Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности раннего периода адаптации и заболеваемость детей первого года жизни при естественной и направленной микробной колонизации новорожденных

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ .МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. АКАД. А.А.БОГОМОЛЬЦА

На правах рукописи ЧЕРКЫШОВА Людмила Ивановна

УД{ 616-053.35/.3б:612.017.1:979

1ШЯШ0-ИШН0Л0ГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАННЕГО ПЕРИОДА АДАПТАЦИИ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ШЗНИ ПВ1 ЕСТЕСТВЕННОЙ И НАПРАВЛЕННОЙ МИКРОБНОЙ КОЛОНИЗАЦИИ НОВОРО.данных

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киэв - 1983

ИТЪНЩцЛ ОТ oy.oz.Sf. 9 N 5" /^Г

Работа выполнена на кафедре детских болезней М Киевского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института . им.акад.А.А.Богомольца.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, •

профессор Г.М.ТЕБЕНЧУК,

доктор медицинских наук,, профессор Г.А.САМСЫГИНА,

доктор медицинских наук, профессор И.П.ЕЛИЗАРОВА

Ведущая организация: Институт педиатрии АМН СССР

Защита состоится "_" __1969 года в 13 час.

30 мин, иа заседании специализированного совета Д 088.13.06 при Киевском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им.акад. А.А.Богомольца (252004, Киев-4, ул.Репина, 23, ауд.Н).

Отзывы на автореферат высылать по адресу: 252057, Киев-57, проспект Победы, 34, медицинский институт, санитарно-гигиенический корпус.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института (Киев, ул.Зоологическая, I, стоматологический корпус).

Автореферат разослан "_"_

1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Бордонос В.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наиболее важной задачей советского здравоохранения является сохранение здоровья подрастающего поколения, основного богатства нашего общества. Рождение здорового ребенка в большой мере определяется состоянием матери, условиями антенатального периода его развития, особенностями тече -ния родов (И.Г.Шиленок с соавт., 1984; В.А.Таболин с соавт., 1986; С.К.Ткаченко, 1986; Н.П.Шабалов, 1986; В.А.Воробьева с соавт., 1987; С.П.Катоннна, Е.Г.Сулима, 1988 и др.). Формирование здоровья ребенка во многом зависит и от течения раннего периода адаптации. Ранний период адаптации является важным этапом в становлении иммунитета и микрофлоры ребенка, которым принадлежит ведущая роль в поддержании нормального гомеостаза. Одной иэ основных особенностей втого периода является переход от гното-биологической изоляции, в которой находился плод в утробе матери, к встрече с микробным миром. Нередко слизистые и кожные покровы новорожденного заселяются не только полезными микроорганизмами, но и представителями условно-патогенной микрофлоры, которые в настоящее время являются возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний (В.В.Гаврюшов с соавт., 1905; И-.П.Елизарова с соавт., 1986; Г.В.Яцык с соавт., 1986; П.А.Дэвис, Л.А.Готефорс, 198'/; А.Н.Левин с соавт., 1988; Г.А.Саысыгина с соавт., 1988 и др.). Частота бактериальной инфекции, по данным разных авторов составляет 2,5-11,7 на 1000 детей, рожденных живыми и не имеет тенденции к снижению ( Гнойно-септические инфекции ... , 1983). - По-прежнему регистрируются вспышки бактериальных инфекций в роддомах ( СЬ.з.Вгуап а1. , 1985). Возрос удельный вес тяжелых септических инфекций ( А.Д.Ост-

ровский, Л.С.Воробьев, 1985; Ю.Е.Вельтищев, Г.М.Дементьева,1988). Показатели летальности при генерализованных формах остаются высокими и достигают 45ÇJ (О.В.Бароян, Л.А.Генчиков, 1980). Летальные исходи в результате бактериальных инфекций в позднем неонато льном периоде составляют 12% (с.Lejeune et al. ,I986).iïos тому вопросы профилактики и лечения бактериальных неонаталышх инг^кций остаются одной из актуальнейших проблем педиатрии.

Уточнение вопросов взаимосвязи характера микробной колонизации и становления иммунитета в раннем периоде адаптации может помочь наметить пути решения проблемы бактериальных инфекций у новорожденных. При этом разработка мероприятий по улучшению становления иммунитета и микрофлоры в раннем периоде адаптации имеет широкоё общеклиническое значение, выходящее за рамки решения одной проблемы гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных, так как улучшение микробиоценоза и иммунитета является залогом формирования здоровья ребенка в целом.

Цель исследования. Совершенствование методов профилактики гнойно-воспалительных'заболеваний новорожденных, повышение уровю здоровья грудных детей на основе изучения клинико-иммунологиче-ских особенностей раннего периода адаптации и заболеваемости дете грудного возраста в зависимости от характера микробной колонизации в раннем неонатальном периоде.

Задачи исследования

1. Изучить особенности формирования микрофлоры зева, носа, кишечника, кожи в раннем периоде адаптации у новорожденных из группы риска.

2. Исследовать систему местного иммунитета слизистых в динамике раннего периода адаптации.

3. Выяснить особенности клинической адаптации и становления естного и системного иммунитета в зависимости от характера мик» обной колонизации.

4. Разработать метод направленной микробной колонизации с четом выявленных изменений формирования микрофлоры и нммуните-а у новорожденных из группы риска.

5. Провести изучение клинико-иммунологических особенностей аннего периода адаптации при естественной и направленной коло-ияации новорожденных.

6. Выяснить значение нарушений формирования микрофлоры й тановления иммунитета в раннем периоде адаптации на заболевае-ость и здоровье детей после выписки из родильного дома (катам-естическое исследование на протяжении одного года).

7. Определить эффективность разработанного метода в ггрофи-актике гнойно-воспалительных заболеваний новорожденных и в почтении здоровья грудных детей.

Научная.новизна. Осуществлен новый подход к изучению адаптации и становления иммунитета новорожденного во взаимосвязи с ха-зктером микробной колонизации в раннем неонатальном периоде.

Отмечено повышение в настоящее время роли клебсиеллы пнев-онии в патологической микробной колонизации новорожденных в ран-ем неонатальном периоде. Изучено отрицательное влияние дисбио-зноэов различных локусов на адаптацию новорожденных и формиро-ание здоровья грудных детей. Доказано значение нормальной микролоры в стимуляции защитных факторов слизистых, угнетающее влия-ие колонизации условно-патогенными микроорганизмами на процесс геновления местного иммунитета новорожденного, что приводит к апряженным реакциям системного иммунитета. Раскрыт один из ме::.а~ измов, подготавливающих новорожденного к встрече с микробным 'ми-

ром - образование защитных выстилок, "антисептических покрытий" на слизистых в результате повышения синтеза свободного секреторного компонента под влиянием нормальной микрофлоры. Определено значение свободного секреторного компонента как защитного фактора слизистых в раннем неонатальном периоде. Дана клиническая трактовка показателям спонтанного и стимулированного НСТ-теста, Сд-компонента комплемента, изменения которых у новорожденных во многом связаны с характером микробной колонизации.

Обоснован новый подход к профилактике гнойно-воспалительных заболеваний и Формированию здоровья ребенка путем направленной колонизации слизистых новорожденньрс, начинаемой в родзале, до заселения микроорганизмов из окружающей среды, специально подобранными штаммами ацидофильных палочек. Раскрыт механизм действия применяемых для направленной колонизации ацидофильных палочек и бифидумбактерий - они стимулируют местную защиту слизистых, способствуют увеличению уровня свободного секреторного компонента, создают лучшие условия для становления системного иммунитета ребенка.

Практическая значимость работы. С учетом смены циркулирующих в родовспомогательных учреждениях штаммов условно патогенных микроорганизмов для практического здравоохранения разработан способ профилактики бактериальных инфекций у новорожденных путем направленной колонизации специально подобранными по антагонисти- • ческой активности ацидофильными палочками, позволяющий повысить колонизационную резистентность новорожденных за счет улучшения формирования биоценоза и становления иммунитета. Проведена клиническая апробация способа направленной колонизации ацидофильными палочками новорожденных и сравнительная оценка с применявшимися ранее методами профилактики дисбактериозов неонатального периода.

Доказана необходимость проведения направленной микробной колонизации новорожденных, начиная в родильном зале, то есть до заев -ления микробов из окружающей среды. Уточнена группа риска по возникновению бактериальной инфекции у новорожденных. Предложено использовать клинический симптом'- появление токсической эритемы как косвенный критерий для диагностики патологической микробной колонизации новорожденных. Внедрение в практику здравоохранения направленной колонизации ацидофильными палочками, начинаемой в родильном зале, новорожденных из группы высокого морбидного риска позволило снизить гнойно-воспалительную заболеваемость новорожденных и грудных детей, уменьшить бактериальные осложнения при ОРВИ и формирование очагов хронической инфекции на протяжении первого года жизни, частоту маститов у матерей и улучшить здоровье грудных детей.

Внедрение в практику. Получено положительное решение Государственного Комитета СССР по делам изобретений и открытий 'о выдаче авторского свидетельства на "Способ профилактики дисбакте-риозов неонатального периода у новорожденных из группы риска" (M658I2 от 28.12.87 г.). Предложение "Применение ацидофильных палочек для профилактики дисбактериозов раннего неонатального периода" признано рационализаторским (Отраслевое рационализаторское предложение f'510 от 25 марта 1987 г. ) и принято Министерством здравоохранения УССР к использованию.

Материалы диссертации экспонировались на ВДНХ СССР в 1987 г. (Свидетельство Г-370 участника ВДНХ СССР, 13 апреля 1988 г.).

■ По материалам диссертационной работы изданы методические рекомендации: "Эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика бактериальных инфекций у новорожденных" (Киев, 1987) и информа-

ционное письмо "Применение в раннем неонатальном периоде чисто!! культуры ацидофильных палочек для профилактики гнойно-воспалительной и кишечной инфекции у детей" (Киев, 1987).

