Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием

На правах рукописи

МОСКАЛЕВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ ПРИ ПЕРИНАТАЛЬНОМ ИНФИЦИРОВАНИИ

14 00 - педиатрия 14 00 36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОбВОО!

Красноярск - 2007

003066081

Работа выполнена в ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Смирнова Светлана Витальевна

кандидат медицинских наук

Петрова Алла Германовна

Официальные оппоненты'

доктор медицинских наук, профессор Решетник Любовь Александровна кафедра детских болезней Иркутского Государственного Медицинского Университета

доктор медицинских наук, профессор Куртасова Людмила Михайловна кафедра клинической иммунологии Красноярская Государственная Медицинская Академия

Ведущая организация

ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН

Защита состоится «11» октября 2007 года в ^асов на заседании диссертационного совета Д 208 037 01 при ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (660022, г Красноярск, ул Партизана Железняка, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (660022, г Красноярск, ул Партизана Железняка, 1)

Автореферат разослан «10» сентября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук 3 Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема ВИЧ-инфекции, с момента описания первых случаев заболевания по сегодняшний день, вызывает огромный интерес исследователей всего мира Изучение особенностей ВИЧ-инфекции имеет не только медицинскую, но и социальную значимость, поскольку является одним из опаснейших заболеваний человека, приводящим к неизбежной гибели инфицированных (Гранитов В М , 2003, Покровский В В , 2006)

За последние 5-10 лет эпидемия ВИЧ-инфекции приобрела масштабы глобальной катастрофы, ввиду неуклонного роста числа инфицированных По минимальным оценкам ВОЗ и программы ООН по ВИЧ/СПИДу в России 700 тысяч ВИЧ-инфицированных, что составляет приблизительно 0,6-0,7% населения Наибольшее число ВИЧ-инфицированных выявлено в возрастной группе 20-30 лет, где этот показатель составляет 2-3%, причем у молодых мужчин иногда достигает 7% (Покровский В В , 2003)

Половой путь передачи занимает все большее место в структуре причин заражения ВИЧ-инфекцией В среднем по России в 2003 году 17% случаев инфицирования, а в Иркутской области более 50% случаев было связано с половыми контактами В общей структуре ВИЧ-инфицированных доля женщин фертильного возраста возросла до 35%, что приводит к повышению значимости вертикального пути передачи От ВИЧ-инфицированных женщин в Российской Федерации родилось 7742 ребенка, при этом 70% из них за период 2002-2003 года В Иркутской области число детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей составило 1035, а детей с ВИЧ-инфекцией - 152 (Экспресс - информация об эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции в Сибирском Округе на 01 03 06, Сибирский Окружной Центр Минздрава России по профилактике и борьбе со СПИД) На 1 января 2007 года число детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей составило 2260, а детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией -142

ВИЧ-инфекция у детей с перинатальным инфицированием протекает более стремительно и тяжело, чем у детей заразившихся парентерально При этом стадия онтогенеза, на которой произошло ВИЧ-инфицирование, определяет тяжесть клинических проявлений и исход заболевания (Змушко Б И и др , 1997)

Кроме того, на характер течения и выраженность клинических проядлений ВИЧ-инфекции, влияет время появление суперинфекций Иммунодефицитное состояние при перинатальном инфицировании ВИЧ повышает восприимчивость организма ребенка к инфекциям дети чаще переносят ОРВИ, у них часто возникают тяжелые бактериальные инфекции, с тенденцией к рецидивированию и генерализации, которые сокращают продолжительность жизни (Рахманова А Г , 2003, Покровский В В , 2006)

Изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием следует считать актуальным в научном и практическом плане, поскольку отмечаются определенные трудности в проведении реабилитационных мероприятий, направленных на профилактику оппортунистических инфекций и прогрессирования ВИЧ-инфекции

Цель исследования

Изучить особенности клинических проявлений, иммунного статуса и неспецифических факторов защиты у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ в динамике течения заболевания и определить маркеры, имеющие диагностическое значение

Задачи исследования

1 Оценить особенности клинического течения ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием в зависимости от срока установления диагноза, возраста ребенка и стадии заболевания

2 Выявить особенности показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, факторов неспедифической защиты у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ в зависимости от возраста, клинических стадий и синдромальных проявлений иммунной недостаточности

3 Определить содержание некоторых цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-4, 1Ь-8 и ШЫ-у) в сыворотке периферической крови детей с перинатальным инфицированием ВИЧ

4 Изучить динамику клинической картины и показателей иммунного статуса у детей с ВИЧ-инфекцией за период наблюдения с момента установления диагноза

5 Установить клинические и лабораторные маркеры ранней диагностики ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием

Научная новизна

Впервые в Восточно-Сибирском регионе выполнено изучение клинических и иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции в динамике заболевания у детей с подтвержденным перинатальным инфицированием

Клиническая картина ВИЧ-инфекции у детей рассмотрена с позиций проявления синдромов иммунной недостаточности, в зависимости от стадии и динамики заболевания Выявлено, что основными ранними клиническими маркерами иммунной недостаточности при ВИЧ-инфекции являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, которые присутствуют у 100% детей, наряду с отставанием физического и нервно-психического развития

Проведено исследование иммунологических показателей и их изменений в зависимости от клинических стадий ВИЧ-инфекции и в динамике заболевания с момента установления диагноза Определено прогрессирование иммунологических нарушений в течение 5 лет наблюдения На основании результатов исследования концентраций некоторых цитокинов, показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей с перинатальным

инфицированием ВИЧ, выявлена приоритетная направленность иммунного ответа - ТЬ-2 тип

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволили установить информативные клинические маркеры ранней иммунной недостаточности при ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным контактом, которые необходимо учитывать при установлении диагноза, наряду с эпидемиологическим анамнезом и иммунологическим исследованием

Выявленные клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании в динамике течения заболевания могут ориентировать в назначении патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике острых респираторных и оппортунистических заболеваний

