Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности и состояние здоровья детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой

На правах рукописи

003052Э60 ЛОКШИНА ЭВЕЛИНА ЭДУАРДОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМОЙ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003052960

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ольга Витальевна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна Доктор медицинских наук, профессор Цветкова Любовь Никифоровна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

Защита состоится «_»_ 2007 г. в _часов на заседании

Диссертационного Совета Д.208.072.02 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова д.1.

Автореферат разослан « »_2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор

Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют об общемировой тенденции к неуклонному увеличению распространенности атопических IgE-опосредованных заболеваний, в том числе таких, как бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР), атопический дерматит (АД), поллиноз, аллергический конъюнктивит, причем как среди взрослого, так и детского населения (Балаболкин И.И., 2006, Чучалин А.Г., 2002, Каганов С.Ю., 1999, Геппе Н.А., 1998). В Европе каждый третий ребенок страдает аллергией, а каждый десятый - астмой (European Allergy White Paper, 1999). Многолетние клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в нашей стране в течение последних десятилетий, установили, что распространение аллергических заболеваний в разных регионах России колеблется от 15 до 35% (ISAAC, 1998, Балаболкин И.И., 2006, Ильина Н.И., 2004), большую долю среди них (от 5 до 15%) занимает БА, причем среди заболевших увеличивается число детей раннего возраста. На этом фоне вызывает тревогу тот факт, что нередко диагноз БА устанавливается спустя 5-10 лет после манифестации клинических симптомов заболевания, что существенно ухудшает его течение и прогноз (Гавалов С.М., 1998, Кондюрина Е.П., 1998, Зайцева C.B., 2001).

Подобное состояние обусловлено многими причинами. Однако одной из ведущих среди них является отсутствие в пульмонологической, аллергологической и педиатрической практике достаточно надежных маркеров оценки степени предрасположенности ребенка к развитию БА и сопутствующих атопических заболеваний, кроме того не разработаны методы активного выявления групп риска и ранней диагностики атопических заболеваний. В результате практическое здравоохранение не располагает научно обоснованными принципами первичной профилактики БА (комплексом мероприятий для предупреждения развития болезни) и вторичной профилактики, направленных на предупреждение развития БА у детей с генетически детерминированным высоким риском развития атопии. Учитывая

эти данные, у детей большую актуальность приобретает проблема профилактики аллергической патологии. Первичная и вторичная профилактика аллергических заболеваний - важное направление снижения аллергической заболеваемости у детей и подростков, прежде всего находящихся в группе высокого риска.

Именно эти причины побудили нас к оценке соматического, аллергологического и иммунологического статуса детей, рожденных от матерей, страдающих БА, а также к анализу информативности существующих и поиску новых предикторов аллергического воспаления. Это в свою очередь будет способствовать осуществлению ранней диагностики и проведению превентивных мероприятий у детей из группы риска по формированию БА и атопических заболеваний.

Цель работы:

Изучить состояние здоровья, клинико-иммунологические и генетические особенности детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой, и на этой основе разработать диагностический алгоритм, схемы диспансерного наблюдения и методы профилактики у детей из группы риска по развитию БА и аллергических заболеваний.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние здоровья детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой.

2. Оценить частоту и возраст дебюта аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

3. Изучить аллергологический и иммунологический статус детей, рожденных от матерей с БА.

4. Изучить функцию внешнего дыхания и гиперреактивность бронхов у детей, рожденных от матерей с БА.

5. Изучить уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей от матерей с БА.

6. Изучить Bell полиморфизм гена глюкокортикоидного рецептора у детей с атопической предрасположенностью и их матерей, страдающих БА.

7. Разработать алгоритм ранней диагностики и профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА.

Научная новизна

Впервые детям, рожденным от матерей с бронхиальной астмой, проведена комплексная оценка состояния здоровья, изучены функциональные показатели органов дыхания, выявлены закономерности цитокинового и интерферонового статуса.

Выявлена высокая частота аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА, в сравнении с детьми без отягощенного наследственного аллергоанамнеза, что позволяет их отнести к группе высокого риска по развитию аллергии.

Впервые проведено изучение ассоциации Bell полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора и бронхиальной астмы в группе детей, рожденных от матерей с БА.

Обоснована необходимость использования аллергологических и функциональных методов исследования у детей из группы риска по развитию аллергии с целью ранней диагностики атопических заболеваний на доклинической стадии болезни.

Впервые была выявлена достоверно более высокая частота гиперреактивности бронхиального дерева при отсутствии клинических симптомов бронхообструкции у детей, рожденных от матерей с БА, в сравнении с детьми без отягощенного наследственного аллергоанамнеза.

Впервые показана высокая информативность определения оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей, рожденных от матерей, страдающих БА, в качестве раннего маркера аллергического воспаления.

Практическая значимость.

В результате проведенного комплексного обследования детей, рожденных от матерей с БА, выявлена высокая частота аллергических заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы.

Предложен принцип формирования группы риска по развитию бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний.

Разработан диагностический алгоритм обследования детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

Обоснован комплекс мероприятий первичной и вторичной профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА.

Внедрение результатов в практическое здравоохранение.

Диагностические и профилактические программы для детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, внедрены в работу аллергологического отделения и отделения восстановительного лечения ФГУЗ ДКБ ЦЭП №38 (ДКБ №38). Полученные в ходе исследований результаты используются в педагогическом процессе: при проведении практических занятий и семинаров со студентами и врачами-интернами на клинических базах кафедр ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава.

Публикации и апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2004, 2006 гг.), Конгрессах педиатров России (2005, 2006 гг.), Конгрессах педиатров -инфекционистов России (2005, 2006 гг.), Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (2005), Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (2005, 2006), Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (2005), European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany (2006), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии»

(2006). По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в российских медицинских журналах, из них 3 в центральной печати.

Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, сотрудников Морозовской ДГКБ и ФГУЗ ДКБ ЦЭП №38 от 14 июня 2006 года.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана по общепринятому плану и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 144 страницах, иллюстрирована 32 таблицами, 20 рисунками. Список литературы включает 109 источников, из них 54 отечественных и 55 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой - проф. Г.А. Самсыгина). Клиническая часть работы проводилась на базе Детской Клинической Больницы № 38 - Центре экологической педиатрии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве здравоохранения Российской Федерации (главный врач - к.м.н. В.И. Голоденко) в 2004-2006 гг. Под нашим наблюдением находились две группы детей (рисунок 1).

