Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта

Ребенко, Наталья Михайловна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ребенко, Наталья Михайловна Новосибирск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта

Министерство Здравоохранения Российской Федерации Новосибирская государственная медицинская академия

На правах рукописи

РЕБЕНКО Наталья Михайловна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

14.00.13 - нервные болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Минздрава РФ и Научно-исследовательском Институте Клинической Иммунологии СО РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доронин Борис Матвеевич Доктор медицинских наук, профессор Абрамов Валерий Васильевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Алнфирова Валентина Михайловна Доктор медицинских наук Останин Александр Анатольевич

Ведущая организация: Алтайский Государственный Медицинский Университет Минздрава РФ

заседании диссертационного совета К 208.062.01 в Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Защита состоится

2004 года часов на

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, доцент Грибачева И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острые нарушения мозгового кровообращения из-за высокой распространенности и тяжелых последствий представляют собой важнейшую проблему современной медицинской науки. По данным Всемирной Организации Здравоохранения инсульт является одной из ведущих причин смертности в, европейских странах. Основной вклад в заболеваемость инсультом вносит инфаркт мозга, который составляет около 80% всех острых нарушений мозгового кровообращения (Гусев Е.И. и соавт., 2003; Truelsen T. et al., 2003).

В последние годы отмечается значительный прогресс в изучении патогенеза ишемического инсульта. Показано, что процесс формирования очага ишемического повреждения сопровождается освобождением гормонов стрессреализующей системы, нарушением баланса цитокинов и нейромедиаторов (Скворцова В.И. и соавт., 1999, 2000; Hachinski V.C., Oppenheimer S.M. et al., 1992; Naver H.K. et aL, 1996; Warlow C. et al., 1998).

Согласно данным литературы острые дисгемические состояния головного мозга сопровождаются развитием иммунодефицита, основными клиническими проявлениями которого являются интеркуррентные инфекционные осложнения (Czlonkowska A., Gromadzka G., 2000; Prass К. et al., 2003; Aslanyan S. et al., 2004). При этом иммунологические отклонения, также как и преимущественный тип иммунодефицита при. инсульте проанализированы недостаточно полно. Кроме того, клинические исследования, посвященные изучению иммунологических перестроек при остром инсульте, зачастую не учитывают особенностей течения заболевания и локализации очага поражения в головном мозге.

В настоящее время установлено, что правое и левое полушария головного мозга по-разному вовлекаются в регуляцию функций иммунной системы (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я, 1996; Neveu P.J. et al., 1992, 1993, 1996; Neveu ,PJ., Merlot E., 2003). Показано, что латерализация очага повреждения в полушариях большого мозга, с Ьдкйй

3 Г библиотека I

различия функциональной активности иммунных клеток, с другой, определяет выраженность и представленность клинических синдромов при полушарном "инсульте (Ганнушкина И.В., 1996', Данилов А.Б., Вейн А.М., Екушев Е.В., 2002; Neveu P.J. et al., 1993,1996; Tarkowski E. et al., 1995,1998; Burke D. et al., 2000; Muellbaacher W. et al., 2000). При этом данные о влиянии латерализации очага ишемии на показатели иммунной системы при остром инсульте до сих пор единичны и фрагментарны. Следовательно, возникает необходимость анализа клинических и иммунологических особенностей у ''пациентов с латерализацией очага инсульта в течение острого периода заболевания.

Цель исследования - определение клинико-неврологических и иммунологических особенностей у больных в остром периоде ишемического инсульта для последующей коррекции лечебных мероприятий. Задачи:

1. Выявить особенности неврологической симптоматики и иммунного статуса у больных с разной тяжестью заболевания в остром периоде ишемического инсульта.

2. Оценить различия иммунологических параметров в течение острого периода ишемического инсульта в зависимости от пола больных.

3. Определить особенности неврологического статуса и состояния основных звеньев иммунной системы при право- и левосторонней локализации очага ишемического поражения.

4. Оценить влияние латерализации очага ишемии в полушариях мозга на динамику показателей иммунного статуса у мужчин и женщин в течение острого периода инсульта.

Научная новизна исследования. Впервые показано, что у больных со степенью тяжести 5-7 баллов по шкале NIH-NINDS превалируют очаговые нарушения двигательно-рефлекторной сферы и наблюдается уменьшение параметров Т-клеточного звена иммунной системы при сравнении с менее тяжелыми больными. Установлено, у больных с относительно легким

неврологическим дефектом преобладают высокие уровни антител к энцефалитогенному белку, что может свидетельствовать о защитной роли нейроспецифических аутоантител при остром ишемическом инсульте. Впервые представлена динамика основных параметров иммунной системы у мужчин и женщин с острым инсультом. У мужчин к концу острого периода заболевания наблюдается супрессия показателей Т-клеточного звена иммунной системы, при этом в группе женщин отмечено преимущественное снижение В-клеток (CD20*) и IgM по сравнению с показателями в ранние сроки заболевания. Впервые выявлено, что латерализация очага инсульта в полушариях мозга сопряжена с динамическими изменениями состояния основных звеньев иммунной системы в группах мужчин и женщин. При левосторонней локализации очага ишемии у мужчин наблюдается снижение относительного количества CD3+ и CD8* лимфоцитов к концу острого периода инсульта, при этом в группе женщин отмечается активация моноцитарного звена иммунной системы, связанная с увеличением количества HLA-DR* моноцитов. Локализация очага поражения в правом полушарии у женщин связана с уменьшением количества CD20+ лимфоцитов и уровня IgM к концу острого периода инсульта. С другой стороны, различий в динамике иммунных показателей в группе мужчин с поражением правого полушария не выявлено.

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование расширяет существующие представления о состоянии основных звеньев иммунной системы у больных с острым ишемическим инсультом. Показана значимая роль латерализации очага поражения в полушариях головного мозга в изменении клинико-неврологических и иммунологических параметров при остром мозговом инсульте.

Представленные в настоящем . исследований клинико-неврологические различия у больных с право- и левополушарной локализацией инсульта необходимо учитывать при составлении реабилитационных программ. Обнаруженные в процессе исследования изменения иммунного статуса у мужчин и женщин с латерализацией очага ишемии в полушариях мозга обосновывают дифференцированный многосторонний подход к терапии острого ишемического инсульта.

Положения, выносимые на защиту;

1. Особенности неврологического и иммунного статуса обусловливаются тяжестью инсульта.

2. Различия основных параметров иммунной системы в течение острого периода инсульта сопряжены с полом больных.

3. Локализация очага поражения в полушариях головного мозга связана с характером изменений иммунологических параметров у пациентов с острым инсультом.

4. Латерализация очага ишемии в полушариях мозга ассоциируется с различиями в динамике иммунологических показателей у мужчин и женщин в остром периоде инсульта.

Апробация материалов, диссертации. Основные положения работы доложены на XII научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 2002 г.; II Российской конференции "Нейроиммунопатология", Москва, 2002 г.; I Российской конференции "Медицина будущего", Сочи, 2002 г.; 6-ой отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН "Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология", Новосибирск, 2003 г.; конкурсе-конференции студентов и молодых ученых НГМА "Авиценна-2003", Новосибирск, 2003 г.; XII Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2003 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в реферируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Текст иллюстрирован 18 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 38 отечественных и 192 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследования проведены у 118-человек из них 65 (55%) женщин и 53 (45%) мужчины, в возрасте от 48 до 65 лет с острым ишемическим инсультом полушарной- локализации. Верификация характера и локализации очага инсульта проводилась с помощью компьютерной томографии.1 У всех больных локализация ишемического очага отмечалась в бассейне средней • мозговой артерии. Левосторонние нарушения встречались у 66 (56%), правосторонние у 52 (44%) больных.

Все больные подвергались клиническому обследованию с уточнением анамнеза заболевания, характера жалоб, особенностей неврологического статуса и течения патологического процесса. Основным этиологическим фактором инсульта явилось сочетание распространенного атеросклероза с артериальной гипертензией (80,9%, п=95), реже патогенную роль играли изолированный атеросклероз (12,3%, п=14) и артериальная гипертензия (6,8%, п=8).

Клиническими критериями исключения из исследования являлись: а степень тяжести инсульта более 7 баллов по шкале NTH-NTNDS и/или

IV-V степень инвалидизации по шкале Rankin, а тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации, о повторный инсульт,

• воспалительные заболевания в стадии обострения, а наследственно-дегенеративные заболевания, а аутоиммунные заболевания.

Больные, включенные в исследование, получали комплексную, максимально унифицированную базисную терапию, направленную на коррекцию нарушений гемодинамики и гемореологических показателей, дегидратационную терапию при необходимости.

Для оценки степени тяжести состояния использовалась шкала Американского Института Неврологических Расстройств и Инсульта (NIH-NINDS) (Goldstein L.B., Bertels С, Davis J.N., 1989), с помощью которой проводилась оценка выраженности основных неврологических симптомов в исследуемых группах больных и вычислялся суммарный клинический балл.

Для оценки- инвалидизации применялась шкала степени инвалидизации (Rankin J., 1957), в соответствии с которой больные, включенные в исследование, имели I, П или Ш степень инвалидизации.

В процессе исследования больные были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести и инвалидизации: I группа - больные со степенью тяжести <3 баллов по шкале NTH-NTNDS и I степенью инвалидизации по Rankin; II группа - больные со степенью тяжести 3-5 баллов и И' степенью. инвалидизации; Ш группа - больные со степенью тяжести 5-7 баллов и Ш степенью инвалидизации.

Иммунологические исследования включали фенотипирование субпопупяций -лимфоцитов CD3\ CD4+, CD8+, HLA-DR+CD4+, HLA-DR+CD8+, HLA-DR+ на моноцитах, CD 16*, CD20+ методом проточной цитофлюорометрии (аналитическая система FAST-Calibur "Becton Dickinson", США) с использованием моноклональных антител ("МедБиоСпектр", "Сорбент", Москва). Уровень экспрессии- HLA-DR на моноцитах определялся как частное от деления количества высокоэкспрессирующих клеток на общую экспрессию (Кожевников B.C., 1998).

Определение количества IgA, IgG, IgM в сыворотках крови больных проводилось методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (Manchini G. et al., 1970). Для автоматической обработки и вывода

результатов расчетов уровней иммуноглобулинов использовали компьютерную программу "Mancini".

Оценка пролиферативной активности мононуклеарных клеток включала определение спонтанной и стимулированной пролиферативной активности в реакции бласттрансформации лимфоцитов. Для стимуляции пролиферативного ответа использовали Т-клеточный митоген Конканавалин-А (Serva Pharmacia) в рабочей концентрации 10 мкг/мл.

Антитела к энцефалитогенному протеину (ЭП-АТ) определялись с помощью иммуноферментного анализа. Результаты ИФА учитывали фотометрически, используя коэффициент /С=До/Дк, где До - оптическая плотность продукта реакции опытной сыворотки, Дк - оптическая плотность продукта реакции контрольной серонегативной сыворотки. Относительно низким считался уровень антител при /0=1,1-2,0, средний при /0=2,1-3,0, высокий при К>3,1.

Контрольную группу составили 47 практически здоровых лиц, эта группа была сопоставима с основной группой по полу и возрасту. Оценка клинических и иммунологических показателей осуществлялась в динамике в ранние сроки («острейший период») и в конце острого периода инсульта (по классификации Гусева Е.И. и соавт., 1997).

В процессе статистического анализа использовались параметрические (однофакторный дисперсионный анализ, Т-критерий Стьюдента для зависимых и независимых образцов) и непараметрические методы (U-критерий Манна-Уитни, критерий Уилкоксона). Анализ числовых признаков проводился с вычислением средней арифметической (Af), стандартной ошибки средней арифметической (т). Для частотного анализа применялся х* с поправкой Йетса. В исследовании принимался 5% минимальный уровень статистической значимости. Статистическая обработка данных была проведена с помощью пакета программ "Statistica 5.5".