Результаты диссертационной работы внедрены в роддомах и акушерских стационарах лечебных учреждений гг.Черкасс, Херсона,Кие -ва, а также используются на кафедре, неонатологии Киевского государственного института усовершенствования врачей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1-Й Всесоюзной конференции по актуальным проблемам ноэокомивльных инфекций (1986), на республиканских съездах педиатров: 8-й съезд Украины (1987), научно-практическая конференция Литовской ССР (1907), 6-й съезд Грузии (1987), на 3-м всесоюзном симпозиуме с международным участием по иммунологии репродукции (1987), на всесоюзном совещании "Жидкие кристаллы в медицине" (1987), 1-м съезде медицинских генетиков Украинской ССР (1988), 3-м съезде инфекционистов Украинской ССР (1988), 6-ой республиканской конференции "Актуальные проблемы иммунотерапии" (г.Ворошиловград, 1988), республиканской научно-практической конференции пульмонологов (1988).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 314 страницах, состоит из введения, главы "состояние вопроса", описания результатов собственных исследований (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст диссертации содержит 28 таблиц и 10 рисунков. Указатель литературы со держит 377 источников, из которых 173 работы отечественных и 204 -зарубежных авторов.

Считаю своим приятным долгом выразить благодарность провес-

:ору П.С.Мощичу за помощь при выборе темы и создание условий 1ля выполнения работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 595 новорожденных ребенка в перше 5-9 дней жизни, из них 493 ребенка с гестационным возрастом !8 и больше недель и 102 новорожденных с разной степенью недоно-юнности, имевших проявление СДР. Из 493 доношенных новорожденное , взятых под наблюдение, 433 ребенка родились с оценкой по шале Апгар 8 и выше баллов, 61 - в асфиксии разной степени чя-¡ести. У II новорожденных била диагностирована врожденная пнев-юния. Из 433 доношенных новорожденных, родившихся с оценкой по жале Алгор 8 и выше баллов, у 27 возникли гнойно-воспалитель-ше заболевания (у 17 - конъюнктивит, у 7 - элементы инфициро-!анной потницы, у I - везикулопустулез, у I - микроабсцесс коси, у I - сиалоаденит).

При подборе здоровых доношенных новорожденных в основную •руппу наблюдения был использован метод рандомизации. В связи ! этим определенный интерес представляло изучение перинаталь-сих факторов риска у наблюдавшихся детей. При атом было выяв-1ено, что 68,8$ новорожденных имели отягощающие факторы (отя-'ощенный акушерско-гинекологический анамнез, экстрагениталь-1ая патология, осложненное течение беременности и родов), что гозволило отнести этих детей в группу риска по возникновению •нойно-воспалительных заболеваний. Кроме того у 2,1$ новорож-1енных при рождении были признаки гипотрофии, у &% - признаки «зрелости, у 12,2$ - изосенеибилизация по группам крови и у $,7/6 - перекошенность. Поэтому можно считать, что большин-:тво (81,1?) наблюдавшихся новорожденных были из группы ри-

ска по возникновению инфекции.

В основную разработку не включались новорожденные с внутриутробной инфекцией. Для диагностики внутриутробной пневмонии впервые бил использован предложенный нами термографический метод обследования с помощью термоиндикаторных пленок с жидкими кристаллами .

Оценка особенностей течения раннего периода адаптации у наблюдавшихся новорожденных проводилась по общепринятым критериям.

Исследовалась микрофлора кишечника, зева, носа и кожи в первые 12-24 часа и повторно на 5 сутки, то есть в первый день жизни и перед выпиской из роддома.

Выделение кожных микроорганизмов проводилось по двум методам: методом отпечатков с помощью адгезивного материала (лейкопластырь) и методом смыва кожной поверхности буферным раствором Тритон Х-100 ( Р.УШИатзоп , А.К11®тап ,1965).

Видовая идентификация микроорганизмов, выделенных из исследуемых материалов, проводилась, по. общепринятым методам. Параллельно с качественным анализом производили количественный учет микроорганизмов.

В связи с функциональной незрелостью систем Т и В-лимфоци-топ у новорожденных, особую актуальность приобретает изучение фок-торов неспецифической зашиты (резистентности), которые, как филогенетически более древние лучше развиты в раннем неонатальном периоде.

, Активность лизоцима определяли в агаре на стекле с использованием сухого препарата тест-культуры МАегоооооив 11войе1с-11сиз Фагоцитарную активность нейтрофильных грэнулоцитов оценивали по числу клеток, поглотивших инертные частицы латекса. При этом подсчитывали фагоцитарный показатель - процент клеток, участ-

вующих в фагоцитозе, и фагоцитарный индекс - число частиц латекса, фагоцитированных одним фагоцитом. HCT-тест определяли по методу в.н.Parle et al. (1978) в модификации С.М.Гордиенко (1983). Стимуляцию клеток в НСТ-тесте осуществляли с помощью липополиса-харида, выделенного из кишечной палочки. Резерв HCT-положительных клеток вычисляли по разнице стимулированного и спонтанного НСТ-теста. Сд - компонент и иммуноглобулины исследовались методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Ввиду того, что у новорожденных секреция слюнных и слезных желез снижена, забор слюны, слезы и неонатального молока производился с помощью специально изготовленного устройства. Показатели системного иммунитета изучались в капиллярной крови, взятой из большого пальца ноги новорожденного

Статистическая обработка результатов выполненных исследований проводились с использованием критерия t Стьюдента,коэффициента корреляции (А.И.Венчиков, В.А.Венчиков, 1974) и четырехпольных таблиц (Е.В.Гублер, 1978).

Различия между сравниваемыми величинами считали достоверными при р «=• 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСЩЕНИЕ

Наши исследования показали, что за период пребывания в родильном доме увеличивается число новорожденных, у которых высеваются клебсиеллы из всех изучаемых локусов. Особенно нарастает к 5 суткам число детей с высеваемостыо этих условно -патогенных микробов в кишечнике (с 10% до 50%, р 0,001) и зеве (с 35% до 56,6%, р ^ 0,05).

Колонизация золотистым стафилококком обнаруживалась довояьно часто (у 20-30% новорожденных по локусам) уже в первые сутки. Не было замечено увеличения обсемененности золотистым стафилококком

по мере пребывания новорожденного в роддоме. Исключением было нарастание в носовых ходах новорожденных высеваемости золотистого стафилококка, однако, не достигающее уровня достоверности.

В пользу того, что высеваемые у детей штаммы клебсиеллы пневмонии и золотистого стафилококка имеют ноэокомиальнйе происхождение, свидетельствуют результаты типирования микробов, выделенных от новорожденных и их матерей, по биохимическим показателям (биовар), оценке ферментативной активности (кислой и щелочной фосфатаз, наличия нейроаминияаз), определению ряда свойств, отражающих первые этапы взаимодействия микроорганизмов и эпителия организма ребенка (адгеэивность), по определению антибиотико-резистограмм циркулирующих штаммов, выборочному проведению анализа плазмидного профиля, которые не показали идентичности флоры. Изучение внешней среды не позволило выявить основной источник условно-патогенных микробов и подтвердило данные других исследователей о вездесущности этих микроорганизмов, что требует наряду со строгим соблюдением мер санэпидрежима разрабатывать методы защиты основных входных ворот инфекции в раннем неонатальном периоде.

У 26,6$ новорожденных обнаруживался критический уровень (10^) высеваемости клебсиелл и лактозоотрицательных кишечных палочек в кишечнике. У 12,5$ новорожденных к моменту выписки из фекалий высевались условно-патогенные микробы (клебсиеллы ,лакто-зонегативные кишечные палочки) на фоне низкого содержания (10^ -10 ) бифидобактерий и почти полного отсутствия нормальной кишечной палочки, то есть наблюдались явления выраженного дисбактери-оза кишечника. Нормальная микрофлора кишечника без высеваемости условно-патогенных микробов или с обнаружением их в виде единичных колоний, отмечалась к выписке из роддома у 34,1% новорожденных.

К моменту выписки из роддома (5 сутки) у 77,5% новорожденных высевались из зева условно-патогенные микробы. У 68,новорожденных, несмотря на высеваемость в зеве условно-патогенных микробов, обнаруживался в преобладающем количестве -гемолитический стерптококк. У 9,2% новорожденных к 5 суткам <4 -стрептококк из зева не высевался. Принимая во внимание данные K.Sprunt et ai. (1978) о том, что преобладание -гемолитического стрептококка в ротоглотке является признаком благополучия, можно считать, что у 9,2% новорожденных к моменту выписки отмечается'значительный дисбактериоз зева. Нормальная микрофлора зева без высеваемости условно-патогенных микробов или высевае-мостью в виде единичных колоний к моменту выписки из роддома наблюдалась лишь у 22,5£ детей.

В носовых ходах к 5 суткам жизни у 3Щ> новорожденных высевались эпидермальный стафилококк и другие коагулазоотрицательные стафилококки, что соответствует нормальной микрофлоре для этого локуса, у остальных - обнаруживались условно-патогенные микробы, преимущественно золотистый стафилококк (у 42,5^).

Основным обитателем аэробной флоры кожи человека являются коагулазоотрицательные стафилококки ( G.i'ulverer,-G.Peters,

P.Schumacher - 1erdreau ,1987) и преимущественно эпи-

дермальный стафилококк ( D.A.Goldman , 1987). Основываясь на этих данных, можно сделать вывод, что 66,наблюдавшихся нами детей к моменту выписки имели нормальную микрофлору кожи.

Следовательно, естественная, то есть не направленная микро ба колонизация далеко не всегда соответствует нормальной колонизации.

Несмотря на большую частоту высеваемости условно-патогенйьк микробов, новорожденные даже с массивной колонизацией условно-

патогенными микробами в роддоме в основном не заболевали. Однако при высоком уровне колонизации условно-патогенными микробами (10^ - 10^) одновременно 2-3 локусов относительный риск возникновения гнойно-воспалительных заболеваний в роддоме в 2,5 раза выше, чем в случае такой же колонизации только одного из локусов.

Среди новорожденных с оценкой по шкале Апгар 8 и более баллов в 2 раза чаще обнаруживалась колонизация кишечника и зева условно-патогенными микробами в случаях с преждевременным излитием околоплодных вод и обвитием пуповины вокруг шеи. У этих новорожденных в 4 раза чаще определялись гемолитические формы микроорганизмов .на коже и в 5 раз выше было общее микробное обсеменение кожи.