Основная - включила 84 ребенка из 74 семей, матери которых страдали бронхиальной астмой (в ней мы выделили 2 подгруппы: (1а) - дети с бронхиальной астмой, (16) - дети без бронхиальной астмы); а вторая -контрольная группа состояла из 48 детей из 43 семей, родители которых не

имели отягощенный аллергологический анамнез. Всего было обследовано 132 ребенка от 6 месяцев до 17 лет.

Рисунок 1

Исследуемые группы.

При проведении данного исследования формирование групп обследуемых проходило в Клинической Больнице № 83 Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем (главный врач -д.м.н., проф. Г.Н.Матвеев). Ведущим критерием отбора историй болезни для формирования основной группы являлся, документирование подтвержденный диагноз бронхиальной астмы у матерей, для формирования группы сравнения -отсутствие атопических заболеваний у обоих родителей. В процессе работы у всех матерей наблюдаемых нами пациентов было получено информированное согласие на проведение комплексного обследования детей.

Лабораторные исследования были проведены в клинико-диагностической лаборатории ДКБ № 38 (зав. лабораторией - д.б.н. Т.Г. Хлопушина), исследование цитокинового профиля и интерферонового статуса в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов НИИ Эпидемиологии и Микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (руководитель - проф. Малиновская В.В.).

Изучение гиперреактивности бронхиального дерева в провокационных пробах с метахолином было проведено в отделении функциональной диагностики ДКБ № 38 (зав. отделением - к.м.н. М.А. Казанцева).

Изучение оксида азота в выдыхаемом воздухе было выполнено в НИИ Пульмонологии (зав. лабораторией неинвазивных методов диагностики- к.м.н. Вознесенский Н.А.).

Молекулярно-генетические исследования проводились сотрудниками лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой молекулярной кардиологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (зав. лабораторией - д.м.н. Ларионова В. И.).

Комплексная оценка состояния здоровья состояла из общеклинического, аллергологического, иммунологического и генетического обследования.

Общеклиническое обследование детей включало в себя тщательный сбор анамнеза, оценку состояния здоровья, изучение клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, исследование на оппортунистические инфекции (у 74 детей было проведено исследование иммуноглобулинов М, G к роду Chlamydophyla pneumoniae, для серологической диагностики возбудителей использован тест системы ИФА «Вектор-Бест» (Россия); у 69 детей при выявлении иммуноглобулинов М, G к Mycoplasma pneumoniae были использованы тест системы ИФА «Хема Медика» (Россия); другие исследования применялись по показаниям.

Аллергологическое обследование включало изучение аллергологического анамнеза, кожные скарификационные тесты, определение общего IgE и специфических IgE в сыворотке крови.

Иммунологическое обследование включало в себя: определение сывороточных иммуноглобулинов, цитокиновый и интерфероновый статус. Уровень сывороточных иммуноглобулинов класса G, А, М определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BioSystems» (Испания). Определение концентраций интерлейкинов в сыворотке крови проводили методом твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA) с использованием наборов «Протеиновый контур», Россия (ИЛ-2, ИЛ-4) и «BioSource», Бельгия (ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13). Изучение

интерферонового статуса было проведено микрометодом С.С. Григорян с соавт. (1989 г.).

Исследование ФВД проводилось у детей старше 5 лет на аппарате фирмы «Jaeger» (Германия) по стандартной методике; изучение гиперреактивности бронхиального дерева проводили посредством ингаляционно-провокационного теста с метахолином дозовым методом по стандартизированной методике с помощью прибора "APS" pro (The Asthma Provocation System) фирмы «Jaeger» (Германия).

Исследование оксида азота было проведено хемилюминесцентным анализатором Logan Research 2149 (Великобритания) согласно рекомендациям Европейского респираторного общества.

Молекулярно-генетический анализ вариантов Bell полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора был проведен у основной группы и их матерей, страдающих бронхиальной астмой, и в качестве сравнения - у группы контроля. Генотипирование осуществляли методом PCR-RFLP (Fleuiy I. et al., 2003). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) проводилась на автоматическом термоциклере «MJ Research» (MJ Research Inc.) и «Biometra» (Biometra, Германия) с использованием термостабильной рекомбинантной Taq полимеразы фирмы «Сибэнзим» (Россия).

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке по общепринятым методикам с помощью компьютерных программ Microsoft Exel (Microsoft, США) и Statistica (StatSoft Inc., США).

Результаты собственных наблюдений и их обсуждение.

Анализируя полученные результаты исследования, мы констатировали высокую степень распространенности аллергических заболеваний среди детей, рожденных от матерей с БА (70,7% - 59), часто носящую сочетанный характер в сравнении с группой контроля (8,3% - 4).

В результате проведенного нами обследования бронхиальная астма была выявлена у 35,7% (30) детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой (1а

Б Амброй хияльн яя

астча

АР-

иыер| нчсскнй рнниг

АД-атоп нч тем й дерматит П-поллнно] АК-

аллергнчсскнй

К<ИП>ЮНКТНВ11Т

группа). У 32,1% (27) основной группы диагностированы атопический дерматит, у 23,8% (20) аллергический ринит, у 14,3% (12) поллиноз, у 3,6% (3) аллергический конъюнктивит.

Диаграмма !.

Структура аллергической заболеваемости.

а основная □ контрольная

Таким образом, 1а группа (дети основной группы, страдающие бронхиальной астмой) состояла из 30 детей, причем у 6 детей с бронхиальной астмой диагноз был впервые установлен в процессе нашего обследования, несмотря на наличие характерной симптоматики, и соответствую и [его анамнеза заболевания, что говорит о гиподиагностике данного заболевания в амбулаторной практике.

Диаграмма 2.

Тяжесть течения БА в основной группе.

30%

£ легкое

и и терм и тти рующее № легкое перс котирующее сред нетяжелое

% тяжелое

У 40% детей с БА отмечено легкое течение (легкое интермиттирующее — 16,7% (5) « легкое пер си сти рующее - 23,3% (7)), и равные доли - по 30% дегей

средне-тяжелого (9) и тяжелого течения БА (9). Средний возраст установления диагноза Б А у наблюдаемых детей основной группы составил 5,4±1,1 лет.

Диагноз бронхиальная астма и степень тяжести были поставлены в соответствии со стандартами национальной программы "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика", 1997.