Результаты исследования и их обсуждение. При поступлении все больные были в ясном сознании, в клинической картине превалировали очаговые нарушения двигательно-рефлекторной сферы (п=107, 91%). При исследовании функций черепно-мозговых нервов нижнелицевая асимметрия вследствие центрального пареза VII и ХП пары ЧМН была выявлена у 105 (88%) больных. Нарушений функций других черепно-мозговых нервов обнаружено не было. Парез в верхних конечностях наблюдался в 84 (71%) случая, парез в нижних конечностях был выявлен у 75 (63,5%) пациентов, нарушения мышечного тонуса (спастичность) у 48 (41%), патологические стопные знаки у' 96 (81%) пациентов. Нарушение поверхностной чувствительности (гемигипестезия) было у 81 (69%) пациента. Речевые расстройства в виде сенсо-моторной афазии наблюдались в 38 (32,8%) случаев, дизартрия была выявлена у 52 (44%) больных. Полученные при исследовании неврологического статуса данные свидетельствуют о преимущественном поражении пирамидной системы, что характерно для больных с локализацией очага поражения в бассейне средней мозговой артерии (Шмидт Е.В., 1975; Гусев Е.И., 1992).

Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от степени тяжести на 3-4 сутки инсульта («острейший период»).

В зависимости от выраженности основных неврологических симптомов в ранние сроки острого периода инсульта (Рисунок 1) у 21 (18,1%) больных наблюдалась степень тяжести <3 баллов по шкале NIH-NTNDS и/или I степень инвалидизации по шкале Rankin (I группа). У 53 (45,4%) больных степень тяжести составляла 3-5 баллов и была П степень инвалидизации (II группа). У 43 больных (36,4%) была'выявлена степень тяжести 5-7 баллов и/или III степень инвалидизации (Ш группа).

В процессе оценки неврологических нарушений было обнаружено, что для группы пациентов с наименьшей степенью тяжести (I группа) характерна большая представленность фациобрахиального типа неврологических нарушений (п=8, 38%) при сравнении с более тяжелыми больными (II и III группы). Особенностями II группы пациентов, наиболее многочисленной из исследуемых групп, было преобладание легкой и умеренно выраженной очаговой неврологической симптоматики. Кроме того, у больных П группы наблюдалась большая частота встречаемости гемипарезов с преимущественным поражением верхних конечностей (п=23, 43%) по сравнению с гемипарезами преимущественно в нижних конечностях (п=9, 17%). В III группе больных было выявлено преобладание умеренно выраженной и выраженной очаговой симптоматики, представленной большей частью парезами в конечностях (п=41, 95%), причем частота встречаемости парезов в руках и ногах в этой группе значимо не различалась. При исследовании нарушений чувствительности, координаторной сферы, речевых расстройств значимых различий в частоте встречаемости симптомов поражения выявлено не было.

В процессе исследования показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы установлено, что у пациентов I группы на 3-4-сутки инсульта значимо увеличено относительное количество ИЬА-БЯ+ моноцитов (95,6±1,3 У8. 86,5+1,65 и 84,6+1,48%; р<0.05) по сравнению с более тяжелыми больными Щ группы и группой здоровых доноров.

При сопоставлении показателей Т-клеточного звена иммунной системы у более тяжелых пациентов Ш группы было выявлено уменьшение изучаемых показателей при сравнении с больными I группы и группой здоровых доноров (Таблица 1). В ранее проведенных исследованиях Czlonkowska А., Gromadzka в. (2000), веМоп А. й а1. (2002) также описано развитие депрессии Т-клеточного звена иммунной системы у больных с острым инсультом. Среди механизмов, лежащих в основе развития иммунодефицита, рассматривается тяжелый стресс, и связанные с ним

перераспределение и фиксация лимфоцитов в лимфоидных органах, задержка выхода предшественников из костного мозга, глюкокортикоид-индуцированный апоптоз Т-лимфоцитов (Петров А.М. и соавт., 1999; Tarkowski E., 1995). Выявленное в ходе нашего исследования снижение субпопуляций HLA-DR+CD4+ и HLA-DR+CD8+ в исследуемых группах больных дополнительно' подтверждает процесс развития иммунодефицита по Т-клеточному звену у больных в остром периоде инсульта.

Таблица 1. Показатели Т-клеточного звена иммунной системы у пациентов с разной степенью тяжести инсульта (М±т)

Иммунные показатели I группа. (п= 14-20) П группа (п=48-50) III группа (п=34-48) Здоровые доноры (п=47)

СБЗ+ (%) 73,8±2,8 66,6±3,5 60,9*3,2*' 70,2±0,9

СБ4+ (%) 42,7±3,7 39,16±2,03 35,37±2,23 43,2±1,3

СР8+ (%) 21,5±1,8 22,52±1,6 18,15±2,17* 26,7±1,07

СЕ>4+/С08+ 2,18±0,3 2,05±0,2 1,87±0,3 1,89±0,1

НЬШК+СЕ>4+(%) 1,77±0,5# 2,47±0Д7' 2,48±0,37* 6,97±0,49

НЬ/аЖ+СБ8+(%) 2,13±0,5* 2,56±0,5 * 1,65±03# 18,16±1,8

Пролиферативная активность МНК (имп/мин)

Спонтанная активность 2531±1165 1382±982 1083±754 2075±286

Кон-А-индуцир. активность 46039±7488 3876Ш2499 28947± 12873** 53688±4586

Примечание: * р<0,05 при cравнеybb показателей иммунной системы у больных I, П и Ш групп; # р<0,05 при сравнении с показателями здоровых доноров.

При оценке показателей В-клеточного и гуморального звена иммунной системы (Таблица 2) у больных с наиболее выраженным неврологическим дефицитом (III группа) на 3-4 сутки заболевания было обнаружено значимое увеличение относительного количества В-лимфоцитов (CD20+) при сравнении с пациентами, отнесенными в зависимости от степени тяжести к I и П группам, и здоровыми донорами. Независимо от тяжести заболевания в

исследуемых группах больных отмечалось значимое увеличение уровня IgG по сравнению с группой здоровых доноров.

Таблица 2. Показатели гуморального звена иммунной системы у пациентов с разной степенью тяжести инсульта (А/±»|)

Иммунные показатели' I группа (n= 16-20) Пгруппа (n=34-50) ' 1П группа (n=21-40) Здоровые доноры: (n=47)

CD20+ (%) 10,5*1,1 12,6±1,05 1б,2±1,49** 12,1 ±0,5

Уровень иммуноглобулинов (г/л)

IgM 1,36±0,5 1,36±0,17 1,77±0,2 1,58±0,1

IgG 16,68±2,4* 16,86±1,34* 17,1±2,4# 10,4±0,4

IgA 1,8±1,8 2,29±0,4 ; 1,7±0,4 1,4±0,09

Примечание: * р<0,05 при сравнении показателей иммунной системы у больных I, П и III групп; # р<0,05 при сравнении с показателями здоровых доноров.

В последние годы изучение нейробиохимических маркеров повреждения центральной нервной системы вызывает особый интерес отечественных и зарубежных исследователей. Одним из таких мозгоспецифических субстанций является энцефалитогенный протеин. В нашем исследовании установлено, что для больных в остром периоде ишемического инсульта характерно повышение уровня антител к энцефалитогенному протеину относительно здоровых лиц (Рисунок 2), что, вероятно, обуславливается развитием гуморального иммунного ответа на этот мозгоспецифический протеин. У больных с относительно легкой тяжестью заболевания (I и П ст. инвалидизации по шкале Rankin) определялись более высокие уровни AT к энцефалитогенному протеину по сравнению с больными, у которых выявлялись, выраженные признаки инвалидности (III ст. инвалидизации). В работах Борисенко Р.И. (1983) показано, что раннее появление нейроантител в крови и ликворе прямо коррелирует с благоприятным течением инсульта. В наших наблюдениях также обнаружено преобладание высоких уровней ЭП-АТ в ранние сроки

инсульта у больных с благоприятным течением заболевания. Полученные данные подтверждают гипотезу о защитной роли нейроспецифических аутоантител и формировании «протективного аутоиммунитета» при патологических процессах в центральной нервной системе (Аутеншлюс А.И. и соавт., 2002).

Рисунок 2. Уровни антител к энцефалитогенному протеину у больных при различной степени инвалидизации в острейший период инсульта (п=15-44). Ось'абсцисс - уровень ЭП-АТ (К); Ось ординат - степень инвалидизации вследствие инсульта. 1 -1 и II ст. инвалидизации, 2 - III ст. инвалидизации, 3 — здоровые доноры. * р<0,05 к уровню ЭП-АТ у доноров; #р<0,05 к уровню ЭП-АТ у больных с I и II ст. инвалидизации.

Далее проводилась оценка неврологического статуса и показателей иммунной системы в группах мужчин и женщин. При исследовании частоты встречаемости и выраженности очаговой неврологической симптоматики значимых различий у больных в зависимости от пола выявлено не было. В то же .время в группах мужчин и женщин были обнаружены различия при оценке иммунологических показателей. Установлено, что у мужчин на 3-4 сутки инсульта значимо ниже иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) по сравнению с группой женщин (1,4±0,1 vs. 2,5±0,2; р<0,05). Это объясняется относительным увеличением относительного количества CD8+ лимфоцитов в

группе мужчин (24,5+1,16 vs. 17,58+1,3%; /КО.05). Вероятно, механизмы супрессии показателей Т-клеточного звена у женщин связаны с ингибирующим влиянием эстрогенов на процессы пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов (Кеворков Н.Н., 1995; Medina K.L. et al., 2000). В процессе исследования иммунного статуса у женщин к концу острого периода инсульта было обнаружено снижение показателей В-клеточного и гуморального звена иммунной системы при сравнении с показателями на 3-4 сутки заболевания. Выявлено значимое уменьшение количества CD20+ лимфоцитов (14,1+1,5 vs. 10,2+1,1%;/?<0,05) и уровня IgM (1,1+0,2 vs. 0,5=1:0,08 г/л; /К0,05), при этом наблюдалось увеличение количества активированных HLA-DR* моноцитов (85,2+1,69 vs. 91,5+1,05%; /К0,05). Показатели Т-клеточного звена в этой группе значимо не изменялись. В группе мужчин к концу острого периода инсульта наблюдалась тенденция к снижению показателей Т-клеточного звена иммунной системы - CD3+, CD8+ лимфоцитов и было обнаружено значимое снижение количества HLA-DR*CD8* лимфоцитов при сравнении с исследуемыми показателями в ранние сроки заболевания (1,6+0,16 vs. 1,1 +0,17%; /К0.05). Вероятно, неодинаковая направленность иммуномодулирующих эффектов половых гормонов определяет формирование полового диморфизма иммунных реакций и, следовательно, различий возникновения и течения патологических процессов (Кеворков Н.Н., 1995; Olsen NJ. et al., 1996; Bilbo et al., 2001).

На следующем этапе исследования проводилась оценка клинических и иммунологических особенностей при правосторонней и левосторонней локализации очага ишемического инсульта. При клиническом анализе основных неврологических синдромов было обнаружено, что у пациентов с локализацией очага инсульта в правом полушарии чаще определялись выраженные парез, нарушения тонуса, разгибательные патологические стопные знаки (Таблица 3). Больные с поражением левого полушария клинически характеризовались чаще наблюдаемыми и более выраженными

дистальным парезом рук, патологическими сгибательными стопными знаками.

