Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом у детей

ШПИТОНКОВА

ма правах рукописи УДК 616.832.21 - 002.1.-053.2-097

рГБ ОН

Ольга Викторовна 2 7

КЖШО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ С АНТИОШЮЛИТЩНШ СИНДРОМОМ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997

Работа выполнена в 1ЛДД им. И.М.Сеченова

Научные руководители:

- кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Т.К. PaCoi

- доктор медицинских наук, профессор Е.Л.Насонов

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор H.H. Кузьмина

- доктор медицински* наук, профессор H.A. Тюоин

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия лсстднплоиюго оораэования.

Защита состоится 1Q9V V. в чаг.ов

на заседании диссертационного совета Д 074.05.03 при ммл им. И.М.Сеченова по адресу : Москва, В.Пироговская ул. дои 19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ШЛ по адресу: Москва, Зубовская пл., д. 1.

Автореферат разослан

1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

С.М.Эрдес

СПИСОК СОМ'АИЕПИЙ аКЛ - антитела к 1сардиолипину

«Т-Л - антитела к фосфолипидам

А11Ф - антинуклеарный фактор

АРА - Американская ревматологическая ассоциация

AíO - антифосфолипидный синдром

ВА - солчаночний антикоагулянт

ЛПРВ- ложноположительная реакция Васоерыана

НС - нефротический синдром

ОП - оптическая плотность

ПА<К- первичный антифосфалипидпый синдром

РО - ревматоидный фактор

СКВ - системная красная волчанка

Ф VIII Аг антиген фактора фон Виллебрадда

О ¡'"¿ЛЯ • ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Сове[;юонствов;шие диагностики и лечения системной красной boj ки по-прежнему остается актуальным для педиатров-ревматологов. В леднее десятилетие большое внимание уделяется изучению СКВ, прот< сей с АТС. Основными клиническими проявлениями АФС являются: реци; рувдие тромбозы, спонтанные аборты, поражение центральной нервной темы, гематологические нарушения. (. Nilsson I.M., 1975, Hughes G.í 1986, Harris E.N.. 1987, Прудникова Л.3., 1986, Насонов E.Л., 1 Калашникова Л.А., 1988) Серологическими маркерами AÍC является rj aí'JI, к которым относят ВА, aKJI, антитела, определяющие ЛПРВ. В нас шее время установлено, что возможный спектр клинических проявле обусловленный гиперпродукцией аФЛ, значительно шире и включает се тое ливедо. феномен Рейно, легочную гипертензию, поражение клаг сердца и др. (Hughes G.R.V., 1993. Насонов Е.Л., 1993. Cerverí 1995)

Распространенность аФЛ и основные клинико-лабораторные при; AJC вироко изучаются у взрослых пациентов, ( Alarcon-Segovia D., 1 Love P.E., 1990. McNeil H.P., 1991 ). в то время как проблеме А педиатрической практике посвящено сравнительно мало исследований, дения о частоте аФЛ, клинических проявлениях АФС у детей немного ленны и чаще представлены в виде отдельных наблюдений ( Shergy Vi 1988, Ostuni P.A.. 1990, Ravelli A., 1993)

Между тем, изучение АОС представляется актуальным именно дегстой ревматологии, так как среди больных СКВ не менее 25Z дет

- я -

дебют заболевания сдвигается на все более ранние сроки (Нелеп Л.Л..1901)

Наиболее тяжелыми осложнениями A-IO считаются артериальные и ве нозние тромбозы. Анализ лгишых лит^ратури показал, что v взрослых са мнми частыми являются тромбозы вен тшшх конечностей, определяют;!-угрозу эмболии; мозговых и коронарных артерии, приводящие к развитие инсульта и инфаркта миокарда. (Ashersori R.A.. 1987, Levine S.R.. 1937, Fuster V., 1992, Bozolo E., 1995) Возрастает число больных, перенесших эти осложнения в молодом возрасте, i Hamster» A., 1986, Durban D.D.. 1992) Для заболевших в детстве риск увеличивается пропорционально дли тельности стероидной терапии, • вследствие сопутствующего'нарушения ли-пидного обмена. ( McGregor A.J., 1992) Подавляющее число больных СКВ -лица женского пола. Это группа риска по развитию акушерской патологии. Однако данный признак не попадает в поле зрения педиатра, что "сужает" набор основных диагностических критериев и увеличивает значение дополнительных - таких как поражение клапанов сердца, легочная гипертензия, :етчатое ливедо. В связи с этим возникает необходимость изучения до-юлнительннх критериев AäC у детей в качестве ванных диагностических. ]ризнаков синдрома.