Анализируя полученные данные, мы установили, что дети, страдающие бронхиальной астмой (1а группа), часто имели другие сопутствующие атопические заболевания. У 33,3% детей помимо бронхиальной астмы был диагностирован аллергический ринит, у 30% - поллиноз, у 13,3% выявлен атопический дерматит, что расценили как дерматореспираторный синдром, а у 10% детей проявления аллергического конъюнктивита. Таким образом, подтверждаются ранее полученные данные о наличии аллергического воспаления, как системном процессе.

Анализ состояния здоровья детей контрольной группы показал наличие аллергических заболеваний лишь у 8,3 % детей, причем ни одного случая БА установлено не было.

Известно, что пищевая аллергия является запуском целого ряда иммунологических механизмов, приводящих к «аллергическому маршу».

По данным нашего исследования, на 1 месяце жизни у 20,2% детей (17), рожденных от матерей с БА, были выявлены признаки пищевой аллергии, которые проявлялись в основном высыпаниями на коже; в контрольной группе таких проявлений не отмечено. До 3-х летнего возраста 73,8% детей (62) основной группы (в 1а группе (дети с БА) у 83% детей, в 16 группе (дети без БА) - у 60%), имели кожные проявления аллергической природы, в контрольной группе такие изменения выявлены у 27,1% (13) детей.

Ранний перевод детей с грудного вскармливания на искусственное и введение раннего прикорма являются дополнительными факторами, способствующими формированию аллергических реакций, особенно у детей из группы высокого риска по развитию атопии. Анализируя возникновение первых высыпаний на коже с введением первого прикорма или переводом на

искусственное вскармливание в нашем исследовании, мы выявили слабую положительную корреляцию между сроком появления первых высыпаний и введением искусственных смесей (г=0,33; р<0,05) и введением прикорма (г=0,16; р<0,05).

Анализируя данные, полученные в ходе анкетирования, нами было обнаружено, что в анамнезе 56% детей (47), рожденных от матерей с БА, имели признаки затрудненного свистящего дыхания; в контрольной группе лишь 12,5% (6); одышка и удушье встречались у 35,7% (30) детей основной группы и 12,5% (6) контрольной.

Часто бронхообструктивный синдром (БОС) у детей является предвестником бронхиальной астмы, особенно если он носит рецидивирующий характер или первым ее проявлением. Нами было установлено, что в основной группе частота бронхообструктивного синдрома значительно выше, чем в контрольной группе (58,3 % - 49 против 8,4 % - 4), причем среди них, рецидивирующий характер БОС выявлен у 41,6 % (35) основной группы и у 2,1 % (1) контрольной.

Диаграмма 3

Частота бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей.

Шоднократно БОС

□ рецидивирующий БОС

основная

контрольная

В 16 группе (дети без БА) у 44,4% (24) отмечен в анамнезе бронхообструктивный синдром, рецидивирующий БОС диагностирован у 22,2% детей (12) данной группы. В 1а группе (дети с БА) БОС выявлен у 25 детей (83,3%), рецидивирующий БОС среди детей этой группы обнаружен у 73,3% (22).

Поскольку одна из ведущих ролей в развитии бронхиальной астмы отводится наследственной предрасположенности, были проанализированы родословные всех наблюдаемых детей.

Рассматривая структуру аллергической заболеваемости матерей основной группы, можно отметить, что бронхиальная астма отмечена у 100 % (поскольку критерием включения в основную группу было наличие у матери подтвержденного диагноза), равные % соотношения атопического дерматита и аллергического ринита (27%), поллиноз - у 14,9% и аллергический конъюнктивит у - 12,6 %, около 16,3% приходится на долю других проявлений аллергического характера.

Хотя отцы детей из основной группы были случайной выборкой, у них был выявлен определенный уровень аллергической патологии (26,2%): бронхиальная астма у 6 %, аллергический ринит у 2,4%, атопический дерматит у 3,6% и поллиноз у 2,4%, другие проявления аллергического характера у - 13,3 % (крапивница, пищевая и лекарственная аллергия).

Под нашим наблюдением находились 5 семей, где отцы, как и матери, страдали бронхиальной астмой, и в 4 случаях у детей был реализован аллергический процесс в виде бронхиальной астмы.

Проанализировав полученные данные, в группе детей из основной группы было выявлено, что 51,4 % родственников со стороны матерей имеют те или иные проявления аллергической природы, а родственники со стороны отца лишь в 16,2 % случаев. К тому же среди общего числа аллергических заболеваний бронхиальная астма у родственников матери составила более половины - 70,2 %, а у родственников со стороны отца 33,3 %. Таким образом, в основной группе дети имеют высокую степень отягощенности аллергологического анамнеза, более ярко выраженную с материнской стороны.

Рассматривая воздействие внешних факторов риска на становлении аллергического воспаления, обращает на себя внимание сопоставимо высокий уровень курения матерей в обеих группах (р<0,05). Так 27,4 % матерей основной группы (23), несмотря на наличие БА, и 22,9 % матерей контрольной

группы (11) курят в исследуемых семьях. Кроме матерей, курят и другие члены семьи. Таким образом, подвергаются пассивному табакокурению 65,5 % детей основной группы (в 1а группе - 18 детей (60% всей группы) и в 16 группе - 37 детей (68,5% детей из группы высокого риска по развитию БА)) и 47,9 % детей контрольной группы (24).

При сравнительном анализе семей основной группы, в семьях, где матери курили, заболеваемость Б А был недостоверно выше (39,1%), нежели в семьях, где матери не имели этой вредной привычки (34,4%) (р>0,05). Рассматривая же уровень пассивного курения в семьях основной группы, по нашим данным оно не влияет на формирование бронхиальной астмы, поскольку в семьях детей с БА (1а группа) он составил 60%, в семьях же детей, не реализовавших Б А (16 группа) - 68,5%.

Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод, что курение все же является дополнительным, но неоднозначным триггером в становлении атопических заболеваний, особенно у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Впервые нами было проведено комплексное обследование детей, рожденных от матерей с БА, которые сформировали бронхиальную астму либо находящиеся в группе высокого риска по ее развитию.

В ходе проведенного обследования детей у подавляющего большинства детей (86,9% - основная группа, 91,7% - контрольная группа) нами была выявлена соматическая зачастую сочетанная патология (таблица 1).

Проведенное исследование показало, что в группе детей, рожденных от матерей с БА, превалировали заболевания ЛОР-органов (57,1%), заболевания желудочно-кишечного тракта (51,2%), сердечно-сосудистой системы (31%). В группе контроля с наибольшей частотой были диагностированы гастродуоденальная патология (66,7%), в меньшей степени были выявлены заболевания ЛОР-органов и сердечно-сосудистая патология (27,1%). По структуре распространенности заболеваний, серьезных различий со среднестатистическими данными по стране не выявлено.

