БА отмечалось достоверное увеличение количества Т-лимфоцктов и теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов в веноз-

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между иммунологическими показателями и 0<РВ1.

ПАРАМЕТР | АБА | ИЗБА | ПАРАМЕТР | АБА | ИЗБА

эо в1мкл -0.2918 р=0.0856 -0.0411 р=0.0581 1д И г/л 0 .7974 р=0.0543 0.3674* р=0.0153

ЕРОЛ -/- -0.4032* р=0.0048 -0.2291 р=0.3862 1д в г/л 0.0511 р=0.1314 0. 2467* р=0.0435

ТФР -/- -0.4162* р=0.0435 -0.3705* р=0.0011 Хд А г/л 0.6043 р=0.0526 0.4245 р=0.3817

ТФЧ -/- 0.3218 р=0.0687 0 .2740* р=0.0102 ИАВ -0.4938* р=0.0000 -0.6457* р=0.0000

ТФР/ТФЧ -0.4181* р=0.0000 -0.3627* р=0.0000 ИАФ -0.1918 р=0.9158 -0.2146* р=0.0341

* - достоверность корреляции.

Таблица 3. Сравнительная характеристика взаимосвязей критериев активности воспаления (ПАВ, ФЧ, ИА<Р, СОЭ) и показателя функции внешнего дыхания (ОФВ1) при различных клинических вариантах БА.

ПАРАМЕТР АБА ИЗБА ГБА Ас Б А

ИАВ -0.4938* р=0-0000 -0.6457* р=0.0000 -0-1077 р=0.9987 0.0572 р=1.0000

ФЧ -0.1688 р=0.5477 -0.0629 р=1.0000 -0.2195 р=0.8561 -0.2735 р—0.6877

ИАФ -0.1918 р=0.9158 -0.2146* р=0.0341 -0.1045 р=0.9362 -0.5099 р=0.1189

СОЭ мм/ч -0.2418 р=0.3853 0.1809 р=0.9814 -0.0714 р=0.9893 -0.4107* р=0.0387

* - достоверность корреляции.

Таблица 4. Сравнительная характеристика клинических вариантов тяжелой ИЗБА по иммунологическим показателям (М ± м).