Рецидивирующий, непредсказуемый характер течения А<К диктует не-х5ходимость динамического определения яОЛ и проведения профилактической антикоагулянтной терапии.

Таким образом, выявление детей с AiC, формирование групп риска по t

ДС позволит не только своевременно корригировать терапию, но и обес-ечит преемственность при дальнейшем наблюдении ребенка терапевтом-pea атологом. Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего иоследо-ания.

Цель работы.

Изучить клинике-иммунологические особенности системной краснс волчанки с антифосфолипидным синдромом у детей. Определить клиническс значение антител к кардиолипину'и антигена фактора фон Виллебранда щ

СКВ и ЛЯС у детей.

»

Задачи исследования.

1. Определить частоту обнаружения повышенного уровня aKJI у детей с С1

2. Изучить взаимосвязь между гиперпродукцией aKJI и клиническими проя! лениями АЗС.

3. Изучить клинические проявления А4С у детей с СКВ, их частоту и з; висимость от динамики аФЛ.

4. Изучить частоту повышения концентрации Ф VIII Аг у детей с СКВ, е: ассоциацию с клинико-лабораторными проявлениями СКВ и АЗС.

Научная новизна.

Впервые представлена клинико-иммунологическая характеристика А у достаточно больаюй группы детей с СКВ. Обнаружено, что у детей с А достоверно чаще встречаются тромботические осложнения, гемолитическ анемия и поражение клапанов сердца. Установлено, что, в отличие взрослых, развитие А5С у детей ассоциируется с высокой активност СКВ. На репрезентативной группе больных проведено исследование аКЛ динамике и обнаружена связь повышенного уровня аКЛ с активностью заб девания. Выявлена высокая частота увеличения концентрации Ф VIII Аг - гей с СКВ. Установлено, что наибольший уровень Ф VIII Аг наблюдал У ¿Ъльных с нефритом и АФС. Исследование уровня Ф VIII Аг в динаш

показало, что его концентрация у больных с СКВ снижатся незначительно, что позволяет рассматривать Ф VIII Аг как дополнительный признак активности СКВ.

Практическая ценность.

АЗС является частым осложнением СКВ у детей и встречается в 35.2Z случаев. Использование критериев D.Alarcon-Segovla (1992) позволило зыделить группу больных с "сомнительным" АТС, нуждающихся в динамическом определении аФЛ. Установлена корреляция повышенной концентрации чКЛ с активностью заболевания и возможность снижения уровня аКЛ в лирике. Важными дополнительными признаками АФС у детей с СКВ являются ;етчатое ливедо, легочная гипертензия, поражение центральной нервной системы

Внедрение в практику.

Методика определения антител к кардиолипину и антигена фактора юн Виллебранда используется в комплексном иммунологическом обследова-ши больных системной красной волчанкой в специализированном отделении линики детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на совместном аседании сотрудников кафедры' детских болезней, лаборатории иммунопа-ологии и коллагеновых заболеваний у детей, и сотрудников клиники етских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена НО /Зййзтраницах, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований ( 5 глав), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит таблиц, М рисунков, иллюстрирована клиническими примерами. Список литературы диссертации включает работ, из них ¿и отечественных и Зарубежных авторов.

Работа выполнена на кафедре детских болезней ММА им. И.М.Сеченова I зав. кафедрой - академик РАМН, профессор А.А.Баранов)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы.

Под нашим наблюдением в отделении коллагеновых заболеваний клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова в течение 1994-1996 гг находились 50 детей с системной красной волчанкой и 1 ребенок с ПАЮ в возрасте от б до 15 лет /средний возраст 12.3 ±2.1 г/, длительностью заболевания от 1 месяца до 5 лет. Среди больных было 45 девочек и 6 мальчиков / 7.5 : 1 /, что соответствует соотношению у взрослых больных.

Для верификации диагноза, активности и характера течения исполь-

зовали критерии В.Д.Насоновой /1972/ и критерии АРА /1982/. Для количественной оценки активности СКВ использовались индексы SLAM /Systemic Lupus Activity Measure/' íLiang M.H. с соавт., 1988) и SLEDAI /Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index/' (Bombardier С. с соавт., 1992)

Диагноз АФС устанавливался согласно критериям Hughes G.R.V. и E.N.Harris /1986/, в модификации Alarcon-Segovia D. /1992/

Согласно классификации D. Alarcon-Segovia, диагноз определенного АФС устанавливайся больным с 2 и более клиническими критериями и высоким уровнем аКЛ. Диагноз вероятного AÏC устанавливался больным с 1 клиническим критерием и высоким уровнем аКЛ или с 2 клиническими критериями и умеренным уровнем аКЛ. Диагноз сомнительного ASC устанавливался при наличии 2 клинических признаков и отрицательных серологических маркерах, или повышенном уровне аКЛ при отсутствии клинических признаков аЮ.

