Клинико-иммунологические особенности и хирургическая тактика при тимпаносклерозе

Миниахметова, Регина Римовна

Диссертации по медицине → Болезни уха, горла и носа

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Клинико-иммунологические особенности и хирургическая тактика при тимпаносклерозе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Миниахметова, Регина Римовна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические особенности и хирургическая тактика при тимпаносклерозе

МИНИАХМЕТОВА Регина Рнмовна

На правах рукописи

0046123

АЪ

КЛШШК04ШМУН0Л0ГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСтаИ ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ТИМПАНОСКЛЕРОЗЕ

14.01.03 - болезни уха, горла и носа 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Санкт-Петербург 2010

004612579

Работа выполнена в ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук Аникин И.А.

доктор медицинских наук, профессор Симбирцев A.C.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Киселев A.C. доктор медицинских наук, профессор Назаров П.Г.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский

Государственный Медицинский Университет

им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по

здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 2010 года в 13 часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.091.01 в ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 190013, Санкт-Петербург, ул.Бронницкая, д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского научно-исследовательскою института уха, горла, носа и речи.

Автореферат разослан ((С&>> С^ШЬ/Ш^ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук / ~ М.В. Дроздова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследовании

Значительное место среди поражений органа слуха, сопровождающихся тугоухостью, принадлежит тимпаносьслерозу - патологическому процессу, характеризующемуся образованием плотных конгломератов в толще слизистой оболочки среднего уха и/или барабанной перепонки (Кофапов Р.В., 1986; Asiri S., 1999; Урюпин В.К., 2000; Артюшина Е.И., 2007).

Причины и механизмы развития тимпаносклероза полностью не выяснены (Rüssel J.D., 2002; Sprem N., 2002; de Carvalho L.M., 2006). Формирование его связано с воспалительным процессом в среднем ухе, как при острых н хронических отитах, так и при травмах (Гардыга В.В., 1991; Forseni М., 2001; Бобошко М.Ю., 2003; Арефьева H.A., 2003; Кос А., 2005). Большинство исследователей считает тимпапосклероз необратимым исходом воспалительного процесса в среднем ухе (Ferlito А., 1979; Mattsson С., 1999; Teufert К.В., 2002), другие - не застывшим состоянием и завершающим этапом воспаления, а медленно развивающимся деструктивным процессом (Овчинников Ю.М., 1975).

Описан ряд механизмов, имеющих место при развитии тимпаносклероза: гиалиновая дегенерация, кальцификация и/или дистрофическое обызвествление соединительной ткани собственной пластинки барабанной перепонки и слизистой оболочки среднего уха (Тарасов Д.И., 1988; Forseni М., 2002; Unen С., 2006; Kizilkaya Z., 2008); предполагаются возможность оссификации склеротических конгломератов (Zollner F.; 1963, Вулыитейн X., 1972; Зариц-кий Л.А., 1975; Яшан И.А., 1979; Santos P.F., 2005), остеогенное происхождение очагов тимпаносклероза - из дистрофически измененных костных структур среднего уха (Патякина O.K., 1985), гетеротопическое формирование костной ткани (Тарасов Д.И., 1988).

Нерешенным остается вопрос выбора хирургической тактики в отношении радикальности удаления склеротических очагов (Gibb A.G., 1976, 1995; Tos М„ 2000; Stankovic M.D., 2009).

Важной проблемой реконструктивной микрохирургии среднего уха является профилактика развития тимианосклеротического процесса и рефикса-ции элементов звукопроводящей цепи после операций по поводу хронического среднего отита с тимпаносклерозом (Патякина O.K., 2002; Аникин И.А., 2005, 2007; Asian Н„ 2010).

Таким образом, выявление звеньев патогенеза, воздействуя на которые, можно осуществлять профилактику развития тимпаносклероза, является весьма актуальным и перспективным.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом путем разработки патогенетически обоснованной хирургической тактики на основании комплексного изучения цитокинового статуса и регуляции процессов костного ремоделирования с выявлением их роли в развитии тимпаносклеротического процесса.

Задачи исследования

1. Оценить уровни сывороточных маркеров костного метаболизма у больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом и без тимпаносклеротического процесса.