Разработаны методические рекомендации «Маркеры иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями», «Профилактика гриппа и ОРВИ у детей, инфицированных ВИЧ перинатально», «Иммунокоррекция с применением индукторов эндогенного интерферона у детей, перинатально инфицированных ВИЧ», «Клиническое значение определения 1Ь-4, 1Ь-1р, 1Ь-8, ЛЫ-у в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией» Предложенные методические рекомендации могут быть использованы педиатрами, терапевтами, врачами общей практики, аллергологами-иммунологами, инфекционистами, лаборантами

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику областного здравоохранения города Иркутска, лабораторий и детских отделений ИОИКБ, медико-социального центра «Аистенок» ИОИКБ, Иркутского Областного центра диагностики и профилактики СПИД и ИЗ, Домов ребенка №2 и №3 г Иркутска, интерната г Черемхово и детских отделений клиники ГУ НИИ МПС

СО РАМН Внедрены программа профилактики гриппа и ОРВИ с применением гриппозной инактивированной вакцины и Циклоферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2003), методика определения 1Ь-1(3, 1Ь-4, 1Ь-8 и 1ГЫ-у у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2005), иммунокоррекция у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с использованием индуктора эндогенного интерферона Циклоферона (2004), клинико-иммунологические маркеры ранней иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями (2006)

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней ИГМУ и кафедре клинической иммунологии КрасГМА

Основные положения, выносимые на защиту

1 Основными клиническими признаками ВИЧ-инфекции у детей, с перинатальным инфицированием, являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности, отставание физического и нервно-психического развития

2 Иммунные нарушения у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характеризуются изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, системе факторов неспецифической защиты и наличием иммунной девиации в пользу ТЪ2 ответа

3 У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в динамике течения заболевания прогрессируют клинические и лабораторные проявления иммунной недостаточности

Апробация работы

Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, Всесоюзных и международных конференциях Всероссийской конференции с международным участием "Дни иммунологии в Красноярском крае Метаболические основы иммунокоррекции" (Красноярск,

2004), Всероссийской научно-практической конференции "Дни иммунологии в Сибири" (Красноярск, 2005, 2006), Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка» (Иркутск, 2006), Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2006), Областной конференции педиатров и акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы материнства и детства» (Иркутск 2006), Международном российско-французском семинаре «ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания» (Иркутск, 2007), Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В И Иоффе (2007), итоговых научно-практических конференциях ГУ НИИ МПС СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (2004, 2005, 2006), межлабораторном заседании ГУ НИИ МПС СО РАМН (2007)

Личный вклад автора

Автором проводилось динамическое клиническое наблюдение и обследование детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в течении 5 лет на базе специализированного отделения для ВИЧ-инфицированных детей ИОГИБ (г Иркутск) Принимала активное участие в процессе определения в сыворотке крови детей 1Ь-1 (3, 1Ь-4, 1Ь-8, 1Пч[-у, общего и специфических Самостоятельно проведена интерпретация всех результатов исследования Автором создана база данных и проведена статистическая обработка материала, написаны статьи, автореферат и диссертационная работа

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа в отечественной и зарубежной литературе, из них 2 в рекомендуемых ВАК журналах

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и

состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка титературы и притожений Результаты исследований проиллюстрированы с помощью 40 таблиц и 19 рисунков

Список литературы включает 292 источника, из них 144 - отечественных и 148-зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Набор материала проводился на базе ГУЗ «Иркутская Областная Инфекционная Клиническая Больница», где в 2002 году было организовано специализированное отделение для ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей Подбор контрольных групп осуществлялся в Доме ребенка №3 и в детской поликлинике №1 города Иркутска Исследовательская работа проводи тась в отделениях ГУЗ «ИОИКБ», где на стационарном лечении находились дети, как с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции, так и имеющие контакт с ВИЧ в перинатальном периоде Иммунологические исследования проведены на базе Иркутского Областного Центра профилактики СПИД и МУЗ «ГДБ№1» города Ангарска

В основную группу включены 34 ребенка с установленной перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящихся на лечении в специализированном отделении ИОИКБ для ВИЧ-инфицированных детей В рамках исследования с 2002 года по 2007 год проводился динамический мониторинг иммунологических параметров и клинических проявлений болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека

Сравнение иммунологических показателей проводилось с 2 группами здоровых детей, не имеющих эпидемиологического анамнеза по ВИЧ-

инфекции, клинических проявлений иммунной недостаточности и хронической патологии, 30 из них находятся в закрытом детском коллективе, и 30 воспитываются в семьях, обе группы по возрастному и половому составу соответствуют исследуемой группе

Общеклинические методы исследования

Анамнез жизни и заболевания, объективный осмотр, общий развернутый анализ крови, мочи, общий анализ кала, биохимический анализ крови, серологические методы, инструментальные и микробиологические исследования проводились в рамках клинического наблюдения

Клинические стадии ВИЧ-инфекции устанавливались по классификации В В Покровского (2001)

Иммунологические методы исследования

Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали методом лазерной проточной цитофлюориметрии с определением абсолютной и относительной численности лимфоцитов по поверхностным маркерам (CD)

Определение концентрации IL-lß, IL-4, IL-8 и IFN-y в сыворотке крови проводилось с применением диагностических тест-систем «ИФА-1Ь-4», «ИФА-INF-y», «ИФА-1Ь-8», «ИФА-IL-lß», производимых ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург

Концентрация сывороточных IgA, IgM, IgG определялась методом

простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини Определение общего

IgE в сыворотке крови проводилось методом иммунохроматографии с

помощью одностадийного качественного экспресс-теста ГЕКСАГОН IGE

(HEXAGON IGE, HUMAN GmbH) Определение специфических IgE

проводилось методом множественного аллергосорбентного тестирования с

применением хемилюминесцентного анализа (MAST-CLA) Концентрация

ЦИК исследовалась в сыворотке крови, методом, основанным на принципе

селективной преципитации комплексов антиген - антитело в 3,5% растворе

8

полиэтиленгликоля Фагоцитарная активность лейкоцитов определялась по способности захватывать частицы латекса размером 1,3-1,5 Для оценки фагоцитарной активности определяли фагоцитарный индекс

Статистические методы

Математическая обработка полученных результатов проводилась на IBM PC "Intel Pentium-IV" с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6 0 (StatSoft Inc2001, USA) и программы "Биостатистика" для персонального компьютера (Власов В В, 2001, Реброва О Ю, 2003) По результатам исследования в пакете электронных таблиц MS Excel 2002 SP-1 для MS Windows XP была создана база данных