Для серологического подтверждения АФС использовали определение уровня аКЛ стандартизованным твердофазным иммуноферментным методом. АКЛ определяли всем детям при поступлении в клинику, а затем дважды в динамике: через 3 и 6-8 месяцев от момента первого обследования.

Группу контроля составили 30 детей без аутоиммунных заболеваний.

Для улучшения воспроизводимости и сопоставимости межлабораторных данных проводилась рекомендованная количественная оценка результатов определения аКЛ в международных единицах GPL и MPL соответственно для Ig G и Ig M с использованием эталонных стандартных сывороток. 1 GPL соответствует 1 мкг/мл Ig G аКЛ, 1 MPL - 1 мкг/'мл Ig M аКЛ, очищенных с помощью афинной хроматографии.

Средний уровень Ig G и Ig M аКЛ в группе контроля составил соответственно 4.0 + 2.8 ед. GPL и 7.4 + 3.8 ед. MPL / M +■ SD/ .

Для увеличения достоверности результатов определения аКЛ за ве; нюю границу нормы принята концентрация, превышающая среднее значе! этих показателей у доноров на 5 SD / М + 5SD/. Таким образом, верх) граница нормы для Ig G аКЛ / М 5 SD/ составила 18 GPL, для М < - 26 MPL.

Работа проведена в лаборатории клинической иммунологии КНЦ Pi авторы выражают особую благодарность с.н.с. Е.Н.Александровой за г мощь в работе.

Антиген фактора фон Виллебранда / Ф VIII Аг/ определяли тверд фазным иммуноферментным методом.

Средний уровень Ф VIII Аг в группе контроля составил 1.21 ¿ 0. IU/ml /М + SD /. Для увеличения достоверности результатов определе; Ф VIII Аг за верхнюю границу нормы принята концентрация, превышает; среднее значение этого показателя у доноров на 5 SD / М + 5 SD/. Та) образом верхняя граница для Ф VIII Аг составила 2.01 IU/ml.

Всем детям проводилось комплексное клиническое, лабораторное инструментальное обследование, принятое в клинике детских болез? ММА им. И.М.Сеченова.

Лабораторное обследование включало: проведение клинического и с охимического анализов крови, мочи на базе межклинической педиатрич« кой лаборатории ММА / зав. лабораторией - С.К.Лакина/. Иммунологичс кое обследование больных проводилось в межклинической иммунологичесь лаборатории ММА /зав. лаб. - Н.М.Кудряшова / и включало определен концентрации иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиф<] зии, титров антинуклеарного фактора / методом непрямой иммунофлюоре ценции/', уровня антител к нативной и денатурированной ДНК, общей ко* лементарной активности сыворотки по 50Z гемолизу. Исследование фунга. онального состояния свертывающей и противосвертывающей системы крс

_ о _

проводилось в межклинической коагулологической лаборатории.

Инструментальное обследование больных проводилось с помощью уль- , тразвукового.. рентгенологического, эндоскопического методов исследования. Ультразвуковое исследование детей проводилось аппаратами Sonoline фирмы Siemens /Германия/, Sim 700 CFTH challenge /' Италия/ на базе каб. УЗ-диагностики / зав. - к.м.н. А.Д.Пильх /' и "АЛ0КА-650" /Япония/ д.м.н. Делягиным В.М. При исследовании сердечно-сосудистой системы принималось во внимание наличие утолщения створок клапанов, регургита-нии I-II ст. при Доплер-ЭХО-КГ. Диагноз легочной гипертензии основывался на данных комплексного исследования - повышении давления в легочной артерии при Доплер-ЭХО-КГ и рентгенологических данных. Рентгенологическое обследование осуществлялось с помощью аппарата "Телевикс" /' Бельгия/ на базе рентгенологического кабинета клиники /' зав. каб. -Н.Н.Комаркова / Функциональные исследования сердечно-сосудистой системы / ЭКГ, ФКГ / проводились в отделении функциональной диагностики клиники / зав. - к.м.н. Л.А.Толстикова/ Для диагностики тромбоза глубоких вен голеней применялось УЗ-дуплексное сканирование обших бедренных и подколенных вен / лаб. функциональных методов исследования НЦХ РАМН , зав. - проф. Сандриков A.B. /'

Статистическую обработку данных проводили с использованием методов вариационной статистики, рекомендуемых для медико-биологических исследований, при помощи программы "Statgraphics" на ЭВМ IBM PC 2. Различия считались статистически значимыми при Р < 0.Ü5.

