Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы у беременных

На правах рукописи

004604583 СТУДНЕВА Наталья Александровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БЕРЕМЕННЫХ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология 14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 МАЙ 20:0

Челябинск - 2010

004604583

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте иммунологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Игнатова Галина Львовна

доктор медицинских наук, профессор

Телешева Лариса Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Жаков Ярослав Игоревич

доктор медицинских наук, профессор

Брюхина Елена Владимировна

Ведущая организация: Государственное учреждение «Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской академии наук» г. Пермь.

Защита состоится «_» мая 2010г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 457092, Челябинск, ул. Воровского^.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Тишевская Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Беременность вызывает изменения во всех органах и системах женского организма, что приводит к сохранению плода и последующим родам через естественные родовые пути и является «иммунологическим феноменом», при котором иммунные реакции матери претерпевают серьезные изменения и обеспечивают не только фетопротекцию, но и фето-стимуляцию, а также уровень иммунореактивности организма самой матери, достаточной для ее эффективной защиты (Некрасова И.В., 2010; Mowbray J.F. et al., 1995; Das С. et al., 2001). По мнению ряда авторов, большинство изменений вентиляции легких во время беременности вызваны гормональными сдвигами (Архипов В.В. и др., 2002; Федосеев Г.Б. и др., 2006). Доказано, что эстрогены обладают бронхоконстрикторным эффектом, а прогестерон - бронходилятирующим (Шехтман М.М. и др., 2002; Schirakawa Т., 2002). Следует отметить, что бронхиальная астма (БА) относится к заболеваниям, характер которых меняется во время беременности, и, несмотря на большое количество работ, посвященных изучению бронхиальной астмы, нет четких представлений о процессах в организме беременной женщины, определяющих исход заболевания и беременности. Известно, что плохо контролируемая БА может оказать нежелательное влияние на плод, приводя к повышению перинатальной смертности, увеличению риска преждевременных родов и низкому весу ребенка при рождении и другим осложнениям со стороны матери и плода, и чем тяжелее протекает БА, тем выше риск развития осложнений не только у матери, но и у плода (Распопина H.A., 2004; Белев-ский A.C. и др., 2008; Schatz М., 2006). В связи с тем, что в клинической практике довольно сложно предсказать, какую именно женщину ожидает ухудшение течения БА во время беременности, особый интерес вызывает прогноз течения заболевания на фоне гестации, профилактика осложнений со стороны матери и плода, вызванных неконтролируемым течением заболевания, и возможные пути коррекции, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: выявить клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы у женщин в период беременности в зависимости от уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина.

Основные задачи исследования:

1. Определить клинические особенности течения бронхиальной астмы у женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности при измененных уровнях прогестерона, свободного эстриола и АФП.

2. Изучить иммунологические показатели периферической крови у женщин с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы в первом, втором и третьем триместрах беременности.

3. Оценить иммунологические показатели периферической крови у женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беремен-

ности в зависимости от уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование беременных женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности. Установлено, что бронхиальная астма в 35 случаях из 86 имеет неконтролируемое течение (40%). Впервые установлено, что неконтролируемое течение бронхиальной астмы в первом триместре беременности сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола в сыворотке крови, во втором триместре - снижением уровня прогестерона и альфафетопротеина, повышением уровня свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола. У беременных плодом женского пола бронхиальная астма в 76% случаев имеет неконтролируемое течение. Впервые дана оценка иммунологических показателей периферической крови у женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности. Впервые установлено влияние измененных уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина на иммунологические показатели периферической крови женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в расширении представления о влиянии меняющегося гормонального фона на клиническое течение бронхиальной астмы и иммунологические показатели периферической крови беременных женщин.

В практическом плане значимость работы состоит в выявлении вероятных факторов неконтролируемого течения БА в первом, втором и третьем триместрах беременности, что имеет большое значение для прогнозирования и разработки мероприятий по коррекции лечения бронхиальной астмы и пролонгированию беременности.

Положении, выносимые на защиту

1. Бронхиальная астма у беременных в 40% случаев имеет неконтролируемое течение и характеризуется клиническими проявлениями обострения течения заболевания, подтвержденными данными спирометрии.

2. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы у беременных в первом триместре сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола сыворотки крови, во втором триместре -снижением уровня прогестерона и альфафетопротеина, повышением уровня свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола. У беременных плодом женского пола бронхиальная астма в 76% случаев имеет неконтролируемое течение.

3. Бронхиальная астма у женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности сопровождается изменением иммунологических показателей периферической крови, более выраженным при неконтролируемом течении.

4. При снижении уровней прогестерона, альфафетопротеина и повышении уровня свободного эстриола отмечается изменение иммунологических показателей периферической крови беременных с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения аллергологии и иммунологии Клиники и НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, учебный процесс кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава.

Апробация диссертации. Результаты исследований доложены и обсуждены на городской конференции по избранным вопросам пульмонологии (г.Челябинск, 2008г.), городской конференции, посвященной актуальным вопросам аллергологии и пульмонологии (г.Челябинск, 2010г.). Апробация работы состоялась на расширенном заседании НИИ иммунологии, кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 научных работах, из них 2 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, 4 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 147 источника, из них 78 отечественных и 69 иностранных. Иллюстрации представлены 46 таблицами, 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных групп, материалы и методы исследования

В соответствии с целями и задачами данной работы в исследование было включено 86 случаев наблюдений беременных женщин в возрасте 1934 года, страдающих легкой персистирующей БА с контролируемым и неконтролируемым течением астмы в первом, втором и третьем триместрах беременности, длительностью заболевания 10,3 ± 0,3 лет. Критерии включения беременных в группу исследования: легкое персистирующее течение БА у беременной, выставленной аллергологом или пульмонологом и подтвержденной результатами дополнительного обследования (ФВД с бронхомотор-ными тестами, аллергообследование, пикфлуометрия). Критерии исключения беременных с БА из исследуемой группы: наличие сопутствующего заболевания сердечно - сосудистой, эндокринной, нервной систем, клинические проявления вторичной иммунной недостаточности, в том числе диагностированные генитальные инфекции, женщины, досрочное прерывание беременности, многоплодная беременность, беременность после процедуры ЭКО. Со стороны плода критериями исключения послужили хромосомные аномалии и нарушения в формировании нервной трубки (диагностированные акушером-

гинекологом при проведении первого ультразвукового скрининга в 12 нед. беременности), наличие признаков внутриутробного инфицирования. Обследование и наблюдение беременных с БА, проводилось на базе отделения аллергологии и иммунологии Клиники ЧелГМА, НИИ иммунологии ЧелГМА, в период с 2006г. по 2009г. Контрольную группу составили беременные с нормальным течением беременности (без акушерских и перинатальных осложнений), закончившейся своевременными и неосложненными родами, с рождением практически здоровых детей, без признаков внутриутробного инфицирования, с оценкой 8-9 баллов по шкале Апгар. Контрольная группа сформирована аллергологом-иммунологом методом случайной выборки при осмотре беременных в женской консультации ГКБ№6 и женской консультации Клиники ЧелГМА в течение 4 лет (2006 - 2009г.г.).