Анализ качественных признаков включал оценку относительной частоты признака (распространенность) Р, определение средней ошибки доли m При Р=100 или 0, для вычисления выборочной ошибки доли m применялась методика Л С Каминского При проверке нулевой гипотезы о равенстве долей, применялся критерий z (Гланц С, 1998) Данные в таблицах и тексте представлены (Me, Q 25 - Q 75) в виде медианы, 25 и 75 квартилей (Гланц С ,1998, Реброва О Ю , 2003, Леонов В П , 1997) Определение достоверности различий выборок проводили с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни Краскела-Уоллиса, Вилкоксона (Реброва О Ю , 2003) Критический уровень значимости, при проверке статистических гипотез о существовании различий показателей между группами, р принят равным 0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование анамнестических данных позволило выявить, что наиболее часто диагноз перинатальной ВИЧ-инфекции у детей устанавливается в возрасте до 2 лет, из них у 68,2% детей в возрасте - 1 года 6 месяцев В момент установления ВИЧ-инфекции в большинстве случаев, определялась стадия вторичных заболеваний (65,1%), преимущественно стадия 4А (44,4%) Стадия 4Б определялась у 15,9%, а 4В у 4,8% детей Латентная стадия заболевания

была установлена в 34,9% случаях, при этом субклиническая стадия определялась первично у детей только до 4 лет.

ВИЧ-инфекция в стадии первичных проявлений и в терминальной стадии у детей, инфицированных перинатально, в Возрастном диапазоне от рождения до б лет не определялась. В структуре клинических стадий. ВИЧ-инфекции, при поздних сроках установления диагноза (старше 2 лет) достоверно уменьшалась доля латентной на 11,9% (р<0,00!), и увеличивалась доля стадии 4Ь вторичных заболеваний в 2,4 раза (р<(),()01), в сравнении с группой детей, которым диагноз был установлен своевременно (Рис. I).

Втраст постановин диагноза ВИЧ-инфекция

Рис, ! Клинические стадии ВИЧ-инфекции на момент установления диагноз® (п=63 )

Отставание физического и нервно-психического развития, поражение центральной нервной системы, гепатолиеналыгый синдром, генерализованная лимфадетгопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции ЛОР-органов встречаются у 100% (п-63) детей с установленным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции независимо от клинической стадии болезни, поэтому их можно считать ранними облигатными диагностическими маркерами. Частыми проявлениями ВИЧ-инфекции является анемия 90,5±3,7% и повторные пневмонии (71,4+5,7%) от 2 до 6 раз в год (Табл. 1).

Таблица 1

Клинические проявления перинатальной ВИЧ-инфекции у детей до момента установления диагноза (Р+ш)

№ Клинический признак Количество детей (п=63) Распространенность (%)

1 Отставание нервно-психического развития Отставание физического развития 63 100±5,97

2 Поражения НС 63 100±5,97

3 Г енерализованная лимфаденопатия 63 100±5,97

4 Гепатоспленомегалия 63 100+5,97

5 Рецидивирующие инфекции ЛОР-органов 63 100±5,97

Гнойный риносинусит 55 87,3+4,7

Рецидивирующий бронхит 35 55,5+6,3

Повторные пневмонии 45 71,4±5,7

Грибковые поражения слизистых 36 57,5±6,2

6 Анемия 57 90,5±3,7

Примечание При Р=100, ошибка доли рассчитана по методике Л С Каминского

На момент установления стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции в анамнезе частота повторных пневмоний была выше в 2,7 раза (р<0,001), распространенность бактериальных воспалений слизистой и пазух носа, хронического диарейного и тромбоцитопенического синдромов достоверно выше (р<0,01), чем у детей, находящихся в латентной стадии ВИЧ-инфекции При исследовании клинических признаков иммунной недостаточности на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции клинические проявления иммунодефицитного состояния обнаруживаются у всех детей На первое место по выраженности проявлений выходят инфекционный и лимфопролиферативный синдромы Мишенями для инфекционных повреждений являются органы и системы, выполняющие функцию барьера для

инфекций, а также участвующие в процессах иммуногенеза Клинические проявления инфекционного процесса характеризуются наличием высокой частоты заболеваний бактериальной, вирусной, грибковой этиологии При этом, по классификации CDC (1994), на основе относительного и абсолютного количества CD4"-клеток, к первой иммунологической категории в период установления диагноза ВИЧ-инфекции были отнесены 53,4%, ко второй -37,3%, к третьей - 9,3 % детей

При исследовании иммунного статуса ВИЧ-инфицированных детей в период установления диагноза присутствуют признаки комбинированного повреждения иммунной системы (табл 2) При гематологическом исследовании у ВИЧ-инфицированных детей увеличено количество лейкоцитов (р<0,05), а также абсолютное и относительное количество лимфоцитов (р<0,001)

Состояние клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией характеризуется снижением количества CD4'лимфоцитов (р<0,001), инверсией иммунорегуляторного индекса (р<0,05), увеличением относительного числа CD36+ клеток (р<0,05), вместе с тем, снижено относительное количество CD19+ лимфоцитов (р<0,001) и клеток (р<0,05) с рецептором CD95+

Лабораторными подтверждениями нарушений в гуморальном звене иммунного ответа при ВИЧ-инфекции являются значительное увеличение концентрации IgA, IgM, IgG в сыворотке крови, увеличение концентрации ЦИК в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми, что является косвенным признаком поликлональной активации В-лимфоцитов

Увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови детей с ВИЧ-инфекцией сопровождается количественными и функциональными дефектами в системе фагоцитирующих лейкоцитов, которые проявляются снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,05) и компенсируются увеличением фагоцитарного индекса (р<0,05)

Полученные данные демонстрируют, что на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции у всех детей отмечается наличие клинических

проявлений иммунодефицитного состояния и лабораторных признаков комбинированного повреждения иммунной системы

Клинические проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов сохранялись у 100% весь период наблюдения