Клиническая характеристика больных.

При изучении анамнеза детей уделяли внимание поиску возможных провоцирующих СКВ факторов. При этом связь дебюта заболевания с чрез-

мерной инсоляцией выявлена у б / 11.7?. / детей, с перенесенной инфе: цией - у 5 / 9.82 / больных, переохлаждением - у 3 / 5.82/ больны: вакцинацией - у 1 / 1.9% /' больного. Б других случаях связать нача заболевания с каким-либо фактором не удавалось.

При анализе семейного анамнеза обратили внимание на аостаточ; высокую частоту ревматических заболеваний среди родственников, котор. составила - 27.5%.

Матери 24 детей / 47% / имели отягощенную беременность /' гесто: инфекционные заболевания, профессиональные вредности/. Оказалось да таточно высока доля перинатальной патологии - 63.3%. Треть всех дет! / 33.3%/ родились с внутриутробной гипотрофией. Асфиксию в родах пер' несли 23.5% детей. Почти столько же детей / 21.5% / продолжали набл! даться невропатологом вплоть до развития системного заболевания. Сре. указанных причин - перинатальная энцефалопатия, эписиндром, гидроц фально-гипертензионный синдром, фебрильные судороги, тики, энурез.

Очаги хронической инфекции обнаружены у 30 больных /' 58.8% /'. равной мере велика доля патологии ЛОР-органов и инфекции мочевыводяш, путей / 34.2% и 24.6% соответственно /'. Тубинфицированы 10 дет /19.6% /, персистирующая герпетическая инфекция выявлена у 8 больга /'15.6%- /, носители НВ-вирусной инфекции - 6 детей / 11,7% /. Доля д< тей, перенесших "детские" контагиозные инфекции составила 65.5%. Тре' детей / 29,4%/ перенесли подряд в короткие сроки более двух "детски: инфекций. Наиболее частыми были ветряная оспа / 45%/, краснуха /27.' /, реже корь, эпид. паротит, скарлатина /' по 7.8%/. Оперативным вмеш. тельствам подвергались 6 детей / 11,7%/. Травмы головы в анамнезе у детей. Аллергические реакции вшвлены у 44.7% детей. Семнадцать дет / 33,32/ проживают в экологически неблагоприятных районах.

■Течение заболевания было острым и подострым в 13% и 87% случа

соответственно. Волчаночный криз развился у у.ЗХ д<;тен, v Г:1.5£ больных отмечалась III ст. активности заболевания. v 4;;. п ст.. v .•yj.i?. ■ 1 ст. активности СКВ.

Частота клинических проявлений СКВ в исследуемой группе представлена в таблице

Таблица 1.

Частота клинических проявлений СКВ у обследованных детей.

Клинические синдромы п = 50 %

Поражение суставов 33 76

Поражение почек 34 68

Поражение кожи 34 68

Поражение сердца 32 64

Серозит

-перикардит 32 64

-плеврит 19 38

Поражение нервной системы 14 28

Гепатоспленомегалия 13 36

Лимфаденопатия 20 40

Миопатический синдром 2 4

Поражение почек является наиболее важным прогностическим признаком, во многом определяющим исход СКВ. Нефрит наблюдался у 68Х детей, у 17.2%. детей он протекал с нефротическим синдромом. У половины больных с нефротическим синдромом / 8Х/ массивная протеинурия /более 9 г/'сут/ сочеталась со скудным осадком мочи, не соответствующим степени

потери белка. Почечная недостаточность острого периода отмечалась у 14% детей. Хроническая почечная недостаточность развилась у 4% больных .

Поражение сердца наблюдалось в 64% случаев. Диффузный миокардит диагностирован у 62.6% детей, почти во всех случаях в сочетании с перикардитом. Эндокардит выявлен у 26% больных. У 12% детей отмечался кардиальный криз.

Поражение ЦНС в виде астено-невротического синдрома можно былс отметить почти у всех детей. Наиболее тяжелым проявлением нейролюпусг был менингоэнцефалит - у 14% больных. Реже встречались хорея - 6%, психические нарушения - 6%, эписиндром - 2%.

Мигрирующие артриты и артралгии наблюдались у 76% детей. Миолати-ческий синдром был у 4% больных.

Заинтересованность органов макрофагальной системы в виде лимфаде-нопатии и гепатоспленомегалии обнаруживали до 40% больных.