ПАРАМЕТР ГБА АсБА ТЯЖЕЛАЯ ИЗБА ДОНОРЫ

Л В 1 мкл 7.4+0.6Х 10.9Í2.0* |7.0±0.4Х 5.5+0.3

ИСЯ 0.065+0.010 0.060+0.019 |0.075+0.007 0.050±0.010

СОЭ им/ч 8.4±1.2Х* | 21.5 + 5.0* Í17.2±1.9X 4.7+0.6

Эо в 1мкл 217.2+42.4* 741.3+337.4 |383.1±60.9Х 171.3+26.8

Мн в 1икл 562.4+59.6Х 516.5+56.8* |516.7±42.2Х 301.2—36.7

Лф в 1мкл 2618.5+117.4Х 2750.5+241.6* ¡2343.7+132 . 4 1908.1+89.9

ЕРОЛ -//- 1768.1+82.ЗХ* 1668.3±210.7 ¡1471.6¿83.8 1202.8+79.2

ТФР 1540.6+77,9Х* |1382.7+168.2 |1231.7±60.2 1093.7+75.0

ТФЧ 287.8±36.ЗХ ¡291.9±60.9 1245.5+35.7 199.4+23.4

ТФР/Т<РЧ 7.9±1.1 |13.8+5.1 |9.5+1.2 6.3±0.8

Ig M г/л 1.22+0.02 |1.43+0.03* |1 .17±0.13 1.16+0.05

Ig G г/л 11.5±0.60Х* |16.3±0.80* ]14.7±0.71 13.6+0.58

Ig A г/л I2.36+0.12X 12.27+0.25 |2.20+0.21 1.95+0.09

ИАВ 0.173+0.010Х |0.152+0.038 |0.153±0.016 0.121±0 . 014

ф % ¡58.1+2.7 |б5.9±2.б ¡59.6+1.9 59.1+2.7

ФЧ ¡1.28+0.08 |1.43+0.07* |1.29+0.06 1.15+0.06

ИА<Р 11.50¿0.17 |1.53+0.07* |l.55+0.15X 1.10+0.11

кт ЕД [б7.8±2.4 [б8.1±3.2 |б8.3+1.9Х 61.3+2.1

ЦИК ЕД |67.7+4.IX |83.0+5.6* | 57.3± 3.2Х 34 . 4+3 .1

Фн г/л |4.20+0.20Х |4.30+0.11* U.55+0.12X 3,50+0.20

СРВ уе [0.83+0.20Х [0.75±0.20 [ 0 ,80x0.14Х 0.30+0.11

* - достоверные различия по сравнению с группой тяжелой ИЗБА. X - достоверные различия по сравнению с группой доноров.

ной крови (р<0.05), снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса G относительно группы больных ИЗБА и соответственное увеличение ИАВ. Количество эозинофилов в периферической крови у гормоноза-вискмых больных оказалось достоверно (р<0.05) ниже, чем у больных ИЗБА, не имеющих гормокозависимости. Вместе с тем, взаимосвязь между ИАВ и 0ФВ1 в группе ГБА не выявлена, что может быть связано с длительностью и дозой приема глюкокортикостероидов, различной чувствительностью клеток бронхиальной слизистой и лимфоцитов к кортикостероидак, вследствие увеличения кортизолрезистентной фракции Т-лимфоцитов (G.G. Gurgenldze и соавт., 1993) и угнетением кортикостероидами реакции синтеза антител (Е.Э. Корнева, Э.К. Шхинек, 1988). Однако по сути, характер иммунного ответа у больных ГБА соответствует таковому в группе больных тяжелой ИЗБА и отличается только выраженностью наблюдаемых сдвигов.

При сравнении групп больных тяжелой БА с неизмененной реакцией на нестероидные противовоспалительные препараты и больных "аспириновой астмой", в группе АсБА было обнаружено увеличение значений показателей лейкоцитоза (р<0.05), эозинофилии и СОЭ (р<0.05) в периферической крови, содержания лимфоцитов (р<0.05), Т-клеток и субпопуляции ТФР в венозной крови, увеличение соотношения ТФР/ТФЧ, более высокое содержание иммуноглобулинов всех трех классов (достоверные различия по уровням IgM и IgG, р<0.05), количества ЦИК (р<о.05) и уровня фибриногена (р<0.05). Отмечалось достоверное (р<0.05) увеличение процента фагоцитоза и фагоцитарного числа.

Клинически было отмечено, что обострение заболевания у больных "аспириновой астмой" чаще связано с инфекционными причинами. При этом показатели функции внешнего дыхания в этой группе больных не имели зависимости от величины ИАВ. Однако была обнаружена взаимосвязь между лабораторными показателями ИАВ и СОЭ (r=0.5512, р=0.0371), а также между СОЭ и 0ФВ1 (г=-0.4107, р=0.0387), не характерные для группы ИЗБА. Таким образом, нарушение обмена арахидоновой кислоты, лежащее в основе непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (А. Г. Чучалин, И. В. Сулаквелидзе, 1988), обуславливает появление дополнительных факторов, вызывающих бронхиальную обструкцию, а также нарушение иммунного ответа при бактериальных инфекциях, что доказывают результаты проведенного исследования.

Оценка результатов лечения.

Результаты анализа клинической эффективности 1 и 2-й лечебных программ показали явное превосходство включения системных кортикосте-роидов в терапию у больных тяжелой БА. Через 2 недели от начала лечения у больных, получавших 1-ю лечебную программу, отмечалось сокращение количества приступов удушья, снижение их интенсивности, значительно сократилась потребность в применении В2-агонистов, прекратились ночные приступы заболевания, увеличилась физическая активность, имели место другие положительные признаки успешного лечения. Сосотояние больных, в лечении которых использовалась 2-я программа, характеризовалось стабильностью выраженности симптомов заболевания. Несмотря на некоторое улучшение самочувствия больных к увеличение их физической активности, количество приступов удушья и потребность в применении В2-агонистов оставались на прежнем уровне.

Результаты исследования функции внешнего дыхания полностью соответствовали оценке клинической эффективности лечебных программ. При этом наиболее информативный показатель 0ФВ1 достоверно увеличивался после применения 1-й лечебной программы (р<0.05) и незначительно снижался у пациентов второй группы (таблица 6).