Таблица 2

Показатели иммунного статуса ВИЧ-инфицированных детей

в период установления диагноза и здоровых детей из контрольной группы №1

Показатели На момент установления диагноза (п=36) Контрольная группа №1 (п=30)

Ме (0 25-0 75) Ме (025-0 75)

Лейкоциты (109/л) 9,5 (6,7-12,0) 7,18 (6,58-7,63) <0,05

Лимфоциты (%) 57,0 (49,0-67,0) 44,0 (38,0-53,0) <0,05

Лимфоциты (109/л) 5,27 (3,18-6,60) 3,08 (2,79-3,75) <0,05

СБ4+ (%) 26,15 (20,55-32,7) 38,60 33,77-42,80 <0,001

СШ6+ (%) 10,1 (6,4-12,7) 6,50 5,00-8,78 <0,05

СШ9 ' (%) 9,55 (8,2-12,6) 16,80 10,50-21,84 <0,001

0095x10''/л 0,07 (0,05-0,14) 0,21 (0,12-2,39) <0,05

С04+/СЭ8+ 1,19 (0,95-1,42) 2,03 (1,34-2,70) <0,05

Фагоцитарная активность, х109/л 1,18 (0,78-1,75) 1,98 (1,42-2,22) <0,05

ФИ 4,04 (3,43-5,15) 3,04 (1,86-3,97) <0,05

1§А(г/л) 1,14 (0,63-2,05) 0,73 (0,48-1,18) <0,001

2,59 (1,38-5,00) 1,29 (0,88-1,66) <0,001

1ёО(г/л) 22,17 (19,97-27,32) 9,62 (7,82-11,74) <0,001

ЦИК 90,0 (69,0-113,0) 48,9 (24,5-58,7) <0,001

Примечание р -достоверность различий по критерию Манна-Уитни

В динамике течения заболевания от момента установления диагноза и начала терапии, достоверные изменения клеточных показателей иммунитета, отмечались на второй год наблюдения, характеризовались снижением общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа лимфоцитов крови, и снижением абсолютного количества СОЗ " лимфоцитов (Табл 3)

Таблица 3

Показатели клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике 1 и 2 года наблюдения(Ме, 0 25-<3 75)

| I На момент I установления диагноза Показатели | (п=36) Г 0 1 год наблюдения (п=105) 1 2 год наблюдения (п=102) __ _ Р

Ме (Q 25-Q 75) Ме (0 25-0 75) Ме (Q 25-0 75)

о j 95 Лейкоциты (10 /л) (6 7 12 0) 9,04 (7,15-11,0) 7,35 (6,15-9,15) р12<0,01 I Р0 2<0,01

Лимфоциты (%) (49^-67,0) 58,5 (53,0-69,0) 53,0 (47,5-61,0) Pl2<0,01

1 5 27 Лимфоциты (109/л) (3 18-6 60) 5,15 (3,79-6,32) 4,31 (3,29-5,18) Pl2<0,01

CD3+ (109/л) | (1Д53882) 2,87 (2,11-4,10) 2,49 (1,77-3,36) Pi 2<0,05

Примечание р -достоверность различий по критерию Манна-Уитни

С третьего года наблюдения от момента установления диагноза ВИЧ-инфекции изменения иммунологических показателей стали нарастать Отмечалось повышение общего количества лейкоцитов, абсолютного и относительного количества лимфоцитов (р<0,05), относительного и абсолютного количества СБЗ+, и абсолютного количества СЭ4+ (р<0,05), СБ 16" (р<0,001), С019+(р<0,01), СБ95 (р<0,01) клеток (табл 4)

Таблица 4

Показатели клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике 3, 4 года наблюдения (Ме, <3 25-<3 75)

Показатели На момент установления диагноза (п=36) 3 год наблюдения (п=69) 4 год I наблюдения ' (п=52)

0 3 4 Р

Ме (<325-0 75) Ме (0 25-0 75) Ме (<3 25-0 75)

Лейкоциты (109/л) 9,5 (6,7-12,0) 7,5 (5,8-8,76) 7,4 (5,6-8,3) Роз<0,05 ро 4<0,05

Лимфоциты (%) 57,0 (49,0-67,0) 49,0 (42,0-60,0) 52,0 (42,0-59,0) ро,з<0,05

Лимфоциты (109/л) 5,27 (3,18-6,60) 3,63 (2,82-4,38) 3,49 (2,58-4,48) Роз<0,01 Р0 4<0,01

СБЗ+ (%) 55,3 (44,2-62,3) 64,8 (56,6-72,8) 65,1 (52,8-72,9) Роз<0,01 Ро4<0,05

СБЗ+(109/л) 2,58 (1,91-3,82) 2,28 (1,45-3,10) 2,12 (1,42-2,78) ро 4<0,05

СБ4+ (10%) 1,07 (0,78-1,69) 1,09 (0,62-1,53) 0,86 (0,55-1,13) Рз,4<0,05 Р04<0,01

С016+(10%) 0,45 (0,27-0,67) 0,23 (0,16-0,36) 0,26 (0,14-0,39) ро,3<0,001 Ро4<0,001

СБ19+(10%) 0,46 (0,27-0,75) 0,27 (0,21-0,49) 0,28 (0,18-0,47) Роз<0,01 Р04<0,01

СБ95 (х10у/л) 0,07 (0,05-0,14) 0,06 (0,03-0,12) 0,04 (0,02-0,09) Р04<0,01

Примечание р -достоверность различий по критерию Манна-Уитни

В динамике течения ВИЧ-инфекции на 4 и 5 год наблюдения имеющиеся изменения показателей клеточного иммунитета сохранялись и наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению Помимо относительных показателей произошло снижение абсолютного количества СБ19+ (р<0,05) , СЭ95 (р<0,01)

клеток Соотношение С04+/С08+ лимфоцитов существенно снизилось на 5 год наблюдения (табл 5)

Таблица 5

Показатели клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике

в течение 5 года наблюдения (Me, Q 25-Q 75)

I 1 На момент 5 год наблюдения (п=37) I

Показатели 1 установления диагноза (п=36) Р

1 0 5

Ме Ме

1 (0 25-0 75) (0 25-0 75)