Кожный синдром наблюдался у 68% детей и проявлялся дерматитом i виде "бабочки", полиморфной сыпью, нередко с геморрагическим компонентом. Признаки кожного васкулита с развитием некрозов кожи были у 8' детей.

Все дети получали лечение по общепринятым схемам, включающим пер-оральный прием кортикостероидов, цитостатиков, интермиттируюшую пульс-терапию цитостатиками, при показаниях - синхронную терапию.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Антитела к кардиолипину у больных с СКВ.

Повышение уровня Ie G аКЛ более 18.0 GPL выявлено у 18 больны: /35.2%/. Высокий уровень I? G аКЛ / более 65 GPL/ имели 4 больны:

/7.8%/, умеренный / 30 - 65 GPL / - 12 детей /24?./, низкий /' 18-30 GPL/-только 2 ребенка /'3.9%/'.

Повышение уровня hj М аКЛ более 26.0 MPL наблюдалось v 14 детей /27.4'/./. Высокий уровень М аКЛ / более 45 MPL /' был у б детей /'11.7%/. умеренный /' 35-45 MFL/' • у 3 детей /'5.8%/', низкий /' 26-35 MPL/' - у 5 больных /' у.8%/.

У 11 детей /21.5%/ в сыворотках обнаруживались оба изотипа аКЛ. У 8 больных /15.6%/' в сыворотках были обнаружены только Ie G аКЛ. Изолированное повышение ig М аКЛ в сыворотке наблюдалось только у 1 ребенка /1.93%/

В зависимости от результатов определения аКЛ в сыворотке больные были разделены на 2 группы: с повышенным и нормальным уровнем аКЛ.

Как видно из таблицы 2, с повышенным уровнем aKJI ассоциировались

тоомбозы. гемолитическая анемия и пооажение клапанов сеодца.

'2-

Тромбоиитопения / менее 100 х 10 /' л /' встречалась у 27.7% детей с аКЛ и у 21.2% больных без аКЛ. Достоверных различий по этому признаку между двумя группами больных не выявлено. /Р>0.05/ Можно предположить, что это связано со сроками обследования больных. Больные, позитивные по аКЛ, имели тромбоиитопению в момент обследования на аКЛ. Больные, негативные по аКЛ, имели тромбоцитопению в анамнезе. Исследования уровня аКЛ и числа тромбоцитов в динамике показали, что через 3 месяца оба показателя нормализуются.

Частота неврологических проявлений у больных с AiC, ассоциирующихся с гиперпродукцией аКЛ, составила 27.7%.

Сетчатое ливедо чаще встречалось у больных с аКЛ, и эти различия приближались к статистически достоверным. /Р = 0.07/

Легочная гипертензия чаще встречалась у больных с аКЛ и эти различия приближались к достоверным / Р » 0.06/.

- 1-1 -

Таблица 2

Частота клинических признаков аФО в зависимости от результате определения аКЛ.

Клинический Всего больных признак п = 51 аКЛ ^ або / п--] 8/ аКЛ ■• або /п=33/ и Р

ТРОМБОЗЫ

-венозные 11 у 50.0 £ 6.0 0.001

-артериальные - - - -

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ

АНЕМИЯ 8 7 38.8 •1 3.0 0.001

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 13 5 27.7 7 21.2 НД

ПОРАЖЕНИЕ КЛАПАНОВ

СЕРДЦА 13 8 44.4 5 15.1 0.05

ПОРАЖЕНИЕ ЦНС 14 5 27.7 8 24.2 нд

СЕТЧАТОЕ ЛИВЕДО 11 6 33.3 5 15.1 0.07

ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕР-

ТЕНЗИЯ 8 5 27.7 3 9.0 0.06

нд - различия недостоверны

- XL3 —

У 3 детей /5.SX / при повышенном уровне аКЛ не оыло клинических проявлений АФС.

Частота основных клинических проявлений СКВ / нефрита, кардита, артрита, серозита и лр./ достоверно не отличалась в обеих группах сольных /Р > 0.05/. Антитела к ЛПК и АИФ в сыгюротке крови обнаруживались приблизительно с одинаковой частотой в обеих группах больных. Таким образом, диагноз МО был установлен '18 больным с СКВ.

Частота клинических проявлений АЗС' у детей с СКВ представлена в таблице о.