Еще большая высеваемость условно-патогенных микробов наблюдалась у детей, родившихся в асфиксии (у 85,7%). Эти данные свидетельствуют о том, что таких детей следует относить в группу особенно высокого риска возникновения инфекции.

Изучение состояний, характерных для раннего периода адаптации, в сопоставлении с микробной колонизацией позволило прийти к выводу, что единственным, хотя и косвенным, но существешшм клиническим признаком массивной высеваемости условно-патогенных микро-.бов (УПМ) является выраженная токсическая эритема. У детей, у которых возникла в периоде адаптации токсическая эритема, уже в первые сутки существенно чаще высеваемость УПМ в зеве (у 44,2£) и на коже (у 46,1%) достигала критического уровня по сравнению с детьми, не имевшими этого пограничного состояния (зев - у. 11,8',?, р ^ 0,01, кожа - у 17,р < 0,05). Критический уровень высе-

__д

ваемости УПМ (10 ) в кишечнике на 5 сутки чаще обнаруживался у новорожденных, имевших, проявления токсической эритемы (у 30,8^), чем у детей, не имевших ее (у 14,7'^), р 0,05. Среди детей с.

с

токсической эритемой высеваемость УПМ, составляющая 10 и более, отмечалась у 90,4$ в трех локусах одновременно, среди детей без токсической эритемы - у 45,6^, р <0,05.

Первым барьером на пути внедрения микроорганизмов и других антигенов является местная защита слизистых ( i.a.Kaliien, 1987). В отношении местного синтеза иммуноглобулинов у новорожденного до настоящего времени нет единой точки зрения. Поэтому важно было изучить становление местного иммунитета в раннем нео-натальном периоде.

Иммуноглобулины исследовались наm в секретах 241 здорового доношенного новорожденного.

В секретах новорожденных представлены те же иммуноглобулины, что и в секретах их матерей. При этом уровень sigk , определяемый с помощью анти-sigA -сыворотки, в слезе ребенка даже выше (1,46+0,15 г/л), чем у матерей (0,3+0,04 г/л, р < 0,01). В то же время количество leA. , определяемое с помощью анти- С-\ .-си-, воротки, во всех секретах матерей было в основном выше, чем у новорожденных. Учитывая, что при высоком уровне sisA , выявляемо -го анти-sigA сывороткой, в секретах новорожденных наблюдалась низкая концентрация igA , определяемого с помощью-анти- сх. - сыворотки, было сделано предположение о преобладании в них свободного секреторного компонента - белка, синтезируемого эпителиальными клетками и входящего в состав sigA . Исследование секретов новорожденных и матерей с помощью иммуноэлектрофореза позволило нам подтвердить преобладание свободного секреторного компонента в секретах новорожденных.

При изучении динамики Ig в слезе и слюне новорожденных отмечены определенные закономерности, характерные для обоих секретов. igA в первые сутки определялся в слюне лииь у I0& новорож-

денных, а в слезе - у 27,3% новорожденных и уровень его был минимальным. Со второго-третьего дня содержание в обоих секретах возрастало, также увеличивалась и частота его обнаружения. На 7 сутки обнаруживался уже у 57,8% новорожденных в слюне и у 83,3% новорожденных в слезе. В противоположность этому концентрация 31&л была достаточно высокой уже в первые сутки, достигая максимума к 3-му дню, а затем наблюдалось снижение его уровня. Полученные данные позволяют предположить, что в первые дни жизни в секретах новорожденных преобладает секреторный компонент (Зс ).

Было установлено, что на локализованную инфекцию (конъюнктивит) новорожденный реагирует значительным повышением секреторного компонента и в меньшей степени . Уровень Зс в слезе при конъюнктивите в среднем составлял 3,57+0,46 г/л, у здоровых новорожденных - 1,97+0,41 г/л, р < 0,01. Следовательно, секреторный иммунитет новорожденных способен уже в первые дни жизни реагировать на антигенное раздражение увеличением Эс .•

Исходя из полученных данных, следует отметить, что изучение иммуноглобулинов и секреторного компонента в секретах новорожденных, наряду с бескровностью метода, доступностью материала для исследования, может быть полезным для оценки иммунного статуса в процессе адаптации.новорожденного в раннем неонатальном и последующих периодах.

Как объект для изучения местного иммунитета на фоне микробной колонизации в раннем неонатальном периоде была выбрана слюна новорожденных, являющаяся наиболее доступным материалом. Имеются данные о наличии положительной корреляции между'уровнем секреторного 1:-;к в слюне и в кишечнике (Л.Б.Хазенсон, 1984, хл.ос.л-а ч п1, , 1977), что позволяет использовать слюну для суждения

об иммунных процессах, происходящих по всему желудочно-кишечному тракту.

Изучение адаптации иммунитета при естественной микробной колонизации новорожденных нами было проведено путем одновременных исследований микрофлоры четырех локусов (нос, зев, кишечник, кожа) и показателей местного и системного иммунитета у 126 детей, родившихся с оценкой по шкале Апгар 8 и выше баллов.

Выло отмечено, что массивная высеваемость условно-патогенных «икробов в носу, кишечнике и особенно в зеве новорожденных сопровождается низкой лизоцимной активностью слюны (при нормальной «икрофлоре зева - 0,12+0,023 г/л, при массивной высеваемости Ш - 0,04+0,009 г/л,■р < 0,01).

Еще более четкая зависимость в наших наблюдениях установлена в высеваемости условно-патогенных микробов по всем локусам от концентрации So . Чем меньше был уровень So , тем в большем ко-ничестве обнаруживались условно-патогенные микробы в носу или ротоглотке, или в кишечнике (например, при нормальной микрофлоре юса So в слюне 0,85+0,14 г/л, при высеваемости УПМ 100 и более ЮЕ в0,1мл смыва - 0,21+0,01 г/л, р <0,01). Причем степень выраженности патологической микробной колонизации 'в большей мере • зависела от дефицита So , чем лизоцима в секретах. С нашей точки зрения это свидетельствует о большем значении секреторного композита, чем лизоцима в защите слизистых новорожденного в раннем {еонатальном периоде. Учитывая, что'секреторный компонент не об-хадает функцией антител, его можно отнести к факторам неспецифи-1еской защиты. Скорее всего секреторный компонент создает защитою выстилку на слизистых, так как имеются работы, указывающие, iTO So может выступать как компонент мукоцилиарного покрытия ( T.Takemura , Y.Eishl , 1965). Возможно, защитные выстил-

ки на слизистых или, как их еще называют "антисептические покрытия" (Я.С.Шварцман, Л.Б.Хазеисон, 1978), создаваемые секреторным' компонентом, это один из механизмов, благодаря которому большая часть микроорганизмов, заселяющих новорожденного при выходе его из гнотобиологической изоляции в раннем неонатальном периоде,, проходит "транзитом", не вызывая реакции в виде "микробного шока" .

Ввиду того, что высеваемость условно-патогенных микробов чаще встречается при низких уровнях 5с и лизоцима, можно сделать заключение, что новорожденные с дефицитом этих факторов местной защиты склонны к патологической микробной колонизации и дисбак-териоэу. Низкие уровни лизоцима и 30 в слюне у части детей могут быть объяснены перенесенной внутриутробной гипоксией, которая, как и асфиксия, по нашим данным, приводит к-снижению 30 и лизоцима в секретах. В связи с высокой частотой колонизации УПМ в раннем неонатальном периоде, отмеченной нами и другими исследователями (Г.А.Самсыгина с соавт., 1988 и др.) возникает сомнение, что столь большое число новорожденных имеет дефицит факторов местной защиты. Учитывая это, нами была'высказана гипотеза о возможной стимуляции нормальной микрофлорой синтеза секреторного компонента и лизоцима на слизистых. Сходное мнение высказывает В.Г.До-рофейчук (1987), считая, что эубиоз стимулирует синтез лизоцима. В пользу того, что синтез лизоцима может повышаться в ответ на заселение нормальной микрофлорой, свидетельствуют опыты О.В.Ча-хава (1972) с.безмикробными животными.

П^и колонизации УШ, была обнаружена отчетливая реакция 1еМ в сыворотке крови. Причем существенное увеличение содержания 1вМ установлено не только при высеваемости условно-патогенных микробов в эпидемиологически значимом количестве из зева (0,332+

0,026 г/л по сравнению с 0,18+0,015 г/л при нормальной микрофлоре, р 0,05), но и при обнаружении гемолитических форм микро-оргатимов на коже новорожденных (при удельном весе гемолитических форм больше 20$ - 0,36+0,04 г/л, при - игнее 20$ - 0,15+ +0,01 г/л, р < 0,01). Было замечено, что массивная обсеменен-кость любыми микроорганизмаш кожных покровов сама по себе уже создает повышенную нагрузгсу на системный иммунитет, достоверно повышая уровень 1вМ (при выделении микробных клеток до 10^ с I см2 кожи - 0,14+0,01 г/л, при Ю5-Ю6 - 0,3%0,06 г/л, р < 0,05). Эти данные являются еще одним аргументом в пользу важности совладения гигиены кожи и необходимости возобновления обязательного купания новорожденных в родзалэ.

Уровень Сд -компонента кошлемента был более низким при выраженной колонизации УГОЛ зева (0,83+0,02 г/л) и кишечника (0,84+0,03 г/л) по сравнению с нормальной микрофлорой в этих ло~ кусах (1,13+0,05 г/л), р <0,01. Учитывая, что снижение уровня Сд-коипонента свидетельствует об активации системы комплемента, можно предположить, что при колонизации этих локусов УГОД идет усиленное потребление Сд-кошонента для обеспечения функционирования альтернативного пути активации системы комплемента.