На всем протяжении гестационного периода проводилось динамическое клиническое наблюдение беременных с БА аллергологом-иммунологом совместно с акушером-гинекологом, с явкой к врачу-аллергологу 1 раз в 3 месяца и дополнительно - при клиническом ухудшении состояния. На приеме у аллерголога проводилось изучение клинической картины в данный период беременности, общий осмотр, изучение диспансерной книжки беременных, где учитывались результаты обследования и коррекция лечения акушером-гинекологом. Всем обследуемым беременным назначалось ФВД с 4 дозами сальбутамола, иммунологическое и эндокринологическое обследование в определенные данной работой периоды беременности.

Всем беременным с БА проводились исследование функции внешнего дыхания на спирографе Диамант (Россия), определение содержания свободного эстриола, прогестерона и альфафетопротеина в сыворотке крови - методом ИФА на автоматическом ИФА-анализаторе Personal Lab в определенные данной работой периоды гестации. Иммунологические показатели периферической крови оценивались по иммунограмме второго уровня. Ультразвуковая диагностика плода осуществлялась акушером-гинекологом, согласно стандартам ведения беременных женщин.

Обработка и анализ данных проводились с использованием рекомендуемых статистических методик (Гланц С., 1999; Платонов А.Е., 2000) с помощью прикладных статистических пакетов Statistica 5.5, SPSS 10.5.5. При обработке результатов исследования для непрерывных величин произведен расчет выборочной средней, выборочной дисперсии и ошибки выборочной средней. Для дихотомических и категорийных данных приведены абсолютные числа больных, выборочная оценка долей в процентах, ошибка оценки долей. Проверка гипотезы о равенстве средних для 3-х групп производилась с использованием однофакторного дисперсионного анализа, при обнаружении различий, группы сравнивались попарно с использование критерия Стьюдента с поправкой Ныомена-Кейлса. Для сравнения дихотомических показателей использован критерий %2, при небольшом числе наблюдений использован критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении клинической картины заболевания нами было выявлено, что в 51 из 86 случаев (60%) течение БА оставалось контролируемым, а в 35 случаев (40%) - зафиксировано ухудшение течения заболевания, что потребовало коррекции базисной терапии БА, назначения гормональной терапии (совместно с акушером-гинекологом), направленной на сохранение беременности и улучшение течения заболевания. Анализируя течение астмы относительно периода гестации, было обнаружено, что в первом триместре беременности неконтролируемое течение БА регистрировалось в 30% (10 случаев). Все женщины этой группы отмечали появление заложенности в груди, приступообразного сухого кашля, часто сопровождающегося свистами и хрипами в груди, учащением приступов удушья 2-3 раз в сутки, что требовало ежедневного применения бронхолитиков короткого действия. Проведение спирометрии выявило снижение FEV1 до 65,5%, прирост FEV1 при проведении бронхомоторного теста составил в среднем 21,3%.

Во втором триместре беременности неконтролируемое течение заболевания регистрировалось в 45% (17 случаев), сопровождалось усилением приступообразного сухого кашля, учащением приступов удушья до 2 - 3 раз в сутки, появлением ночных приступов удушья, что требовало ежедневного применения бронхолитиков короткого действия. Спирометрическое исследование выявило снижение FEV1 до 65%, прирост FEV] составил 30,3%.

В третьем триместре неконтролируемое течение заболевания регистрировалось в 42% (11 случаев). В клинической картине преобладали заложенность в груди и одышка смешанного характера при незначительной физической нагрузке, сопровождающаяся свистами и хрипами в груди, усиление приступообразного сухого кашля, приступы удушья до 2 - 3 раз в сутки, что требовало применения бронхолитиков короткого действия. Спирометрическое исследование выявило снижение FEV1 до 70,3 %, прирост FEV1 был в среднем 28,6%. Таким образом, течение БА у беременных не отличается по частоте и тяжести клинических проявлений в первом, втором и третьем триместрах.

С целью выявления вероятного вклада меняющегося гормонального фона, в клиническую картину астмы на протяжении гестационного процесса, всем беременным с контролируемым и неконтролируемым течением заболевания проводилось исследование уровней прогестерона, свободного эстриола и АФП в определенные данной работой сроки. Было обнаружено, что у беременных с неконтролируемым течением БА в первом триместре уровень прогестерона снижался в 50%, а уровень свободного эстриола превышал норму в 100% случаев (рис.1).

Контролируемое течение БА Неконтролируемое течение БА

В Сниженный уровень прогестерона ■ Повышенный уровень свободного эстриола

Рис. 1. Уровни прогестерона, свободного эстриола у женщин с БА в первом триместре беременности

Во втором триместре у беременных с неконтролируемым течением БА уровень прогестерона сыворотки крови снижался в 82% случаев, уровень свободного эстриола превышал норму в 71% случаев, а уровень АФП в 100% случаев был снижен (рис. 2).

Контролируемое течение БА Неконтролируемое течение

6А

О Сниженный уровень прогестерона ■ Повышенный уровень свободного эстриола □ Сниженный уровень АФП

Рис. 2. Уровни прогестерона, свободного эстриола и АФП у женщин с БА во втором триместре беременности

В третьем триместре беременности у женщин с неконтролируемым течением заболевания уровень прогестерона снижался в 55% случаев, а уровень свободного эстриола превышал норму в 55% случаев (рис. 3).

Контролируемое течение БА Неконтролируемое течение БА

И Сниженный уровень прогестерона ■ Повышенный уровень свободного эстриола

Рис. 3. Уровни прогестерона, свободного эстриола у женщин с Б А в третьем триместре беременности

При исследовании частоты встречаемости неконтролируемого течения БА у женщин, имеющих измененный уровень гормонов во время беременности нами было обнаружено, что неконтролируемое течение БА характеризуется низким уровнем прогестерона в 79,3% случаев (в 4,5 раза чаще по сравнению с беременными, у которых уровень прогестерона оставался в пределах нормы), повышенным уровнем свободного эстриола в 83,3% случаев (в 3,7 раз чаще по сравнению с беременными, уровень свободного эстриола которых оставался в пределах нормы) (табл.1).