Таблица J

Сопутствующая патология в группах наблюдения.

Заболевания Основная группа Контрольная группа

п % п %

• заболевания ЖКТ 43 512 32 66,7

• сердечно-сосудистая

патология 26 31,0 13 27,1

• заболевания ЛОР-органов 48 57,1 13 27,1

• заболевания мочеполовой

системы 19 22,6 9 18,8

• эндокринная патология 5 6,0 2 4,2

Многочисленные исследования последних лет подтверждают важную роль эозин о филов в формировании аллергического воспаления (Gieich G.J. 2000). По результатам нашего исследования в клиническом анализе крови нами было выявлено повышение уровня зозинофилов у 29,8 % детей, рожденных от матерей с БА (в 16 группе у 30,8% детей (16) (дети без ЬА) и в 1а группе у 30% детей (9)), что достоверно выше, чем в группе контроля - 6,3 % (р<0,05). 3 основной группе средний уровень содержания зозинофилов составил 5,3 ±2,1%, в группе контроля - 2,6 ±0,4%.

Диаграмма 4.

Уровень зозинофилов в крови.

эллинофнлня 0№урае<яь аазинофипоя

%

Обнаруженная нами у пробандов с атопией и их родственников склонность к повышению уровня ^Е в сыворотке крови свидетельствует о генетической детерминированности ^Е-ответа (Балаболкин И,И, 2003).

Диаграмма 5.

Уровень общего 1§Е в сыворотке крови.

По нашим данным уровень общего IgE у 47,8 % детей (32), рожденных от матерей с БА, превышал возрастные нормативы и был достоверно выше, чем в контрольной группе, где IgE был в пределах возрастных норм (р<0,05). В 1а группе (дети с БА) высокие значения IgE определяли у 58,6%, а в 16 группе (дети без БА) у - 39,5% детей.

У наблюдаемых детей была проанализирована степень выраженности сенсибилизации (moho-, поливалентная), а также спектр причинно-значимых аллергенов. В результате была выявлена сенсибилизация к аллергенам у 90,2 % основной группы (26 детей 1а группы (дети с БА) и 20 детей 16 группы (дети без БА) имели положительные кожные пробы), что достоверно выше, чем у 35,3 % детей в контрольной группе (р<0,05). Из них поливалентная сенсибилизация составила 42 % в основной и 11,8 % в контрольной группе.

У детей основной группы были выявлен определенный спектр специфических IgE. Преобладала сенсибилизация к бытовым, пыльцевым аллергенам, в меньшей степени эпидермальным и бытовым. Так, у 17,8 % выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам, у 16,4 % к пыльцевым, у 13,7 % к пищевым, и у 5,5 % к эпидермальным. У 46,6 % детей специфические IgE отсутствовали.

юо %

■ повышенный IgE QN уровень IgE

Диаграмма 6

Частота выявления специфических IgE у детей основной группы (%).

0 отсутствуют □ бытовые ■пищевые Шэпндермальные □пыльцевые

Хорошо известно, что инфекционный процесс можегг явиться триггером приступа бронхоспазма, а возбудитель - стать причинно-значимым аллергеном. Для уточнения роли и места атипичных возбудителей в формировании атопии у наблюдаемых детей, рожденных от матерей с БА, мы изучали наличие специфических антител к: Chlamydophyla pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Herpes simplex, Cytomegalovirus, Toxaplasma.

Диаграмма 7

Частота инфицированное™ персип ирующими инфекциями у детей {повышение титра IgG).

ChîWTTiLdophyli р-■

TOMpl«*ma 20 1 Mycoplasma рп.

CytO(n*9>levtr<M Н*гр** lip fi к

Согласно нашим данным в результате обследования выявлены высокие титры IgG к антигенам Chlamydophyla pneumonie (в основной - 55,5%, контрольной - 36,4%), Mycoplasma pneumonie (в основной - 40%, контрольной - 44,5%),однако их уровень был, сопоставим в обеих группах (р>0,05). Кроме того, выявлены достоверно не отличающиеся уровни Herpes Simplex (31,7 против 69,2%), Cytomegalovirus 38,3% против 44,4%) (р>0,05).

"основная •контральмая

Таким образом, по нашим данным инфекционный фактор (ассоциация с оппортунистическими инфекциями) не влияет на реализацию аллергического воспаления.

Данные литературы указывают на повышение ТЬ2-клеток у больных атоническими заболеваниями, что проявляется в увеличении продукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, что в свою очередь определяет развитие 1§Е-опосредуемых аллергических реакций и несостоятельность ТЫ-клеточной системы, проявляющейся в снижении ИФН-у и ИЛ-2 (Ильина Н.И. 2004, Паттерсон Р. 2000). Для выяснения характера иммунного ответа у детей, рожденных от матерей с БА, нами были изучены уровни иммуноглобулинов сыворотки крови класса 1§0, 1°М и 1§А, интерфероновый и цитокиновый статусы.

По нашим данным значительного отклонения показателей сывороточного содержания 1§М, 1§А от нормативных значений и достоверных отличий в сравниваемых группах выявлено не было.

Таблица 2

Уровень ^М, ^А в сыворотке крови у наблюдаемых детей.

Основная группа Контрольная группа

1§М, М±80, г/л 1,9±0,5 1,6±0,4

М±БО, г/л 9,8±2,2 9,2±2,0

^А, М+ББ, г/л 1,1 ±0,4 1,2±0,4

р>0,05

Количественные показатели цитокинов в сыворотке крови отличались от нормативных значений, как в основной, так и контрольной группе.

В нашем исследовании было установлены следующие закономерности интерлейкинового статуса у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой. При изучении цитокинового профиля мы выявили значительное повышение уровней ИЛ-2, ИЛ-4 ИЛ-12 в основной группе. Так в 1а группе (дети с Б А) выявлены повышенные значения ИЛ-2 у 100%, ИЛ-4 у 60%, ИЛ-12 у 85,7% детей, ИЛ-5 и ИЛ-13 были в пределах нормативных данных. Что

касается цитокинового профиля 16 группы (дети без БА), то нами было обнаружено повышение уровня ИЛ-2 также у всех исследуемых детей, ИЛ-4 у 60,7%, ИЛ-5 у 1 ребенка с атопическим дерматитом с отягощенным аллергоанамнезом по БА по линии обоих родителей, ИЛ-12 у 82,1% детей, уровень ИЛ-13 не был диагностически значимым.