При нарастании массивности высеваемых условно-патогенных микробов отмечено увеличение фагоцитарного показателя, то есть процента фагоцитирующих клеток. В противоположность этому фагоци-

4 I

тарный индекс (количество микробов," поглощенных одним фагоцитом)

•ч

имел тенденцию к снижению при увеличении высеваемости условно-пг,-то генных микробов, особенно значимо при патологической микробной! колонизации кишечника (1,86+0,16 в сравнении с нормальной флоуй! -2,57+0,21, р<0,05). Следовательно, фагоцитарная система новорожденного реагирует ка патологическую микробную колонизацию йб-зыпвннеы числа активные фагоцитов, но функциональная способность

их имеет сниженные резервы.

При нормальной микрофлоре и патологической микробной колонизации любого из изучаемых локусов наиболее значимыми были различия по показателю спонтанного НС7Г-теста. На примере кишечника НСГ при: I) нормальной микрофлоре - 15,55+1,42%, 2) при высеваемо-сти УПМ Ю2-Ю3 микробных тел - 29,18+2,38$, 3) при УПМ Ю5-Ю6 -34,25+4,64$, РрР2 <0,01, РхРз<0,001. Наблюдаемое нами существенное увеличение НСТ-покаэателя при массивности высеваемости условно-патогенных микробов в каждом из локусов может свидетельствовать о значительных сдвигах во внутренней среде организма новорожденного в ответ на патологическую микробную колонизацию. У новорожденных с нормальной микрофлорой во всех локусах или незначительной контаминацией их единичными условно-патогенными микробами отмечался низкий показатель спонтанного НСТ-теста (6,7+1,2$), который не отличался от такового у взрослых. Следовательно, высокий показатель НСТ-теста у новорожденных объясняется не столько особенностью их иммунного статуса, как это принято считать (И.Ми-лер, 1983), сколько характером иммунных реакций в ответ на массивную .микробную колонизацию в раннем неонатальном периоде.

При изучении функционального резерва фагоцитов (по разнице показателя спонтанного и стимулированного липополисахаридом НСТ-теста) были отмечены Низкие их резервные возможности, особенно при достижении критического уровня высеваемости условно-патогенных микробов из кишечника (II,8+3,36% против 35,0+2,23$ при нормальной микрофлоре, р< 0,05). При нарастании, высеваемости условно-патогенных микробов из носа и зева отмечалось более высокое содержание лизоцима крови (0,02+0,0039 г/л и 0,02+0,0040 г/л соответственно), чем при нормальной микрофлоре в этих локусах (0,009+ +0,0036 и 0,0068+0,0010 г/л). Но при достижении критического

уровня высеваемости условно-патогенных микробов в кишечнике

5 & *

(10 -10 ) и при увеличении удельного веса гемолитических форм

микробов на коже лизоцимная активность крови была достоверно ниже, чем у новорожденных с нормальной микрофлорой в этих отделах организма ребенка. Следовательно, хотя новорожденный и может реагировать на патологическую микробную колонизацию повышением лизо-цимной активности крови, но до определенного предела.

Таким образом, характер микробной колонизации, хотя и зависит во многом от исходного состояния иммунитета новорожденного, в свою очередь, оказывает существенное влияние на адаптацию иммунитета в раннем неонатальном периоде. Ответ новорожденного на колонизацию условно-патогенными микробами складывается из.реакций фагоцитарной системы (активация фагоцитов, С^-компонента комплемента, повышение показателя спонтанного НСТ-теста и лизоцимной активности крови) и в меньшей степени . Следовательно, в раннем неонатальном периоде наиболее четко проявляется значение неспецифической защиты (резистентности), которая на фоне имеющегося транзиторного физиологического ш.мунодефицитного состояния у новорожденных способна мобилизоваться и до определенного предела реагировать на микробную колонизацию. При этом специфический ответ начинает осуществляться продукцией иммуноглобулина М. Массивная микриЛтя колонизация условно-патогенными микробами раз-

5 б

личных локусов новорожденного до уровня Ю -ГО приводит к напряженности ответных иммунных реакций, к снижению функциональной

активности фагоцитов и их резервных возможностей. Поэтому уровень

5 6

высеваемости условно-патогенных микробов 10 -10 следует считать критическим не только в связи с более частым возникновением инфекции у этих детей, но и в связи с выявленными нами иммунологическими особенностями адаптации в зависимости от характера микроб-

ной колонизации.

Несмотря на то, что большинство новорожденных, у которых высеваются условно-патогенные микробы, за время пребывания в родильном доме не болеют, колонизация ими организма новорожденного не проходит бесследно. Новорожденные с патологической микробной колонизацией имеют сниженные резервные возможности иммунитета, ввиду чего нельзя исключить, что часть из них выписывается из роддома в состоянии предболезни, которая может реализоваться в болезнь при различных отягощающих моментах.

Анализ катамнестических данных за 12 месяцев, полученных путем наблюдения части детей в поликлинике в кабинете здорового ребенка, части - при активном посещении их на дому, в также путем использования анкетно-опросного метода позволил собрать сведения, которые не всегда бывают зафиксированы в поликлинических историях развития ребенка. Выяснилось,-что практически у всех детей в течение года наблюдаются заболевания. Около 20$ детей переносят по 2 заболевания, 30$ - по 3 и более. Только 7,2$ детей не болели инфекционными заболеваниями, но у них отмечаются кожные проявления аллергии, что не позволяет и этих детей считать полностью здоровыми. Отмечено, что характер заболеваний, возникающих в первые 28 дней жизни, то есть в периоде новорожденности, и в последующие месяцы отличается. Наиболее частыми заболеваниями периода новорожденности являются гнойный конъюнктивит, молочница, веэи-кулопустулез. После месячного возраста чаще наблюдаются ринит, рино.фарингит, ОРВИ. Болели в нбон&тальном периоде , детей, в постнеонатальном - 43,5$. Ввиду выявленных возрастных отличий в заболеваемости детей, потребовалось провести изучение катамнестических данных за период новорожденности и за последующие месяцы до I года жизни отдельно.

Ретроспективный анализ микрофлоры,.имевшийся у новорожденных при выписке из роддома, показал, что у заболевших в неона-тальном периоде детей (первые 28 дней жизни Достоверно реже наблюдалась нормальная микрофлора кишечника, зева и носа. Существенно чаще у них отмечалась высеваемость условно-патогенных микробов из кишечника, достигавшая критического уровня (10 ). Только в группе заболевших в неонатальном периоде детей к выписке из

4 5

роддома отмечалось низкое содержание бифидофлоры■(10 -10 ) в кишечнике, в 2 раза чаще у них встречались случаи с низким уровнем или отсутствием ¿х-стрептококка в зеве, что свидетельствует о выраженном дисбактериозе этих локусов. В группе новорожденных, имевших на первом месяце жизни везикулопустулеэ, существенно чаще наблюдались случаи с массивной высеваемостью условно-патогенных микробов и преобладанием среди коагулазоотрицательных стафилококков гемолитических форм на коже, что, по нашему мнению, следует считать дисбактериозом кожи. Было замечено, что при наличии нескольких заболеваний, перенесенных новорожденным в течение перт вого месяца, ггри выписке из роддома у него отмечалась выраженная патологическая колонизация сразу 2-3 локусов. Учитывая, что существенных различий в высеваемости отдельных условно-патогенных микробов к выписке из роддома у болевших и.не болевших в периоде новорожденное™ детей найдено не было и даже разница; в носитель-стве золотистого стафилококка в носовых ходах не достигала статистической достоверности, можно сделать вывод, что на частоту поздней неонатальной заболеваемости нарушение биоценоза различных локусов, имевшееся в раннем неонатальном периоде, оказывает большее влияние, чем характер обнаруживаемых условно-патогенных микробов. О влиянии дисбактериозов и, в частности дефицита бифИт■ дофлоры,при выписке из роддома на частоту -развития впоследствии*

гипотрофии, рахита и анемии сообщают В.Г.Дорофейчук, Г.А.Леком-цева ■ (1982).

При проведенном нами ретроспективном исследовании показателей риска заболеваний с использованием четырехпольной таблицы было выявлено, что абсолютный (непосредственный) риск заболевания у новорожденных с выраженным дисбактериозом кишечника составляет 22 на 100, то есть практически каждый пятый новорожденный с дисбактериозом кишечника к моменту выписки из родильного дома может заболеть в позднем неонатальном периоде. Относительный риск заболеваний в периоде новорожденное™ в 2,4 раза выше у детей, имевших при выписке из роддома дисбактериоз зева, и в 3,3 раза выше при патологической микробной колонизации носа по сравнению с детьми, имевшими нормальную микрофлору в этих локусах. У новорожденных с дисбактериозом кожи к моменту выписки из роддома в 5,2 раза выше относительный риск возникновения впоследствии пио-дермий, чем у новорожденных с нормальной микрофлорой кош.

Ввиду того, что выделяемые у новорожденного при выписке из роддома условно-патогенные микробы не являлись непосредственной причиной неонатальныхЕаболеваний, а большее значение имели общие сдвиги в формировании микрофлоры, можно думать, что ведущая роль принадлежит имевшимся при этом нарушениям в становлении иммунитета.

В позднем неонатальном периоде преимущественно заболевали те дети, у которых при выписке из роддома патологическая микробная колонизация сопровождалась нарушениями местного иммунитета в виде повышения лизоцимной активности слизистых на фоне отсутствия увеличения или даже снижения уровня Зс . Уровень 1ем в сыворотке, крови был ниже (0,23Н),03 г/л), чем у не болевших детей (0,37+0,03 г/л, р < 0,001). Содержание в сыворотке крови

пало отличалось (13,4+0,42 и 12,7+0,3 соответственно). Следовательно, в возникновении таких заболеваний у детей как коньюнк -тнвит, молочница н пиодермия в периоде новорожденности большее значение имеет нарушение становления собственного иммунитета ребенка, нежели пассивный иммунитет, переданный трансплацентарно матерью. У этих детей в раннем неонатальном периоде наблюдалась реакция фагоцитарной системы на патологическую микробную колонизацию, о чем свидетельствует больший процент фагоцитиругарк клеток,повыкение фагоцитарного индекса и показателя спонтшшого НСТ-твста. Однако реакции эти были напряженными, что привело к снижению резервных возможностей иммунитета (резерв фагоцитоза по НСГ-тесту у болевши - 8,8+0,8$, у не болевших - 22,8+1,88$, р < 0,001), что и сказалось у части детей на заболеваемости после выписки из роддома. Установлено, что относительнчй риск заболевания в периоде новорожденности в 4,6 раз выеэ у детей, имез-ших низкий функциональный резерв фагоцитов при выписке из роддома.