Таблица 1. Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у беременных, имеющих измененные уровни гормонов

Факторы неконтролируемого течения БА Период беременности Беременные, имеющие фактор неконтролируемого течения БА Беременные, не имеющие фактор неконтролируемого течения БА Относительный риск (95% доверительный интервал для относительного риска) Р

Низкий уро вень прогес терона 1 триместр 75% ±21,6% 21,4 ±10,9% 3,5(1,1... 11,7) <0,05

2 триместр 73,7 ± 10,1% 16,7% ±8,7% 4,4 (1,5...12,8) <0,001

3 триместр 100% 20% ± 8,9% 5 (2,08...12,01) <0,0001

Все беременные 79,3 ± 7,5% 18,5 ±5,3% 4,3(2,2...7,7) < 0,0001

Высокий уровень свободного эстриола 1 триместр 75 ±15,3% 0% Не может быть рассчитан (со) < 0,001

2 триместр 80,0 ± 12,6% 33,3 ±9,1% 2,4 (1,3...4,4) <0,05

3 триместр 100% 14,8 ±6,8% 6,7(2,7... 16,7) < 0,005

Все беременные 83,3 ±7,6% 22,0 ±5,4% 3,7 (2,3...6,3) < 0,0001

Дополнительно во втором триместре беременности (16 - 18 нед.) появилась возможность определения уровня АФП. Было обнаружено, что у 100% пациенток со сниженным уровнем АФП, течение БА было неконтролируемым, у беременных с уровнем АФП в пределах нормы и выше - ухудшение состояния наблюдалось в 2,5 раза реже (р < 0,05).

Таким образом, проанализировав течение БА при различных уровнях гормонов и белков беременности, было установлено, что неконтролируемое течение бронхиальной астмы на всем протяжении гестации сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением свободного эстриола в сыворотке крови. Во втором триместре беременности снижение уровня альфафетопротеи-на в 100% случаев сопровождается неконтролируемым течением астмы.

В некоторых литературных источниках описаны результаты слепого проспективного исследования 34 беременных, которое показало, что БА протекала тяжелее при беременности плодом женского пола, чем при беременности мальчиком (Шмагель К.В. и др., 2003; Приходы«? О.Б. и др., 2005). В проведенном нами исследовании было показано, что женщины, беременные плодом женского пола, в 76% случаев имели обострение течения БА в период гестации в отличие от беременных плодом мужского пола, на долю которых приходится лишь 20% неконтролируемого течения заболевания (рис.4).

Я Контролируемое течение БА ■ Неконтролируемое течение БА

8 Контролируемое течение БА ■ Неконтролируемое течение БА

Рис. 4. Течение БА у женщин, беременных плодом мужского (А) и женского (Б) пола

Проанализировав частоту обострений течения Б А в гестационном периоде у женщин при беременности плодом мужского и женского пола, нами было сделано предположение, что беременность плодом женского пола может являтся одним из факторов неконтролируемого течения БА в период гестации. Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у женщин, беременных плодом женского пола, в 3,7 раза выше по сравнению с беременными плодом мужского пола (табл. № 2)

Таблица 2. Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у беременных плодом мужского или женского пола

Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у беременных плодом мужского пола Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у беременных плодом женского пола Относительный риск (95% доверительный интервал для относительного риска) Р

20,4% ± 5,5% 75,9 ± 7,9 % 3,7 (2,1... 6,6) < 0,0001

Многие исследователи связывают такое влияние пола будущего ребенка на течение БА с выработкой плодом мужского пола прогестерона, уже начиная с 12 нед. беременности (Архипов В.В. и др., 2002; Шмагель К.В., и др., 2003). Во втором и третьем триместре беременности, когда имеется возможность установить пол будущего ребенка при помощи ультразвукового исследования, нами было обнаружено, что беременные плодом женского пола в 3 раза чаще имели повышенный уровень свободного эстриола и в 2,5 раза чаще - сниженный уровень прогестерона по сравнению с беременными плодом мужского пола (табл. 3 и табл. 4).

Таблица 3. Частота встречаемости повышенного уровня свободного эстриола у беременных плодом женского и мужского пола

Беременные плодом женского пола Беременные плодом мужского пола Р

Второй триместр 33,3 ±12,2% 16,7 ±8,8% >0,05

Третий триместр 40 ±15,5% 7,7 ± 7,4% >0,05

Всего 36 ±9,6% 12,9 ± 6,0% <0,05

Таблица 4. Частота встречаемости сниженного уровня прогестерона у беременных плодом женского и мужского пола

Беременные плодом женского пола Беременные плодом мужского пола Р

Второй триместр 73,3 ±11,4% 33,3 ±11,1% <0,05

Третий триместр 40 ±15,5% 15,4 ±10% >0,05

Всего 60 ± 9,8% 25,8 ±7,9% <0,01

На основании полученных нами результатов исследования можно предположить, что влияние пола будущего ребенка на течение БА реализуется через изменения в системе свободный эстриол - прогестерон.

По определению вША и ведущих ученых нашей страны, БА - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы (Шехтман М.М.,1999; Черняк Б.А., 2007; ОША, 2009). Учитывая, что в основе заболевания лежит воспалительная реакция, нами было решено изучить иммунологические показатели периферической крови беременных с контролируемым и неконтролируемым течением БА в разные периоды гестации. Было обнаружено, что иммунологические показатели беременных с контролируемым течением БА в

первом триместре беременности достоверно не отличались от аналогичных показателей контрольной группы. Неконтролируемое течение БА сопровождалось увеличением уровня НЬА-БЯ клеток - по сравнению с контрольной группой и показателями крови беременных с контролируемым течением заболевания и повышением количества ЦИК - относительно группы контроля (табл.5).

Таблица 5. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА в первом триместре беременности

Показатель, единицы измерения Больные бронхиальной астмой Контрольная группа, п= 10 Р

Контролируемое течение БА, п = 20 Неконтролируемое течение БА, п= 10

CD3, % 44,09 ±4,58 36,83 ±4,32 42,3 ± 12,80 р, _2 >0,05 Р2 .з > 0,05

CD4,% 27,00 ±5,05 28,36 ±2,57 24,7 ±4,40 Pi-2 >0,05 Р2 -з > 0,05

CDS,"А 25,00 ±4,14 21,36 ±2,20 17,7 ±3,80 PI-2 >0,05 Рз-1 >0,05

CD4/S 1,05 ±0,04 1,33 ±0,12 1,43 ±0,10 Pi ^2 >0,05 Рг-з >0,05

CD 16,% •17,36 ±1,56 12,16 ±1,60 9,3 ± 1,80 Pi-2 >0,05 Р2 -з > 0,05

CD25,% 10,20 ±2,24 13,66 ±1,40 10,7 ±1,70 Pi-2 >0,05 Рз о > 0,05

CD56,% 15,27 ±1,97 12,83 ± 1,37 15,3 ±1,80 Pi-г >0,05 Р2-з>0,05

CD95,% 16,00 ±1,69 17,72 ±2,84 12,0 ±5,00 PI-2 >0,05 P2.3 > 0,05

HLA-DR, % 14,72 ±2,17 17,00 ±2,25 13,7 ± 1,20 Pi-г <0,05 P2-3 <0,05

ЦИК, усл. ед. 59,46 ±6,86 111,00 ±16,59 62,0 ± 5,10 Pi-2 >0,05 Р2-з= 0,05

Примечание к таблицам №5 - 7: Р1-2 - статистическая достоверность различий между группами беременных с контролируемым и неконтролируемым течением БЛ

Р2-э - статистическая достоверность различий между группой беременных с неконтролируемым течением БА и контрольной группой

р 1_з - статистическая достоверность различий между группой беременных с контролируемым течением БЛ и контрольной группой.