Таблица 3

Показатели содержания сывороточных цитокинов у наблюдаемых детей.

Основная группа М±БО Контрольная группа М±БО

ИЛ-2,пг/мл 1106,77±321,96* 1055,43±357,67*

ИЛ-4,пг/мл 136,01±57,73** 165,35±37,73**

ИЛ-5,пг/мл 8,33±1,92* 9,23±4,18*

ИЛ-12,пг/мл 99,95±36,66* 114,11±37,33*

ИЛ-13,пг/мл 16,28±0,89* 16,19±0,64*

*р>0,05

**р<0,05

В группе контроля также отмечались повышенные значения ИЛ-2 и ИЛ-4 у 93,7% детей, ИЛ-12 у 96,9% исследуемых детей без атопического анамнеза.

Таким образом, в результате проведенного исследования мы установили, что уровни ИЛ-2 и ИЛ-12 были повышены как в группе детей, рожденных от матерей с БА, так и в контрольной группе, что можно связать с наличием в анамнезе частых острых респираторных заболеваний и вкладом сопутствующей соматической патологии. ИЛ-4 был достоверно выше в группе контроля, несмотря на больший уровень аллергической заболеваемости в основной группе. ИЛ-5, как и ИЛ-13 были в пределах нормативных значений и достоверно не отличались в основной и контрольной группе.

Данный факт демонстрирует неоднозначность интерпретации противовоспалительных цитокинов у детей, имеющих хронические заболевания неаллергической природы.

Проводя изучение взаимосвязей между разными группами интерлейкинов, мы выявили слабую положительную корреляцию между значениями ИЛ-2 и ИЛ-12 (г=0,21, р<0,02). Кроме того, нами была выявлена положительная корреляция между уровнем ИЛ-4 и общего 1§Е в сыворотке крови (г=0,31,р<0,05).

Исследования последних лет установили важную роль системы ИФН в патогенезе ряда респираторных и аллергических заболеваний. Учитывая патогенетические механизмы развития атопического воспаления, можно предположить наличие дисбаланса в системе ИФН у детей из группы риска по развитию БА.

Анализируя полученные результаты интерферонового статуса у детей наблюдаемых нами групп, необходимо отметить, что значения способности к продукции ИФН-у были достоверно ниже в группе риска по развитию БА, нежели в контрольной группе. Так в основной группе она составила - 88,7±38,2 Ед/мл, а в контрольной группе -168,7±26,3 Ед/мл. (р<0,05). Выявленная закономерность может быть проявлением атопической предрасположенности, что согласуется с данными литературы.

Таким образом, исходя из полученных данных, можно говорить, об отсутствии грубых нарушений в интерфероновом статусе у детей, рожденных от матерей с БА. Отмечено лишь снижение способности к продукции ИФН-7 у 1/5 наблюдаемых детей. Выявленный дисбаланс в системе интерферона могут объяснить достаточно высокий уровень вирусных заболеваний, а также инфицированность внутриклеточными заболеваниями, как в основной, так и в контрольной группе. Эти данные позволяют начать проведение профилактических мероприятий препаратами а2Ь интерферона (Виферон) при склонности ребенка к ОРВИ (Зайцева С.В, 2001 г.)

Исследование функции внешнего дыхания у детей, рожденных от матерей с БА, позволило установить нарушение бронхиальной проходимости преимущественно периферических отделов бронхиального дерева у 23,7% (14) детей.

В 1а группе (дети с Б А) были выявлены выраженные нарушения бронхиальной проходимости у 4 детей, умеренные нарушения у 7, что составило 39,3%, нормальные показатели ФВД у - 60,7% детей.

В 16 группе (дети без Б А) у 9,7% детей выявлены умеренные нарушения бронхиальной проходимости. Эти дети на момент осмотра не имели клинических признаков бронхообструкции и острых респираторных заболеваний, хотя относились к группе часто болеющих детей (более 7 случаев острых респираторных заболеваний за 1 год) и имели в анамнезе повторные эпизоды бронхообструктивного синдрома.

Таблица 4.

Показатели ФВД у наблюдаемых детей.

1а группа 16 группа Контрольная группа

ФЖЕЛ 92,9±9,4 106,9±7,6 105,5±10,0

ОФВ1 86,8±9,2 98,8±8,6 110,1±8,6

МОС25 84,3±8,6 92,3±9,7 98,0±13,3

МОС50 78,2±10,3 83,2±11,5 99,9±18,4

МОС75 62,5±12,5* 68,5±12,7* 96,5±13,8*

*р<0,05

В контрольной группе при проведении спирографии у всех детей показатели бронхиальной проходимости были в пределах нормативных значений.

Исходя из полученных результатов, дети, рожденные от матерей с БА, имеют склонность к нарушению бронхиальной проходимости (при отсутствии клинической симптоматики БОС), которая подлежит ранней идентификации с помощью спирографии. Дети с выявленными изменениями подлежат дальнейшему динамическому наблюдению.

При проведении провокационных проб с метахолином мы выявили, что уровень гиперреактивности бронхов существенно выше у детей с атопической

предрасположенностью. 28% детей, рожденных от матерей с БА, имели положительный метахолиновый тест.

Диаграмма 8

Снижение ОФВ1 при метахолиновом тесте.

□ менее 80%ОФВ1 Ш менее 85%0ФВ1

основная контрольная

У 26,3% детей 16 группы (дети без БА) без клинических симптомов бронхообструкции, выявлена ГРБ со снижением ОФВ1 на 20% и более. В контрольной группе все провокационные тесты с метахолином были отрицательны.

Нами также была выявлена большая группа детей с пограничными значениями снижения ОФВ1 (на 15%), которая составила 42,1% детей в 16 группе (дети без БА), в контрольной группе эти изменения обнаружены лишь у 5,3% детей.

Таким образом, гиперреактивность бронхиального дерева может служить маркером аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний.

При изучении детей, рожденных от матерей с БА, нами была выявлена средняя обратная корреляция показателей ОФВ1 и эозинофилией (г=-0,32, р<0,05), что свидетельствует о наличии аллергического воспаления.

Для оценки наличия аллергического воспаления у детей, рожденных от матерей с БА, было проведено изучение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе. По данным Вп^ее 1Е. (2004) уровень выдыхаемого оксида может служить фактором, характеризующим аллергическое воспаление у детей с установленной бронхиальной астмой.