2. Оценить содержание трансформирующих факторов роста ßl (TGF-ßl) и ß2 (TGF-ß2) и остеотропных цитокинов остеопонтина и остеопроте-

герина при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом в очаге воспаления и сыворотке крови.

3. Оценить концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1а (ИЛ-1а), интерлейкнна-1р (ИЛ-1Р) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом на местном и системном уровнях.

4. Определить хирургическую тактику в отношении тимпаносклеротиче-ских конгломератов в полостях среднего уха и толще барабанной перепонки.

5. Провести сравнительную оценку эффективности хирургического лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом в сочетании с применением пленок кальций-связывающего препарата кар-боксиметилцеллюлозы (КМЦ) и без их использования.

Научная новшна исследования

Впервые исследованы уровни сывороточных маркеров костного метаболизма, трансформирующего фактора роста (3, остеотропных и провоспалительных цитокинов при хроническом среднем отите с различными патологическими процессами в среднем ухе: с изолированным тимпаносклерозом, при холестеатомном, кариозном, полипозном и/или грануляционном процессах без тимпаносклероза, при сочетании тимпаносклероза с холестеатомой, кариесом, полипозным и/или грануляционным процессами и при перфорации барабанной перепонки без патологических образований в полостях среднего уха.

Впервые показано, что в патогенетических механизмах тимпаноскле-ротического процесса существенную роль играют локальные и системные нарушения костного ремоделирования, сопровождающиеся формированием очашв эктопической кальцификации в слизистой оболочке среднего уха и/или в толще барабанной перепонки.

Впервые проведена оценка эффективности применения пленок каль-ций-связывающего препарата КМЦ во время тимпанопластики при хроническом среднем отите с тимпаносьслерозом.

Практическая значимость исследования

Установлены критерии оценки цитоюшового статуса и костного метаболизма у больных хроническим средним отитом с различными патологическими процессам! в среднем ухе.

Разработан патогенетически обоснованный эффективный способ профилактики рефиксации стремени в послеоперационном периоде с использованием пленок кальций-связывающего препарата КМЦ.

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе тимпаносклероза существенную роль играет эктопическая кальцификация (отложение фосфорно-калыдаевых соединений в слизистой оболочке среднего уха и толще барабанной перепонки), связанная с усилением процессов костной резорбции вследствие дисбаланса в системе регуляции костного метаболизма при хроническом воспалении.

2. Незавершенность воспалительного процесса при тимпаносклеро-зе определяет необходимость максимально полного удаления тимпаноскле-ротических конгломератов из среднего уха во время операции.

3. Применение пленок кальций-связывающего препарата карбокси-метилцеллюлозы во время операции позволяет добиться более высоких функциональных результатов хирургического лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом.

Внедрение в практику

ской хирургической клиники Санкт-Петербургского научно-исследовательского института уха, горла, носа и речи, отделения оториноларингологии больницы им. Петра Великого при Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 1024-м пленарном заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2007), 56-й и 57-й конференциях молодых ученых-оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2009, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Прикладная и фундаментальная наука - российской оториноларингологии» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано б научных статей в журналах, рекомендованных ВАК. В ходе работы получен патент РФ «Способ операции при тимпаносклерозе» № 2394503 от 20.07.2010 с приоритетом от 05.03.2009.

Структура и объем диссертации

Представленная научная работа изложена на 142 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 103 отечественных и 124 иностранных источника. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 116 пациентов с хроническим средним отитом: из них 74 человека с тимпаносклерозом составили группу наблюдения, 42 - без тимпа-

носклероза - группу сравнения; и 15 здоровых человек, которые составили контрольную группу (таб.1).

Таблица 1.

Характер патологических изменений в полостях среднего уха у больных _хроническим средним отитом__

Характер патологических изменений в полостях среднего уха у больных хроническим средним отитом Число пациентов

Изолированный тимпаносклероз 44 человека

Сочетание тимпаносклероза с холестеатомой, кариесом, полипозным и/или грануляционным процессами 30 человек

Холестеатома, кариес, полипозный и/или грануляционный процессы без тимпаносклероза 21 человек

Перфорация барабанной перепонки без патологических образований в полостях среднего уха 21 человек

Всем больным хроническим средним отитом и здоровым людям выполнено клинико-лабораторное обследование.