Во втором триместре беременности контролируемое течение БА сопровождалась уменьшением абсолютного количества моноцитов периферической крови, повышением активности и индекса индуцированного HCT-теста. При неконтролируемом течении БА, относительно контрольной группы, выявлено увеличение количества лейкоцитов и эозинофилов периферической крови, которые являются одними из наиболее агрессивных эффекторных клеток (Захарова И.А., 2009), повышение уровня активационных клеток (HLA-DR.) и уровня ЦИК, увеличение активности нейтрофилов в спонтанном и индуцированном НСТ-тссте. Иммунологические показатели беременных с

неконтролируемым течением БА отличались от аналогичных показателей крови беременных с контролируемой астмой увеличением количества лейкоцитов, активационных клеток (НЬЛ-БЯ) и высоким уровнем ЦИК (табл.6).

Таблица 6. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА во втором триместре беременности

Показатель, единицы измерения Больные бронхиальной астмой Контрольная группа, п = 10 Р

Контролируемое течение БА, п = 21 Неконтролируемое течение БА, п = 17

Лейкоциты, х109/л 7,4 ±0,40 9,68 ±0,77 7,59 ±0,62 р,_,< 0,05 Р2-З = 0,05

Эозинофилы, % 2,57 ±0,52 3,50 ± 1,05 1,80 ±0,57 р,_2 >0,05 Р2-з <0,05

Палочкоядерные нейтрофилы, % 3,31 ±1,19 3,87 ±0,79 3,90 ±1,16 Р1~2>0,05 р2-з >0,05

Моноциты, % 6,87 ±0,81 7,10 ±0,92 7,00 ± 0,62 Р1-2>0,05 Р2-з >0,05

Абсолютное содержание Моноцитов, х109/л 0,54 ± 0,09 0,66 ± 1,10 0,72 ± 0,10 Р1-2 < 0,05 Рг-з <0,05 Р1_з < 0,05

Лимфоциты, % 19,73 ±1,78 16,18 ± 1,50 19,20 ±2,04 Риз >0,05 Р2_з >0,05

Нейтрофилы, % 70,70 ±2,05 73,43 ± 1,87 68,2 ±2,90 Р1_2 > 0,05 Рз.з > 0,05

СОЗ % 39,56 ±3,57 36,35 ± 2,64 39,2 ±3,70 р, .2 > 0,05 р2-з >0,05

СБ4% 26,37 ±2,49 25,82 ±2,58 28,2 ±4,20 Р1_2 > 0,05 Р2-1 >0,05

СШ% 19,41 ±1,40 19,93 ± 1,53 20,4 ±2,40 Р, _2 >0,05 Рг-з >0,05

пьл-оа% 13,4 ±1,24 17,35 ± 1,39 13,00 ± 1,35 Р1-2<0,05 Р2-З<0,05

ЦИК, усл. ед. 56,22 ±5,80 91,46 ±10,10 68,1 ± 11,30 Р1-2< 0,05 Рг-з <0,05

НСТ-тест ней-трофилов спонтанный Активность, % 23,94 ±3,16 29,43 ±4,19 19,5 ±3,40 Р1-2 >0,05 Рг-з <0,05

Индекс, усл. ед. 0,3 5 ±0,05 0,43 зг 0,05 0,28 ± 0,06 Р1 -2 > 0,05 Р2.з >0,05

НСТ-тест ней-трофилов индуцированный Активность,% 40,72 ± 2,32 35,00 ±3,38 24,7 ±3,60 рю < 0,005 Рг-з < 0>05

Индекс, усл. ед. 0,53 ±0,05 0,65 ±0,05 0,35 ± 0,05 р,.з< 0,001 Рг-з < 0,05

Иммунологические показатели беременных с контролируемым течением БА в третьем триместре характеризовались увеличением относительного и абсолютного количества моноцитов периферической крови. Неконтролируемое течение заболевания относительно группы контроля сопровождалось повышением количества лейкоцитов, моноцитов периферической крови и вы-

соким уровнем ЦИК. Относительно иммунологических показателей периферической крови беременных с контролируемым течением заболевания обнаружено повышение количества лейкоцитов, СЭ25+ и снижение СБ8+, которое по данным Б.Е.Дворчик (2009) и И.А.Захаровой (2010), является маркером фазы обострения заболевания, и повышение активности нейтрофилов в индуцированном НСТ-тесте, увеличение количества ЦИК (табл. 7).

Таблица 7. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА в третьем триместре беременности

Показатель, единицы измерения Больные бронхиальной астмой Контрольная группа, п= 10 Р

Контролируемое течение БА, п=16 Неконтролируемое течение БА, п= 11

Лейкоциты, х109/л 7,52 ±0,73 9,52 ±0,94 7,38 ± 1,02 Pi-2<0,05 Р2.3 < 0,05

Эозинофилы, % 2,72 ± 0,99 2,93 ±1,09 2,33 ±0,67 Pi-2 >0,05 Pj -з > 0,05

Палочкоядерные нейтрофилы, % 2,53 ±0,54 3,90 ± 0,75 1,83 ±1,05 Pi-2 >0,05 р2.з > 0,05

Сегментоядерные нейтрофилы, % 67,8 ± 2,30 69,36 ±2,02 69,5 ± 3,60 Pi-i >0,05 р2-з >0,05

Моноциты, % 8,64 ±0,90 8,63 ± 0,94 4,33 ±0,49 Pi-3<0,05 P2-3<0,01

Абсолютное содержание Моноцитов, хЮ'/л 0,64 ±0,08 0,87 ±0,15 0,31 ±0,05 Pi-з= 0,05 P2-3<0,01

Лимфоциты, % 15,36 ±1,78 18,13 ± 1,50 22,00 ±2,88 p,-2 >0,05 p2.3 > 0,05

Нейтрофилы, % 70,46 ± 2,37 73,27 ± 1,64 71,3 ±3,70 Pi _2 > 0,05 p2.3 >0,05

CD3,% 38,06 ±3,27 38,40 ±3,33 35,5 ±2,80 Pi-2 >0,05 P2.3 >0,05

CD4,% 29,40 ± 3,43 26,40 ± 1,47 27,8 ±3,70 p,-2 > 0,05 P2-3 >0,05

CD8,% 27,00 ±3,98 20,60 ± 1,40 26,0 ±3,20 P1-2 ^ 0,05 P2-3 >0,05

CD25,% 12,62 ±2,32 14,46 ±1,43 12,17 ±2,26 P1-2 < 0,05 Р2-3 >0,05

НСТ-тест нейтрофилов спонтанный Активность, % 25,86 ±2,73 25,36 ±4,01 22,3 ±6,00 Pi >0,05 P2.3 > 0,05