Диаграмма 9 Значения оксида азота в выдыхаемом воздухе.

ю 8 6 4 2 О

О 1 2 3 4 5 6 7 8 S 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

наблюдения

По данным нашего исследования у 35% детей, рожденных от матерей с БА, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе был выше, чем в популяции здоровых детей (N=12,3 ppb)(p<0,05). Среднее значение концентрации оксида азота составило 9,73±4,3 ppb.

Кроме того, в анамнезе у 71,4% детей данной группы были эпизоды бронхообструктивного синдрома. Сенсибилизация к аллергенам выявлена у 71,4% детей с повышенными значениями оксида азота выдыхаемом воздухе. У 85,7% этих детей были диагностированы аллергические заболевания.

Таким образом, исследование выдыхаемого оксида азота позволяет нам на доклиническом периоде выявлять признаки аллергического воспаления дыхательных путей.

По последним данным ген глюкокортикоидного рецептора, обладающий значительным полиморфизмом, является одним из маркеров бронхиальной астмы (Fleuiy I., 2003). С целью выявления закономерностей в распределении Bell полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора нами было проведено изучение этого показателя в группе детей, рожденных от матерей с БА, и их матерей.

В результате нами было выявлено, что в основной группе 50% детей (16) имели генотип СС, 43,8% (14) генотип CG, и только у 2 детей (6,2%) выявлен генотип GG. В контрольной же группе генотип СС обнаружен у 50% (10) детей, CG у 30% (6) и генотип GG у 20% детей.

» « »

Г Г ■

Анализируя полученные данные молекулярно-генетического исследования, нами было установлено отсутствие достоверного отличия в основной группе, у их матерей, страдающих БА, и в группе контроля по распределению генотипов Вс11-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора, как одного из предполагаемых маркеров БА.

Таблица 5

Распределение генотипов исследованного Bell полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора.

показатели Основная группа п=32 Контрольная группа п=20 Матери с БА п=28

п % п % п %

генотипы СС 16 50 10 50 12 42,9

CG 14 43,8 6 30 14 50

GG 2 6,2 4 20 2 7,1

1 .СС - гомозигота по нормальному аллелю 2.СО - гетерозигота

З.Ой - гомозигота по мутантному аллелю

У детей с генотипом СС, по сравнению с детьми с генотипами СС и СС, имеется более легкое течение БА (Жданова М.В. 2006). По данным нашего исследования в группе риска по развитию БА исследования данных закономерностей при распределении Вс11-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора получено не было.

Таким образом, проведенное исследование позволило нам разработать алгоритм ранней диагностики и профилактики аллергических заболеваний у детей, роаденных от матерей с БА.

Беременные с бронхиальной астмой

¡остановка детей на4' диспансерный учет

Матери с бронхиальной астмой

Группа риска по развитию бронхиальной астмы и аллергии

Наблюдение педиатра

Обследование: -Клинический анализ крови -Общий 1§Е

-Кожно-скарификационные пробы

-Метахолиновый тест на ГРБ

-N0 в выдыхаемом воздухе

Профилактика:

-Грудное вскармливание -Формирование пищевой толерантности -Элиминация пищевых аллергенов

-Вакцинация на фоне а/г препаратов -При частых ОРВИ и рецидивирующем БОС -коррекция характера иммунного реагирования

Выявление аллергического заболевания:

-Дообследование

-Вторичная профилактика

27

ВЫВОДЫ:

1. У детей, родившихся от матерей с БА, выявлен высокий уровень аллергической заболеваемости (70,7%): бронхиальная астма у 35,7%, атопический дерматит у 32,1%, аллергический ринит у 23,8%, поллиноз у 14,3%, аллергический конъюнктивит у 3,6% детей, что подтверждает важную роль наследственного фактора в формировании бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний у детей.

2. Для детей, рожденных от матерей с БА, характерна более высокая частота бронхообструкции (БОС) - 58,3% (рецидивирующий БОС - у 41,6%), в сравнении с группой контроля. Рецидивирующий БОС может являться предиктором бронхиальной астмы.

3. У детей из группы высокого риска по атопии (дети основной группы без БА) были выявлены достоверно более высокие показатели аллергического воспаления, чем в группе контроля (эозинофилия у 30,8%, повышение уровня общего ^Е у 39,5%, сенсибилизация к аллергенам у 83,3%).

4. У 26,3% детей группы риска без БА выявлена гиперреактивность бронхиального дерева при проведении провокационных проб с метахолином; выявлено достоверно большое количество детей с пограничными значениями снижения ОФВ1 на 15% (42,1%).

5. У детей группы риска без БА было выявлено достоверное повышение концентрации выдыхаемого оксида азота в 35% случаев, что выше, чем в популяции здоровых детей, и свидетельствует о наличии воспаления респираторного тракта.

6. Исследование у детей группы риска цитокинового и интерферонового статуса не дает однозначной трактовки направленности ТЬ-ответа, без учета индивидуальных особенностей анамнеза и клинической картины каждого отдельного больного.

7. Изучение Bell полиморфизма гена глкжокортикоидного рецептора у детей из группы высокого риска по атопии при использовании данной методики является неинформативным в качестве предиктора.

8. Эозинофилия, повышенный уровень общего IgE, сенсибилизация к аллергенам, гиперреактивность бронхиального дерева и высокие значения выдыхаемого оксида азота являются информативными показателями и могут быть использованы в качестве маркеров аллергического воспаления у детей, рожденных от матерей с БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Дети, рожденные от матерей с БА, а также дети, у матерей которых был установлен диагноз БА после рождения, формируют группу высокого риска по развитию аллергических заболеваний.

2. Дети от матерей с БА должны быть поставлены на учет у педиатра в группу риска по развитию БА и аллергии.