Лейкоциты (109/л) | 9,5 1 (6,7-12,0) 6,90 (6,30-8,05) Pos<0,05

Лимфоциты (10%) | 5,27 | (3,18-6,60) 3,56 (2,97-4,10) Pos<0,01

CD3+ (%) 55,3 (44,2-62,3) 68,60 (56,80-73,40) р05<0,01

CD4+(10%) 1,07 (0,78-1,69) 0,68 (0,46-1,09) р03<0,01

CD8+ (%) 22,9 (16,5-27,3) 29,8 (20,8-40,1) Р0 5<0,01

J CD16+ (109/л) 0,45 (0,27-0,67) 0,24 (0,16-0,44) Ро5<0,01

CD19+ (%) 9,55 (8,2-12,6) 7,25 (6,2-11,6) Ро 5<0,05

CD19+ (109/л) 0,46 (0,27-0,75) 0,27 (0,23-0,39) Ро,5<0,01

CD95, % 1,7 (1,0-3,7) 1,0 (0,4-1,8) Ро5<0,05

CD95 х109/л 0,07 (0,05-0,14) 0,04 (0,01-0,07) Ро5<0,001

CD4+/CD8+ 1,19 (0,95-1,42) 0,74 (0,47-1,19) Pos<0,001 1

Примечание р -достоверность различий по критерию Манна-Уитни

Изменения показателей гуморального иммунитета характеризовались

снижением в течение всего периода наблюдения ^О (< 0,05), ЦИК (<0,001) и

концентрации (<0,001) Тенпрнтшя к снижению выработки

16

иммуноглобулинов в динамике заболевания продолжалась, и к 5 году достоверные изменения а показателях гуморального иммунитета не наблюдались (табл. 6).

Таблица 6

Показатели гуморального иммунитету детей с ВИЧ-инфекцией в динамике 1 и 5 года наблюдения (Ме; О 25-С) 75)

Показатели На момент установления диагноза (п=36) 1 год наблюдения (п=103) 5 год наблюдения (0=35) Р

0 1 5

Ме (025-075) Ме (025-075) Ме (025-075)

1ЙМ (г/л) 2,59 (1,38 5.00) 1,75 (0,94-3,62) 1.35 (1.01-2.11) Рол <0,05 р„.5<0,001

1§0 (г/л) 22.17 (19,97-27,32) 18,58 (13.83-23,04) 15.82 (12,80-19,40) р0.[<0,01 РО.;<0,00 1

ЦИК (оп.ед.) 90,0 (69.0-113,0) 60,0 (34,0-91,0) 34,0 (27,0-65,5) рот<0,001 ро.;<0,001

Примечание- р -достоверность различий по критерию Манна-Уитяи

В сыворотке крови ВИЧ—инфицированных детей выявлено увеличение концентрации 11,-4 (р<0,05) и снижение (р<0,05) (рис, 2),

: вич-

инфиинрованные ^Здоровые

1 ; ЩЛ

¡ИР-*

II,-!р*

1Ь-4*

Рис. 2 Содержание ТЬ-4, [/--Я е сыворотке крови детей с перинатальной

ВИЧ-инфекцией и здоровых. Примечание: * - р -достоверность различий по критерию Манна-Уитни.

Проявленное ламп исследование сывороточных концентраций П.-4, iL- Iß, IL-8 и IM -у позволило выявить достоверное увеличение концентрации INF-y, я снижение концентрации IL-4, IL-Iß, IL-8 в сыворотке крова ВИЧ-ймфицировакных летен через 6 месяцев после начала программы профилактики (рис. 3X

; Hi.1*.

N к днинмике

Рис. 3 Динамика концентрации INF-y в сыворотке крови детей с перинатальной

ВИЧ-инфекцией через i месяцев наблюдения. 11римечание: * - р<0,05 - достоверность различий по критерию Вилкоксона

Анализ полученных результатов позволяет предположить снижение противовирусной защиты и наличие функциональной недостаточности клеточного звена иммунитета у детей с перинатальным ВИЧ—йнфицированием, обусловленных преобладанием Th2 ответа о результате прогрессировавкя ВИЧ -инфекции.

Увеличение концентрации INF-y при одновременном снижении IL-4 говорит и пользу активации Thl-типа и индукции клеточного ответа, что является благоприятным фактором для течения ВИЧ-инфекции. Принимай во внимание, литературные данные, говорящие о корреляции остроты инфекционных процессов с уровнем IL-1 и !L-8 в сыворотке кропи, снижение содержания этих провоспалигельных пито к и но в можно расценивать как положительный прогностический признак.

*************** *************

т-

S 5Ü г

IFN-gaiTims*

выводы

1 Возраст ребенка с перинатальным ВИЧ-инфицированием на момент установления диагноза влияет на прогноз заболевания Чаще всего впервые диагноз перинатальной ВИЧ-инфекции устанавливался детям в возрастном диапазоне от 4 месяцев до 6 лет. При позднем установлении диагноза дети находились в более тяжелых клинических стадиях ВИЧ-инфекции - стадии вторичных заболеваний

2 Отставание физического, нервно-психического развития, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие заболевания JIOP-органов определены как косвенные клинические признаки ВИЧ-инфекции, поскольку встречаются в момент установления диагноза у 100% детей перинатально инфицированных ВИЧ Сочетание этих проявлений с хроническим диарейным синдромом, анемией, рецидивирующими пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями является дополнительным признаком ВИЧ-инфекции, и должно учитываться наряду с эпидемиологическим анамнезом

3 Выявлены признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ клинические - проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, и лабораторные -проявления комбинированного иммунодефицитного состояния У детей с 1 иммунологической категорией ВИЧ-инфекции (по классификации CDC) установлено наличие клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности

4 От момента установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции, у детей в динамике течения заболевания выявлено сохранение и прогрессирование клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности увеличение распространенности хронической патологии, оппортунистических заболеваний, постепенное снижение показателей клеточного иммунитета и снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК

5 Выявлены признаки наличия иммунной девиации в пользу ТЬ2 ответа у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией повышение в сыворотке крови концентрации 1Ь-4, общего ^Е и снижение №КТ-у