Выявлена закономерная динамика иммунологических критериев тяжести БА в зависимости от проводимой терапии. У больных, получавших лечение по программе 1, отмечалось достоверное снижение величин соотношения ТФР/ТФЧ, ИАВ, ФЧ и ИАФ (р<0.05). Клинически слабоэффенктивная терапия по программе 2 сопровождалась тенденцией к увеличению ИАВ.

Тем не менее, итоги применения 3-й лечебной программы показали, что не все противовоспалительные препараты вызывают положительные сдвиги как в отношении клинической картины БА и вентиляционных показателей, так и в состоянии системы иммунитета. Данная программа предусматривала назначение местнодействующих ингаляционных противовоспалительных препаратов с минимальными системными эффектами, которые, ка1< показали результаты, не влияли на состояние циркулирующих в крови им-мунокомпетентных клеток. У этих больных наряду с наглядной динамикой е снижении всех проявлений заболевания и увеличением показателей функщ» внешнего дыхания (таблица 7), заметного изменения в характере иммунологических взаимосвязей и величине отдельных иммунологических показателей за 2-х недельный период наблюдения не выявлено.

2-х месячный период наблюдения за пациентами, получавшими 3-ю лечебную программу, показал, что надежное подавление воспалительногс

Таблица 5. Коэффициенты корреляции между СОЭ и показателями иммунного воспаления - ИАВ, ФЧ - у больных с различными клиническими вариантами БА.

ПАРАМЕТР АБА ИЗБА ГБА Ас НА

ИАВ 0.0776 -0.2510* -о.оюа 0.5512*

р=0.7 595 р=0.0000 р=1.0000 р=0.0371

ФЧ 0.2155 -0.3030* -0.6770* 0.0457

р=0.3905 р=0.0142 р=0.0001 р=0.9992

* - достоверность корреляции.

Таблица 6. Оценка результатов лечения по 1 и 2 лечебным программам.

ПАРАМЕТР ПРОГРАММА 1 Р ПРОГРАММА 2 Р

ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

ОФВ1 % | 32.0+3.6 | 55.4+6.1 |<0.05| 62.1+2.1 | 55.0±3.4 |>0.10

ИАВ 0.234+ 0.049 0.104+ 0. 022 <0.051 0.072+ ! 0.014 0.116+ 0.025 >0. 10

Таблица 7. Оценка результатов лечения по 3 и 4 лечебным программам.

ПАРАМЕТР ПРОГРАММА 3 Р ПРОГРАММА 4 Р

ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

ОФВ1 % | 57.7+11.3( 75.9+10.2|>0.10| 37.9+4.6 | 49.3±6.5 |>0.10

ИАВ 0.087+ 0 .012 0,107+ 0. 025 >0.10 0.176+ 0.012 0.112+ 0 .016 <0 . 05

процесса в бронхах, о чем свидетельствовали клиническое состояние больных и показатели функции внешенего дыхания, на протяжении указанного промежутка времени, может сопровождаться восстановлением межзвеньевых иммунологических взаимосвязей.

Четвертая лечебная программа предусматривала двухкратное увеличение дозь: системных глюкокортикостероидов при обострении заболевания у гормонозависимых больных БА. Клиническая характеристика такой тактики продемонстрировала ее эффективность. Как представлено в таблице 7, средняя величина 0ФВ1 у больных этой группы увеличивалась после курса лечения. Отмечена также достоверная динамика в нормализации межзвеньевых взаимосвязей в иммунной системе (р<0.05), что говорит о положительном влиянии коротких курсов среднетерапевтических доз системных глюкокортикостероидов при обострении заболевания у гормонозависимых больных БА.

Данные проведенного исследования показали, что у больных тяжелой БА 2-я лечебная программа (применение различных форм теофиллина в сочетании с В2-агонистами и малыми дозами ингаляционных кортикостерои-дов) неэффективна и имеется абсолютная необходимость в применении системных глюкокортикостероидных препаратов.