При возникновении нескольких заболеваний в позднем неонатальном периоде к выписке из роддома наблюдались напряженные реакции системы комплемента, о чем свидетельствует- большее потребление Сд-компенента у них (0,55+0,01 г/л против 0,98+0,02 г/л у не болевших детей), очевидно для обеспечения альтернативного пути активации комплемента.

Из наблюдаемых в раннем неонатальном периоде детей 43 болели в возраста от I месяца до I года.При изучении влияния особенностей микрофлоры новорожденных при выписке из роддома на заболеваемость после I месяца до I года было отмечено значение рактера высеваемых условно-патогенных микробов. Установлено, относительный риск возникновения заболеваний после I месяца я

I года в 2,4 раза выше у детей, у которых при выписке из роддома высевался золотистый стафилококк в зеве, чем у детей, имевших к выписке нормальную микрофлору зева.

Отмечено, что у детей с плохим аппетитом в половине случаев ггри выписке из роддома высевался золотистый стафилококк, причем в эпидемиологически значимом количестве. Учитывая, что плохой аппетит у детей наблюдался при отсутствии заболеваний или в течение продолжительного времени после перенесенной ОРВИ, мы расценивали этот симптом как признак хронической интоксикации, возможно в результате формирующейся хронической очаговой инфекции носоглотки.

При анализе результатов изучения иммунитета при выписке из роддома у болевших в возрасте от месяца до I года детей были отмечены более низкие показатели местной защиты слизистых - Бс , лизоцима, реже обнаруживался в слюне . Было установлено,'что из показателей системного иммунитета существенно более низкими были те, которые отражают функциональную активность фагоцитов (лизоцим, НСТ-тест, фагоцитарный индекс). При этом 1еМ в сыворотке крови к моменту выписки из роддома был выше у болевших после месячного возраста детей (0,27+0,01 г/л против 0,23+0,01 г/л у не болевших детей, р <С 0,05). Учитывая, что у болевших после месячного возраста детей к моменту выписки из роддома часто обнаруживался золотистый стафилококк в зеве, можно сделать вывод, что формирование носительства стафилококка происходит при низких уровнях показателей местного иммунитета и фагоцитарной системы.

При изучении катамнеэа было замечено, что у 40,3% наблюдаемых детей на протяжении первого года жизни отмечались кожные проявления аллергии. Была установлена отчетливая связь между ча-

стотой аллергических проявлений у детей грудного возраста и частотой и выраженностью дисбактериоза кишечника при выписке из роддома. Абсолютный риск возникновения аллергических проявлений у новорожденных с выраженным дисбактериозом кишечника составляет 55 на 100, то есть почти у каждого второго-третьего новорожаен-ного с выраженным дисбактериозом кишечника при выписке из роддома в дальнейшем существует угроза возникновения аллергических проявлений.

Ввиду того, что одной из причин инфицирования ребенка в дальнейшем может быть мастит у матери, при изучении катамнеза обратили внимание на его частоту. Лактационный инфильтративный мастит среди матерей наблюдавшихся новорожденных отмечался после выписки из роддома в 17,755. У всех детей этих матерей при выписке из роддома высевался золотистый стафилококк из зе.ва или носа и на коже. Относительный риск заболевания маститом при наличии трещин сосков у матери и высеваемости золотистого стафилококка в одном из локусов новорожденного был в б раз выше по сравнению с матерями, имевшими трещины сосков,но при отсутствии у их новорожденных высеваемости золотистого стафилококка. Следовательно, носительство золотистого стафилококка в зеве, носу, коже новорожденных способствует возникновению у части матерей маститов, которые, в свою очередь, могут приводить к реинфицированип ребенка и возникновению у него гнойно-воспалительных заболеваний в грудном возрасте.

Таким образом, дисбактериоэы раннего неонатального периода способствуют не только увеличению заболеваний у новорожденных, но и нарушают процесс формирования толерантности к поступающим в желудочно-кишечный тракт антигенам с последующим возникновением аллергических проявлений у ребенка в грудном возрасте. Стафило-

кокковые дисбактериозы создают фон для формирования хронических очагов инфекции, способствуют при наличии трещин сосков у матери возникновению у них маститов, что может привести к реинфицирова-ншо ребенка. Все ети данные подтверждают важность разработки мероприятий по профилактика дисбактериозов раннего неонатального периода.

Повышению устойчивости новорожденного к инфекции способствует раннее прикладывание к груди матери. К сожалению, на всем детям можно назначить раннее прикладывание к груди, так как существует ряд противопоказаний к этому как со сторош матери, так и со стороны ребенка. Ввиду того, что у новорожденных с нормальным биоценозом отмечается меньшая обсемененность внутрибояьничными штаммами, как считают W.Handrick et al. , (1987), может оказаться перспективным искусственное заселение новорожденных непа-тогашымл бактериями. Наиболее часто для улучшения микрофлоры кишечника новорожденных применяются бифидобактерии. Однако, по дан-ныл Т.И.Кудиновой с соавт. (1984) назначение бифидумбактерина не всегда предотвращает колонизацию кишечника клебсиеллаш, не оказывает заметного влияния на колонизацию других локусов.

Абсолютно безвредными для новорожденных, кроме бифидобакте-рий, считаются лактобациллы (П.А.Дэвис, Л.А.Готефорс, 1987).Особенностью лактобацилл является то, что в отличие от бифидобакте-рий, они являются нормальными обитателями не только кишечника,но и практически всех отделов пищевого канала ( C.V.Sanders , A.c.bewis , 1980). Ведущее место в составе лактобацилл занимают ацидофильные палочки (В.Г.Петровская, 0.П.Марко, 1976). Ацидофильные палочки назначаются новорожденным, находящимся на искусственном вскармливании, в виде ацидофильной смеси "Малютка" (Е.Н.Фатеева с соавт., 1986).

Ввиду того, что- не все штаммы ацидофильных палочок обладают одинаковой степенью выраженности антагонистической активности к различным условно-патогенным микробам, нами была изучена in vitro антагонистическая активность 39 штаммов ацидофильных палочек, имевшихся в коллекции лаборатории бакзаквасок Киевского НИИ мясомолочной промышленности, по отношению к золотистому стафилококку, выделенному от больных стафилококковым энтероколитом детей. Один из выявленных нами наиболее активных против золотистого стафилококка штаммов ацидофильных палочек штамм B-2I06 входит в состав закваски молочно-кислого Виталакта, который успешно применяется для профилактики и лечения кишечных"дисбактериозов у грудных детей (В.Д.Отт с соавт., 1985).

Учитывая установленную в наших наблюдениях тенденцию к смене микробов, колонизирующих новорожденных в раннем неонатальном периоде, в сторону преобладания грамотрицательной флоры и особенно клебсиеллы, важно было изучить антагонистическую активность штаммов ацидофильных палочек, используемых в Виталакте, против клебсиелл. Проведенные экспериментальные исследования по изучению антиклебсиеллезной активности штаммов ацидофильных палочек B-2I06, B-2I07 и бифидумбактерина показали, что от клебсиеллез-ной инфекции в настоящее время лучше всего защищает штамм неслизистой ацидофильной палочки B-2I07, В связи с тем, что наряду с ростом роли клебсиелл золотистый стафилококк все еще сохраняет ведущее значение в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний, новорожденным применялись оба штамма. Принимая,во внимание, что новорожденным в раннем неонатальном периоде для направленной микробной колонизации вводить ацидофильные палочки в виде молочнокислого Виталакта, приготовленного из коровьего молока не оправдано, считали рациональным назначать их по аналогии с бифи -

думбактерином на физиологическом растворе (Отраслевое.рационализаторское предложение К> 510 от 25 марта 1987 г.). Указанные штаммы выпускаются цехом бакзаквасок УкрНИИ мясомолочной промышленности в чистой культуре в лиофилизированном состоянии во флаконах,

о

содержащих 10 микробных тел (ОСТ 49-113-77).

Выбор дозы ацидофильных палочек для применения новорожденным, исходя из количества микробных клеток в I мл женского моло-5

ка, т.е. 10 (по данным П.В.Федотова, 1986), оказался мало приемлемым. Более эффективной в профилактике дисбактериозов у новорожденных была доза ацидофильных палочек, которая совпадала с количеством бифидобактерий, содержащихся в I дозе бифидумбакте-

о

рина, т.е. 10 микробных клеток. В связи с тем, что, как показали наши наблюдения,основными входными воротами для золотистого стафилококка являются носовые ходы, а для клебсиелл зев, возникла необходимость защиты обоих ворот. Поэтому был избран, кроме традиционного перорального пути введения,- эцдоназальный.

Ацидофильные палочки вводились, начиная в родзале во время первого туалета после отсасывания слизи из верхних дыхательных путей и содержимого желудка, затем при поступлении в отделение ново-рождеиных. Такой метод был значительно более эффективным, чем повышение дозы ацидофильных палочек, вводимых новорожденным, начиная с момента поступления их в отделение. В связи с тем, что поступая в отделение новорожденных, ребенок встречается с несколько иной микробной средой, считали необходимым повторное введение ацидофильных палочек, то есть через 2 часа, с целью защиты основных входных ворот инфекции - зева и носовых ходов от госпитальных штаммов условно-патогенных микробов. Для улучшения формирования бифидофлоры кишечника, ацидофильные палочки в последующие дни до выписки из роддома назначались в сочетании с бифидумбактерином

(2 раза в день ацидофильные палочки и I раз бюфидумбактерин).