6 Установлено снижение частоты клинических проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности, снижение концентрации 1Ь-4 и увеличение ШМ-у в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения (на фоне этиотропной терапии, и комплекса профилактических мероприятий)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для раннего установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции, в период наблюдения рекомендовано наряду с эпидемиологическим анамнезом учитывать наличие облигатных клинических маркеров ВИЧ-инфекции отставание физического и нервно-психического развития, гепатолиенальный синдром, генерализованную лимфаденопатию, рецидивирующие заболевания ЛОР-органов, особенно, при их сочетании с хроническим диарейным синдромом, анемией, рецидивирующими пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями

2 С целью профилактики острых респираторных инфекций и оппортунистических заболеваний у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий индуктор эндогенного интерферона «Циклоферон», и специфическую профилактику гриппа с использованием гриппозной инактивированной вакцины

3 В качестве дополнительного исследования в период наблюдения и терапии детей с перинатальной ВИЧ-инфекции рекомендовано определение в сыворотке крови концентрации 1Ь-4 и ШР-у, как показателей, определяющих приоритетную направленность иммунного ответа и ориентирующих в плане прогноза заболевания

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Профилактика гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей с применением вакцины и индуктора интерферона / А Г Петрова, Р Д Варнакова, Е В Москалева и др // Клинические исследования лекарственных средств матер IV междунар конф -М,2004 - С 178-180

2 Профилактика гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей / А Г Петрова, Р Д Варнакова, Е В Москалева и др // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза матер совместной науч -практ конф врачей-инфекционистов и фтизиатров - Иркутск, 2004 - С 75-76

3 Cildren's HIV-infection current us perinatal infection / A Petrova, R Varnakova, E Moskalyova et al // The Eleventh International Simposium of the Japan-Russia Medical Exchange - Nngata, 2004 -P 195

4 Профилактика вирусных инфекций у детей с ВИЧ-инфекцией / А Г Петрова, Р Д Варнакова, Е В Москалева и др // Метаболические механизмы иммунореактивности матер всерос науч -практ конф с междунар участием (Дни иммунологии в Красноярском крае) - Красноярск, 2004 - С 49-50

5 Результаты проведения программы профилактики гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей / А Г Петрова, Р Д Варнакова, Е В Москалева и др // Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция матер всерос науч -практ конф - М ,2004 - С 67

6 Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании / А Г Петрова, Р Д Варнакова, Е В Москалева и др // Цитокины, воспаление, иммунитет Объединенный иммунологический форум, III Съезд иммунологов России, VI Нац конгр РААКИ, III всерос конф тез докл - Екатеринбург, 2004 - С 193

7 Течение ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании / А Г Петрова, Р Д Варнакова, Е В Москалева и др // Метаболические механизмы иммунореактивности матер всерос науч -практ конф с междунар участием (Дни иммунологии в Красноярском крае) - Красноярск, 2004 - С 50-51

8 Некоторые иммунологические показатели у детей с перинатальной ВИЧ-

инфекцией / А Г Петрова, Е В Москалева, Л П Малых и др // Сиб мед журн -2005 - №7 (прил 1) - С 65-66

9 Москалева, Е В Содержание IL-4, IL-8, IL-lp и IFNy в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией /ЕВ Москалева, С В Смирнова, А Г Петрова // Дни иммунологии в Сибири матер всерос науч -практ конф, посвящ, 15-летнему юбилею Краснояр Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями - Красноярск, 2005 - С 6768

10 Особенности иммунологических показателей у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией /ВТ Киклевич, Е В Москалева, А Г Петрова и др // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей матер IV конгресса педиатров-инфекционистов России - М , 2005 - С 86

11 Изменение показателей интерлейкинового статуса у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией на фоне иммунокоррекции /ЕВ Москалева, А Г Петрова, С В Смирнова и др // Вопр соврем педиатрии - 2006 - №1 -С 392-393

12 Клинические проявления инфекционного синдрома иммунной недостаточности у детей с ВИЧ-инфекцией / А Г Петрова, Е В Москалева, В Т Киклевич и др // Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка матер Сиб-Амер науч-практ конф - Иркутск, 2006 - С 126-127

13 Организация помощи перинатально ВИЧ-инфицированным детям, оставшимся без попечения родителей / А Г Петрова, Е В Москалева, С В Смирнова и др / Дни иммунологии в Сибири матер всерос науч -практ конф , посвящ 30-летнему юбилею ГУ НИИ мед проблем Севера СО РАМН и 25-летнему юбилею ГУ НИИ клинич иммунологии СО РАМН - Красноярск, 2006 -С 143-145

14 Москалева, Е В Динамика показателей иммунного статуса на фоне коррекции антиретровирусной терапии у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией /ЕВ Москалева, А Г Петрова, С В Смирнова // Дни иммунологии в Сибири матер всерос науч -практ конф, посвящ 30-летнему

юбилею ГУ НИИ мед проблем Севера СО РАМН и 25-летнему юбилею ГУ НИИклинич иммунологии СО РАМН - Красноярск, 2006 -С 140-141

15 Исследование напряженности поствакцинального иммунитета у детей с болезнью, вызванной ВИЧ-инфекцией / А Г Петрова, В Т. Киклевич, Е В Москалева и др //Детские инфекции -2006 - Приложение - С 181

16 Результаты исследования напряженности иммунитета против управляемых инфекций у перинатально ВИЧ-инфицированных детей / А Г Петрова, В Т Киклевич, Е В Москалева // Здоровье детей Сибири матер 2-го съезда педиатров Иркут обл - Иркутск, 2006 - С 142-145

17 Москалева, Е В ВИЧ-инфекция у детей с позиции клиническои иммунологии / Е. В. Москалева, А Г Петрова, С В Смирнова // Сиб мед журн -2006 -№9 -С. 105-108

18 Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей в динамике лечения // А. Г. Петрова, М Г Евсеева, Е В Москалева и др // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири матер итог науч -практ конф ГУ НИИ мед проблем Севера - Красноярск, 2007 - С 112-113

19 Напряженность поствакцинального иммунитета у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А Г Петрова, Е В Москалева, М Г Евсеева и др // Мед иммунология -2007 -№2-3 - С 238-239