Материалом для иммунологического исследования служили: смывы со слизистой оболочки среднего уха больных хроническим средним отитом, экстракты операционного материала (тимпаносклеротических конгломератов, тимпаносклеротических бляшек, склеротически измененной слизистой оболочки среднего уха), полученные у больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом, сыворотка крови во всех случаях обследования.

Больным хроническим средшш отитом исследование функции слухового анализатора проводили при помощи живой речи, камертональных проб, тональной пороговой аудиометрии в стандартном диапазоне частот - до операции, в ранние (на 10-30 сутки) и отдаленные (через 6-18 месяцев) сроки после операции. По данным аудиометрии оценивали степень тугоухости, реальный слух, степень улучшения слуха в раннем и отдаленном послеоперационных периодах по сравнению с дооперационным уровнем.

Всем пациентам выполнены санирующая операция и/или тимпанопла-стика. При тимпаносклерозе мобилизации тимпано-оссикулярной системы добивались максимально возможным удалением склеротических очагов.

У 20 пациентов, которым выполнили мобилизацию фиксированного стремени путем удаления склеротических очагов, для профилактики его ре-фиксации использовали пленки калыдай-связывающего препарата КМЦ, полученные на ООО «Линтекс» г.Санкт-Петербург. Пленки КМЦ прямоугольной формы высотой 1,5-2,0 мм и длиной 2,0-2,5 мм укладывали по обе стороны от стремени, отграничивая его суперструктуры от мыса и канала лицевого нерва. Пленки КМЦ служат также механическим барьером, разграничивая раневые поверхности после удаления тимпаносклеротических конгломератов. Еще одним преимуществом применения пленок является возможность их локального направленного расположения с отграничением суперструктур стремени от мыса и канала лицевого нерва.

14 пациентам после восстановления подвижности тимпаносклеротиче-ски иммобилизованного стремени мероприятий по профилактике его рефик-сации не проводили.

Еще у 5 пациентов с тимпаносклеротической фиксацией стремени в процесс было вовлечено сухожилие стременной мышцы. Несмотря на удаление всех склеротических бляшек из среднего уха, в том числе фиксирующих основание стремени, у указанных больных стремя оставалось малоподвижным, в связи с чем было выполнено пересечение сухожилия стременной мышцы. С целью профилактики повторной фиксации стремени в области его головки удаляли пирамидальный отросток вместе с остатками сухожилия стременной мышцы (патент РФ № 2394503 от 05.03.2009).

Определение концентраций маркеров костного метаболизма в сыворотке крови пациентов с хроническим средним отитом и практически здоровых людей выполнено на автоматическом электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 2010 (ROCHE) с использованием диагностических наборов фирмы ROCHE. Определение концентрации остеопонтина, остеопротегерина, TGF-ßl и TGF-ß2 в смывах со слизистой оболочки среднего уха, экстрактах операционного материала и сыворотке крови больных хроническим средним отитом выполняли методом имму но ферментного анализа с использованием

соответствующих коммерческих наборов производства Assay designs (остео-понтин), Biomedica Gruppe (остеопротегерин), Bender MedSystems (TGF-ßl, TGF-ß2). Определение концентрации ИЛ-lß, ИЛ-8 и ИЛ-la проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (Гос. НИИ ОЧБ, Россия).

Гистологическое исследование операционного материала проводили в патологогистологической лаборатории Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера. Использовали залитые в парафин срезы тимпаносклеротических очагов, окрашенные гематоксилином и эозином.

Статистическую обработку результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 6.1 с определением средних величин, параметрического (t-критерия Стьюдента) и непараметрического (U-критерия Манна-Уитни) критериев различия, линейной корреляции Пирсона.

Результаты исследования

Характер клинического течения хронического среднего отита сопоставим с патологическими изменениями в полостях среднего уха (рис.1).

Наибольшее число пациентов, не отмечавших в анамнезе обострений хронического среднего отита, наблюдается среди больных с изолированным тимпаносклерозом (27%) и без патологических образований в полостях среднего уха (29%). Максимальная доля больных с частыми (1 раз в год и чаще) обострениями - среди пациентов с холестеатомой, кариесом, полипо-зным и/или грануляционным процессами (50% - при сочетании с тимпаносклерозом, 76% - без тимпаносклероза) (рис.1).