Однако, возможность развития нежелательных эффектов применения теофиллинов и пероральных кортикостероидов, которые наблюдались нами в 21.4 % случаев при лечении по 1-й и 2-й лечебным программам, указывают на необходимость поиска альтернативных методов лечения. Применение комбинированной терапии ингаляционными препаратами ингакорт в дозе 1000 мкг в сутки и дитек по 2 дозы 4 раза в день (3-я лечебная программа) не сопровождалось какими-либо отрицательными последствиями. Вместе с тем, эффективность местнодействующих противовоспалительных средств оказалась несколько кике по оценке динимики вентиляционных характеристик и показателей иммунограммы. Увеличение 0ФВ1 имело место у 70 % больных тяжелой БА, получавших 3-ю лечебную программу в течение 2-х недельного периода, а состояние иммунной системы по-прежнему ха-рактеризовалость дискоординацией межзвеньевых взаимосвязей.

Сравнительный анализ результатов лечения показал, что у больных тяжелой БА рациональной лечебной программой является применение коротких курсов препаратов системного действия, включая глюкокортикостерои-ды, с обязательным дополнением ингаляционными противовоспалительными средствами, назначаемых длительно. Такая тактика способна обеспечить быстрое восстановление физической активности больных, показателей

функции внешнего дыхания и нормализацию иммунологических функциональных взаимосвязей при минимальных отрицательных эффектах терапии.

ВЫВОДЫ

1. Динамика иммунологических показателей при АБА зависит от тя-бсести заболевания и отражается в увеличении активности Т-клеточного звена (возрастает количество ЕРОЛ, ТФР, соотношения ТФР/ТФЧ), повыше-аии ФАЛ, при отсутствии реакции со стороны синтеза иммуноглобулинов классов М, й. А, что ведет к увеличению соотношения между показателями Г-клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета и сопровождается увеличением количества эозинофилов и моноцитов в периферической крови.

2. Закономерности динамики основных показателей иммунного статуса з группе ИЗБА определяются корреляционными взаимосвязями с тяжестью клинической картины заболевания и проявляются в увеличении активности Г-клеточного звена и снижении концентрат® иммуноглобулинов сыворотки крови классов М, С, А при сравнении умеренной и тяжелой БА.

3. Состояние системы иммунитета у больных ГБА принципиально не отличается от группы больных тяжелой ИЗБА. Особенности иммунного статуса у гормонозависимых больных БА заключаются в увеличении количества Г-лимфоцитов, субпопуляции теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов в венозной крови, снижении концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса ] относительно группы больных ИЗБА и отражают тяжесть состояния гормонозависимых больных БА на фоне длительного применения глвкокортикосте-эоидных препаратов.

4. В группе АсБА инфекционные причины имеют большую вероятность, нем у больных с неизмененной реакцией на нестероидные противовоспалительные препараты. Возможно следствием этого является увеличение лейкоцитоза и моноцитоза периферической крови, лимфоцитов в венозной кро-зи, величины СОЗ, ИАФ, ФЧ, уровня сывороточных иммуноглобулинов классов М и в, фибриногена и ЦИК, а также появление значительной корреляционной взаимосвязи СОЭ и ИАФ с 0ФВ1.

5. Корреляционный анализ и метод вычисления операционных характеристик диагностических критериев подтверждают значение межзвеньевой цискоординации иммунологических функциональных взаимосвязей в патогенезе БА, отражением которой в иммунограмме является ИАВ, в определении тяжести БА. Доказано, что данный дополнительный показатель представля-

ет точные количественные критерии тяжелой атопической и инфекцион-но-зависимой форм БА.

6. Межзвеньевая дискоординация иммунологических функциональных взаимосвязей (Т- и В-звеньев системы иммунитета) может являться ведущим фактором, определяющим тяжесть течение воспалительного процесса в бронхиальном дереве у больных БА. ИАВ является наиболее точным показателем, отражающим успех проводимой терапии.

7. Применение ингаляционного противовоспалительного препарата ин-гакорт в комбинации с ингаляционным препаратом дитек позволяет улучшать состояние больных умеренной и тяжелой астмой, эффективно в период лечения после ОРВИ, позволяет снижать дозу системных кортикостероидов, создает благоприятный психологический фон успешного лечения. При длительном применении ингаляционных противовоспалительных препаратов у больных тяжелой БА возможно восстановления измененного иммунологического баланса.