20 Формирование противоинфекционной резистентности у ВИЧ-инфицированных детей в ответ на вакцины, входящие в национальный календарь прививок / А Г Петрова, Е В Москалева, С В Смирнова и др. // Актуальные проблемы медицины матер межрегион науч -практ конф. -Абакан, 2007 - С 34-36

21 Москалева, Е В Основные показатели иммунитета при ВИЧ-инфекции у детей, перинатально инфицированных, в стадии вторичных заболеваний /ЕВ Москалева, А Г Петрова, С В Смирнова // Рос аллергологический журн -2007 - №3 (прил 1) - С 323

Список сокращений АРВТ - антиретровирусная терапия ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр ИБ - иммуноблоттинг

ИГОИБ - Иркутская Государственная Областная Инфекционная Больница

ИДС - иммунодефицитное состояние

ИФА - иммуноферментный анализ

ООН - Организация Объединенных Наций

ОРВИ- острая респираторная вирусная инфекция

ПЦР- полимеразная цепная реакция

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

Th - Т-хелперы

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФИ - фагоцитарный индекс

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС- центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

CD - claster of differentiation

CDC - central of control desiases

CMV - cytomegalovirus

Ig E, A, M, G - иммуноглобулины E, A, M, G

IL - интерлейкин

INF у - интерферон - у

Сдано в набор 07 09 2007 Подписано в печать 07 09 2007 Формат 60x84/16 Бумага офс 80 гр/м2 Уел печ л 1,395 Уч-изд л 1,2 Тираж 100 экз Заказ № 8811

Отпечатано в ООО «Версо» 660079, г Красноярск, ул А Матросова, 30 К Тел 699-489,588-354

Актуальность проблемы

Проблема ВИЧ-инфекции, с момента описания первых случаев заболевания по сегодняшний день, вызывает огромный интерес исследователей всего мира (16). Изучение особенностей ВИЧ-инфекции имеет не только медицинскую, но и социальную значимость, поскольку является одним из опаснейших заболеваний человека, приводящим к неизбежной гибели инфицированных (24).

За последние 5-10 лет эпидемия ВИЧ-инфекции приобрела масштабы глобальной катастрофы, ввиду неуклонного роста числа инфицированных.

По минимальным оценкам Всемирной Организации Здравоохранения и программы ООН по ВИЧ/СПИДу в России 700 тысяч ВИЧ-инфицированных, что составляет приблизительно 0,6-0,7% населения. (В.В.Покровский, 2003г).

Уровень зараженности имеет отличие, в зависимости от региона России и возрастных групп населения. Так, в некоторых крупных промышленных городах (Братск, Норильск, Тольятти) уровень инфицированности достигает 1%. Наибольшее число ВИЧ-инфицированных выявлено в возрастной группе 20-30 лет, где этот показатель составляет 23%, причем у молодых мужчин иногда достигает 7% (24).

Половой путь передачи занимает все большее место в структуре причин заражения ВИЧ-инфекцией. В среднем по России в 2003 году 17% случаев инфицирования, а в Иркутской области более 50% случаев было связано с половыми контактами (24).

В общей структуре ВИЧ-инфицированных доля женщин фертильного возраста возросла до 35%, что приводит к повышению значимости вертикального пути передачи. От ВИЧ-инфицированных женщин в Российской Федерации родилось 7742 ребенка, при этом 70% из них за период 2002-2003 года. В Иркутской области число детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей составило 1035, а детей с ВИЧ-инфекцией-152.(Экспресс-информация об эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции в Сибирском Округе на 01.03.04, Сибирский Окружной Центр Минздрава России по профилактике и борьбе со СПИД). На 1 января 2007 г. число детей, рожденных от ВИЧ - инфицированных матерей составило 2260, а детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией-142.

ВИЧ-инфекция у детей с перинатальным инфицированием протекает более стремительно и тяжелее, чем у детей, заразившихся парентерально (32). При этом стадия онтогенеза, на которой произошло ВИЧ-инфицирование, определяет тяжесть клинических проявлений и исход заболевания (32). Кроме того, на характер течения и выраженность клиники влияет время появление суперинфекций (3). Иммунодефицитное состояние повышает восприимчивость организма ребенка к инфекциям: дети чаще переносят ОРВИ, у них часто возникают тяжелые бактериальные инфекции, с тенденцией к рецидивированию и генерализации, которые сокращают продолжительность жизни детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (53).

Наличие особенностей клинического течения и иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции у детей вызывает трудности в ведении таких детей и требует необходимой иммунокоррегирующей терапии, направленной на профилактику прогрессирования ВИЧ-инфекции и оппортунистических инфекций.

Исходя из вышесказанного, изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием следует считать актуальным в научном и практическом плане.

Цель исследования

Изучить особенности клиники, иммунного статуса и неспецифических факторов защиты у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ в динамике течения заболевания и определить маркеры, имеющие диагностическое значение.

Задачи исследования

1. Оценить особенности клинического течения ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием.

2. Исследовать показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, факторов неспецифической защиты, содержание интерлейкинов-1|3, 4, 8 и интерферона-гамма в сыворотке крови у детей с ВИЧ-инфекцией.

3. Выявить особенности иммунного статуса у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ в зависимости от возраста, клинических категорий и синдромальных проявлений иммунологической недостаточности.

4. Изучить динамику показателей иммунного статуса и клинической картины у детей с ВИЧ-инфекцией за период наблюдения с момента установления диагноза.

5. Установить клинические и лабораторные маркеры иммунных нарушений при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей.

Научная новизна

Впервые в Восточно-Сибирском регионе выполнено изучение клинических и иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции в динамике заболевания у детей с подтвержденным перинатальным инфицированием.

С помощью современных методов диагностики изучены и проанализированы иммунологические показатели и их изменения в зависимости от клинических стадий ВИЧ-инфекции и длительности заболевания с момента установления диагноза. Выявлено, что изменения показателей иммунного статуса и клинических проявлений ВИЧ-инфекциии у детей, инфицированных перинатально, в динамике заболевания происходит в течение первого года наблюдения и лечения в сторону улучшения., но показатели иммунного статуса не достигают значений здоровых детей.