3. Основу профилактических мероприятий у детей из группы риска по развитию бронхиальной астмы и аллергии составляет:

• Исключительно грудное вскармливание в первые 4 -6 месяцев жизни,

• Формирование пищевой толерантности,

• При смешанном или искусственном вскармливании использование смесей на основе частично гидролизованного белка,

• Гипоаллергенная диета в период кормления ребенка при наличии пищевой сенсибилизации у матери,

• Воздержание от курения в семье,

• Элиминационные мероприятия у детей (пищевые, бытовые и эпидермальные аллергены, аэроаллергены, поллютанты),

• Вакцинация детей в строго декретированные сроки на фоне назначения антигистаминных препаратов за 24 часа до и в течение 48 часов после иммунизации,

• Детям, склонным к частым острым респираторным заболеваниям и рецидивирующему БОС, назначение препарата а2Ь интерферона (Виферон) по схеме: детям до 7 лет виферон 1 и детям старше 7 лет виферон 2 - по 2 свечи ежедневно с 12 часовым перерывом в течение 10 дней, далее через день по 2 свече в сутки в течение месяца,

• Во время острых респираторных заболеваний назначение антигистаминных препаратов последнего поколения,

4. Ежегодное обследование детей, рожденных от матерей с БА, должно включать:

• Клинический анализ крови (с 3 месяцев),

• Определение общего IgE (с 1 года),

• Кожно-скарификационные пробы (с 3 лет)

• При рецидивирующим БОС изучение бронхиальной гиперреактивности с помощью провокационных тестов с метахолином и определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (с 5 лет),

5. При выявлении у детей группы риска изменений, характеризующих аллергическое воспаление, необходимо проведение полного аллергологического обследования и мероприятий вторичной профилактики атопии.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации:

1. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Сокуренко С.И., Бондаренко Н.Л. Состояние здоровья детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы.// Материалы 3 Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 26-28 октября 2004 г.- с. 322.

2. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Признаки аллергического воспаления у детей из группы риска по развитию бронхиальной астмы У/ Сборник материалов 10 Съезда педиатров России, Москва. 8-10 февраля 2005 г.- с. 308.

3. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Роль инфекционных факторов в формировании атопических заболеваний.// Материалы 3 Конгресса педиатров - инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», Москва, 8-10 декабря 2005 г.- с. 138.

4. Lokshina Е.Е., Zaytseva O.V. Allergic status of children born to mothers with bronchial asthma.// Abstracts of congress «Immune-mediated Diseases: from Theory to Therapy», Moscow. 3-8 October 2005.- p. 42.

5. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Клинико-иммунологические особенности и состояние здоровья детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы.// Сборник тезисов 15 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва. 29 ноября-2 декабря 2005 г.- с. 296.

6. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Влияние персистирующих инфекций на течение аллергических заболеваний.// Материалы 4 Конгресса педиатров - инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва. 14-16 декабря 2005 г.- с. 106.

7. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Казанцева М.А.Современные методы ранней диагностики аллергических заболеваний у детей из группы риска.// Сборник материалов X Конгресса Педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва. 6-9 февраля 2006 г.- с. 338.

8. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Профилактика «аллергического марша» у детей. // Российский Аллергологический Журнал, № 2,2006, стр. 34 - 41.

9. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний. // Педиатрия, № 3, 2006, стр. 87 -89.

Ю.Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы. // Педиатрия, № 4,2006, стр. 94 - 97.

11.Lokshina Е.Е., Zaytseva O.V. Markers of allergic inflammation as predictors of asthma and atopy in children born from mothers with asthma. Abstracts of European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany. 2-6 September 2006. 233 s.

12.Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Диагностика аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы. // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». Москва, 18-19 сентября 2006 г.- с. 69.

13.Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Оценка аллергологического статуса детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой. // Материалы 5 Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 24-26 октября 2006 г.- с. 31.

Принято к исполнению 23/01/2007 Исполнено 24/01/2007

Заказ № 50 Тираж: 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495)975-78-56 \v\vw.autoreferat ш

Актуальность проблемы.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют об общемировой тенденции к неуклонному увеличению распространенности атонических IgE-опосредованных заболеваний, в том числе таких» как бронхиальная астма (БА), аллергический риннт (АР), атопнческнй дерматит (АД), полянноз, аллергический конъюнктивит, причем как срсдн взрослого, так и детского населения [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. В Европе каждый третий ребенок страдает аллергией, а каждый десятый - астмой. Это позволило ВОЗ в 1999 году включить Б А и аллергию в число приоритетных проблем на ближайшие 10 лет [9]. Многолетние клиннко-эпидемнологические исследования, проведенные в нашей стране в течение последних десятилетий, установили, что распространение аллергических заболеваний в разных регионах России колеблется от 15 до 35% [2, 10], большую долю среди них (от 5 до 15%) занимает БА [2, 11), причем среди заболевших увеличивается число детей раннего возраста- На этом фоне вызывает тревогу тот факт, что нередко диагноз Б А устанавливается спустя 5-10 лет после манифестации клинических симптомов заболевания, что существенно ухудшает его течение н прогноз [8, 12,1IJ.

Подобное состояние обусловлено многими причинами. Однако одной из ведущих среди них является отсутствие в пульмонологической, аллергологнческой и педиатрической практике достаточно надежных маркеров оценки степени предрасположенности ребенка к развитию Б А н сопутствующих атонических заболеваний, кроме того не разработаны методы активного выявления групп риска и ранней диагностики атонических заболеваний. В результате практическое здравоохранение не располагает научно обоснованными принципами первичной профилактики БА (комплексом мсропр]1ятий для предупреждения развития болезни) и вторичной профилактики, направленных на предупреждение развития БА у детей с генетически детерминированным высоким риском развития атонии, а также у детей с другими аллергическими проявлениями. Учитывая эти данные, у детей большую актуальность приобретает проблема профилактики аллергической патологии. Первичная и вторичная профилактика аллергических заболеваний - важное направление снижения аллергической заболеваемости у детей и подростков, прежде всего находящихся в группе высокого риска.

Именно эти причины побудили нас к оценке соматического, аллергол отческого и иммунологического статуса детей, рожденных от матерей, страдающих БА, а также к анализу информативности существующих и поиску новых предикторов аллергического воспаления. Это в свою очередь будет способствовать осуществлению ранней диагностики и проведению превентивных мероприятий у детей из группы риска по формированию БА и атонических заболеваний. Цель исследования.

Изучить состояние здоровья, клиннко-иммунолошческие н генетические особенности детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой, к на этой основе разработать диагностический алгоритм, схемы диспансерного наблюдения и методы профилактики у детей из группы риска по развитию БА и аллергических заболеваний. Задачи иселедованнн.

1. Изучить состояние здоровья детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой.

2. Оценить частоту н возраст дебюта аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

3. Изучить аллсргологический и иммунологический статус детей, рожденных от матерей с БА.

4. Изучить функцию внешнего дыхания и гиперреактнвность бронхов у детей, рожденных от матерей с Б А.

5' Изучить уровень оксида азота в выдыхаемой воздухе у детей от матерей с БЛ.

6. Изучить Bell полиморфизм гена глюкокортикондного рецептора у детей с атопнческой предрасположенностью и их матерей, страдающих БА.