Сывороточные показатели костного обмена, трансформирующий фактор роста ß и остеотропные цитокины характеризуют процесс костного ре-моделирования на различных его этапах.

Изолированный тимпаносклероз

Сочетание тимпаносклероза с холестеатомой. кариесом, полипозным и/или грануляционным процессами

Холестеатома, кариес, полипозный и/или грануляционный

процессы без тимпаносклероза

Перфорация

перепонки без патологических образований в полостях среднего уха

01р/год и чаще

□ реже 1 р/год

□ не было никогда

Рис. 1. Частота обострений хронического среднего отита, сопровождавшихся гноетечением, у пациентов с различными патологическими изменениями в среднем ухе

Уровень костной резорбции у пациентов с хроническим средним отитом сопоставим с морфологической картиной заболевания. Маркерами костной резорбции являются Р-Ск^Баря - продукты деградации коллагена I-го типа. Более высокие сывороточные уровни их у больных с тимпаноскле-розом, кариесом, холестеатомой, полипозным и/или грануляционным процессами по сравнению со здоровыми людьми свидетельствует об усилении костной резорбции при хроническом среднем отите, сопровождающемся указанными патологическими процессами (таб.2). У пациентов без патологических образований в полостях среднего уха концентрация маркера костной резорбции в крови достоверно ниже, чем у пациентов с холестеатомой, кариесом, грануляционным и/или полипозным процессами.

Уровень р-СгоззЬарБ и, следовательно, выраженность процессов костной резорбции находят отражение в характере течения хронического среднего отита.

Таблица 2

Уровни показателей костного метаболизма в сыворотке крови у здоровых людей и больных хроническим средним отитом с различными патологиче-_скими изменениями в среднем ухе, М ± т.___

Маркеры костного метаболизма и референтные значения их концентрации (Roche) Характер патологических изменений в полостях среднего уха Контроль-пая группа

Изолированный тимиа-носклероз Сочетание тимпаносклероза с холестеатомой, кариесом, полипо-зным и/или грануляционным процессами Холестеа-тома, кариес, полипо-зный и/или грануляционный процессы без тимпаносклероза Перфорация барабанной перепонки без патологических образований в полостях среднего уха

1 2 3 4 5

Число обследованных лиц 23 человека 16 человек 15 человек 12 человек 12 человек

ß-CrossLaps, нг/мл (0,025-0,573) 0,46±0,05 0,38±0,04 0,51±0,05 0,35±0,04 Рз-4< 0,05 0,27 ±0,02 Pl-5=0,01 Р2-5<0,05 Рз-5<0,001

TP1NP, нг/мл (15,13-58,59) 48,11±4,64 45,43±3,57 62,03±15,53 39,18±3,51 51,33± 4,82

Остеокаль-цин, нг/мл (11,00-43,00) 26,23±2,28 26,42±1,2 29,60±3,70 19,39±2,52 Рз_4 < 0,05 24,88± 1,99

Паратгормон, пг/мл (15,00-65,00) 32,84±1,64 37,34±2,75 30,76±4,25 26,75±2,19 ры<0,05 Р2-4=0,01 27,23± 2,89 р2.5<0,05

Витамин 250HD3, нг/мл (11,1-42,9) 23,58±1,81 24,32±1,58 22,13±1,72 29,06±3,16 29,92± 2,27 рЬ5<0,05 P2-s<0,05 Рз-5=0,01

р - уровень достоверности различий значений (и-критерий Манна-Уитни) у больных хроническим средним отитом и контрольной группы

Среди пациентов с холестеатомой, кариесом, полипами и/или грануляциями, но без тимпаносклероза и с самым высоким уровнем маркера костной резорбции наблюдается наибольшее число пациентов с частыми (1 и

более раз в год) обострениями (рис. 1). Самое благоприятное течение хронического среднего отита характерно для пациентов с наименьшими значениями ß-CrossLaps без каких-либо патологических образований в полостях среднего уха. Среди таких больных значительную долю составляют пациенты с редкими обострениями хронического среднего отита или их отсутствием в анамнезе (рис. 1).