Таблица 3. Клинические особенности у пациентов с правосторонней и левосторонней локализацией очага ишемического инсульта, п (%) больных

Неврологические нарушения- Поражение правого полушария Поражение левого полушария

Парез в верхних конечностях

Проксимальные отделы 41 (79%) 35 (53%)

Дистальные отделы 33 (64%) 63(95%)*

Парез в нижних конечностях

Проксимальные отделы 35 (68,4%) 22(32,9%)

Дневальные отделы. 43 (84%) 37 (57%)

Нарушения мышечного тонуса 43 (83%)* 37 (56,5%)

Рефлекс Бабинского 46(89%)* 39(58,7%)

Рефлекс Оппенгейма 30(57,8%/ 13 (20,3%)

Рефлекс Бехтерева-Менделя 17(32,6%) 50 (76,2%)*

Гемигипестезия 39 (75%) 41 (62%)

Афатические расстройства 0 55 (83,3%)*

Моторная афазия 0 8(12,1%)*

Сенсорная афазия 0 4(6%)*

Сенсо-моторная афазия 0 43 (65,1%)*

Примечание: * р<0,05, # р<0,1 между подгруппами больных с право- и левосторонней локализацией очага.

Вероятно, в формировании очаговых неврологических нарушений у больных с латерализацией очага инсульта определенное значение имеют функциональные особенности полушарий головного мозга, причем для поражения правого полушария характерны более выраженные пирамидные

нарушения (Данилов А.Б. и соавт., 2002; КО^еИ 1.С. ^ а1., 1999; МиеИЬаасЬег W. е1 а1., 2000). Также показано, что регресс различных проявлений неврологического дефицита зависит от сложного взаимодействия морфологических, функциональных и психологических изменений (Виленский Б.С., 1999). К таковым относятся локализация, объем патологического очага, длительность формирования деструктивных процессов, пластичность нервной ткани, качество терапии в остром периоде инсульта. Комплекс перечисленных факторов определяет реабилитационный потенциал при острых нарушениях мозгового кровообращения. Таблица 4. Динамика очаговой неврологической симптоматики у больных с право- и левосторонней полушарной локализацией очага в течение острого периода инсульта, % больных

Правое полушарие Левое полушарие

Симптом улучшение без изменений/ ухудшение улучшение без изменений/ ухудшение

Парезы 39,7 50,0/10,3 35,5 57,9/6,6

Нарушения мышечного тонуса 29,9 47,8/22,3* 323 58,5/7,2

Гемигипестезия 12,5 87,5/0 13,7 86,3/0

Афазии 0 0 43,2 56,8/0

Примечание: *р<0,05 при сравнении между подгруппами больных с право- и левосторонним поражением.

В таблице 4 представлена динамика очаговой неврологической симптоматики за катамнестический период у больных с право- и левосторонней полушарной локализацией инсульта. Установлено, что динамика уменьшения пирамидной спастичности в исследуемых группах больных значимо не различалась. В то же время нарастание мышечного тонуса чаще наблюдалось при правосторонней локализации очага инсульта (22,3 против 7,2%). В большинстве случаев обнаружена положительная

динамика речевых функций. Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями у больных в подостром периоде инсульта (Балунов ОА., Кушниренко Я.Н., 2001).

При оценке показателей иммунной системы у пациентов с поражением правого полушария была. выявлена супрессия относительного количества Ш-клеток (CD16*) (9,16*0,4 vs. 19,75±3,4%; р<0,05) по сравнению с больными, у которых очаг поражения локализовался в левом полушарии. Иммунологическими, особенностями пациентов с левополушарным инсультом были значимое уменьшение зрелых Т-лимфоцитов (CD3*) (59,8±3,2 vs. 72,8±3,9%; р<0,05\ субпопуляции Т-хелперов ^4*) (31,7±2,4 vs. 48,3±3,1%; ;Х0,05) и связанное с этим уменьшение ИРИ (CD47CD8*) (1,65±0,2 vs. 2,96±0,4%;р<0,05) по сравнению с исследуемыми показателями при'правополушарном поражении и здоровыми донорами. Возможно, что механизмы супрессии показателей Т-клеточного звена иммунной системы обусловлены дисбалансом гормонов, нейромедиаторов и цитокинов вследствие изменения активности вегетативной и гуморально-гормональной системы при латерализации очага поражения в левом полушарии мозга.

Выявлено, что латерализация очага инсульта обусловливает различия иммунных показателей у больных в динамике острого периода заболевания. У женщин локализация очага поражения в правом полушарии была связана с уменьшением показателей В-клеточного и гуморального звена иммунной системы, что выражалось в уменьшении количества CD20+ И уровня IgG к концу острого периода заболевания (Рисунок 3-А). Кроме того, в группе женщин с правосторонней локализацией очага инсульта отмечалось увеличение количества CD4+ и иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8*) (Рисунок 3-Б). В группе мужчин с поражением правого полушария различий в динамике иммунных показателей выявлено не было.

Рисунок 3. Показатели гуморального и клеточного звеньев иммунной системы в группе женщин при поражении правого полушария. * р<0.05 при сравнении показателей в ранние сроки («острейший период») и в конце острого периода инсульта.

( ■..'••3 "острейший период"

СИЗ* СЯМ* СВ8* С04*/СВ8* НЬДИЙ* НЬА№*

СЛ4*

При поражении левого полушария у мужчин было выявлено снижение количества СБ3+ лимфоцитов, СБ8+ клеток и ИЬА-ВК+СБ8+ лимфоцитов к концу острого периода инсульта (Рисунок 4-А). В группе женщин с

поражением левого полушария отмечалось увеличение количества ЬЬЛ-ОЯ+ моноцитов в течение острого периода заболевания (Рисунок 4-Б). Рисунок 4. Показатели клеточного и моноцитарного звена иммунной системы у мужчин (А) и женщин (Б) при поражении левого полушария головного мозга. * р<0,05 при сравнении показателей в ранние сроки («острейший период») и в конце острого периода инсульта.

Таким образом, латерализация очага ишемического поражения в полушариях мозга обусловливает клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта.

выводы

1. Клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта связаны со степенью тяжести заболевания. Для больных со степенью тяжести 5-7 баллов (ИШ-ШИББ) характерна большая частота встречаемости двигательно-рефлекторных нарушений неврологического статуса, а также уменьшение- показателей Т-клеточного звена иммунной системы относительно больных со степенью тяжести <3 баллов (ИШ-ШИББ).

2. У больных со степенью тяжести 5-7 баллов (ИШ-ШИББ) выявляются низкие уровни антител к энцефалитогенному протеину, в то время как высокие уровни антител к этому белку обнаруживаются у пациентов со степенью тяжести инсульта <3 баллов (ШН-ШИББ), что свидетельствует об участии нейроспецифических антител в развитии заболевания.

3. Динамические особенности основных параметров иммунной системы зависят от пола больных. У мужчин к концу острого периода инсульта наблюдается уменьшение показателей Т-клеточного звена иммунной системы, при этом в группе женщин отмечено преимущественное снижение В-клеток и ^М по сравнению с показателями в ранние сроки заболевания.

4. Для больных с правосторонней локализацией очага инсульта характерны чаще наблюдаемые и более выраженные неврологические нарушения относительно больных с поражением левого полушария, что подтверждает значение латерализации в процессе формирования очаговой неврологической симптоматики у больных с острым инсультом.

5. У больных с локализацией очага инсульта в левом полушарии наблюдается- относительное уменьшение показателей Т-клеточного звена иммунной системы в острый период заболевания, при этом для больных с правосторонней локализацией очага поражения характерно

уменьшение количества КК-клеток, что свидетельствует о сопряженности между латерализацией очага ишемии в полушариях мозга и параметрами иммунного статуса у больных с инсультом.

6. Левосторонняя локализация очага ишемии у мужчин сопровождается угнетением показателей Т-клеточного звена иммунной системы к концу острого периода инсульта, в группе женщин при этом отмечается активация макрофагального звена. Локализация очага поражения в правом полушарии у женщин сопряжена с супрессией показателей В-клеточного звена иммунной системы при сравнении с показателями в ранние сроки заболевания.

7. Клинические и иммунологические особенности у мужчин и женщин в остром периоде ишемического инсульта сопряжены с тяжестью заболевания и латерализацией очага поражения в полушариях мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью предупреждения развития инфекционно-воспалительных осложнений у больных с умеренно выраженной и выраженной степенью тяжести заболевания, необходимо проводить оценку иммунного статуса в ранние сроки инсульта. При выявлении нарушений основных параметров иммунной системы показана консультация иммунолога и проведение иммунокоррегирующей терапии.

2. Реабилитационные мероприятия, направленные на интенсификацию восстановительных процессов, следует проводить с учетом локализации очага поражения в правом или левом полушариях головного мозга.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Доронин Б.М., Ребенко Н М. Попова Т.Ф., Гонтова И.А. Иммунный статус больных острым ишемическим инсультом при разной степени

тяжести заболевания // Очерки по неврологии и нейрохирургии, к 60-летнему юбилею Красноярской государственной медицинской академии. - 2002. - С. 134-135.

2. Грибачева И.А., Доронин Б.М., Попова Т.Ф., Ребенко Н.М. Морфофункциональные и нейроиммунные особенности у больных с хронической цереброваскулярной патологией // Вестник новых медицинских технологий. - 2002. - №3 - С. 33-35.

3. Ребенко Н.М.. Гонтова И.А., Попова Т.Ф., Доронин Б.М., Абрамов В.В. Влияние латерализации патологического очага на иммунные показатели пациентов с острым ишемическим инсультом // Тезисы докладов II Российской конференции «Нейроиммунопатология». -Москва, 2002. - С. 63-64.

4. Ребенко Н.М.. Попова Т.Ф., Доронин Б.М., Абрамов В.В. Влияние функциональной асимметрии полушарий головного мозга на степень тяжести и динамику неврологической симптоматики у пациентов с острым ишемическим инсультом П Тезисы докладов XII научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». - Новосибирск, 2002. - С. 331-322.

5. Ребенко Н.М.. Гонтова И.А., Попова Т.Ф., Доронин Б.М., Абрамов В.В. Динамика показателей иммунитета у мужчин и женщин с острым ишемическим инсультом в зависимости от латерализации очага инсульта // Сборник материалов I Российской конференции «Медицина будущего». - Сочи, 2002. - С. 122.

6. Грибачева И.А., Доронин Б.М., Попова Т.Ф., Ребенко Н.М. Особенности течения острого мозгового инсульта у лиц молодого возраста // Сборник тезисов Ш Съезда неврологов Республики Узбекистан. Ташкент. - 2002. - С. 22.

7. Грибачева И.А., Доронин Б.М., Попова Т.Ф., Ребенко Н.М. Клинические и нейроиммунологические особенности поражения

правого полушария головного мозга // Бюллетень СО РАМН РФ. -

2002.-№3-С. 93-94.

8. Ребенко Н.М.. Гонтова И.А., Абрамов В.В. Влияние поражения нервной системы на динамику показателей иммунной системы у пациентов с острым ишемическим инсультом // Материалы 6-й отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН «Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология». - Новосибирск, 2003. - С. 156-158.

9. Ребенко Н.М.. Аутеншлюс А.И., Попова Т.Ф., Грибачева И.А., Доронин Б. М.; Абрамов В. В. Уровни антител к энцефалитогенному протеину при остром ишемическом инсульте. // Материалы XII Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов. (Санкт-Петербург, 2003): Нёйроиммунология. - 2003 - T.I. - №2. - С. 125.