Тромбозы являются одним из ведущих клинических симптомов AiC у детей с АФС и наблюдались в 50Z случаев. За время наблюдения отмечались только случаи венозных тромбозов, что свидетельтвуот, вероятно, об их преобладании у больных АФС. Относительно чаше стречались тромбозы мелких сосудов кожи. Последнее, видимо, отражает тенденцию к поражению микроциркуляторного русла у детей с АФС. Это подтверждается и тем,что тромбозы сосудов кожи протекали с явлениями выраженного кожного васку-лита. У 2 больных это сочеталось с легочной гипертензией. Следует отметить, что тромбозы мелких сосудов преобладали в дебюте заболевания на фоне высокой активности СКВ. Тромбозы вен среднего калибра наблюдались у детей при рецидиве СКВ в сочетании с высокой активностью заболевания. По данным литературы, у взрослых АФС чаще встречается при хроническом течении СКВ. /' Прудникова Л.3., 1986; Решетняк Т.М., 1995/

Случаев рецидивирования тромбозов за период наблюдения не отмечалось, что, вероятно, обусловлено достаточно активной терапией, объем которой определялся в основном тяжелым течением СКВ у этой группы детей. Другим фактором является относительно небольшой срок катамнести-ческого наблюдения, ограниченный временными рамками данного исследования.

- ir> -

Таблица с

Частота клинических признаков АФС у детей с СКВ.

Клинический признак п 18

абс t

ТРОМБОЗЫ -мелких сосудов кожи с

образованием некрозов 4 22.2

-глубокие вены голеней 3 16.6

-центральной вены сетчатки 1 5.5

-вен шеи 1 5.5

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ 7 38.3

СИНДРОМ EVANS' 3 16.6

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 5 £7.7 ПОРАЖЕНИЕ ЦНС

-психические нарушения з 16.6

-хорея 2 11.1

ПОРАЖЕНИЕ КЛАПАНОВ СЕРДЦА

-митрального б 33.3

-аортального 2 11.1

-трикуспидального 1 5.5

. ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ 5 27.7

СЕТЧАТОЕ ЛИВЕДО 6 33.3

За время наблюдения не выявлено случаев возникновения артериальных тромбозов, локализация которых в мозговых и коронарных сосудах оп-деделяет у взрослых развитие клиники инсульта и инфаркта миокарда. Однако, у 2 больных с А'ГС и тромбозами, по данным ЭКГ, отмечгиось стойкое снижение коронарного кровообращения.

Существуют данные о сочетании тромбозов с тромбоиитопений iHarris E.N. с соавт., 1986: Asherson R'.A. с соавт., 1992). Сочетание тромбоцитопении и тромбозов наблюдали у 2 больных. В одном случае на фоне тромбоцитопении у ребенка развился тромбофлебит глубоких вен голени, в другом - тромбоз мелких сосудов кожи с образованием кожных некрозов.

Редкие случаи тромботических осложнений - тромбоз вен шеи и тромбоз центральной вены сетчатки /' по 1 случаю/.

Гемолитическая пиемия v больных с ДчО ннбжщалаеь в ¿ft.о X случа ев. Это несколько ниже, чем в исследованиях Е. Martinez-Coraero ПууГ). где частота этого осложнения у детей составила 43.3 %. У 42.ОХ больных с гематологическими проявлениями АФС гемолитическая анемия была единственным симптомом АФС. Во всех случаях наблюдалось развитие гемолитического криза. Сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении, известное как синдром Evans' наблюдали у 3 /'16.6Х/ больных. Концентрация ig Q и Iff М аКЛ у этих больных была очень высокой. Эти данные согласуются с исследованиями М. Deleze и соавт. /'1986/, сообщившего о высоком уровне аКЛ у больных с синдромом Evans'. У детей с синдромом Evans' чаще выявлялись гепатоспленомегали^и лимфаденопатия.

Поражение клапанов сердца достоверно чаще встречалось у больных с АФС / Р = 0.05/. Преобладало поражение митрального клапана. Эти результаты согласуются с данными Khamashta М.А'. и соавт. /1991/ и Cerve-га R. и соавт. /1993/', изучавших частоту поражения клапанов при АФС у

взрослых.

Клиническими проявлениями поражения ШЮ при А<1С у детей были х* рея и нарушения психиют. Нарушения в психической сфере наблюдали у больных /lô.ôl/, что проявлялось возбужденностью, эйфорией, а та;, затруднениями в интеллектуально-мнестической деятельности. Реже вето чалась хорея, развитие которой наблюдали только у 2 больных.

Сетчатое ливедо и легочная гипертензия яявлялись важными диагне тическими признаками АФС у детей. Надо отметить, что данные клиничес кие признаки весьма устойчивы и наблюдаются у детой с АФС в nepv нормализации aKJI.

Анализ течения ASC у детей с СКВ выявил, что у 15.61 болы симптомы АФС обнаруживались в дебюте заболевания , а у 19.67. - в пе{ од обострения.