Маркером образования кости de novo является TP1NP. На фоне усиления костной резорбции у больных хроническим средним отитом с патологическими образованиями в полостях среднего уха уровни TP1NP не имели достоверных различий с содержанием этого маркера у здоровых людей, что свидетельствует о неадекватном процессу резорбции синтезе коллагена I типа (таб.2). Таким образом, активность костного метаболизма, а именно, процессов формирования кости при хроническом среднем отите не усилена. Это подтверждается и отсутствием достоверных различий концентраций маркера костного обмена остеокалыщна практически у всех больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

Активация процессов костного ремоделирования, начинающегося с костной резорбции, происходит под влиянием паратгормона. Также активизируется щелочная фосфатаза, которая катализирует переход из кости в кровь фосфатов и стимулирует реабсорбцию кальция в почечных канальцах и всасывание кальция в кишечнике (Камышников B.C., 2007; Migliaccio S., 2009). В собственном исследовании концентрация паратгормона в крови у пациентов с тимпаносклерозом была более высокой, чем у пациентов без патологических образований в полостях среднего уха (таб.2). Можно полагать, что более высокий уровень паратгормона в крови обусловливает усиление костной резорбции у пациентов с тимпаносклерозом. У пациентов же с хо-лестеатомой, кариесом, грануляциями и/или полипами повышенный уровень ß-CrossLaps, по-видимому, обусловлен деструктивными процессами непосредственно в среднем ухе.

250HD3 из группы витамина D вместе с паратгормоном участвует в регуляции обмена кальция, а также обеспечивает его связывание непосредственно в костной ткани в виде остеокальцина (Мари Р., 1993). В настоящем исследовании более низкая концентрация 250HD3 в крови у больных с различными патологическими образованиями в среднем ухе по сравнению со здоровыми людьми указывает на несоответствие формирования кости уровню резорбции (таб.2).

Таким образом, более высокое содержание паратгормона в сыворотке крови у пациентов с тимпаносклерозом, во-первых, способствует усилению костной резорбции, во-вторых, стимулирует поступление кальция и фосфатов в кровь. В то же время первая стадия формирования костной ткани -синтез белков-предшественников коллагена и остеокальцина - оказывается недостаточной. Этот дисбаланс сопровождается кратковременным нахождением чрезмерной концентрации ионов кальция и фосфатов в крови, ведущим к отложению фосфорно-кальциевых соединений в тканях (эктопической кальцификации) и, в частности, в слизистой оболочке среднего уха.

В сыворотке крови обследованных пациентов вне зависимости от патологических изменений в среднем ухе достоверных различий в уровнях TGF-P и остеотронных цитокинов не выявлено. В смывах у больных хроническим средним отитом различий в уровнях TGF-pl и TGF-P2, характеризующих метаболизм соединительной ткани, в том числе костной, также не наблюдается (таб.3).

Отсутствие достоверных различий в содержании TGF-(31 и TGF-P2, как на местном, так и на системном уровнях у пациентов с хроническим средним отитом подтверждает нарушение сопряженности резорбции и формирования кости вследствие недостаточного синтеза коллагена I типа de novo при наличии патологических образований в среднем ухе, в том числе при тимпаносклерозе. Преобладающей формой трансформирующего фактора роста р в очаге воспаления (в ушных смывах) является TGF-P2, в то время как на системном уровне - TGF-pi.

Таблица 3

Содержание TGF-ß и остеопротегерина в смывах со слизистой оболочки _среднего уха у больных хроническим средним отитом, М±т_

Цитокин Изолированный тимпа-посклероз Сочетание тимпаноскле-роза с холе-стеатомой, кариесом, по-липозным и/или грануляционным процессами Холестеатома, кариес, поли-позный и/или грануляционный процессы без тимпа-носклероза Перфорация барабанной перепонки без патологических образований в полостях среднего уха

1 2 3 4

TGF-ß 1, нг/мл 0,271 ±0,097 0,171±0,046 0,434±0,188 0,247±0,096

TGF-ß2, нг/мл 9,471±1,487 5,828±1,404 9,001 ±3,768 8,151±2,015

Остеопротеге-рин, нмоль/мл 0,326±0,108 0,837±0,380 0,550±0,325 0,095±0,047 р1-4<0,05 р2.4<0,05