Ю.Ребенко Н.М.. Аутеншлюс А.И., Абрамов В.В., Козлов В.А. Уровни антител к энцефалитогенному протеину как критерий степени тяжести у больных с острым ишемическим инсультом // Нёйроиммунология. -

2003.-Т.1.-№4.-С. 18-21.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИРИ - иммунорегуляторный индекс КонА - конканавалин-А МНК—мононуклеарные клетки ЧМН - черепно-мозговые нервы

CD - дифференцировочные антигены клеточных субпопуляций HLA-DR - молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса

NIH-NINDS - Американский Институт Неврологических Расстройств и Инсульта

NK - естественные киллерные клетки

Подписано в печать 06.04.2004 Формат 60x84 1/16 Печл. 1

Заказ № 48 Бумага офсетная, 80 ГР/М2 Тираж 100

Отпечатано на полиграфическом участке издательского отдела Института катализа им. ПК. Борескова СО РАН 630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 5

»-72 70

Оглавление диссертации Ребенко, Наталья Михайловна :: 2004 :: Новосибирск

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1. Современное состояние проблемы острого мозгового инсульта.

1.1. Этиопатогенетические механизмы церебральной ишемии

1.2. Функциональная активность вегетативной нервной системы и уровни гормонов стрессреализующей системы при остром инсульте

1.3. Клинико-иммунологические аспекты течения острого инсульта

2. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа.

2.1. Вегетативная регуляция функций иммунной системы

2.2. Гормональная регуляция иммунного ответа

3. Роль цитокинов во взаимодействии нервной и иммунной систем.

4. Иммунорегулирующие функции полушарий головного мозга.

Глава II. Материалы и методы.

Глава III. Результаты собственных исследований.

1. Клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Динамика параметров основных звеньев иммунной системы у мужчин и женщин в остром периоде ишемического инсульта.

3. Особенности неврологического и иммунного статуса при право- и левостороннем ишемическом инсульте.

4. Динамика показателей иммунной системы у мужчин и женщин с право- и левосторонней локализацией очага инсульта.

Глава IV. Обсуждение нолученных результатов.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Ребенко, Наталья Михайловна, автореферат

Сосудистые заболевания головного мозга из-за высокой распространенности и тяжелых последствий являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем. По смертности цереброваскулярные заболевания уступают лишь заболеваниям сердца и онкопатологии. В экономически развитых странах этот показатель достигает 11-12% (Truelsen Т., Bonita R., 2003). По данным регистра 2001 г. заболеваемость инсультом в России среди лиц старше 25 лет составила 3,36 на 1000 населения (Гусев Е.И. и соавт., 2003). Основной вклад в заболеваемость острыми нарушениями мозгового кровообращения вносит инфаркт мозга, частота которого в 4 раза выше геморрагического инсульта (Гусев Е.И. и соавт., 2003; Truelsen Т. et al., 2003).

Известно, что ишемический инсульт является наиболее грозным осложнением ишемической болезни головного мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И. и соавт., 1999). Ишемический процесс обусловливает развитие сложного каскада патобиохимических реакций, исходом которых является формирование инфаркта мозга. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований очаговое повреждение мозговой ткани сопровождается изменением функциональной активности вегетативной нервной системы, освобождением гормонов стрессреализующей системы, разбалансировкой в системе про- и противовоспалительных цитокинов (Скворцова В.И. и соавт., 1999, 2000; Hachinski V.C. et al., 1992; Naver I I.K. et al., 1996). Дополнительно, повреждение гематоэнцефалического барьера в результате сосудистой катастрофы определяет возможность развития аутоиммунных процессов к антигенным детерминантам ткани мозга.

Нарушения нейроиммунорегуляции могут возникать как на межсистемном уровне, так и на уровне рецепции регуляторных факторов иммунокомпетентными клетками. Согласно данным литературы острые дисгемические состояния головного мозга сопровождаются развитием иммунодефицита, основными клиническими проявлениями которого являются ннтеркуррентные инфекционные осложнения (Czlonkovvska А., Gromadzka G., 2000; Prass К. et al., 2003; Aslanyan S. et al., 2004). При этом иммунологические отклонения, также как и преимущественный тип иммунодефицита при инсульте проанализированы недостаточно полно. Кроме того, клинические исследования, посвященные изучению иммунологических перестроек при остром инсульте, зачастую не учитывают особенностей течения заболевания и локализации очага поражения в головном мозге.

В настоящее время установлено, что правое и левое полушария головного мозга по-разному вовлекаются в регуляцию функций иммунной системы. Экспериментально показано, что латерализация повреждений в полушариях большого мозга обусловливает различия функциональной активности клеток иммунной системы и влияет на формирование иммунного ответа (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я, 1996; Ганнушкина И.В., 1996; Neveu P.J. et al., 1992, 1993, 1996; Tarkovvski E. et al., 1995, 1998; Neveu P.J., Merlot E., 2003). Асимметрия иммуномодулирующих возможностей выявляется не только на уровне коры головного мозга, также продемонстрирована подкорковая регуляция функций иммунной системы. Функциональные параметры структур, вовлеченных в контроль эндокринных органов, также как и активность супрасегментарных отделов автономной нервной системы могут изменяться при латерализации поражения (Naver Н.К. et al, 1995; Geredai I., Halasz В., 2000; Dong J. et al., 2002). С другой стороны показано, что правосторонняя или левосторонняя локализация патологического очага может определять выраженность и представленность клинических синдромов при полушарном инсульте (Данилов А.Б. и соавт., 2002; Burke D. et al., 2000; Muellbaacher W. et al., 2000). Данный феномен некоторые исследователи объясняют функциональной асимметрией полушарий головного мозга, их разным участием в сложной интегративной деятельности мозга. При этом данные о влиянии латерализации очага ишемии на показатели иммунной системы при остром инсульте до сих пор единичны и фрагментарны. Следовательно, возникает необходимость анализа клинических и иммунологических особенностей у пациентов с латерализацией очага инсульта в полушариях мозга.

Вышесказанное позволило обозначить цель исследования определение клинико-неврологических и иммунологических особенностей у больных в остром периоде ишемического инсульта для последующей коррекции лечебных мероприятий.

Задачи:

Научная новизна исследования

Впервые показано, что у больных со степенью тяжести 5-7 баллов по шкале МН-ЬШОБ превалируют очаговые нарушения двигательно-рефлекторной сферы и наблюдается уменьшение параметров Т-клеточного звена иммунной системы при сравнении с менее тяжелыми больными. Установлено, что у больных с относительно легким неврологическим дефектом преобладают высокие уровни антител к энцефалитогенному белку, что может свидетельствовать о защитной роли нейроспецифических аутоантител при остром ишемическом инсульте.

Впервые представлена динамика основных параметров иммунной системы у мужчин и женщин с острым инсультом. У мужчин к концу острого периода заболевания наблюдается супрессия показателей Т-клеточного звена иммунной системы, при этом в группе женщин отмечено преимущественное снижение В-клеток (С020+) и ^М по сравнению с показателями в ранние сроки заболевания. Впервые выявлено, что латерализация очага инсульта в полушариях мозга сопряжена с динамическими изменениями состояния основных звеньев иммунной системы в группах мужчин и женщин. При левосторонней локализации очага ишемии у мужчин наблюдается снижение относительного количества СОЗ+ и С08+ лимфоцитов к концу острого периода инсульта, при этом в группе женщин отмечается активация моноцитарного звена иммунной системы, связанная с увеличением количества НЬА-011+ моноцитов. Локализация очага поражения в правом полушарии у женщин связана с уменьшением количества СЭ20+ лимфоцитов и уровня ^М к концу острого периода инсульта. С другой стороны, различий в динамике иммунных показателей в группе мужчин с поражением правого полушария не выявлено.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование расширяет существующие представления о состоянии основных звеньев иммунной системы у больных с острым шпемическим инсультом. Показана значимая роль латерализации очага поражения в полушариях головного мозга в изменении клинико-неврологических и иммунологических параметров при остром мозговом инсульте.

Выявленные особенности состояния основных параметров иммунной системы у больных с разной тяжестью заболевания, а также в группах мужчин и женщин имеют несомненную практическую ценность для разработки иммунологических методов мониторирования течения инсульта. Представленные в настоящем исследовании клинико-неврологические 1 различия у больных с право- и левополушарной локализацией инсульта необходимо учитывать при составлении реабилитационных программ. Обнаруженные в процессе исследования изменения иммунного статуса у мужчин и женщин с латерализацией очага ишемии в полушариях мозга обосновывают дифференцированный многосторонний подход к терапии острого ишемического инсульта.

Положения, выносимые на защиту:

1. Особенности неврологического и иммунного статуса обусловливаются тяжестью инсульта.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены на XII научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 2002 г.; II Российской конференции "Нейроиммунопатология", Москва, 2002 г.; I Российской конференции "Медицина будущего", Сочи, 2002 г.; 6-ой отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН "Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология", Новосибирск, 2003 г.; конкурсе-конференции студентов и молодых ученых НГМА "Авиценна-2003", Новосибирск, 2003 г.; XII Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2003 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Текст иллюстрирован 16 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 38 отечественных и 192 зарубежных источника.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта"

выводы

1. Клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта связаны со степенью тяжести заболевания. Для больных со степенью тяжести 5-7 баллов (тУ/Я-МтУЛ??) характерна большая частота встречаемости двигательно-рефлекторных нарушений неврологического статуса, а также уменьшение показателей Т-клеточного звена иммунной системы относительно больных со степенью тяжести <3 баллов (Л^/Я-ММРЗ).

2. У больных со степенью тяжести 5-7 баллов (МЯ-ММ}5) выявляются низкие уровни антител к энцефалитогенному протеину, в то время как высокие уровни антител к этому белку обнаруживаются у пациентов со степенью тяжести инсульта <3 баллов (МЯ-ММРЗ), что свидетельствует об участии нейроспецифических антител в развитии заболевания.

5. У больных с локализацией очага инсульта в левом полушарии наблюдается относительное уменьшение показателей Т-клеточного звена иммунной системы в острый период заболевания, при этом для больных с правосторонней локализацией очага поражения характерно уменьшение количества N К-клеток, что свидетельствует о сопряженности между латерализацией очага ишемии в полушариях мозга и параметрами иммунного статуса у больных с инсультом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время показано, что нервная и иммунная системы тесно взаимосвязаны между собой. Центральная нервная система осуществляет регуляторные влияния на функции иммунной системы, с одной стороны, через изменение активности отделов вегетативной нервной системы, с другой, опосредованно через центральный аппарат нейроэндокринной регуляции и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. В то же время иммунная система воздействует на состояние определенных нервных структур главным образом гуморальным путем с помощью специфических регуляторных молекул - цитокинов.

В ряде исследований показано, что патология нервной системы, развивающаяся с вовлечением структур нейроиммунорегуляторного аппарата, является существенным фактором развития иммунодефицитных состояний. Причем нарушения нейроиммунорегуляции могут возникать как на межсистемном уровне, так и на уровне рецепции регуляторных факторов иммунокомпетентными клетками.

Известно, что развитие острого церебрального инсульта сопровождается изменением активности супрасегментарных отделов автономной нервной системы и освобождением гормонов стрессреализующей системы. В ряде экспериментальных и клинических исследований продемонстрировано, что процесс очагового повреждения ткани мозга характеризуется депрессией Т-клеточного звена иммунной системы. Кроме того, повреждение гематоэнцефалического барьера определяет возможность развития аутоиммунных процессов к антигенным детерминантам ткани мозга как следствие сосудистой катастрофы головного мозга. В то же время изменения состояния иммунной системы и иммунный ответ обусловливаются степенью тяжестью инсульта и величиной неврологического дефекта, которые прямо связаны с выраженностью нейрогенного иммунодефицита. Иммунологическая недостаточность и угнетение механизмов неспецифической противоинфекционной защиты при

96 инсульте определяют предрасположенность к инфекционно-воспалительным осложнениям и оказывают непосредственное влияние на течение и исход заболевания.