Преимущество добавления к бифиду?лбактерину ацидофильных палочек было доказано при сравш!тельном изучении формирования микрофлоры у новорожденных, получавших один бкфидумбактернн, би-фидумбактерин в сочетании с чистыми культурами ацидофильных палочек и не получавших биопрепараты, то есть при естественной микробной колонизации. Сравниваете группы были сопоставимы не только по гестационному возрасту, данным акушерско-гинекологичз-ского анамнеза, но подбирались из одной "закладки" (рода в один день, обслуживающий персонал один и тот же) для исключения влияния особенностей микроэкологии окружающей среды на результаты исследований. Было установлено существенное уменьшение числа детей с колонизацией кишечника клзбеиеллаеи (у 23,3% детей против 59,2% детей, не получавших биопрепараты). Причем среди новорожденных, получавших ацидофильные палочки, к моменту выписки из роддома практически не было случаев высеваемости клебсиелл, достигающей критического уровня (10 ). При этом, несмотря на сшске-1ие суточной дозы бифидумбактерина, формирование бифидофлори в ккнэчнике было достоверно лучшим (титр бифндобактерий составлял

гу о

10" -10 у 75% детей к 5 суткам), чем при естественной микробной

7 ■ —в

колонизации (титр бифндобактерий Ю~ -10 у 51,9% детей, р<0,01)

и, практически, из отличалось от формирования бифидофлори у но-

ворождетгых, получавших большие дозы бифидумбактерина, но без

7 —8

ацидофильных палочек (титр бифндобактерий 10" -10 у 80% детей).

При применении бифидумбактерина методом, описанным в аннотации к этому препарату, отмечалась лишь тенденции к лучшему формированию микрофлоры зева. При назначении бифидумбактерина в сочетании с ацидофильными папочками существенно чаще в раннем нео-натальном периоде наблюдалась нормальная микрофлора зева (преоб-

ладание (^»-стрептококка) без высеваемости условно-патогенных микробов или в виде единичных колоний (у 60% детей против 25,9$ у новороадешшх с естественной микробной колонизацией, р< 0,001]

Применение бифидумбактерина приводило к снижению числа детей с носительством золотистого стафилококка в носу (у 39,3$), но достоверным это снижение по сравнению с новорожденными при естественной микробной колонизации (у 44,4$) было только в группе детей, получавших бифидумбактерин в сочетании с ацидофильными палочками (у 20$, р<0,05). Добавление к бифидумбактерину чистой культуры ацидофильных палочек способствовало лучшему формированию микрофлоры кожи, уменьшению количества микробных клеток

на I см2 поверхности кожи (0,99 10^+0,14 • 10^) не только по

5 5

сравнению с естественной колонизацией (5,64 10 + 0,6?-10, р -¿0,001), но и в (равнении с детьми, получавшими один бифидум-

с с

бактерии (3,9 10 + 0,23«10 , р < 0,05). Снижение удельного веса гемолитических форм среди микробов, обнаруженных на коже, было существенным по сравнению с естественной микробной колонизацией (38,0+3,31) лишь в группе новорожденных с направленной колонизацией чистой культурой ацидофильных палочек в сочетании с бифи-думбактерином (13,8^2,22, р< 0,01).

Установлено, что применение для направленной колонизации новорожденных, кроме бифидумбактерина, ацидофильных палочек, улучшает течение раннего периода адаптации. При направленной микробной колонизации новорожденных так называемый переходный стул значительно реже имел диспептический характер. Причем при назначении бифидумбактерина в сочетании с-ацидофильными палочками, диспептический характер стула наблюдался реже (у 20% новорожденных), чем при введении одного бифидумбактерина (у 42,5%, р<0,05). Суще-

ственно реже наблюдались проявления токсической эритемы (у 8,3% новорожденных), даже по сравнению с группой новорожденных, получавших один бифидумбактерин (у 27,5$ новорожденных, р<0,05).

При. использовании для направленной колонизации одного бифи-думбактерина отмечалась тенденция к снижению гнойно-воспалительных заболеваний в роддоме, (конъюнктивиты, элементы инфицированной потницы), достоверно уменьшалась гнойно-воспалительная заболеваемость при подключении ацидофильных палочек (у 1,6% против 11,1% при естественной .микробной колонизации, р<0,05). Значительное снижение гнойно-воспалительных заболеваний при сочетан-ном применении бифидумбактерина с ацидофильными палочками объясняется тем, что ацидофильные палочки заметно улучшали формирование биоценоза не только кишечника, но и других локусов.

Положительный эффект ацидофильных палочек в определенной мере связан с повышением колонизационной резистентности организма за счет приживаемости их на слизистых, которая была выявлена к 3-5 суткам жизни как в кишечнике, так и ротоглотке новорожденных.

Учитывая существенное влияние на становление иммунитета характера микрофлоры и особенно первых микроорганизмов, заселяющих новорожденного, установленное при исследовании естественной микробной колонизации, важно было изучить становление иммунитета при направленной микробной колонизации. Были отмечены значительно ¿с;ке высокие уровни 31еА ( Эо ) при направленной микробной к.*длм»м>>>т (2,27+0,26 г/л на бифидумбактерине, 2,39+0,14 г/л с подключением ацидофильных палочек), чем при естественной (1,61+0,22 г/л, р<0,01). Содержание лизоцима в слюне новорожденных, наоборот было ниже при направленной колонизации (0,025+ 0,004 г/л на бифидумбактерине, 0,023+0,002 г/л с включением ацидофильных палочек), чем при естественной (0,047+0,005 г/л,

р<0,01). Несмотря на более низкую лизоцтшую активность слюны, при направленной микробной колонизации в наших наблюдениях формирование нормальной микрофлоры било лучший, по сравнению с естественной микробной колонизацией. Это, с нашей точки-зрения, может быть еще одним подтверждением большего значения секреторного компонента в защите слизистых в сравнении с лизоцимом.

Итак можно утверждать, что ацидофильные палочки и бнфидо-бактерии являются стимуляторами секреторного компонента,который, создавая своеобразную выстилку на слизистых, препятствует внедрения условно-патогенных и патогенных микробов, что ишет особое значение в раннем неонатакьном периоде. Введение ацидофильных палочек, начиная в родзале, стимулируя выработку секреторного компонента, включает один из механизмов, подготавливающих новорожденного к встрече с микробным миром.

В результате исследования системного иммунитета при направ-лешой микробной колонизации новорожденных были выявлены значительно более низкие уровни 1еМ в сыворотке крови (0,27+0,01 г/л иа бифидумбактернна, 0,27+0,2 г/л с включением ацидофильных палочек), чем при естественной микробной колонизации (0,54+ +0,02 г/л, р< 0,001).

При использовании для направленной колонизации ацидофильных палочек обнаружено значительное меньшее количество фагоцитирующих клеток крови (9,66+1,28$), чем при естественной колонизации (16,62+1,56$, рс 0,01), тогда как при применении одного бифи-думбактерина - разницы не было (17,65+1,34$). Более низкие показатели фагоцитарного индекса, лизоцима крови были при направленной колонизации, чем при естественной, и от вида применяемых для колонизации микроорганизмов на зависели. Следовательно,наш установлено, что направления микробная колонизация создает

меньшую нагрузку на систему фагоцитоза, чем естественная микробная колонизация, наблядаемая у новорожденных из группы риска. В пользу отсутствия стимуляции фагоцитоза (в крови) ацидофильними палочками свидетельствует, с нашей точки зрения, и меньшее потребление С^-компонента комплемента (0,96+0,02 г/л) и более низкие показатели спонтанного НСТ-теста (12,5+0,9ОД) у новорожденных, получавших чистые культуры ацидофильных палочек по сравнению с группой детей с естественной микробной колонизацией (0,05+ 0,02 г/л, р< 0,01 и 25,95+2,34^, 0,001 соответственно). Учитывая, что резервные возможности лучше сохраняются у новорожденных с направленной микробной колонизацией ацидофильными палочками в сочетании с бифидумбактерином (31,1+1,87%), чем при приме-кении одного бифидумбактерина (23,75+3,3$, р<г0,05) и тем боле», чем при естественной микробной колонизации (17,6+4,р<0,01), можно сделать вывод, что ацидофильные палочки оказывают щадящее влияние на фагоцитарную систему.

Сравнительная оценка становления местного н системного иммунитета позволила установить, что направленная колонизация стимулирует местную защиту слизистых и в то же время оказывает меньшее влияние на системный иммунитет. Следовательно, ацидофильные палочки, стимулируя в большей степени местную резистентность слизистых и в меньшей - системный иммунитет, создают лучшие условия для созревания последнего. Очевидно, стимуляция ацидофильными палочками и бнфцлобактериями синтеза Эо , создающего выстилку на слизистых, не только препятствует адгезии других микробов, но и защищает системный иммунитет от перегрузок. Добавление к бифидум-бактерину ацидофильных палочек при направленной колонизации новорожденных способствует большему сохранению резервных возможностей системного шщунитета, чем при применении одного бифидумбактерина.

По-видимому &тим и объясняется не только лучшее формирование микрофлоры на слизистых, куда непосредственно вводились чистые культуры ацидофильных палочек, но и кокных покровов, а также более благоприятное течение раннего периода адаптации новорожденных при направленной колонизации бифидумбактерином с добавлением чистых культур ацидофильных палочек.

О проведении индуцированной колонизации новорожденных с помощью бифидобактерий в сочетании с ацидофильными палочками сообщали итальянские педиатры (А.Маи-Ьопе еЬ а1. , 1982). При этом снижалась высеваемость граыотрицатеиьных условно-патогенных микробов и, в частности, клебсиелл из кишечника. Однако снижение это было несущественным, что, возможно, свяаано с тем, что используемые ими ацидофильные палочки не подбирались с учетом их антагонистической активности против наиболее распространенных в кастоящае время условно-патогенных микробов. Но главная причина недостаточной вффективности этой профилактики заключается скорее всего в том, что эти авторы направленную колонизацию новорожденных начинали проводить через 12 часов после рождения, то есть после заселения микроорганизмов из окружающей среды. Микроорганизмам, вводимым новорожденным в составе биопрепаратов через несколько часов после рождения, фактически уже нужно вытеснять попавщую до этого микрофлору, что уже правильнее назвать не профилактикой, а коррекцией дисбиоценоза. Учитывая, что в роддоме ребенок заселяется,как правило, госпитальными штаммами микробов, обладающими высокой адгезивной способностью, вытеснить их довольно сложно. Так, введение с 3-4 дня жизни ацидофильных палочек в виде молочнокислой смеси "Малютка" новорожденным, находящимся на искусственном вскармливании, хотя и оказывало коррегируюцее воздействие на биоценоз новорожденных, но незначительно (Е.II,Фатеева с соавт., 1986).