р - уровень достоверности различий значений (и-критерий Манна-Уитни) у больных хроническим средним отитом

В смывах со слизистой оболочки среднего уха у пациентов с тимпа-носклерозом уровни ингибитора костной резорбции остеопротегерина выше, чем у больных хроническим средним отитом без видимых патологических образований в полостях среднего уха (таб.3). Более высокий уровень остеопротегерина в смывах со слизистой оболочки среднего уха у пациентов с тимпаносклерозом, возможно, является компенсаторной реакцией организма на усиленную костную резорбцию у этих больных из-за повышенного уровня паратшрмона, направленной на ингибирование деструкции костной ткани.

В кости остеопонтин, основными свойствами которого являются усиление остеокластогенеза и ингибирование процессов минерализации (Stan-dal Т., 2004), концентрируется в участках предсуществовавшей и только что сформированной кости (Дрыгина Л.Б., 2009). В настоящем исследовании остеопонтин не определяется в смывах у большинства обследованных пациентов, что может свидетельствовать об отсутствии у них процессов синтеза костной ткани de novo в среднем ухе. В экстрактах операционного материа-

ла частота детекции остеионтина также низка (38,1%), в то время как остео-протегерин и трансформирующий фактор роста |3 определяются в большинстве случаев (95,2-100%).

Соотношение сывороточных уровней ИЛ-1а и ИЛ-1(3 при хроническом среднем отите сопоставимо с характером патологических изменений в полостях среднего уха (рис.2). Наибольшие различия проявляются у больных хроническим средним отитом без патологических образований в полостях среднего уха: концентрация ИЛ-1а превышает концентрацию ИЛ-1 (3 примерно в 7 раз. При холестеатоме, кариесе, грануляционном и/или поли-позном процессах, при изолированном тимпаносклерозе соотношение уровней ИЛ-1а и ИЛ-1Р составляет приблизительно 4:1, при сочетании указанных процессов -3:1 (рис.2).

600 ■ 500 400 ■ 300 200 100 о

пг/мл

Изолированный Сочетание Холестеатома, Перфорация Контрольная тимпаносклероз тимпаносклероза кариес, барабанной группа

с холестеатомой, полипозный перепонки без кариесом, и/или патологических

полиппозным грануляционный образований в и/или процессы без полостях

грануляционным тимпаносклероза среднего уха процессами

Ш ИЛ-1 альфа Я ИЛ-1 бета

Рис.2. Сывороточные уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1а и ИЛ-1 (3 при хроническом среднем отите и в контрольной группе

Полученные результаты позволяют предполагать, что увеличение соотношения сывороточных уровней основных форм ИЛ-1 при хроническом процессе носит компенсаторный характер и направлено на усиление местных защитных реакций. В наибольшей степени это выражено у пациентов без патологических образований в полостях среднего уха. Очевидно, ком-

,567,39.

||||1

389,25

307,08 287,98

72.95 85,08 95.1 79,85

пенсаторная реакция такой силы обеспечивает, если не купирование хронического процесса, то, по крайней мере, наиболее благоприятное его течение: среди пациентов без патологических образованиий в полостях среднего уха значительную долю (67%) составляют больные с редкими обострениями или без обострений заболевания (рис.1).

ИЛ-8 в смывах со слизистой оболочки среднего уха у всех пациентов определяется в 100% случаев. По-видимому, ИЛ-8 способствует поддержанию воспалительного процесса в ухе у больных хроническим средним отитом и обеспечивает обострения процесса. В пользу данного утверждения свидетельствует более высокое содержание ИЛ-8 в смывах со слизистой оболочки среднего уха у пациентов с холестеатомой, кариесом, грануляционным и/или полипозным процессами по сравнению с больными с изолированным тимпаносклерозом (в 2,9 раза) и без патологических образований в полостях среднего уха (в 2,8 раза). При наличии изолированного тимпаноск-лероза и при отсутствии патологических образований в среднем ухе доля пациентов с редкими обострениями наиболее высока (рис. 1).