8. Влияние короткого курса системных глюкокортикостероидов проявляется в улучшении клинических симптомов заболевания, положительной динамике вентиляционных и иммунологических показателей, что позволяет считать тактику их применения целесообразной у больных тяжелой БА.

10. Сочетание ингаляционных и системных кортикостероидов является наиболее рациональным у больных тяжелой БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения точности метода диагностики тяжелой БА и выбора оптимальной программы лечения рекомендуется изучение иммунногс статуса больных с определением ИАВ и показателей ФАЛ.

2. Увеличение ИАВ более 0.080 у больных ИЗБА является объективные критерием тяжелой БА и указывает на необходимость назначения системны? противовоспалительных препаратов или их комбинации с ингаляционным! кор тико с тероидами.

3. Лечение больных БА с применением ингаляционных кортикостероид-ных препаратов необходимо проводить длительно (не менее 2-х месяцев). Вопрос о снижении дозы этих препаратов или их отмене целесообразно решать с учетом данных иммунограммы.

4. Увеличение ИАВ у больных Г'БА требует переоценки лечебной тактики, включая увеличение дозы глюкокортикостероидов.

5. Дополнительными критериями тяжести АсБА являются СОЭ, ИАФ, ве-

личина которых тесным образом связана с активностью очагов бактериальной инфекции.

6. Вместе с другими клиническими критериями эффективности терапии больных тяжелой ИЗБА, снижение ИАВ ниже точки разделения (0.080) позволяет осуществить программу "ступень вниз" согласно рекомендациям Доклада о Международном Консенсусе по диагностике и лечению бронхиальной астмы (1992), предусматривающей уменьшение дозы противовоспалительных препаратов и отмену системных кортикостероидов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мишланов В.Ю., Туев A.B., Новикова Т.А. Индекс активности фагоцитов как системный показатель противомикробной защиты у больных ин-фекционно-зависимой бронхиальной астмой в сочетании с кишечным дисбак-териозом // Пульмонология,- Приложение. 5-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта, 1995, сборник - резюме, N84.

2. Мишланов В.Ю. Оценка иммунного статуса у больных бронхиальной астмой в зависимости от клинического варианта // Принято к печати в тезисаз 6-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания, Новосибирск, июнь 1996.

3. Мишланов В.Ю., Верихова Л.А. Влияние бактериальной инфекции на иммунологические показатели при заболеваниях легких // Принято к печати в тезисах Итоговой научной конференции Пермской государственной медицинской академии, 1996.

4. Способ диагностики тяжелой бронхиальной астмы: Заявка N 35102703/14(004859). Приоретет на изобретение установлен 23.02.95. / Гуев А. В., Верихова Л. А., Мишланов В. Ю.

5. Жадова Т. А., Мишланов В.Ю., Верихова Л. А. Влияние острой респираторной вирусной инфекции на иммунологические показатели у больных шфекционно-зависимой бронхиальной астмой // Пульмонология.- Приложена, 5-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 14—17 марта, 1995, сборник-резюме, И 44.

6. Жадова Т.А., Мишланов В.Ю. Оценка эффективности комбинации трепаратов ингакорт и дитек при лечении больных бронхиальной астмой // 1ринято к печати в тезисах 6-го Национального Конгресса по болезням зрганов дыхания, Новосибирск, июнь 1996.

7. Tuev А.V., Verichova L.А., Mishlanov V.Yu., JadovaT.A. Corre-

lation between clinical and immunological data in patients with intrinsic bronchial asthma // International Journal of Immunorehabi1ita-tion, Abstracts of the 1 International Congress of Immunorehabilitation. - 1994.-N 1,- p. 361.

8. TuevA. V., Mishlanov V.Yu., Verichova L. A., Jadova T.A. Immunological diagnostic markers of antimicrobical protection in bronchial asthma // XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology' 95. Abstracts.- p. 46.

Отпечатано с оригинал-макета. Подписано в печать 14.05.96.

Формат 60x84 1/i6. Бум. белая для ксерокопирования.

Усл. печ. п. 1.0 Тираж 100 экз.

Редакция "ПЕРМСКОГО МЕДИЦИНСКОГО ЖУРНАЛА" 614000, г. Пермь, уп. Большевистская. 85.