7. Разработать алгоритм ранней диагностики и профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерен с БА

Научная новиша. Впервые детям, рожденным от матерей с бронхиальной астмой, проведена комплексная оценка состояния здоровья, изучены функциональные показатели органов дыхания, выявлены закономерности цитокннового и ннтерферонового статуса.

Выявлена высокая частота аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА, в сравнении с детьми без отягощенного наследственного аллергоанамнеза, что позволяет их отнести к группе высокого риска по развитию аллергии.

Впервые проведено изучение ассоциации Bell полиморфизма гена глюкокортнкоидного рецептора н бронхиальной астмы в группе детей, рожденных от матерей с БА,

Обоснована необходимость использования аллергологическнх и функциональных методов исследования у детей из группы риска по развитию аллергии с целью ранней диагностики атонических заболеваний на доклинической стадии болезни.

Впервые была выявлена достоверно более высокая частота гипсрреактнвиостн бронхиального дерева при отсутствии клинических симптомов бронхообетрукини у детей, рожденных от матерей с Б А, в сравнении с детьми без отягощенного наследственного аллергоанамнеза.

Впервые показала высокая информативность определения оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей, рожденных от матерей, страдающих БА. в качестве раннего маркера аллергического воспаления.

Практическая значимость.

В результате проведенного комплексного обследования детей» рожденных от матерей с БА, выявлена высокая частота аллергических заболевании, в том числе и бронхиальной астмы.

Предложен принцип формирования группы риска по развитию бронхиальной астмы н других аллергических заболеваний.

Разработан диагностический алгоритм обследования детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

Обоснован комплекс мероприятий первичной и вторичной профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации обсуждены на Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2004, 2006 гг.), Конгрессах педиатров России (2005, 2006 гг.), Конгрессах педиатров ■ инфекционистов России (2005, 2006 гг.). Международном Конгрессе «Иммунитет н болезни: от теории к терапии» (2005). Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (2005, 2006), Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (2005), European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany (2006), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (2006).

Результаты работы были представлены на конкурсе молодых ученых X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», на конкурсе научных работ молодых ученых XIII Российского Национальное Конгресса «Человек и Лекарство» (3 место),

Получен silversponsorship на European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany (2006)

По теме диссертации опубликовано t3 печатных работ.

выводы.

1. У детей, родившихся от матерей с БА, выя&чен высокий уровень аллергической заболеваемости (70,7%): бронхиальная астма у 35,7%, атопический дерматит у 32,1%, аллергический ринит у 23,8%, поллиноз у 14,3%, аллергический конъюнктивит у 3,6% детей, что подтверждает важную роль наследственного фактора н формировании бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний у детей.

2. Для детей, рожденных от матерей с БА, характерна более высокая частота бронхообструкцнн (БОС) - 58,3% (рецидивирующий БОС - у 41,6%), в сравнении с группой контроля. Рецидивирующий БОС может являться предиктором бронхиальной астмы.

3. У детей из группы высокого риска по атопин (дети основной группы без БА) были выявлены достоверно более высокие показатели аллергического воспаления, чем в группе контроля (эсаииофилия у 30,8%, повышение уровня общего IgE у 39,5%, сенсибилизация к аллергенам у 83,3%).

4. У 26,3% детей группы риска без Б А выявлена гнперреактнвность бронхиального дерева при проведении провокационных проб с метахолином; выявлено достоверно большое количество детей с пограничными значениями снижения ОФВ1 на 15% (42,1%).

5. У детей группы риска без Б А было выявлено достоверное повышение концентрации выдыхаемого оксида азота в 35% случаев, что выше, чем в популяции здоровых детей, и свидетельствует о наличия воспаления респираторного тракта.

6. Исследование у детей группы риска цитокннового н нитерферонового статуса не дает однозначной трактовки направленности Th-ответа, без учета индивидуальных особенностей анамнеза н клинической картины каждого отдельного больного.

7, Изучение Bell полиморфизма гена глюкокортикондного рецептора у детей из группы высокого риска по атопин при использовании данной методики является неннформативным в качестве предиктора.

8, Эозннофнлия, повышенный уровень общего IgE, сенсибилизация К аллергенам, гнперрсактнвность бронхиального дерева и высокие значения выдыхаемого оксида азота являются информативными показателями и могут быть использованы в качестве маркеров аллергического воспаления у детей, рожденных от матерей с БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дети, рожденные от матерей с БА, а также дети, у матерей которых был установлен диагноз БА после рождения, формируют группу высокого риска по развитию аллергических заболеваний.

2. Дети от матерей с БА должны быть поставлены на учет у педиатра в группу риска по развитию Б А н аллергии,

3. Основу профилактических мероприятий у детей из группы риска по развитию бронхиальной астмы и аллергии составляет:

• Исключительно грудное вскармливание в первые 4 -6 месяцев жизни,

• Формирование пищевой толерантности.

• При смешанном нлн искусственном вскармливании использование смесей на основе частично гндролнзованного белка,

• Гипоаллсргенная диета в период кормления ребенка прн наличии пищевой сенсибилизации у матери,

• Воздержание от курения в семье,

• Элнмннацнонные мероприятия у детей (пищевые, бытовые н эпндермопьные аллергены, аэроаллергены, ноллютаиты),

• Вакцинация детей в строга декретированные сроки на фоне назначения антигнетаминных препаратов за 24 часа до н в течение 48 часов после иммунизации,

• Детям, склонным к частым острым респираторным заболеваниям и рецидивирующему БОС, назначение препарата а2Ь интерферона (Виферон) гю схеме: детям до 7 лет внферон 1 и детям старше 7 лет внферон 2 - по 2 свечи ежедневно с 12 часовым перерывом в течение 10 дней, далее через день по 2 свече в сутки в течение месяца,

• Во время острых респираторных заболеваний назначение антигнетаминных препаратов последнего поколения,

4. Ежегодное обследование детей, рожденных от матерей с БА, должно включать;

• Клинический анализ крови (с 3 месяцев),

• Определение общего IgE (с I года),

• Кожно-скарифнкацнонныс пробы (с 3 лет)

• При рецидивирующим БОС изучение бронхиальной гипсррсактнвностн с помощью провокационных тестов с метахолином и определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (с 5 лет),

5. Прн выявлении у детей группы риска изменений, характеризующих аллергическое воспаление, необходимо проведение полного аллергологнчсского обследования и мероприятий вторичной профилактики атопнн.