Присутствие ИЛ-8 в смывах со слизистой оболочки среднею уха у пациентов с тимпаносклерозом свидетельствует о незавершенности воспаления при этой патологии, обусловливает необходимость санации структур среднего уха и максимально полного удаления очагов тимпаносклероза.

В результате гистологического исследования операционного материала выявлены зоны хронического неспецифического воспаления и участки кальциноза. Особенности гистологической картины тимпаносклероза подтверждают незавершенность воспалительного процесса при указанной патологии. Этот факт является одним из аргументов в пользу необходимости радикального удаления тимпаносклеротических конгломератов из среднего уха.

В образцах операционного материала не обнаружено элементов костной ткани, что подтверждает дискутабельность остеогенеза при развитии тимпаносклероза. В то же время кальциноз, выявляемый в склеротических

очагах, обусловливает актуальность локального применения кальций-связывающих препаратов для профилактики фиксации структур среднего уха вследствие развития тимпаносклероза.

Результаты хирургического лечения пациентов с тимпаносклеротиче-ской фиксацией стремени оценивали по анатомическому и функциональному критериям. Выполнен анализ результатов лечения пациентов, мобилизация стремени у которых была достигнута удалением склеротических масс.

Анатомический результат оценен в отдаленном послеоперационном периоде (6-18 месяцев) у 17 пациентов. Удовлетворительными результаты были у 70% пациентов, оперированных с КМЦ, у 71,4% - без КМЦ.

Функциональный результат оценен в раннем послеоперационном периоде (10-30 дней) у всех пациентов с тимпаносклеротической фиксацией стремени, мобилизованного путем удаления склеротических масс (34 человека), и у 50% указанных больных (17 человек) в отдаленном послеоперационном периоде (6-18 месяцев): у 10 человек, оперированных с применением КМЦ, и у 7 человек - без применения КМЦ.

В отдаленном послеоперационном периоде у пациентов после использования КМЦ происходило достоверное уменьшение порогов воздушного звукопроведения и костно-воздушного интервала (КВИ) по сравнению с до-операционными уровнями (таб.4). У пациентов, оперированных без применения КМЦ, указанных изменений не отмечено (таб.5).

У всех пациентов, которым применяли КМЦ, до операции слух был неудовлетворительным (таб.6); в отдаленном послеоперационном периоде у 70% - хороший и удовлетворительный слух. Среди пациентов, в лечении которых КМЦ не использовали, в отдаленном послеоперационном периоде отмечалось незначительное увеличение числа больных с удовлетворительным слухом: 28,6% по сравнению с 14,3% в дооперационном периоде (таб.6).

Таблица 4

Функциональные результаты хирургического лечения (с применением КМЦ) пациентов с тимпаносклеротической фиксацией стремени в раннем и __отдаленном послеоперационных периодах, М ± ш

Период

До операции Ранний послеоперационный (10-30 дней) Отдаленный послеоперационный (6-18 месяцев)

1 2 3

Воздушная проводимость, дБ 59,5±6,08 39,5±6,59 31,0±5Д8 Р1з<0,01

Костная проводимость, дБ 21,3±4,56 16,8±5,21 12,0±3,77

КВИ, дБ 38,3±3,43 22,8±2,08 Р1-2<0,01 19,0±1,82 р13<0,001

р - уровень достоверности различий значений (U-крнтсрий Манна-Уитни) в разные сроки

Таблица 5

Функциональные результаты хирургического лечения (без применения КМЦ) пациентов с тимпаносклеротической фиксацией стремени в раннем и _отдаленном послеоперационных периодах, М ± m__

Период

До операции Ранний послеоперационный (10-30 дней) Отдаленный послеоперационный (6-18 месяцев)

Воздушная проводимость, дБ 51,8±8,33 43,2±4,73 40,5±4,31

Костная проводимость, дБ 18,6±5,53 16,4±5,21 16,4*3,14

КВИ, дБ 33,2±5,62 2б,8±2,75 24,1±3,93

Таблица 6

Динамика слуха в отдаленном послеоперационном периоде у пациентов в зависимости от интраоперационного применения КМЦ (Н. \¥и!Ыст (1956))

Уровень слуха Особенности хи руршческой тактики

Применение КМЦ (10 человек) Без применения КМЦ (7 человек)

До операции Отдаленный послеоперационный период До операции Отдаленный послеоперационный период

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Хор. 0 0 ■о 2 20 -70 0 0 •14,3 0 0 W

Удов л. 0 0J 5 50 J 1 14,3J 2 28,6 У8'6

Неудовл. 10 100 3 30 6 85,7 5 71,4

Среди пациентов, у которых использовали КМЦ, в отдаленном послеоперационном периоде наблюдается большая доля с улучшением слуховой функции: у всех - понижение порогов воздушного звукопроведения и у 90% - сокращение КВИ (таб.7).