Индекс, усл. ед. 0,38 ± 0,06 0,36 ± 0,06 0,29 ± 0,08 Pl_2 >0,05 p2.3 >0,05

НСТ-тест нейтрофилов индуцированный Активность, % 41,6 ± 4,59 37,00 ±3,52 31,8 ±6,20 p.-2 <0,05 P2.3 > 0,05

Индекс, усл. ед. 0,61 ± 0,07 0,54 ± 0,04 0,41 ±0,08 p,-2 >0,05 P2-3 >0,05

Таким образом, иммунологические показатели периферической крови беременных с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы, характеризуются разной степенью активности воспалительной реакции, более выраженной при неконтролируемом течении заболевания. Ранее нами уже было установлено, что гормоны и белки фетоплацентарного комплекса также оказывают влияние на течение заболевания и, учитывая полученные результаты исследований другими авторами in vitro и на животных (Дворчнк Е.Е., 2009; Некрасова И.В., 2010; Olinescu A., Levenet I., 2001), нам представляется интересным изучить влияние гормонов и белков беременности на иммунологические показатели у беременных с БА.

Было обнаружено, что иммунологические показатели периферической крови беременных с бронхиальной астмой, имеющих низкий уровень прогестерона в нервом триместре, характеризуются снижением уровня CD 16+ и CD56+ лимфоцитов (табл.8).

Таблица 8. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА при пониженном и нормальном уровнях прогестерона в первом триместре

Показатель, единицы измерения Уровень прогестерона Уровень прогестерона

ниже нормы, n = 13 в пределах нормы, п = 17

CD3,% 43,8 ±13,10 40,8 ± 2,50 >0,05

CD4,% 23,5 ±4,60 29,2 ± 2,70 >0,05

CD8,% 20,8 ± 1,80 23,2 ±2,60 >0,05

CD16,% 11,0 ±1,90 16,9 ± 1,40 <0,05

CD56,% 9,50 ±0,87 15,92 ± 1,55 <0,05

CD9 5,% 18,5 ±2,20 12,8 ± 3,20 >0,05

HLA-DR,% 16,2 ±1,90 13,3 ±2,60 >0,05

CD20,% 16,3 ±5,90 16,4 ±1,80 >0,05

CD25,% 12,33 ± 1,83 9,00 ± 2,65 >0,05

Иммунологические показатели периферической крови беременных с высоким уровнем свободного эстриола в первом триместре сопровождались повышением уровня активационных клеток (СЭ25+) и увеличением количества ЦИК (табл. 9).

Таблица 9. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА при повышенном и нормальном уровнях свободного эстриола в первом триместре беременности

Показатель, единицы измерения Уровень эстриола выше нормы, п = 11 Уровень эстриола в пределах нормы, п = 19 Р

CD3,% 39,5 ±4,10 43,3 ± 5,30 >0,05

CD4,% 27,3 ±3,00 28,5 ±3,90 >0,05

CD 8,% 20,3 ± 2,00 25,3 ± 3,60 >0,05

CD95,% 19,75 ±3,14 14,78 ±2,15 >0,05

CD20,% 15,63 ±2,83 17,00 ±2,62 >0,05

CD25,% 15,13 ±1,55 7,88 ± 1,96 <0,05

HLA-DR,% 18,13 ±2,55 13,22 ±1,77 >0,05

ЦИК,усл. ед. 98,8 ± 15,20 59,0 ± 7,60 <0,05

Иммунологические показатели периферической крови беременных с низким уровнем прогестерона во втором триместре характеризовались увеличением количества лейкоцитов, моноцитов и снижением количества лимфоцитов периферической крови. Исследование гуморального звена иммунитета выявило высокий уровень ЦИК (табл.10).

Таблица 10. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА при пониженном и нормальном уровнях прогестерона во втором триместре

Показатель, единицы измерения Уровень прогестерона ниже нормы, п= 18 Уровень прогестерона в пределах нормы, п = 20 Р

Лейкоциты, хЮ'/л 9,29± 0,70 7,55 ± 0,51 = 0,05

Эозинофилы, % 3,29 ±0,82 2,72 ± 0,77 >0,05

Палочкоядерные нейтрофилы, % 4,22 ±1,19 2,88 ± 0,86 >0,05

Сегмекгоядерные нейтрофилы, % 69,6 ±2,10 66,9 ±2,60 >0,05

Моноциты, % 7,83 ± 0,93 6,12 ±0,79 >0,05

Моноциты, хЮ'/л 0,73 ±0,10 0,46 ±0,09 <0,05

Лимфоциты, % 15,67 ±1,29 20,71 ± 1,93 <0,05

лимфоцитоы, х10*/л 1,32 ±0,11 1,53 ±0,22 >0,05

Нейтрофилы, % 73,8 ± 1,60 69,9 ±2,40 >0,05

ЦИК, усл. ед. 82,3 ± 9,10 61,6 ±8,10 <0,05

У беременных с высоким уровнем свободного эстриола сыворотки крови во втором триместре беременности зафиксировано повышение количества ЦИК. Иммунологические показатели периферической крови беременных с низким уровнем альфафетопротеина, характеризовались увеличением количества сегментоядерных нейтрофилов и высоким уровнем клеток адгезии (СБ11Ь), повышением уровня ЦИК, ^Ми снижением уровня ^ О (табл.11).

Таблица 11. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА при пониженном и нормальном уровнях АФП во втором триместре

Показатель, Уровень АФП Уровень АФП

единицы измерения ниже нормы, п = 9 в пределах нормы, п = 28

Лейкоциты,хЮ'/л 9,63 ± 1,02 8.34 ±0,50 > 0,05

Эозинофилы, % 3,06 ±0,61 2,67 ± 1,67 >0,05

Палочкоядерные >0,05

нейтрофилы, % 3,90 ±0,81 1,33 ±0,88

Сегментоядериые нейтрофилы, % 77,0 ± 5,51 67,10 ± 1,69 = 0,05

Моноциты, % 7,33 ±3,38 7,13 ±0,62 >0,05

Лимфоциты, % 11,67 ± 3,84 18,58 ±1,27 >0,05

Нейтрофилы, % 78,3 ± 6,20 71,34± 1,44 >0,05

ЦИК, усл. ед. 95,5 ± 5,50 71,13 ±6,83 <0,05

СН50, усл.ед. 68,2 ±8,30 57,98 ± 1,50 >0,05

ИГА, г/л 2,04 ± 0,59 1,58 ±0,12 >0,05

ИГМ, г/л 2,32 ± 0,87 1,28 ± 0,07 <0,05

ИГО, г/л 6,76 ±2,32 9,84 ± 0,39 <0,05

Иммунологические показатели периферической крови беременных с БА, имеющих низкий уровень прогестерона в третьем триместре, характеризовались увеличением количества лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, абсолютного содержания моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови. По данным C.B. Ширшева (2009), падение концентрации прогестерона в сыворотке крови приводит к повышению секреции нейтрофилами хемокинов, таких как IL-8, который одновременно активирует дегрануляцию этих клеток с выбросом биологически активных веществ и повреждением окружающих тканей (Ширшев C.B., 2009). Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов показало снижение уровня CD4+ и CD8+, что, по мнению многих исследователей, является иммунологическим признаком обострения бронхиальной астмы (Захарова И.А., 2009; Ширшев C.B., 2009; Schatz M., 2006). При анализе функциональной активности нейтрофилов периферической крови выявлено снижение активности и интенсивности фагоцитоза (табл.12).