Установлено, что при направленной колонизации. Ацидофильными .палочками, натеиаемой в радзале, в сочетания с бифидумбакте-рином заболело в позднем кеонатальном периоде меньше детей (27,5%), чем при получении в рачнем неонатальном периоде одного бифидумбактерина (у 46,6%)» и при естественной микробной колонизации (59,2%, р< 0,01).

Общая заболеваемость после месячного возраста хотя н ив отличалась по группам, однако обращало на себя вникание, что у детей, получавших чистые культуры ацидофильных палочек с момента нахождения в родзале, ОРВИ протекали легко н без осложнений, тогда как в других группах ОРВИ нередко осложнялись бронхитом, пневмонией, отитом, ангиной (у 30%). Очевидно, это связано с тем, что у детей, получавших ацидофильные палочки, начиная в родзале, з сочетании с бифидумбактерином к выписке из роддома в 1,5 раза реже обнаруживался золотистый стафилококк в зеве в эпидемиологически значимом количестве и лучше сохранялись резервы иммунитета по сравнению с детьми, получавшими один бифидумбактерин или с детьми без направленной колонизации, то есть когда меныяе было условий для формирования его носительства. В этом не можно найти объяснение тому, что такой симптом как плохой аппетит, который может быть одним из проявлений хронической интоксикации, отмечался значительно реже у детей с применением направленной колонизации в роддоме (у 20% против 42,6% при естественной микробной колонизации, р ■< 0,05). Это может быть косвенным подтвер-здением того, что проведете профилактики дисбактериозов раннего нзонатального периода может снижать частоту формирования хронической очаговой инфекции у детей впоследствии.

Снижению заболеваемости у грудных детей, которым в роддоме применялась направленная микробная колонизация, способствовала, очевидно, и наблюдавшаяся у их матерей низкая частота маститов

при использовании одного бифидуибактерина (у 20?) и отсутствие их при добавлении ацидофильных палочек, несмотря на то,что трещины сосков у них встречались даже чаще, чем у матерей новорожденных с естественной микробной колонизацией. При естест-ьенной микробной колонизации маститы наблюдались у 27,матереВ Уменьшение заболеваемости маститом у матерей новорожденных, пол} чавших чистые культуры ацидофильных палочек в сочетании с бифи-думбактеркноы может объясняться уменьшением контаминации сосков золотистым стафилококком, который реке обнаруживался у еткх детей. Учитывая, что ацидофильные палочки приживались не только в кишечнике, но и ротоглотке новорожденных, снижение заболеваемости маститом у их матерей может бить связано и с созданием при кормлении грудью ребенка временного искусственного биоценоза на коже сосков, препятствующего внедрении патогенных микроорганизмов.

Дети с направленной микробной колонизацией в роддома к годовалому возрасту имели существенно большую массу, чем дети с естественной микробной колонизацией. Причем средний вес к I году жизни был наиболее высоким у детей, которым применялась направленная колонизация ацидофильными палочками, начиная в родэа-ле (11,3+0,15 против 10,3+0,13 кг на бифидуибактерина, р < О,СК и против 9,9+0,11 кг при естественной микробной колонизации, р < 0,001).

Учитывая, что одним из критериев здоровья ребенка грудного возраста является прибавка его массы, можно сделать вывод, что направленная микробная колонизация не только снижает заболеваемость детей первого года жизни, но и улучшает состояние их физического развития.

Оценивая здоровье ребенка как результат сложного процесса,

в котором важную роль играют характер становления иммунитета, создание нормального биоценоза и физическое развитие, можно заключить, что направленная микробная колонизация новорожденных с использованием ацидофильных палочек, начинаемая в родзале, с последующим добавлением бифидумбактерина открывает не только пути профилактики воспалительных заболеваний в периоде новорозден-ности и в течение первого года жизни, но и создает основу для формирования здоровья в целом у детей из группы риска.

ВЫВОДЫ

1. Естественная.микробная колонизация у новорожденных из группы риска не всегда является нормальной. Только 22-35% новорожденных к моменту выписки из роддома имеют нормальную микрофлору слизистых (зев, нос, кишечник) и 66% новорожденных г нормальную микрофлору кожи и у них не высеваются или высеваются в виде единичных колоний условно-патогенные микробы. Основными микробами из числа условно-патогенных, колонизирующих новорожденных в роддоме, являются клебсиеллы, второе место занимает золотистый стафилококк.

2. Ранний период адаптации при колонизации условно-патогеи-

С С

ними микробами, достигающей уровня 10 -10 , слизистых двух-трех локусов в два раза чаще, а при колонизации кожи - в 6,5 раза чаще осложняется гнойно-воспалительными заболеваниями.

3. Колонизация новорожденных условно-патогенными микроба-5 6

ми (Ю -10 ) в раннем периоде адаптации увеличивает относительный риск возникновения микробно-воспалительных заболеваний в позднем неонатальном периоде (после выписки из роддома); микробная колонизация кишечника - в 6,4 раза, носа - в 3,3 раза, зева -в 2,4 раза. При патологической микробной колонизации кожи увеличивается в 5,2 раза риск возникновения пиодермий. Выраженная

микробная колонизация кишечника (высеваемость условно-п&то-5 б

генных микробов Ю -10 ) при сниженном количестве бифидобакте-4 5

рий (Ю -10 ) увеличивает в 10,8 раз риск возникновения аллергических проявлений у детей грудного возраста.

4. Особенностью местного иммунитета новорожденных в ранней периоде адаптации является развитая способность к синтезу секреторного компонента, о чей свидетельствует преобладание секреторного компонента над во всех секретах (слюна, слеза, неона-тальное молочко). Дефицит его в большей степеш, чем недостаточное содержание лизоцима в секретах, оказывает влияние на характе] микробной колонизации новорожденных.

5. Массивная колонизация условно-патогенными микробами сопровождается напряженными реакциями системного иммунитета (активация фагоцитов, усиленное потребление Сд-компонента комплемента повышение показателя опонтанного НСТ-теста и лизоцимной активности крови, увеличение уровня 1вМ в сыворотке крови), что приводит к снижению резервных возможностей иммунитета (снижение разницы между показателями стимулированного липополиеахаридом и спонтанного НСТ-теста и появление отрицательных показателей). Низкий функциональный резерв фагоцитов в раннем периоде адаптации увеличивает в 4,6 раза риск инфекционно-воспалительных заболеваний

в дальнейшем.

6. Формирование носительства золотистого стафилококка в зеве у новорожденных происходит на фоне низких уровней показателей местного иммунитета (секреторный компонент, лизоцим, меньшая частота обнаружения в секретах) и показателей системного иммунитета, отражающих функциональную активность фагоцитов (лизоцим крови, НСТ-тест, фагоцитарный индекс), Носительство золотистого стафилококка в зеве в раннем периоде адаптации увеличивает в 2,4 раза риск возникновения инфекционно-воспалительных за-

болэваний у детей грудного возраста, в 6 раз - возникновение мастита у их матерей.

7. Косвенным клиническим признаком массивной колонизации новорожденных условно-патогенными микробами в раннем периоде адаптации является токсическая эритема, о чем свидетельствует большая частота этого состояния у детей с патологической микробной колонизацией (в 2,6 раза чаще при патологической микробной колонизации кожи, в 3,7 раза - зева, в 2 раза - кишечника) чем с нормальной микрофлорой. У новорожденных с токсической эритемой в 2,4 раза чаще наблюдаются гнойно-воспалительные заболевания, увеличивается в 5 раз относительный риск возникновения пиодермия,

8. Направленная колонизация новорожденных через рот н носовые ходы ацидофильными палочками (штамм В-2106 и штамм В-2107), специально подобранными по антагонистической активности против глебсиелл и золотистого стафилококка, начинаемая в родзале, в сочетании с бифидумбактерином улучшает формирование нормального Йиоценоза и к моменту выписки из роддома 60£ новорожденных име-от нормальную микрофлору кишечника, 60% - зева, 80^ - носа, 70%-кожи. В 1,5 раза уменьшается носительство золотистого стафилококка в эеве и в 2 раза - в носу.

9. При направленной колонизации новорожденных ацидофильными палочками, начинаемой в родзале, в сочетании с бифидумбактерином улучшается течение раннего периода адаптации: в 4,5 раза реже возникает токсическая эритема, в 3,5 раза реже наблю.ччется тспептический характер переходного стула, в б раз реже гнойно-юспалительная заболеваемость в роддоме.

10. Ацидофильные палочки, вводимые искусственно, начиная в юдзале, как и нормальная микрофлора,-попада0щая новорожденному 13 родовых путей матери, стимулируя выработку секреторного ком-

лонента на слизистых, своевременно подготавливают новорожденного к встрече с госпитальными штаммами микроорганизмов, создают лучше условия для становления системного иммунитета, сохраняя его резервы.

11. У детей с направленной колонизацией ацидофильными палочками, начинаемой в родзале, в сочетании с бифидумбактерином инфекционно-воспалительная заболеваемость в позднем неонатальноь периоде отмечается в 2 раза ниже, в 3,8 раза реже возникает молочница, пиодермия не наблюдается, ОРВИ у таких детей в грудном возрасте протекают без осложнений, маститы у их матерей не возникают.