Представлялось интересным исследовать группу польныч клшгич кими признаками ASC в анамнезе, которым в момент клинических прояв. ний АССС не проводилось определение уровня аКЛ. У о больных наблюда синдром тромбоцитопенической пурпуры, которая к моменту первого обе дования на аКЛ была купирована. В одном случае тромбоцитопешя соче лась с гемолитической анемией. У 2 больных в анамнезе были тромб вен голеней. Дополнительными критериями АФС считались поражение кла нов. сетчатое ливедо, легочная гипертензия. Согласно классификации Alarcon-Segovla (1992) . этим детям был установлен диагноз "сомните ного" АФС / клинические признаки АЗС (анамнестически) при отрнцак ных результатах определения aKJI/'. К группе больных с "сомнителы AŒC отнесли 3 больных с повышенным уровнем аКЛ без клинических при; ков АЗС. Таким образом, критериям определенного и вероятного AŒC у; детворяли 18 детей /35.2%/, критериям "сомнительного" АФС удовлетв< ли 11 детей /21.5Z. Признаков АФС не имели 22 ребенка /43.3%/.

При исследовании уровня аКЛ в динамике обнаружена связь его повышения' с активностью заболевания. Средний уровень аКЛ через 3 месяца достоверно снижался по сравнению г. исходным почти у всех детей /' Р < 0.01/. в большинстве случаев за этот период удавалось купировать некоторые клинические проявления СКВ и снизить активность заболевания, что подтверждается при подсчете индекса активности atlrtl и SLAM. Обнаружено. что динамика аКЛ подчиняется тем же закономерностям, с которыми изменяются и основные лабораторные показатели i уровень гематологических показателей, СОЭ"). Среди иммунологических показателей уменьшение уровня аКЛ коррелирует с. увеличением уровня комплемента /' г = 0.72/. Лля других показателей гуморального иммунитета - АИФ, антител к ДНК такой закономерности не выявлено.

Кроме того, обнаружено, что через 3 месяца уровень аКЛ у больных с АФС статистически не отличается от среднего уровня этого показателя у детей без АФС и доноров /Р > 0.05/. При повторном обследовании детей через 6-0 месяцев повышения уровня аКЛ в сыворотке не отмечено ни у одного больного.

Антиген фактора фон Виллебранда у больных СКВ.

Определение концентрации Ф VIII Аг проведено у 38 больных с СКВ. Повышенный уровень Ф VIII Аг обнаружен у 31 ребенка /' 81.5Х/. Высокая частота повышения концентрации Ф VIII Аг у больных с СКВ выявлена и другими авторами / Woolf A.D., 1987. Bowver S.L.., /' 1989 /'.

Средний уровень Ф VIII Аг у больных с III и II ст. активности СКВ Зыл приблизительно одинаков и составил 4.02 J- 2.06 и 4.07 + 2.69 IU/мл соответственно, что было достоверно выше, чем у больных с I ст. активности - 2.19 + 0.84 IU/мл /' Р < 0.01/. У детей с острым течением заболевания средний уровень Ф VIII Аг составил 5.69 ±_ 2.87 IU/мл и был

- ;>. О -

Ф \ III Ar

¡II lili

4.0

п.о

•i.o i

i.o

Ркс.1

p > 0.05

;!.!>H

"3.48"

- Í-

-—-

Util СКВ CHI! спи

• ЛФС ш-фрит +ЛФС Gra ЛФС

нефрит Go:> ЛФС Пе:| нгфрмти Ge:» пофрмти

li=8 н=18 n=(¡ ll-(¡

Зшшсплюсгь среднего уровня Ф VIII Ar от наличия ЛФС н нефрита при СКВ

р > 0.05

<l> Mil Лг

¡II lili

Л.0 .4.0

"1.0

М8 - • З;56-3:58-

з.аз

Рис.2 11=14 11=21 11=13 11=10

Динамика Ф VIII Лг у больных с СКВ+аКЛ и СКВ без аКЛ

достоверно nunc, чем v больных с подострим течением СКВ -2.51 0.fr< IU/мл /' Р <. 0.01/.

Данные литературы свидетельствуют о связи повышенной концентрации Ф VIII Лг с повреждением эндотелия сосудов при системных заболевания* / Lai K.N. и соавт., 1ууо/. Как г.идно на рис. 1. наибольший уровень VIII Лг был у больных с СКВ, МО и нефритом. Наименьший 'уровень Ф VIII Аг отмечался у больных с СКВ без нефрита и ЛйС. Высокий уровень Ф VI i i Аг у больных с A'IO и без нефрита определялся выраженным ко.шым васку -литом с образованием некрозов кожи. В целом, у больных с СКВ уровень v VIII Лг сохраняется стойко повышенным и колеблется в незначительных пределах. Отсутствие достоверных различий между этими группами больных характеризует Ф VIII Аг как маркер стойких изменений в эндотелии сосу дов.