Таблица 12. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА при пониженном и нормальном уровнях прогестерона в третьем триместре

Показатель, единицы измерения Уровень прогестерона ниже нормы, п = 9 Уровень прогестерона в пределах нормы, п= 18 Р

Лейкоциты, хЮ^/л 11,45 ±1,11 7,58 ±0,59 <0,05

Эозинофилы, % 3,17 ±1,66 2,74 ±0,90 >0,05

Палочкоядерные нейтрофшш, % 5,67 ±0,61 2,32 ±0,47 <0,05

Сегментоядерные нейтрофилы, % 65,7 ±1,90 68,7 ±1,90 >0,05

Моноциты, % 9,00 ± 1,06 8,61 ±0,83 >0,05

Моноциггоы, х10"/л 1,09 ±0,22 0,65 ±0,08 <0,05

Лимфоциты, % 16,50 ± 1,61 17,68 ±1,39 >0,05

Лимфоцитоы, х10*/л 1,86 ± 0,21 1,29 ±0,13 <0,05

Нейтрофилы, % 71,3 ± 1,40 71,1 ±2,00 >0,05

Нейтрофилоы, xlOYiT 8,02 ± 0,76 5,40 ± 0,51 <0,05

CD3,% 41,2 ±3,50 37,3 ± 2,90 >0,05

CD4,% 25,8 ± 1,60 35,0 ±3,90 <0,05

CD8,% 21,1 ± 1,70 32,2 ±5,10 <0,05

Фагоцитоз ней-трофилов Активность, % 38,5 ± 2,80 47,8 ± 2,80 = 0,05

Интенсивность, усл.ед 0,99 ±0,11 1,30 ±0,09 = 0,05

Изучение иммунологических показателей крови беременных с БА, имеющих повышенный уровень свободного эстриола крови в третьем триместре, выявило повышение количества лейкоцитов, палочкоядерных нейтро-филов, абсолютного содержания моноцитов, достоверно высокий уровень ЦИК (табл.13).

Таблица 13. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА при повышенном и нормальном уровнях свободного эстриола в третьем триместре беременности

Показатель, Уровень эстриола Уровень эстриола в пределах нормы и ниже, п = 18

единицы измерения выше нормы, п = 9 P

Лейкоциты, х107л 11,02 ±1,38 7,72 ±0,59 <0,05

Эозинофилы, % 4,17 ±1,58 2,42 ±0,89 >0,05

Палочкоядерные нейтрофилы, % 4,83 ± 0,98 2,58 ± 0,50 <0,05

Сегментоядерные нейтрофилы, % 68,6 ±1,90 66,2 ±2,10 >0,05

Моноциты, % 9,17 ±0,95 8,56 ± 0,84 >0,05

Моноцитоы, х10а/л 1,07 ±0,23 0,66 ±0,08 <0,05

Лимфоциты, % 15,83 ±1,54 17,89 ±1,38 >0,05

Нейтрофилы, % 71,0 ±1,30 71,2± 2,0 >0,05

ЦИК, усл. ед. 86,2 ± 18,20 69,4 ± 10,00 <0,05

Таким образом, в каждом триместре беременности были выявлены изменения иммунологических показателей периферической крови беременных с бронхиальной астмой, связанных с изменением уровней гормонов и белков беременности.

ВЫВОДЫ

1. Бронхиальная астма при беременности в 35 случаях из 86 (40%) имеет неконтролируемое течение и сопровождается одышкой смешанного характера, ежедневными приступами удушья, появлением ночных приступов (1-2 раза в нед.), при проведении спирометрии - снижением ОФВ] до 65%.

2. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы в первом триместре беременности сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола сыворотки крови, во втором триместре -снижением уровня прогестерона и альфафетопротеина, повышением уровня свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола сыворотки крови. У беременных плодом женского пола бронхиальная астма в 76% имеет неконтролируемое течение.

3. В первом триместре беременности при контролируемом течении бронхиальной астмы не отмечено изменений иммунологических показателей, при неконтролируемом течении астмы происходит увеличение числа активаци-онных клеток (НЬА-ОЯ), повышение уровня ЦИК.

4. Во втором триместре контролируемое течение бронхиальной астмы у беременных женщин характеризуется уменьшением абсолютного количества моноцитов периферической крови, повышением активности нейтрофилов в индуцированном НСТ-тесте. Неконтролируемое течение астмы дополнительно сопровождается значимым увеличением количества лейкоцитов и эо-зинофилов, НЬА-БЯ клеток периферической крови с повышением уровня ЦИК и повышением активности нейтрофилов в спонтанном и индуцированном НСТ-тесте.

5. В третьем триместре контролируемое течение бронхиальной астмы у беременных женщин характеризуется увеличением количества моноцитов периферической крови. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы сопровождается увеличением числа лейкоцитов, моноцитов, СБ25+ лимфоцитов и повышением уровня ЦИК периферической крови, снижением уровня СБ8+лимфоцитов.

6. При снижении уровня прогестерона в сыворотке крови женщин с бронхиальной астмой в первом триместре беременности происходит уменьшение числа СБ 16+ и С056+ клеток, во втором триместре - повышение количества лейкоцитов, моноцитов, уровня ЦИК и снижение числа лимфоцитов, в третьем триместре - увеличение числа лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов, сегменто- и палочкоядерных нейтрофилов, снижение числа С04+, СБ8+ лимфоцитов и фагоцитарной активности нейтрофилов.

7. При повышении уровня свободного эстриола в сыворотке крови женщин с бронхиальной астмой в первом триместре беременности происходит увеличение количества С025+ клеток и уровня ЦИК, во втором триместре -

увеличение уровня ЦИК, в третьем триместре - повышение количества лейкоцитов, моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, уровня ЦИК и снижение фагоцитарной функции нейтрофилов.

8. Снижение концентрации альфафетопротеина в сыворотке крови женщин с бронхиальной астмой во втором триместре беременности сопровождается увеличением содержания CD11Ь, ЦИК, Ig М и уменьшением уровня Ig G.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с бронхиальной астмой должны наблюдаться акушером - гинекологом с консультацией аллергологом-иммунологом (пульмонологом) один раза в три месяца.