В настоящее время установлено, что правое и левое полушария головного мозга по-разному вовлекаются в регуляцию функций иммунной системы. Экспериментально показано, что латерализация повреждений в полушариях большого мозга обусловливает различия функциональной активности иммунокомпетентных клеток и влияет на формирование иммунного ответа. Асимметрия иммуномодулирующих возможностей выявляется не только на уровне коры головного мозга, также продемонстрирована подкорковая регуляция функций иммунной системы. Локализация патологического очага в правом или левом полушарии головного мозга может определять выраженность клинических синдромов при полушарном инсульте. Данный феномен некоторые исследователи объясняют функциональными особенностями полушарий головного мозга, их разным участием в сложной интегративной деятельности мозга. В качестве одного из механизмов, обеспечивающих оптимальный уровень взаимоотношения полушарий, рассматривается процесс трансколлозального торможения. При этом предполагается, что наличие дефекта в правом полушарии приводит к ослаблению активирующих и усилению тормозных воздействий не только на нисходящие структуры, но и на противоположное полушарие. Дополнительно в ряде исследований продемонстрировано, что изменение активности симпатического отдела ВИС может обуславливаться латерализацией очага в правом или левом полушарии головного мозга. По данным некоторых авторов инфаркты в правой гемисфере часто связаны с возникновением тяжелых аритмий. Предполагается, что при поражении правой гемисферы возможно снижается парасимпатическая активность и реципрокно увеличивается симпатическая, это и приводит к аритмогенному эффекту. Кроме того, показано, что у больных с латерализацией очага при полушарном инсульте наряду с изменением активности вегетативной нервной системы наблюдается латерализация гиперчувствительности замедленного типа. Дополнительно продемонстрировано, что правогемисферные поражения в подострой стадии ишемического инсульта сопровождаются усилением пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток при стимуляции Т- и В-клеточными митогенами и значительным подавлением супрессорной активности лимфоцитов.

Таким образом, на основании собственных и литературных данных можно утверждать, что латерализация ишемического поражения определяет клинические и иммунологические параметры у больных с церебральным инсультом. При этом отмечается тесная взаимосвязь иммунных механизмов с факторами, играющими определенную роль в патогенезе нарушений мозгового кровообращения. Необходимо отметить, что дальнейшее детальное изучение иммунопатологических феноменов при остром инсульте позволит наметить новые возможности диагностики и патогенетически обоснованной фармакотерапии острых нарушений мозгового кровообращения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ребенко, Наталья Михайловна

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. -Новосибирск: Наука. Сиб. Отд-ние. 1988. - 165 с.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем // Новосибирск, Наука, Сиб. Отделение. 1991. - 168 с.

3. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В. Высшая нервная деятельность и иммунитет.-2001.-Новосибирск.-123 с.

4. Акимов Г.А., Одинак М.М. Дифференциальная диагностика нервных болезней. СПб.: Гиппократ. - 2000. - 664 с.

5. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной, иммунной.//Успехи физиол. Наук.- 1996.-Т.27.-№ 1 .-с.3-21.

6. Валунов O.A. Кушниренко Я.Н. Динамика очаговых неврологических нарушений у больных, перенесших инсульт. Ж. неврологии и психиатрии. -2001 101: 5: 3-8.

7. Бианки В.Л. Механизмы парного мозга. Л.: Наука. Ленингр. Отд-ние, 1989.-264 с.

8. Брагина H.H., Доброхотова Т.А. Функциональная асимметрия мозга человека. М: Медицина. 1981.

9. Вендерова М.И., Табеева Г.Р., Давыдов О.С., Посохов С.И. Моторный потенциал и межполушарные взаимодействия у больных инсультом. Ж. неврологии и психиатрии. 1999. - № Г. с. 46-48.

10. Виберс Д.О. Фейгин В., Браун Р. Д. Руководство но цереброваскулярным заболеваниям. М. Бином: 1999. - 366 с.

11. Виленский Б.С. Инсульт. СПб.: Мед. информ. Агенство. 1995. - 288 с.

12. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений головного мозга. М.: Медицина. 1974. - 199 с.

13. Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении. // Ж. неврологии и психиатрии. 1996 - №1 - с. 14.

14. Гусев E.H. Ишемическая болезнь мозга. М.: 1992. - 384 с.

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России,- Ж. неврологии и психиатрии. 2003 - №8 - с. 4-9.

16. Гусев Е.И., Скворцова В.П., Коваленко A.B., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. -Ж. неврологии и психиатрии. 1999 - №2 - с. 65-69.

17. Данилов А.Б., Вейн A.M., Екушева Е.В. Клинико-нейрофизиологический анализ пирамидного синдрома при правополушарном и левополушарпом инсульте. // Ж. неврологии и психиатрии. 2002 - №10 -с. 18-22.

18. Девойно J1.B., Илыоченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды.//Новосибирск: ЦЭРИС 1993. - 237 с.

19. Зозуля A.A., Пацакова Э. Значение регуляторных пептидов в функционировании иммунной системы//Иммунология. 1986. - № 2 - с. 1014.

20. Корнева Е. А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Наука. -1998.-250 с.

21. Корнева Е. А., Шхинек Э.К., Гущин Г.В. Проблема нейрогуморальной регуляции иммунного гомеоетаза//Физиология человека. 1984. — Т. 10. № 2. -с. 179-192.

22. Корнева Е.А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма. Л.:Наука, 1982.-139 с.

23. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B. Макаров C.B. Нейроиммунопатология. М.: 1997 - 282 с.

24. Леутин В.П., Николаева Е.И. Психофизиологические механизмы и функциональная асимметрия мозга.//Н. Наука.-1988.-192 с.

25. Огурцов Р.П., Столяров И.Д., Петров A.M., Ивашкова Е.В„ Клементьев Б.И. Иммунологическая реактивность при право- и левосторонней церебральной ишемии (в эксперименте и клинике). Физиология человека. -1999. -Т.25. №5. - с 41-45.

26. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология, М: Мир. 2000. - 581 с.

27. Русалова М.И. Функциональная асимметрия мозга и амплитуда альфа-ритма. Журн. высшей нервной деятельности. 1998. - №3. - с. 391-394.

28. Скворцова В.И., Платонова И.А., Островцев И.В., Журавлева Е.Ю., Чиграй З.А., Ефремова Н.М., Огарева Н.В. Влияние гормоновстрессреализующей системы на течение острого периода ишемического инсульта. Ж. неврологии и психиатрии. 2000 - №4 - с. 22-27.

29. Скоромец А.А., Дамбинова С.А., Илюхина АЛО., Сорокоумова В.А, Аутоантитела к глутаматным рецепторам NMDA-типа в крови пациентов с острый ишемическим и геморрагическим инсульта. Ж. неврологии и психиатрии. 1997 - №6 - с. 53-56.

30. Смусин А.Я., Рыбина И.Я., Слезин В.Б. Особенности клинических проявлений болезни при право- и левостороннем ишемическом инсульте. Ж. неврологии и психиатрии. 2001 - №3 - с. 50-51.

31. Хомская Е.Д., Ефимова И.В., Будыка Е.В., Ениколопова Е.В. Нейропсихология индивидуальных различий.//М.-1997.-281 с.

32. Фримель X. Ф. Иммунологические методы, М.: Мир, 1979. 520 с.

33. Шмидт Е.В. Сосудистые заболевания нервной системы. М.: 1975. -844 с.

34. Чхиквишвили Ц.Ш., Антадзе З.И., Стуруа Н.Т., Моцонелидзе М.Р. О иатогенетическиой и прогностической ценности вегетативно-гормональных сдвигов при ишемическом инсульта. Ж. неврологии и психиатрии. — 1992 -№5 с. 29-32.

35. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 606 с.

36. Ackerman KD, Felten SY, Bellinger DL, Felten DL. Noradrenergic sympathetic innervation of the spleen: III. Development of innervation in the rat spleen. J Neurosci Res. 1987; 18(1): 49-54, 123-5.

37. Andreau K, Lemaire C, Souvannavong V, Adam A. Induction of apoptosis by dexamethasone in the В cell lineage. Immunopharmacology. 1998; Jul; 40(1): 67-76.

38. Arai Y, Nakamura Y, Inoue F, Yamamoto K, Saito K, Furusawa S. Glucocorticoid-induced apoptotic pathways in eosinophils: comparison with glucocorticoid-sensitive leukemia cells. Int J Hematol. 2000; Jun; 71(4): 340-9.

39. Arvin B, Neville LF, Barone FC, Feuerstein GZ. The role of inflammation and cytokines in brain injury. Neurosci Biobehav Rev. 1996; Autumn; 20(3): 445-52.

40. Ascher P, Nowak L. The role of divalent cations in the N-methyl-D-aspartate responses of mouse central neurones in culture. J Physiol. 1988; May; 399: 247-66.

41. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbra. Stroke. - 1981; Nov-Dec; 12(6): 723-5.

42. Baker A, Payne CM, Briehl MM, Powis G. Thioredoxin, a gene found overexpressed in human cancer, inhibits apoptosis in vitro and in vivo. Cancer Res. 1997; Nov 15; 57(22): 5162-7.

43. Barneoud P, Neveu PJ, Vitiello S, Mormede P, Le Moal M. Brain neocortex immunomodulation in rats. Brain Res. 1988; Dec 6; 474(2): 394-8.

44. Bartik MM, Brooks WH, Roszman TL. Modulation of T cell proliferation by stimulation of the beta-adrenergic receptor: lack of correlation between inhibition of T cell proliferation and cAMP accumulation. Cell Immunol. 1993; May; 148(2): 408-21.

45. Bednar MM, Gross CE, Howard DB, Lynn M. Neutrophil activation in acute human central nervous system injury. Neurol Res. 1997; Dec; 19(6): 588-92.

46. Benjelloun N, Renolleau S, Represa A, Ben-Ari Y, Charriaut-Marlangue C. Inflammatory responses in the cerebral cortex after ischemia in the P7 neonatal Rat. Stroke. 1999; Sep; 30(9): 1916-23; discussion 1923-4.

47. Benschop RJ, Rodriguez-Feuerhahn M, Schedlowski M. Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions. Brain Behav Immun. 1996; Jun; 10(2): 77-91.

48. Bevilacqua MP, Pober JS, Wheeler ME, Cotran RS, Gimbrone MA Jr. Interleukin-1 activation of vascular endothelium. Effects on procoagulant activity and leukocyte adhesion. Am J Pathol. 1985; Dec; 121(3): 394-403.

49. Boado RJ, Wang L, Pardridge WM. Enhanced expression of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter gene by brain-derived factors. Brain Res Mol Brain Res. 1994; Mar; 22(1-4): 259-67.

50. Boelen A, Platvoet-Ter Schiphorst MC, Wiersinga WM. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3'-triiodothyronine in nonthyroidal illness. J Clin Endocrinol Metab. 1993; Dec; 77(6): 1695-9.

51. Brenneman DE, Schultzberg M, Bartfai T, Gozes I. Cytokine regulation of neuronal survival. J Neurochem. 1992; Feb; 58(2): 454-60.

52. Briehl MM, Baker AF, Siemankowski LM, Morreale J. Modulation of antioxidant defenses during apoptosis. Oncol Res. 1997; 9(6-7): 281-5.