12. Направленная колонизация ацидофильными палочками, начинаемая в родзале, в сочетании с бифидумбактерином улучшает сос -тояние здоровья грудных детей, о чем свидетельствует такой важный критерий здоровья как прибавка в массе: к годовалому возрасту средний вес детей с направленной колонизацией в роддоме 11,3+0,15 кг, с естественной микробной колонизацией - 9,9+0,11 I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. С целью повышения устойчивости к инфекции новорожденных, в первую очередь из группы риска, показано проводить защиту основных входных ворот инфекции у них, начиная в родзале, путем направленной микробной колонизации зева, носа и кишечника с помощью биологически активных добавок (БАД), в частности чистой культурой специально подобранных ацидофильных палочек, обладающих выраженной антиклебсиеллезной активностью и антагонистичен активностью против золотистого стафилококка, наиболее часто колонизирующих новорожденных в настоящее время. Они не только соз;: ют временные искусственные биоценозы, но и стимулируя местные фг торы резистентности слизистых, сохраняют резервные возможности <

темного иммунитета, Это способствует снижении общей заболеваемости и улучшению показателей здоровья у детей не только в меона-тальном периоде, но и на протяжении первого года жизни.

2. Для снижения антигенной нагрузки на системный иммунитет, вызываемой повышенной контаминацией кожных покровов в раннем неонатальном периоде, и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний необходимо возобновить обязательное купание новорожденных в родзале.

3. Анализ многолетнего ведения пуновинного остатка, сочная ткань которого часто является источником инфекции, показал высокую эффективность хирургического его отсечения в профилактике гнойно-воспалительных заболеваний. Метод можно рекомендовать для широкого применения при условии строгого соблюдения асептики и антисептики.

4. С целью уменьшения формирования госпитальных штаммов микроорганизмов вопрос о назначении антибиотиков новорожденным при подозрении на внутриутробное инфицирование следует решать на основании результатов комплекса лабораторных исследований.

Для доклинической диагностики бактериальной инфекции у новорожденных в первые сутки жизни из доступных лабораторных метопов обследования наибольшей информативностью обладают: качественная реакция на С-реактивный белок, индекс сдвига формулы крови больше 0,3, уровень igG менее 8 г/л, показатель НСТ-теста больна 40%.

5. Для дифференциальной диагностики пневмонии и невоспали-гельных заболеваний легких (пневмопатий) у новорожденных, в комплексе клинического обследования, особенно при невозможности рентгенологического обследования, показано применение термографического метода с использованием термоиндикаторных пленок с жид-

кими холестеричесшши кристаллами, преимуществом которого является безвредность, доступность обследования ъ любых условиях, даже непосредственно в кувезе и в динамике наблюдения.

б. Учитывая громоздкость методов, позволяющих диагностировать дисбиоценози, необходимость для этого специализированной бактериологической лаборатории, как ориентировочным критерием дисбиоценоза можно пользоваться таким клиническим симптомом,как частота и выраженность токсической эритемы, которая является косвенным показателем патологической микробной колонизации новорожден шх в раннем неонатальном периоде.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О влиянии ацидофильных палочек на стафилококк // Стафилококковые заболевания у детей. Матер.респ.научно-практ.конф. -Киев. - 1971. - С.119—121.

2. Оценка секреторного иммунитета новорожденных. - Совр. методы иммунотерапии // Тез.докл.научн.конф., Ташкент, 24-26 окт. 1984. - Москва-Ташкент, 1904. - С. 104-105, (соавт. Слуквин И.И. ).

3. Особенности секреторного иммунитета ротовой полости новорожденных 1/ Пед1атр1я, акушерство i НнеколоНя. - 1984. -

№ 5. - С.29-30, (соавт. Слуквин И.И.).

4. Секреторная иммунная система молочной железы матерей и их новорожденных I/ Педиатрия. - 1985. - С.18-21, (соавт, Слуквин И.И., Галаэюк Л.В., Счастливая В.А.).

5. Местный иммунитет и микрофлора пшцеього канала новорожденных в раннем неонатальном периоде // Педкатрия. - 1986. -»12. - С,9-12.

6. Система местного иммунитета в раннем неонатальном периоде // Вопр.охр.матер, и детства. - 1987. - № I. - С.30-43,

(соавт. Слуквин И.И., Швадчина Э.Л.).

7. Особенности микрофлоры в раннем неонатальном периоде у здоровых новорожденных и родившихся в асфиксии (на укр.яэ.) // Пед1атр1я, акушерство i г!неколог1я. - 1987. - №2. - С.17-19, (соавт. Мощич П.С., Бернасовская Е.П., Сельникова О.П.).

8. Лизоцимная активность слюны и крови новорожденных, родившихся в асфиксии, и при гнойно- воспалительных заболеваниях в раннем неонатальном периоде // Реактивность и резистентность, фундаментальные и прикладные вопросы. Тез.докл. Всесозн. конф. Киев, 15-18 июня 1987. - Киев, - 1987. - 0,349-350, (соавт. Мощич П.С.).

9. Изменения показателей микрофлоры кожи в зависимости от содержания в крови иммуноглобулинов у новорожденных // Реактивность и резистентность, фундаментальные и прикладные вопроси. Тез.докл. Всесозн.конф. Киев. 15-18'июня 1987. - Киев, - 1987. -С.362-363, (соавт. Саргсян В.П., Знаменский В.А.).

10. Защита, основных ворот инфекции в рением неонатальном периода // Тез.докл. УП Всеросс. съезда дет.врачей. ~ Иваново, 1987. - С.213-214, (соавт. Мощич П.С.).

11. Применение препаратов антиоксидантного действия в пре-натальном и раннем неонатальном периоде для профилактики СДР у недоношенных новорожденных // Пед1атр1я, акушерство 1 г!неколо-Пя. - 1987. _ _ С.41-43, (соавт. СтепанкоБСкая Г.К., Пуш-карева Т.В., Медведева И.Н.).

12. Отсечение пуповинного остатка в профилактике гнойно-септической инфекции у новорожденных // Пед1атр1я, акушерство I г!неколог1я. - 1987. - №. - С.23-24, (соавт. Мощич П.С., Швад-чина Э.Л., Филатова И.А. и др.).

13. Профилактика дисбактериозов леон^тального периода и ее

влияние на становление местного и общего иммунитета новорожден них // Тез.докл. УШ съезда педиатров УССР, Тернополь, 15-17 сент. 1987. - Тернополь, 1987 . - С.261.

14. Становление иммунитета новорожденных в зависимости от формирования микрофлоры в раннем неонатальном периоде. - Иммунология репродукции // 3-й Всесоюзн.симп. с международным участием, Киев, 21-23 сент. 1987. - Киев, 1987. - С.212-213.

15. Сравнительная характеристика микрофлоры различных ло-кусов новорожденных и коррекция дисбиоценозов в раннем наона-тальном периоде // Мед.аспекты воспитания здорового ребенка. Специфическая и неснецифическая профилактика и лечение заболеваний у детей. Тез.докл. 5-го съезда педиатров БССР, Гродно, 25-26 сент. 1987. - Гродно, 1987. - С.47-48 / соавт. Мощич П.С Сельникова О.П.,.Саргсян В.П.).

16. Диагностика и лечение перинатальных бактериальных инфекций в раннем неонатальном периоде // Мед.аспекты воспитания здорового ребенка. Специф. и неспецифическая профилактика и ле чение заболеваний у детей. Тез.докл. 5-го съезда педиатров БСС Гродно. 25-26 сент. 1987. - Гродно. - 1987. - С.225-226, (еоав Игнатенко В.А., Швадчина 9.л., Слепова Л.Л.).

17. Взаимосвязь процессов становления местного и общего иммунитета с характером формирования микрофлоры различных локу сов новорожденных в раннем неонатальном периоде // Мат.респ. науч. - практ. конф. педиатров Лит. ССР. ~ Вильнюс. - 1987. -4.1. - С.110-111.

18. Использование жидкокристаллической термографии в нео-натологии // Мат.респ. науч. конф. педиатров Лит. ССР. -Вильнюс. - 1987. - 4.1. ~ С.65-66. (соавт. Мощич П.С., Голова-тая Н.М.).

19. Особенности становления микрофлоры новорожденных //

4r>

Вопросы охраны материнства и детство. - 1988. - ?Я. - С.29-32, (соавт. Мощич П.С., Знаменский В.А., Саргсян В.П. и др.).

20. Клинико-иммунологические особенности раннего периода адаптации в зависимости от характера микробной колонизации новорожденных // Педиатрия. 1988. - №2. - С,30-36.

21. Значение генетических факторов в становлении местного и системного иммунитета новорожденных // Тез.докл. 1-го съезда мед.генетиков Укр.ССР. - Львов, 1988. - С.174-175.

22. Влияние материнского молока на формирование иммунитета у новорожденных (англ.) // American Journal of Reproductive Immunology and Microbiology . - 1988. - Vol. 16. - N 2. -

P.90.

23. Жидкокристаллическая термография в диагностике заболеваний легких у новорожденных (англ.> // 7 th Liquid crystal conference of socialist countries. August 31 - September 4,

1987. - Pardubice, Czechoslovakia. Abstracts. - P.13. (соавт. Мощич П.С., Головатая Н.М.).

24. Влияние течения родов и раннего периода адаптации на процесс бактериальной колонизации кожи у новорожденных // 1ед1атр1я, акутаэрство i ПнеколоПя. - 1988. - №4. - С.7-9, (со-»вт. Саргсян В.П., Знаменский В.А., Дегтяр Н.В.).

25. Заболеваемость в периоде новорожденности в зависимости от характера микрофлоры и показателей иммунитета новорожденных ■фи выписке из роддома // Пед1атр1я, акушерство i г!неколог1я.-

1988. - )М. - С.16-17.

26. Организация профилактических мероприятий новорожденным з очаге острой кишечной инфекции // 3-й съезд инфекционистов ГССР, 21-23 семт. 1988. - г.Харьков. Тез.докл. Киев, 1988. -

С.63, (соав*. Мощич П.С.).

27. Нарувйние становления иммунитета ь раннем неонатальном периоде - основа развития бактериальных инфекций детей грудного возраста, пути их профилактики // ХП Всесоюзн.съезд дет.врачей, 6-8 дек. 1988. - Тез.докл. - Ы., 1988. - С.256-257, (соавт. Мощич П.С.).

28. Клинико-иммунологические особенности раннего периода адаптации при естественной и направленной микробной колонизации новорожденных // Вопроси охрани материнства и детства. - 1988. -Мб. - С.16-22.