2. Всем беременным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение дополнительного обследования: в первом триместре - определение уровней прогестерона и свободного эстриола на сроке 12 нед., во втором триместре - уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина на сроке 16-18 нед., в третьем триместре - уровней прогестерона и свободного эстриола на сроке 32 нед.

Ъ. Беременным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение иммунологического обследования с определением количества CD16+, CD56+, CD25+, HLA-DR+ клеток и уровня ЦИК - в первом триместре; количества лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, HLA-DR+ клеток, иммуноглобулинов М и G, уровня ЦИК, функциональной активности нейтрофилов по НСТ-тесту - во втором; количества лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, CD4+, CD8+, CD25+ лимфоцитов, и уровня ЦИК функциональной активности нейтрофилов по НСТ-тесту - в третьем триместре. 4. При выявлении женского пола плода женщине рекомендована дополнительная консультация аллерголога-иммунолога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Телешева, Л.Ф Течение бронхиальной астмы во время беременности / Л.Ф. Телешева, Г.Л. Игнатова, H.A. Студнева, К.В. Никушкина, H.H. Абрамова, М.Л. Пинелис //Актуальные вопросы практической и теоретической медицины, сб. науч.-практ. раб. врачей клиники и ученых Челябинской мед. акад., посвящ. 60-летаю клиники Челябинской гос. мед. акад. -Челябинск, 2007. - Выпуск 3. - С. 133-134.

2. Студнева, H.A. Изменение соотношения половых гормонов у женщин с бронхиальной астмой в период беременности / H.A. Студнева, Л.Ф. Телешева // Вестник Уральской медицинской академической науки. Екатеринбург. - 2009. - № 2. -1(24). С. 159-161.

3. Студнева, H.A. Изменение соотношения уровня свободного эстриола и прогестерона как фактор риска неконтролируемого течения бронхиальной астмы у женщин в период беременности / H.A. Студнева, Л.Ф. Телешева //

Оптимизация высшего медицинского и фармацевтического образования: менеджмент качества и инновации: материалы первой науч.-практ. конф. -Челябинск, 2010.-С. 114-117.

4. Студнева, H.A. Влияние прогестерона, свободного эстриола на иммунологические показатели у женщин с бронхиальной астмой в период гестации / H.A. Студнева, Л.Ф. Телешева // Вестник ЮжноУральского государственного университета. Челябинск. - 2010. -№6(182). - Вып. 22. - С 100-104.

5. Игнатова, Г.Л. Контроль течения бронхиальной астмы во время беременности / Г.Л. Игнатова, H.A. Студнева // Вестник академии российских энциклопедий. - Челябинск. - 2010. - № 1(35). - С.48-52.

6. Студнева, H.A. Особенности течения бронхиальной астмы у беременных / H.A. Студнева // Вестник академии российских энциклопедий. - Челябинск. - 2010. - № 1(35). - С.64-67.

СТУДНЕВА Наталья Александровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БЕРЕМЕННЫХ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология 14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2010

Подписано в печать 23.04. 2010. Формат 60x84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,1. Уч-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 877.

Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per. № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г. Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф. 203

Актуальность исследования

Бронхиальная астма (БА) представляет собой серьезное заболевание легких, претендующее стать в третьем тысячелетии одним из основных по частоте возникновения после сердечнососудистой патологии (Прямкова Ю.В., 2002; Логутова JI.C. и др., 2004J. Астма является серьезной проблемой для здравоохранения во многих странах мира, поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер и подчас приводит к летальному исходу (Либман О.Л. и др., 2006). Глобальному распространению БА способствует развитие цивилизации, накопление токсических продуктов производства и жизнедеятельности человека, возрастающая антигенная нагрузка и генетические аберрации (Линцов А.Е., 2001; Leung D.Y., 1999; Tittanen P. et al., 1999; Schirakawa T. et al., 2000). Социально - экономическое значение, которое придается этому заболеванию, было подчеркнуто тем, что 7 мая 2002г. Международное медицинское сообщество объявило Всемирным днем астмы (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006; Schirakawa Т. et al., 2000). Бронхиальная астма дебютирует преимущественно в молодом возрасте, этим объясняется ее высокая частота распространения среди женщин репродуктивного возраста (Купаев В.И., 2004; Lui S., et al., 2002). В России ежегодно рожают 15-60 тыс. женщин, страдающих бронхиальной астмой (Логутова Л.С. и др., 2004; Приходько О.Б., 2005). Именно наличие аллергического заболевания у матери в большей степени является значимым фактором риска развития БА у ребенка (Bergman R.L., et al., 1998), что в будущем приведет к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой по всему миру и в России. Так, по данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ распространенность БА в России всего лишь за 4-летний период с 1991 по 1994г. возросла на 32,3%, а с 1998 по 2002гг. отмечается дальнейший рост этого показателя еще на 28,2% (Чучалин А.Г., 2007). По данным Управления здравоохранения администрации г.Челябинска уровень общей заболеваемости бронхиальной астмой по городу Челябинску составляет 13,93 на 1000 населения, что на 69,3% превышает уровень заболеваемости по Российской Федерации (8,23/ тыс. нас.). За последние 5 лет заболеваемость увеличилась на 22,8% (в 2005г. было 11,34/ тыс. нас.), уровень первичной заболеваемости составил 0,64 на 1000 населения.

Беременность вызывает изменения во всех органах и системах женского организма, что приводит к сохранению плода и последующим родам через естественные родовые пути. Меняется гормональный и иммунный профиль. Беременность является «иммунологическим феноменом», при котором иммунные реакции матери претерпевают серьезные изменения, которые обеспечивают не только фетопротекцию, но и фетостимуляцию, а также уровень иммунореактивности организма самой матери, достаточной для ее эффективной защиты (Некрасова И.В., 2010; Mowbray J.F. et al., 1995; Das С. et al., 2001). По мнению ряда авторов, большинство изменений вентиляции легких во время беременности вызваны гормональными сдвигами (Архипов В.В. и др., 2002; Федосеев Г.Б. и др., 2006). Доказано, что эстрогены обладают бронхоконстрикторным эффектом, а прогестерон - бронходилятирующим (Шехтман М.М. и др., 2002; Schirakawa Т., 2002). До сих пор выявленные иммунологические, генетические и эндокринные детерминированные признаки беременности не были тщательно осмыслены, сложные патогенетические связи между репродуктивной системой и дыхательной системой женского организма при беременности и БА изучены недостаточно (Ефанов А.А.и др., 2004; Либман O.JI. и др., 2006). Существующие точки зрения на патогенетические механизмы взаимного отягощения физиологического процесса (беременность) и патологического состояния (БА) часто противоречивы, что само по себе требует дополнительного изучения с применением современных методов исследования (Купаев В.И., 2003; Garagulya G., 2005; Schatz М., 2006). Следует отметить, что БА относится к заболеваниям, характер которых меняется во время беременности, и, несмотря на большое количество работ, посвященных изучению бронхиальной астмы, нет четких представлений о процессах в организме беременной женщины, определяющих исход заболевания и беременности. В этой связи актуальными остаются вопросы о причине и механизмах изменений течения БА во время беременности, а также прогнозе течения БА во время последующих беременностей. Известно, что плохо контролируемая БА может оказать нежелательное влияние на плод, приводя к повышению перинатальной смертности, увеличению риска преждевременных родов и низкому весу ребенка при рождении и другим осложнениям со стороны матери и плода, и чем тяжелее протекает БА, тем выше риск развития осложнений не только у матери, но и у плода (Распопина Н.А., 2004; Белевский А.С. и др., 2008; Schatz М., 2006).