53. Brooks WII, Cross RJ, Roszman TL, Markesbery WR. Neuroimmunomodulation: neural anatomical basis for impairment and facilitation. Ann Neurol 1982; Jul; 12(1): 56-61.

54. Brunetti L, Preziosi P, Ragazzoni E, Vacca M. Effects of lipopolysaccharide on hypothalamic-pituitary-adrenal axis in vitro. Life Sci. 1994; 54(10): 165-71.

55. Castellanos M, Castillo J, Garcia MM, Leira R, Serena J, Chamorro A, Davalos A. Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target. Stroke. 2002; Apr; 33(4): 982-7.

56. Catania A, Lipton JM. Peptide modulation of fever and inflammation within the brain. Ann N Y Acad Sci. 1998; Sep 29; 856: 62-8.

57. Cavallotti C, Artico M, Cavallotti D. Occurrence of adrenergic nerve fibers and of noradrenaline in thymus gland of juvenile and aged rats. Immunol Lett. -1999; Oct 1; 70(1): 53-62.

58. Chen CC, Manning AM. TGF-beta 1, IL-10 and IL-4 differentially modulate the cytokine-induced expression of IL-6 and IL-8 in human endothelial cells. Cytokine. 1996; Jan;8(l): 58-65.

59. Chen L, Liu Z, Tian Z, Wang Y, Li S. Prevention of neurotoxin damage of 6-OHDA to dopaminergic nigral neuron by subthalamic nucleus lesions. Stereotact Funct Neurosurg. 2000; 75(2-3): 66-75.

60. Chiolero R, Berger M. Endocrine response to brain injury. New Horiz. -1994; Nov; 2(4): 432-42.

61. Choi DW. Nitric oxide: foe or friend to the injured brain? Proc Natl Acad Sci USA.- 1993; Nov 1; 90(21): 9741-3.

62. Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW. Interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: clinical implications. Ann Intern Med 1998; Aug 1; 129(3): 229-40.

63. Clifton GL, Ziegler MG, Grossman RG. Circulating catecholamines and sympathetic activity after head injury. Neurosurgery. 1981; Jan;8(l): 10-4.

64. Cohen MC, Cohen S. Cytokine function: a study in biologic diversity. Am J Clin Pathol. 1996; May; 105(5): 589-98.

65. Cook-Mills JM, Cohen RL, Perlman RL, Chambers DA. Inhibition of lymphocyte activation by catecholamines: evidence for a non-classical mechanism of catecholamine action. Immunology. 1995; Aug; 85(4): 544-9.

66. Corradin SB, Fasel N, Buchmuller-Rouiller Y, Ransijn A, Smith J, Mauel J. Induction of macrophage nitric oxide production by interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha is enhanced by interleukin-10. Eur J Immunol. 1993; Aug; 23(8): 2045-8.

67. Coyle JT, Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science. 1993; Oct 29; 262(5134): 689-95.

68. Cross RJ, Brooks WH, Roszman TL, Markesbery WR. Hypothalamic-immune interactions. Effect of hypophysectomy on neuroimmunomodulation. J Neurol Sci 1982; Mar; 53(3): 557-66.

69. Cross RJ, Markesbery WR, Brooks WH, Roszman TL. Hypothalamic-immune interactions: neuromodulation of natural killer activity by lesioning of the anterior hypothalamus. Immunology 1984; Feb; 51(2): 399-405.

70. Cruse JM, Lewis RE, Bishop GR, Kliesch WF, Gaitan E. Neuroendocrine-immune interactions associated with loss and restoration of immune system function in spinal cord injury and stroke patients. Immunol Res 1992; 11(2): 10416.

71. Czlonkowska A., Gromadzka G The relationship between immunological parameters with etiopathogenesis and clinical course of stroke Neurol Neurochir Pol-2000; 34 (3Suppl): 13-26.

72. Dantzer R, Aubert A, Bluthe RM, Gheusi G, Cremona S, Laye S, Konsman JP, Parnet P, Kelley KW. Mechanisms of the behavioural effects of cytokines. Adv Exp Med Biol. 1999; 461: 83-105.

73. Dantzer R, Wollman E, Vitkovic L, Yirmiya R. Cytokines and depression: fortuitous or causative association? Mol Psychiatry. 1999; Jul; 4(4): 328-32.

74. De A, Blotta HM, Mamoni RL, Louzada P, Bertolo MB, Foss NT, Moreira AC, Castro M. Effects of dexamethasone on lymphocyte proliferation and cytokine production in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002; Jan; 29( 1): 46-51.

75. Deleplanque B, Neveu PJ, Vitiello S, Le Moal M. Early effects of unilateral lesions of substantia nigra on immune reactivity. Neurosci Lett. 1992; Feb 3; 135(2): 205-9.

76. Deleplanque B, Vitiello S, Le Moal M, Neveu PJ. Modulation of immune reactivity by unilateral striatal and mesolimbic dopaminergic lesions. Neurosci Lett. 1994; Jan 31; 166(2): 216-20.

77. Delgado M, Munoz-Elias EJ, Martinez C, Gomariz RP, Ganea D. VIP and PACAP38 modulate cytokine and nitric oxide production in peritoneal macrophages and macrophage cell lines. Ann N Y Acad Sci. 1999; 897: 401-14.

78. Delgado R 3rd, Radovancevic B, Massin EK, Frazier OH, Benedict C. Neurohormonal changes after implantation of a left ventricular assist system. ASAIO J. 1998; Jul-Aug; 44(4): 299-302.

79. Delgado R, Carlin A, Airaghi L, Demitri MT, Meda L, Galimberti D, Baron P, Lipton JM, Catania A. Melanocortin peptides inhibit production of proinflammatory cytokines and nitric oxide by activated microglia. J Leukoc Biol. 1998; Jun, 63(6): 740-5.

80. Dinarello CA. The interleukin-1 family: 10 years of discovery. FASEB J. -1994; Dec;8(15): 1314-25.

81. Duquette P, Girard M, 1993 Hormonal factors in susceptibility to multiple sclerosis. Curr Opin Neurol Neurosurg- 1993; 6: 195-201

82. Edgar VA, Silberman DM, Cremaschi GA, Zieher LM, Genaro AM. Altered lymphocyte catecholamine reactivity in mice subjected to chronic mild stress. Biochem Pharmacol.-2003; Jan 1,65(1): 15-23.

83. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The sympathetic nerve—an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev.-2000; Dec; 52(4): 595-638.

84. Emerich DF. Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischaemic stroke: are we doing the right thing? Trends Neurosci. 2000; Jun;23(6): 245-6.

85. Emsley HC, Tyrrell PJ. Inflammation and infection in clinical stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2002; Dec, 22(12): 1399-419.

86. Erecinska M, Nelson D, Wilson DF, Silver IA. Neurotransmitter amino acids in the CNS. I. Regional changes in amino acid levels in rat brain during ischemia and reperfusion. Brain Res. 1984; Jun 18; 304(1): 9-22.

87. Faber J, Kirkegaard C, Rasmussen B, Westh H, Busch-Sorensen M, Jensen IW. Pituitary-thyroid axis in critical illness. J Clin Endocrinol Metab. 1987; Aug; 65(2): 315-20.

88. Frei K, Bodmer S, Schwerdel C, Fontana A. Astrocytes of the brain synthesize interleukin 3-like factors. J Immunol. 1985; Dec; 135(6): 4044-7.

89. Freidin M, Bennett MV, Kessler JA. Cultured sympathetic neurons synthesize and release the cytokine interleukin 1 beta. Proc Natl Acad Sci US A.-1992; Nov 1; 89(21): 10440-3.

90. Giulian D, Vaca K. Inflammatory glia mediate delayed neuronal damage after ischemia in the central nervous system. Stroke. 1993; Dec;24(12 Suppl): 184-90.

91. Goldstein LB., Bertels C., Davis JN: Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch Neurol 1989; 46: 660-662.

92. Gordon SH, Green RV, Wheeler BC, James C. Multivariate FTIR analysis of substrates for protein, polysaccharide, lipid and microbe content: potential for solid-state fermentations. Biotechnol Adv. 1993; 11(3): 665-75.

93. Gottlieb JE, Menashe PI, Cruz E. Gastrointestinal complications in critically ill patients: the intensivists' overview. Am J Gastroenterol. — 1986; Apr, 81(4): 227-38.

94. Greenstein S, Ghias K, Krett NL, Rosen ST. Mechanisms of glucocorticoid-mediated apoptosis in hematological malignancies. Clin Cancer Res. 2002; Jun;8(6): 1681-94.

95. Grossman CJ, Roselle GA, Mendenhall CL. Sex steroid regulation of autoimmunity. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 40(4-6): 649-59.

96. Gu C, Ma YC, Benjamin J, Littman D, Chao MV, Huang XY. Apoptotic signaling through the beta -adrenergic receptor. A new Gs effector pathway. J Biol Chem. 2000; Jul 7; 275(27): 20726-33.

97. Gulshan S, McCruden AB, Stimson WH. Estrogen receptors in macrophages. Scand J Immunol. 1990; 31: 691 -697

98. Hachinski VC, Oppenheimer SM, Wilson JX, Guiraudon C, Cechetto DF. Asymmetry of sympathetic consequences of experimental stroke. Arch Neurol. -1992; Jul, 49(7): 697-702.

99. Hackl JM, Gottardis M, Wieser C, Rumpl E, Stadler C, Schwarz S, Monkayo R. Endocrine abnormalities in severe traumatic brain injury—a cue to prognosis in severe craniocerebral trauma? Intensive Care Med. 1991; 17(1): 259.

100. Hamidon BB, Raymond AA, Norlinah MI, Jefferelli SB. The predictors of early infection after an acute ischaemic stroke. Singapore Med J. 2003; Jul, 44(7): 344.6.

101. Hashimoto M. Characterization and mechanism of fever induction by interleukin-1 beta. Pflugers Arch. 1991; Dec; 419(6): 616-21.

102. Hatfield JM, Hymer WC. Flow cytometric analysis and sorting of live male rat anterior pituitary cell types by forward angle and perpendicular light scatter. : Endocrinology. 1986; Dec; 119(6): 2670-82.

103. Helgason CM. A new view of anterior choroidal artery territory infarction. J Neurol. 1988; Sep; 235(7): 387-91.

104. Helgason CM. Blood glucose and stroke. Stroke. 1988; Aug, 19(8): 104953.

105. Hellstrand K, Hermodsson S. Serotonergic 5-HT1A receptors regulate a cell contact-mediated interaction between natural killer cells and monocytes. Scand J Immunol. 1993; Jan, 37(1): 7-18.

106. Hetier E, Ayala J, Bousseau A, Prochiantz A. Modulation of interleukin-1 and tumor necrosis factor expression by beta-adrenergic agonists in mouse ameboid microglial cells. Exp Brain Res. 1991; 86(2): 407-13.

107. Horner HC, Packan DR, Sapolsky RM. Glucocorticoids inhibit glucose transport in cultured hippocampal neurons and glia. Neuroendocrinology. 1990; Jul; 52(1): 57-64.

108. Hu J, Saito T, Abe K, Deguchi T. Increase of ciliary neurotrophic factor (CNTF) in the ischemic rat brain as determined by a sensitive enzyme-linked immunoassay. Neurol Res. 1997; Dec; 19(6): 593-8.

109. I luang TS, Boado RJ, Chopra IJ, Solomon DH, Teco GN. The effect of free radicals on hepatic 5'-monodeiodination of thyroxine and 3,3',5'-triiodothyronine. Endocrinology. 1987; Aug; 121(2): 498-503.

110. Ikeda J, Nagashima G, Saito N, Nowak TS Jr, Joo F, Mies G, Lohr JM, Ruetzler CA, Klatzo I. Putative neuroexcitation in cerebral ischemia and brain injury. Stroke. 1990; Nov, 21(11 Suppl): III 65-70.