Клиническая картина ВИЧ-инфекции у детей рассмотрена с позиций проявления синдромов иммунной недостаточности, в зависимости от стадии, динамики заболевания. Выявлены, что основными ранними клиническими маркерами иммунной недостаточности при данном заболевании являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, которые при установлении диагноза прис з зуют у 100% детей, наряду с отставанием физического и нервно-психического развития .

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволили выявить информативные клинические маркеры ранней иммунной недостаточности при ВИЧ -инфекции у детей с перинатальным контактом, которые необходимо учитывать при установлении диагноза, наряду с эпидемиологическим анамнезом и иммунологическим иммледованием.

Выявленные клинико-иммунологические особенности ВИЧ - инфекции у детей при перинатальном инфицировании в динамике течения заболевания могут ориентировать в назначении иммуннокоррегирующей терапии и в проведении мероприятий по профилактике острых респираторных и оппортунистических заболеваний.

Разработаны методические рекомендации «Клиникоиммунологические проявления перинатальной ВИЧ-инфекции у детей», которые могут быть использованы педиатрами, аллергологами-иммунологами, инфекционистами. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику областного здравоохранения и в клинике ГУ НИИ МПС СО РАМН. В медикосоциальном центре «Аистенок» ИОИКБ, детских отделениях ИОИКБ, Областного центра диагностики и профилактики СПИД и ИЗ, Домов ребенка № 2 и № 3 г. Иркутска, интерната г. Черемхово внедрены методики диагностики, лечения и профилактики:. «Программа сезонной профилактики гриппа и ОРВИ с применением гриппозной инактивированной вакцины и Циклоферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей», 2003 г., в практику лабораторий ОЦПС и ИОИКБ внедрена методика определения интерлейкинов и гамма-интерферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей, 2005 г., «Иммунокоррекция у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с использованием индуктора эндогенного интерферона Циклоферона» (Информационное письмо для врачей), 2004 г, «Клинико-иммунологические маркеры ранней иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями», 2006 г., Подготовлены методические рекомендации «Клинико-иммунологические проявления перинатальной ВИЧ-инфекции у детей», Подготовлена глава в монографии «ВИЧ-инфекция в детском возрасте».

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней ИГМУ и кафедре клинической иммунологии Красс ГМА .

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными клиническими признаками ВИЧ-инфекции у детей, инфицированных перинатально, являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности и отставание физического и нервно-психического развития.

2. Поражение иммунной системы при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей имеет комбинированный характер с нарушениями клеточного, гуморального звеньев иммунитета и нарушениями системы факторов неспецифической защиты.

3. Клинические и лабораторные проявления иммунной недостаточности у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в динамике течения заболевания уменьшаются в первый год наблюдения и лечения детей.

Апробация работы

Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, Всесоюзных и Международных конференциях: Всероссийской конференции с международным участием "Дни иммунологии в Красноярском крае. Метаболические основы иммунокоррекции." (Красноярск, 2004, 2005, 2006); Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка» (Иркутск, 2006); Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006); Областной конференции педиатров и акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы материнства и детства», (Иркутск, 2006); Международном российско-французском семинаре «ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания», (Иркутск, 2007); Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В.И.Иоффе (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ в отечественной и зарубежной литературе, из них 2 в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 листах машинописного текста, содержит таблицы (15) и рисунки (23). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, четырех глав,

выводы

1. Диагноз перинатальной ВИЧ-инфекции устанавливается детям в возрастном диапазоне от 4 месяцев жизни до 6 лет. При позднем установлении диагноза дети находились в более тяжелых клинических стадиях заболевания - стадии вторичных заболеваний. Время установления диагноза влияет на прогноз заболевания.

2. Отставание физического и нервно-психического развития, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие заболевания JlOP-органов встречаются в момент установления диагноза у 100% детей и могут расцениваться как косвенные клинические признаки ВИЧ-инфекции, и учитываться наряду с эпиданамнезом. Настораживать в плане наличия ВИЧ-инфекции должно сочетание этих признаков с хроническим диарейным синдромом, анемией, рецидивирующими пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями.

3. Признаками поражения иммунной системы у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией являются клинические проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, а лабораторными — проявления комбинированного ИДС. Клинические и лабораторные проявления иммунной недостаточности могут проявляться при наличии у ребенка с ВИЧ-инфекцией 1 иммунологической категории по классификации CDC, 1994.

4. Улучшение показателей иммунного статуса произошло в 1 год от момента установления диагноза, но показатели не достигли таковых у здоровых детей, что говорит о глубоком поражении иммунной системы у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Комплекс лечебных мероприятий, включающий АРВТ позволяет стабилизировать показатели иммунного статуса, но при этом признаки Щ аняются у 100% детей, вместе с тем ВИЧ-специфическое поражение дни прогрессирующе нарастает.

5. Повышение концентрации интерферона-гамма и снижение интерлейкина-4 в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в динамике заболевания, косвенно может говорить о направленности иммунного ответа в сторону клеточных реакций и является благоприятным прогностическим признаком.

6. Проведение комплексной программы иммунореабилитации, включающей этиотропную, иммунокоррегирующую терапию, стимуляцию неспецифической резистентности снижает частоту клинических проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности и снижает риск развития оппортунистических заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При установлении диагноза ВИЧ-инфекции детям при перинатальном инфицировании в период наблюдения рекомендовано наряду с эпидемиологическим анамнезом учитывать наличие облигатных клинических маркеров ВИЧ-инфекции: отставание физического и нервно-психического развития, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие заболевания JIOP-органов, особенно, при их сочетании с с хроническим диарейным синдромом, анемией, рецидивирующими пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями.

Для профилактики острых респираторных инфекций и оппортунистических заболеваний у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий иммунокоррегирующую терапию индуктором эндогенного интерферона «Циклоферон» и проводить вакцинопрофилактику гриппа с использованием гриппозной инактивированной вакцины.

В качестве дополнительного исследования в период наблюдения и терапии детей с перинатальной ВИЧ-инфекции рекомендовано определение в сыворотке крови концентрации интерлейкина-4 и интерферона-гамма, как показателей, определяющих направленность иммунного ответа и ориентирующих в плане прогноза заболевания.