В связи с тем, что в клинической практике довольно сложно предсказать, какую именно женщину ожидает ухудшение течения БА во время беременности, особый интерес вызывает выявление факторов риска утяжеления бронхиальной астмы на фоне беременности, прогноз течения заболевания при последующих беременностях, профилактика осложнений со стороны матери и плода, вызванных неконтролируемым течением астмы и возможные пути коррекции, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - выявить клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы у женщин в период беременности в зависимости от уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Определить клинические особенности течения бронхиальной астмы у женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности при измененных уровнях прогестерона, свободного эстриола и а-фетопротеина.

2. Изучить иммунологические показатели периферической крови у женщин с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы в первом, втором и третьем триместрах беременности.

3. Оценить иммунологические показатели периферической крови у женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности в зависимости от уровней прогестерона, свободного эстриола и а-фетопротеина.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование беременных женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности.

Установлено, что бронхиальная астма в 40% случаев имеет неконтролируемое течение.

- Впервые установлено, что неконтролируемое течение бронхиальной астмы в первом триместре беременности сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола в сыворотке крови, во втором триместре - снижением уровня прогестерона и а-фетопротеина, повышением уровня свободного эстриола, в третьем -снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола в сыворотке крови. У беременных плодом женского пола бронхиальная астма в 76% случаев имеет неконтролируемое течение.

- Впервые дана оценка иммунологических показателей при контролируемом и неконтролируемом течении бронхиальной астмы у женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности.

- Впервые установлено влияние измененных уровней прогестерона, свободного эстриола и а-фетопротеина на иммунологические показатели периферической крови женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении представления о влиянии меняющегося гормонального фона на клиническое течение бронхиальной астмы и иммунологические показатели периферической крови беременных женщин.

В практическом плане значимость работы состоит в выявлении вероятных факторов неконтролируемого течения бронхиальной астмы в первом, втором и третьем триместрах беременности, что имеет большое значение для прогнозирования и разработки мероприятий по коррекции лечения бронхиальной астмы и пролонгированию беременности.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения аллергологии и иммунологии Клиники и НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, учебный процесс кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава.

Апробация диссертации. Результаты исследований, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на городской конференции по избранным вопросам пульмонологии (г.Челябинск, 2008г.), городской конференции, посвященной актуальным вопросам аллергологии и пульмонологии (г.Челябинск, 2010г.). Апробация работы состоялась на расширенном заседании НИИ иммунологии, кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 научных работах, из них 2 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

выводы

1. Бронхиальная астма у женщин при беременности в 35 случаях из 86 (40%) имеет неконтролируемое течение и сопровождается одышкой смешанного характера, ежедневными приступами удушья, появлением ночных приступов (1-2 раза в нед), при проведении спирометрии — снижением ОФВ! до 65%.

2. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы у женщин в первом триместре беременности сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола сыворотки крови, во втором триместре - снижением уровня прогестерона и а-фетопротеина, повышением уровня свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и повышением уровня свободного эстриола сыворотки крови. У женщин, беременных плодом женского пола бронхиальная астма в 76% имеет неконтролируемое течение.

3. В первом триместре беременности при контролируемом течении бронхиальной астмы у женщин не отмечено изменений иммунологических показателей, при неконтролируемом течении астмы происходит увеличение числа активационных клеток (HLA-DR), повышение уровня ЦИК.

4. Во втором триместре контролируемое течение бронхиальной астмы у беременных женщин характеризуется уменьшением абсолютного количества моноцитов периферической крови, повышением активности нейтрофилов в индуцированном НСТ-тесте. Неконтролируемое течение астмы дополнительно сопровождается значимым увеличением количества лейкоцитов и эозинофилов, HLA-DR клеток периферической крови с повышением уровня ЦИК и повышением активности нейтрофилов в спонтанном и индуцированном НСТ-тесте.

5. В третьем триместре контролируемое течение бронхиальной астмы у беременных женщин характеризуется увеличением количества моноцитов периферической крови. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы сопровождается увеличением числа лейкоцитов, моноцитов, CD25+ лимфоцитов и повышением уровня ЦИК периферической крови, снижением уровня СБ8+лимфоцитов.

6. При снижении уровня прогестерона в сыворотке крови женщин с бронхиальной астмой в первом триместре беременности происходит уменьшение числа CD 16+ и CD56+ клеток, во втором триместре — повышение количества лейкоцитов, моноцитов, уровня ЦИК и снижение числа лимфоцитов, в третьем триместре - увеличение числа лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов, сегменто- и палочкоядерных нейтрофилов, снижение числа CD4+, CD8+ лимфоцитов и фагоцитарной активности нейтрофилов.

7. При повышении уровня свободного эстриола в сыворотке крови женщин с бронхиальной астмой в первом триместре беременности происходит увеличение количества CD25+ клеток и уровня ЦИК, во втором триместре — увеличение уровня ЦИК, в третьем триместре — повышение количества лейкоцитов, моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, уровня ЦИК и снижение фагоцитарной функции нейтрофилов.

8. Снижение концентрации а-фетопротеина в сыворотке крови женщин с бронхиальной астмой во втором триместре беременности сопровождается увеличением содержания CD1 lb, ЦИК, Ig М и уменьшением уровня Ig G.

Практические рекомендации

1. Беременные с бронхиальной астмой должны наблюдаться акушером — гинекологом с консультацией аллергологом-иммунологом (пульмонологом) один раза в три месяца.

2. Всем беременным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение дополнительного обследования: в первом триместре — определение уровней прогестерона и свободного эстриола на сроке 12 нед., во втором триместре - уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина на сроке 16 — 18 нед., в третьем триместре — уровней прогестерона и свободного эстриола на сроке 32 нед.

3. Беременным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение иммунологического обследования с определением количества CD 16+, CD56+, CD25+, 1ILA-DR+ клеток и уровня ЦИК - в первом триместре; количества лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, HLA-DR+ клеток, иммуноглобулинов М и G, уровня ЦИК, функциональной активности нейтрофилов по НСТ-тесту - во втором; количества лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, CD4+, CD+8, CD25+ лимфоцитов, и уровня ЦИК функциональной активности нейтрофилов по НСТ-тесту — в третьем триместре.

4. При выявлении женского пола плода женщине рекомендована дополнительная консультация аллерголога-иммунолога.