111. Imura H. Bio-signal transmission : implication in clinical medicine. Nippon Naika Gakkai Zasshi. 1991; Sep 10, 80(9): 1369-80.

112. Iniguez MA, De Lecea L, Guadano-Ferraz A, Morte B, Gerendasy D, Sutcliffe JG, Bernal J. Cell-specific effects of thyroid hormone on RC3/neurogranin expression in rat brain. Endocrinology. 1996; Mar; 137(3): 1032-41.

113. Irwin I, DeLanney LE, McNeill T, Chan P, Forno LS, Murphy GM Jr, Di Monte DA, Sandy MS, Langston JW. Aging and the nigrostriatal dopamine system: a non-human primate study. Neurodegeneration. 1994; Dec; 3(4): 251 -65.

114. Jander S, Kraemer M, Schroeter M, Witte OW, Stoll G. Lymphocytic infiltration and expression of intercellular adhesion molecule-1 in photochemically induced ischemia of the rat cortex J Cereb Blood Flow Metab. 1995; Jan, 15(1): 42-51.

115. Jiang S, Levine JD, Fu Y, Deng B, London R, Groopman JE, Avraham H. Cytokine production by primary bone marrow megakaryocytes. Blood. 1994; Dec 15, 84(12): 4151-6.

116. Johansson A, Ähren B, Nasman B, Carlstrom K, Olsson T. Cortisol axis abnormalities early after stroke—relationships to cytokines and leptin. J Intern Med. -2000; Feb, 247(2): 179-87.

117. Kendall MD, al-Shawaf AA. Innervation of the rat thymus gland. Brain Behav Immun. 1991; Mar; 5(1): 9-28.

118. Kim JS, Shin-ya K, Eishima J, Furihata K, Seto H. A novel neuronal cell protecting substance, naphthomycinol, produced by Streptomyces sp. PF7. J Antibiot (Tokyo). 1996; Nov, 49(11): 1172-4.

119. Koff WC, Fann AV, Dunegan MA, Lachman LB. Catecholamine-induced suppression of interleukin-1 production. Lymphokine Res. 1986; Fall; 5(4): 23947.

120. Kogure K, Arai H, Abe K, Nakano M. Free radical damage of the brain following ischemia. Prog Brain Res. 1985; 63: 237-59.

121. Kohm AP, Sanders VM. Norepinephrine and beta 2-adrenergic receptor stimulation regulate CD4+ T and B lymphocyte function in vitro and in vivo. Pharmacol Rev. 2001; Dec; 53(4): 487-525.

122. Kranz A, Kendall MD, von Gaudecker B. Studies on rat and human thymus to demonstrate immunoreactivity of calcitonin gene-related peptide, tyrosine hydroxylase and neuropeptide Y. J Anat. 1997; Oct; 191 (Pt 3): 441-50.

123. Krishnan N, Thellin O, Buckley DJ, Horseman ND, Buckley AR. Prolactin suppresses glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis in vivo. Endocrinology. -2000; 144(5): 2102-10.

124. Krueger JM, Toth LA. Cytokines as regulators of sleep. Ann N Y Acad Sci. 1994; Oct 31; 739: 299-310.

125. Laakko T, Fraker P. Rapid changes in the lymphopoietic and granulopoietic compartments of the marrow caused by stress levels of corticosterone. Immunology. 2002; Jan, 105(1): 111-9.

126. Libby P, Galis ZS. Cytokines regulate genes involved in atherogenesis. Ann N Y Acad Sci. 1995; Jan 17; 748: 158-68; discussion 168-70.

127. Linnik MD, Zobrist RH, Hatfield MD. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats. Stroke. — 1993; Dec, 24(12): 2002-8; discussion 2008-9.

128. Lipton JM, Catania A, Delgado R. Peptide modulation of inflammatory processes within the brain. Neuroimmunomodulation. 1998; May-Aug; 5(3-4): 178-83.

129. Liu T, Clark RK, McDonnell PC, Young PR, White RF, Barone FC, Feuerstein GZ. Tumor necrosis factor-alpha expression in ischemic neurons. Stroke. 1994; Jul, 25(7): 1481-8.

130. MacDermott AB. Glutamate and GABA: a painful combination. Neuron. -2001; Nov 8; 32(3): 376-8.

131. Madden KS, Feiten SY, Feiten DL, Bellinger DL. Sympathetic nervous system—immune system interactions in young and old Fischer 344 rats. : Ann N Y Acad Sei. 1995; Dec 29; 771: 523-34.

132. Maes M, Lin A, Kenis G, Egyed B, Bosmans E. Negative immunoregulatory effects of noradrenaline through alpha2-adrenoceptor activation. Neuroendocrinol Lett.-2000; 21(5): 375-382.

133. Manchini G., Nacb D.K., Heremans J.S. Immunochem. 1970; 7: 261-4.

134. Martin JV, Williams DB, Fitzgerald RM, Im HK, Vonvoigtlander PF. Thyroid hormonal modulation of the binding and activity of the GABAA receptor complex of brain. Neuroscience. 1996; Aug; 73(3): 705-13.

135. Meisel C, Prass K, Braun J, Victorov I, Wolf T, Megow D, Halle E, Volk HD, Dirnagl U, Meisel A. Preventive antibacterial treatment improves the general medical and neurological outcome in a mouse model of stroke. Stroke. 2004; Jan, 35(1): 2-6.

136. Michaels RL, Rothman SM. Glutamate neurotoxicity in vitro: antagonist pharmacology and intracellular calcium concentrations. J Neurosci. 1990; Jan; 10(1): 283-92.

137. Miesfeld RL. The structure and function of steroid receptor proteins. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1989; 24(2): 101-17.

138. Muhlestein JB, Anderson JL. Chronic infection and coronary artery disease. Cardiol Clin. 2003; Aug; 21(3): 333-62.

139. Nair MP, Sweet AM, Schwartz SA. Immunoregulation of tumor necrosis factor production by HIV-1 gp-120 in neonates and adults. Ann N Y Acad Sci. -1993; Oct 29; 693:309-11.

140. Neveu PJ, Barneoud P, Vitiello S, Betancur C, Le Moal M. Brain modulation of the immune system: association between lymphocyte responsiveness and paw preference in mice. Brain Res. 1988; Aug 9; 457(2): 392-4.

141. Neveu PJ, Deleplanque B, Vitiello S, Rouge-Pont F, Le Moal M. Hemispheric asymmetry in the effects of substantia nigra lesioning on lymphocyte reactivity in mice. Int J Neurosci. 1992; May-Jun; 64(1-4): 267-73.

142. Neveu PJ, Delrue C, Deleplanque B, D'Amato FR, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Influence of brain and behavioral lateralization in brain. Monoaminergic, neuroendocrine, and immune stress responses. Ann N Y Acad Sci. — 1994; Nov 25; 741:271-82.

143. Neveu PJ, Liege S, Sarrieau A. Asymmetrical distribution of hippocampal mineralocorticoid receptors depends on lateralization in mice. Neuroimmunomodulation. 1998; Jan-Apr; 5(1-2): 16-21.

144. Neveu PJ, Liege S. Mechanisms of behavioral and neuroendocrine effects of interleukin-1 in mice. Ann NY Acad Sci. 2000; 917: 175-85.

145. Neveu PJ, Merlot E. Cytokine stress responses depend on lateralization in mice. Stress. -2003; Mar; 6(1): 5-9.

146. Neveu PJ. Brain lateralization and immunomodulation. Int J Neurosci. -1993; May; 70(1-2): 135-43.

147. Neveu PJ. Brain-immune cross-talk. Stress. 2003; Mar; 6(1): 3-4.

148. Neveu PJ. Cerebral lateralization and the immune system. Int Rev Neurobiol. 2002; 52: 303-23.

149. Neveu PJ. Cerebral neocortex modulation of immune functions. Life Sci. -1988; 42(20): 1917-23.

150. Neveu PJ. Lateralization and stress responses in mice: interindividual differences in the association of brain, neuroendocrine, and immune responses. Behav Genet. 1996; Jul; 26(4): 373-7.

151. Olney JW, de Gubareff T. Glutamate neurotoxicity and Huntington's chorea. Nature. 1978; Feb 9; 271(5645): 557-9.

152. Olsson T, Asplund K, Hagg E. Pituitary-thyroid axis, prolactin and growth hormone in patients with acute stroke. J Intern Med. 1990; Sep; 228(3): 287-90.

153. Olsson Y, Sharma HS, Pettersson A, Cervos-Navarro J. Release of endogenous neurochemicals may increase vascular permeability, induce edema and influence cell changes in trauma to the spinal cord. Prog Brain Res. 1992; 91: 197-203.

154. Oppenheimer S. The insular cortex and the pathophysiology of stroke-induced cardiac changes. Can J Neurol Sci. 1992; May; 19(2): 208-11.

155. Oppenheimer SM, Gelb A, Girvin JP, Hachinski VC. Cardiovascular effects of human insular cortex stimulation. Neurology. 1992; Sep, 42(9): 1727-32.

156. Oppenheimer SM, Saleh T, Cechetto DF. Lateral hypothalamic area neurotransmission and neuromodulation of the specific cardiac effects of insular cortex stimulation. Brain Res. 1992; May 22; 581(1): 133-42.

157. Orrenius S, Nicotera P. The calcium ion and cell death. J Neural Transm Suppl. 1994; 43: 1-11.

158. Ottaway CA, Husband AJ. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration. Immunol Today. 1994; Nov, 15(11): 511-7.117

159. Palaiologos G, Hertz L, Sehousboe A. Evidence that aspartate aminotransferase activity and ketodicarboxylate carrier function are essential for biosynthesis of transmitter glutamate. J Neurochem. 1988; Jul, 51(1): 317-20.

160. Panina-Bordignon P, Mazzeo D, Lucia PD, D'Ambrosio D, Lang R, Fabbri L, Self C, Sinigaglia F. Beta2-agonists prevent Thl development by selective inhibition of interleukin 12. J Clin Invest. 1997; Sep 15, 100(6): 1513-9.

161. Pasantes Morales H, Sehousboe A. Volume regulation in astrocytes: a role for taurine as an osmoeffector. J Neurosci Res. 1988; Aug, 20(4): 503-9.

162. Paul WE. Pleiotropy and redundancy: T cell-derived lymphokines in the immune response. Cell. 1989; May 19, 57(4): 521-4.

163. Pepper GM, Koenigsberg R, Zito JL, Deutsch S. Alteration of serum pituitary hormone levels in postmenopausal women with stroke. Stroke. 1993; Jun, 24(6): 805-8.

164. Perini F, Morra M, Alecci M, Galloni E, Marchi M, Toso V. Temporal profile of serum anti-inflammatory and pro-inflammatory interleukins in acute ischemic stroke patients. Neurol Sei. 2001; Aug, 22(4): 289-96.

165. Petito CK, Olarte JP, Roberts B, Nowak TS Jr, Pulsinelli WA. Selective glial vulnerability following transient global ischemia in rat brain. J Neuropathol Exp Neurol. 1998; Mar, 57(3): 231-8.

166. Pollick C, Cujec B, Parker S, Tator C. Left ventricular wall motion abnormalities in subarachnoid hemorrhage: an echocardiography study. J Am Coll Cardiol. 1988; Sep, 12(3): 600-5.

167. Raichle ME. Neurogenic control of blood-brain barrier permeability. Acta Neuropathol Suppl (Berl). 1983; 8: 75-9.

168. Rankin J: Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60: II. Prognosis. Scott.Med.J 1957; 2: 200-215.

169. Renoux G. The ten commandments for immunotherapeutic drugs at the example of sulfur-containing agents. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 1986; 9(2-3): 121-9.