Сопоставление динамики уровня аКЛ и Ф VIII Аг выявило определенную диссоциацию. В то время как уровень аКЛ снижается, уровень ф VII! Аг при динамическом исследовании через 3 месяца остается повышенным с тенденцией к небольшому снижению /рис. 2/. Это позволяет р,досматривать повышение концентрации Ф VIII Аг как дополнительный лабораторный признак активности СКВ.

Подведение итогов данного исследования позволило сформулировать следующие выводы.

ВЫВОДЫ.

1. Антитела к кардиолипину'обнаружены у 41.21 больных с СКВ. Повышение уровня Ig G аКЛ наблюдалось у 35.22 больных, Ig М аКЛ - v 27.iX детей. Повышение уровня обоих изотипов аКЛ наблюдалось у 21.5% больных.

2. Повышенный уровень аКЛ ассоциировался с развитием тромбозов.

- ¿2 -

1>.-маяитич>'ской анемии. поражением клапанов сердна и коррелировал с тишюстьт :<?Лхлевания.

л«:«', диагностирован у 35.2% детей с СКВ. Основными клиническ нрояьлениями AíO у детей били венозные тромбозы, поражение клала сагана. гемг>литическая анемия. Существенный вклад в диагностику № лет<й внести дополнительные признаки А<1С - сетчатое ливедо. легоч пшертензил. лорачение центральной нервной системы.

■1. Г. .-¡-'Оюте СКУ признаки А<1С наблюдались у 15.6?. детей. При э начальными симптомами AiC были гемолитическая анемия, тромбоиитопен тромбо.'ы мелких сосудов кожи с образованием некрозов. У 19.ñX боль Aí<: рлзвиг.ачсл на фоне текущей СКВ-и появление его клинических приз ков совпадало с обострением заболевания.

5. Исследование уровня aKJI в динамике показало его постовер: снижение через 3 месяца у большинства больных. Тот факт, что у 21 детей с клиническими признаками АйС в дебюте заболевания уровень . снижается, и наоборот, у 5.8?. детей определяется высокий уровень ; без клинических симптомов А'Ю, позволяет обсуждать возможность диап за "сомнительного" AiC. Этих детей следует относить к группе риска развитию AiC.

6. Повышение концентрации Ф VIII Аг выявлено у 81.5% больны; СКВ. Наибольший уровень Ф VIII Аг определялся у больных с нефрито) АгЮ. Вместе с тем, при исследовании уровня Ф VIII Аг в' динамике oói ружено устойчивое повышение его концентрации у всех больных, что п< воляет рассматривать этот показатель как дополнительный лаборатор! признак повреждения эндотелия сосудов при СКВ.

Практические рекомендации.

1. Определение уровня лКЛ должно бить включено в необходимый и-' речеш, иммунологического обследования для всех больных с. СКВ.

2. Своевременной диагностике ¡vie способствует выявление у детей СКВ пяла дополнительных признаков а<10 •• поражения клапанов сердца, легочной гипертензии. поранения центральной нервной системы с помо№ специальных методов исследования.

Л. Лети с клиническими симптомами ДчО п анамнезе и нормальhü уровнем aKJI, а также с высоким уровнем аКЛ при отсутствии клинически признаков последнего составляют группу ряска по развитию д<Ю и нужда ются в динамическом определении аКЛ. как больные с "сомнительным" Äi\'

4. Появление клинических или серологических признаков АФС являет ся показанием для динамического исследования уровня аКЛ с целью свое в ременного назначения профилактической антикоагулянтной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Антифосфолипидный синдром в педиатрии / Детская ревматология 1995 - N 1 - с. 67. ( соавторы Е.Л.Насонов, Т.В.Рябова, Е.Н.Алексанл рова')

2. Anticardiolipin antibodies iaCL) in children with systemic Im pus erythematosus i'SLE'i /' 4 th European Conference of Pediatric Kheu matologv, August 18-21, Helsinki. Finland, p. 90, abstr. 130 ('соавтор Рябова T.B., Насонов Е.Л., Александрова E.H.'i

3. Antiphosphollpld syndrome (APS') in children with SLE / III Eu ropean Conference on Systemic Lupus Erythematosus, Pisa. Italy, 13-September, 1396, p. 47, post. 126 (соавторы Рябова T.B., Насонов E.J, Александрова Е.Н.)