170. Reynolds IJ. Arcaine uncovers dual interactions of polyamines with the N-methyl-D-aspartate receptor. J Pharmacol Exp Ther. 1990; Dec, 255(3): 1001-7.

171. Ringheim GE, Burgher KL, Heroux JA. Interleukin-6 mRNA expression by cortical neurons in culture: evidence for neuronal sources of interleukin-6 production in the brain. J Neuroimmunol. 1995; Dec 31, 63(2): 1 13-23.

172. Rinner I, Felsner P, Liebmann PM, Hofer D, Wolfler A, Globerson A, Schauenstein K. Adrenergic/cholinergic immunomodulation in the rat model—in vivo Veritas? Dev Immunol. 1998; 6(3-4): 245-52.

173. Rook GA, Hernandez-Pando R, Lightman SL. Hormones, peripherally activated prohormones and regulation of the Thl/Th2 balance. Immunol Today. -1994; Jul, 15(7): 301-3.

174. Rosner MJ, Newsome HH, Becker DP. Mechanical brain injury: the sympathoadrenal response. J Neurosurg. 1984; Jul, 61(1): 76-86.

175. Sage MR, Wilson AJ. The blood-brain barrier: an important concept in neuroimaging. AJNR Am J Neuroradiol. 1994; Apr, 15(4): 601-22.

176. Sakanaka M, Wen TC, Matsuda S, Masuda S, Morishita E, Nagao M, Sasaki R. In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage. Proc Natl Acad Sci USA.- 1998; Apr 14, 95(8): 4635-40.

177. Saleh TM, Cribb AE, Connell BJ. Reduction in infarct size by local estrogen does not prevent autonomic dysfunction after stroke. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; Dec, 281(6): R2088-95.

178. Sanders VM, Straub RH. Norepinephrine, the beta-adrenergic receptor, and immunity. Brain Behav Immun. 2002; Aug, 16(4): 290-332.

179. Sapolsky RM, Plotsky PM. Hypercortisolism and its possible neural bases. Biol'Psychiatry. 1990; May 1, 27(9): 937-52.

180. Sapolsky RM. Glucocorticoids, hippocampal damage and the glutamatergic synapse. Prog Brain Res. 1990; 86: 13-23.

181. Schedlowski M, Hosch W, Oberbeck R, Benschop RJ, Jacobs R, Raab HR, Schmidt RE. Catecholamines modulate human NK cell circulation and function via spleen-independent beta 2-adrenergic mechanisms. J Immunol. 1996; Jan 1, 156(1): 93-9.

182. Scheinberg P. Transient ischemic attacks: an update. J Neurol Sci. 1991; Feb, 101(2): 133-40.

183. Schmidt M, Pauels HG, Lugering N, Lugering A, Domschke W, Kucharzik T. Glucocorticoids induce apoptosis in human monocytes: potential role of IL-1 beta. J Immunol. 1999; Sep 15, 163(6): 3484-90.

184. Schousboe A. Role of astrocytes in the maintenance and modulation of glutamatergic and GABAergic neurotransmission. Neurochem Res. 2003; Feb, 28(2): 347-52.

185. Schroeter M, Jander S, Iluitinga I, Stoll G. CD8+ phagocytes in focal ischemia of the rat brain: predominant origin from hematogenous macrophages and targeting to areas of pannecrosis. Acta Neuropathol (Berl). 2001; May, 101(5): 440-8.

186. Schroeter M, Jander S, Witte OW, Stoll G. Local immune responses in the rat cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion. J Neuroimmunol. 1994; Dec, 55(2): 195-203.

187. Schuster DP, Rowley H, Feinstein S, McGue MK, Zuckerman GR. Prospective evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. Am J Med. 1984; Apr, 76(4): 623-30.

188. Schwab JM, Seid K, Schluesener HJ. Traumatic brain injury induces prolonged accumulation of cyclooxygenase-1 expressing microglia/brain macrophages in rats. J Neurotrauma. 2001; Sep, 18(9): 881-90.

189. Shakhar G, Ben-Eliyahu S. In vivo beta-adrenergic stimulation suppresses natural killer activity and compromises resistance to tumor metastasis in rats. J Immunol. 1998; Apr 1, 160(7): 3251 -8.

190. Siren AL, Ehrenreich H. Erythropoietin—a novel concept for neuroprotection. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2001; Aug, 251(4): 179-84.

191. Siren AL, McCarron R, Wang L, Garcia-Pinto P, Ruetzler C, Martin D, Hallenbeck JM. Proinflammatory cytokine expression contributes to brain injury provoked by chronic monocyte activation. Mol Med. 2001; Apr, 7(4): 219-29.

192. Spengler RN, Allen RM, Remick DG, Strieter RM, Kunkel SL. Stimulation of alpha-adrenergic receptor augments the production of macrophage-derived tumor necrosis factor. J Immunol. 1990; Sep 1, 145(5): 1430-4.

193. Stern EL, Quan N, Proescholdt MG, Herkenham M. Spatiotemporal induction patterns of cytokine and related immune signal molecule mRNAs in response to intrastriatal injection of lipopolysaccharide. J Neuroimmunol. 2000; Jul 1, 106(1-2): 114-29.

194. Suberville S, Bellocq A, Fouqueray B, Philippe C, Lantz O, Perez J, Baud L. Regulation of interleukin-10 production by beta-adrenergic agonists. Eur J Immunol. 1996; Nov, 26(11): 2601-5.

195. Sullivan GM, Canfield SM, Lederman S, Xiao E, Ferin M, Wardlaw SL. Intracerebroventricular injection of interleukin-1 suppresses peripheral lymphocyte function in the primate. Neuroimmunomodulation. 1997; Jan-Feb, 4(1): 12-8.

196. Svigelj V, Grad A, Tekavcic I, Kiauta T. Cardiac arrhythmia associated with reversible damage to insula in a patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke. -1994; May, 25(5): 1053-5.

197. Tada E, Matsumoto K, Kinoshita K, Furuta T, Ohmoto T. The protective effect of dexamethasone against radiation damage induced by interstitial irradiation in normal monkey brain. Neurosurgery. 1997; Jul, 41 (1): 209-17; discussion 2179.

198. Takao T, Nakata II, Tojo C, Kurokawa H, Nishioka T, Hashimoto K, De Souza EB. Regulation of interleukin-1 receptors and hypothalamic-pituitary-adrenal axis by lipopolysaccharide treatment in the mouse. Brain Res. 1994; Jun 27, 649(1-2): 265-70.

199. Tanriverdi F, Silveira LF, MacColl GS, Bouloux PM. The hypothalamic-pituitary-gonadal axis: immune function and autoimmunity. J Endocrinol. 2003 Mar; 176(3):293-304.

200. Tarkowski E, Rosengren L, Blomstrand C, Wikkelso C, Jensen C, Ekholm S, Tarkowski A. Intrathecal release of pro- and anti-inflammatory cytokines during stroke. Clin Exp Immunol. 1997; Dec, 110(3): 492-9.

201. Tarkowski E, Rosengren L, Blomstrand C, Wikkelso C, Jensen C, Ekholm S, Tarkowski A. Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke. Stroke. 1995; Aug, 26(8): 1393-8.

202. Theodore J, Robin ED. Speculations on neurogenic pulmonary edema (NPE). Am Rev Respir Dis. 1976; Apr, 113(4): 405-11.

203. Tombaugh GC, Sapolsky RM. Corticosterone accelerates hypoxia- and cyanide-induced ATP loss in cultured hippocampal astrocytes. Brain Res. 1992; Aug 14,588(1): 154-8.

204. Torpy DJ, Tsigos C, Lotsikas AJ, Defensor R, Chrousos GP, Papanicolaou DA. Acute and delayed effects of a single-dose injection of interleukin-6 on thyroid function in healthy humans. Metabolism 1998; Oct, 47(10): 1289-93.

205. Touzani O, Boutin H, Chuquet J, Rothwell N. Potential mechanisms of interleukin-1 involvement in cerebral ischaemia. J Neuroimmunol. 1999; Dec, 100(1-2): 203-15.

206. Truelsen T., Mahonen M., Tolonen H. et al. Trends in stroke and coronary heart disease in the WHO MONICA Project. Stroke. 2003 Jun; 34(6): 1346-52.

207. Vacchio MS, Ashwell JD. Thymus-derived glucocorticoids regulate antigen-specific positive selection. J Exp Med. 1997; Jun 2, 185(11): 2033-8.

208. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin. Science. 1981; Sep 18, 213(4514): 1394-7.

209. Wang GL, Zhu C. Effects of thyrotropin-releasing hormone on acute experimental traumatic head injury in cats. Chin Med J (Engl). 1991; Nov, 104(11): 939-44.

210. Warlow C. Can neurologists influence stroke incidence, and do they? J R Coll Physicians Lond. 1998; Sep-Oct, 32(5): 466-72.

211. Webster JI, Tonelli L, Sternberg EM Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol. 2002; 20: 125-63

212. Whalen MM, Bankhurst AD. Effects of beta-adrenergic receptor activation, cholera toxin and forskolin on human natural killer cell function. Biochem J. — 1990; Dec 1,272(2): 327-31.

213. Wilcox CS, Welch WJ, Murad F, Gross SS, Taylor G, Levi R, Schmidt HH. Nitric oxide synthase in macula densa regulates glomerular capillary pressure. Proc Natl Acad Sci USA.- 1992; Dec 15, 89(24): 11993-7.

214. Williams JM, Felten DL. Sympathetic innervation of murine thymus and spleen: a comparative histofluorescence study. Anat Rec. 1981; Apr, 199(4): 531-42.

215. Wilson AJ, Sage MR. Cytochemical studies on contrast-medium-induced blood-brain-barrier damage. Invest Radiol. 1994; Jun, 29 Suppl 2: 105-7.

216. Woolf PD, Hamill RW, Lee LA, Cox C, McDonald JV. The predictive value of catecholamines in assessing outcome in traumatic brain injury. J Neurosurg. -1987; Jun, 66(6): 875-82.

217. Woolf PD, McDonald JV, Feliciano DV, Kelly MM, Nichols D, Cox C. The catecholamine response to multisystem trauma. Arch Surg. 1992; Aug, 127(8): 899-903.

218. Wright CE, Rees DD, Moncada S. Protective and pathological roles of nitric oxide in endotoxin shock. Cardiovasc Res. 1992; Jan, 26(1): 48-57.

219. Wunderlich MT, Ebert AD, Kratz T, Goertler M, Jost S, Herrmann M. Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage. Stroke. 1999; Jun, 30(6): 1190-5.

220. Xu ZC, Gao TM, Ren Y. Neurophysiological changes associated with selective neuronal damage in hippocampus following transient forebrain ischemia. Biol Signals Recept. 1999; Jul-Oct, 8(4-5): 294-308.

221. Zarei MM, Dani JA. Ionic permeability characteristics of the N-methyl-D-aspartate receptor channel. J Gen Physiol. 1994; Feb, 103(2): 231-48.

222. Zaremba J. Contribution of tumor necrosis factor alpha to the pathogenesis of stroke. Folia Morphol (Warsz). 2000; 59(3): 137-43.

223. Zhang W, Stanimirovic D. Current and future therapeutic strategies to target inflammation in stroke.: Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2002; Jun, 1(2): 151-66.

224. Zhang X, Moilanen E, Kankaanranta H. Enhancement of human eosinophil apoptosis by fluticasone propionate, budesonide, and beclomethasone. Eur J Pharmacol. 2000; Oct 20, 406(3): 325-32.