Среди пациентов, в лечении которых КМЦ не применяли, улучшение показателей слуховой функции наблюдалось у меньшего числа больных: КВИ уменьшился у 42,9% пациентов, а пороги воздушного звукопроведения понизились у 71,4% (таб.7).

Таблица 7

Динамика слуховой функции у пациентов в отдаленном послеоперационном

периоде в зависимости от применения пленок КМЦ

Изменение характеристик слуховой функции Характеристики слуховой функции

КВИ Воздушная п] эоводимость

Применение КМЦ (10 человек) Без применения КМЦ (7 человек) Применение КМЦ (10 человек) Без применения КМЦ (7 человек)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

• Уменьшение на 31-40 дБ 1 10 - - 4 40 - -

• Уменьшение на 21-30 дБ 4 40 - - 4 40 3 42,86

• Уменьшение на 10-20 дБ 4 40 3 42,86 2 20 2 28,57

Улучшение 10 90 3 42,86 10 100 5 71,43

Без перемен 1 10 3 42,86 - - - -

Увеличение - - 1 14,28 - - 2 28,57

Таким образом, местное применение пленок КМЦ во время операции после мобилизации фиксированного стремени, позволяет добиться более высоких функциональных результатов хирургического лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом.

ВЫВОДЫ

сывороточные уровни маркера костной резорбции Р-СпжЬарз на 40%, при сочетании тимпаносклероза с холестеатомой, кариесом, полипозным и/или грануляционным процессами на 70% превышают показатели здоровых. Концентрации активатора костного ремоделировашш паратгормона по сравнению с больными хроническим средним отитом без патологических образований в среднем ухе и здоровыми людьми повышены на 21,5% при изолированном тимпаносклерозе и на 38,3% при сочетании тимпаносклероза с другими патологическими образованиями.

2. При тимпаносклерозе в очаге воспаления преобладающей формой трансформирующего фактора роста (3 является ТСР-Р2 (содержание ТОР-Р2 в ушных смывах в 35 раз превышает уровни ТОР-Р1), на системном уровне - ТСР-р1 (содержание ТСЕ-Р1 в сыворотке крови в 39 раз выше концентрации ТСР-Р2); на местном уровне наблюдается усиленная - в 3,48,8 раз - продукция ингибитора костной резорбции остеопротегерина и низкая детекция ингибитора минерализации остеопонтина (только в 38,1% экстрактов очагов тимпаносклероза и в 14,8% ушных смывов).

3. Профиль провоспалительных цитокинов очага воспаления при тимпаносклерозе характеризуется преобладанием ИЛ-8: частота детекции ИЛ-8 в ушных смывах - 100%, ИЛ-1а - 33,3-36,4%, ИЛ-1Р - 14,3-41,7%; на системном уровне соотношение ИЛ-1а и ИЛ-1Р при изолированном тимпаносклерозе составляет 4:1, при сочетании тимпаносклероза с другими патологическими процессами - 3:1.

4. При тимпаносклерозе уровни цитокинов и гистологические особенности операционного материала отражают незавершенность воспаления. Вяло текущая продуктивная фаза воспалительного процесса, сопровождающаяся кальцификацией склеротического очага, свидетельствует о хронизации воспаления и служит показанием к максимально полному удалению тимианосклеротических конгломератов при хирургическом лечении.

5. Применение при хирургическом вмешательстве патогенетически обоснованного метода профилактики рефиксации стремени путем отграничения суперструктур стремени от мыса и канала лицевого нерва пленками кальций-связывающего препарата карбоксиметилцеллюлозы позволяет добиться более высоких функциональных результатов в отдаленном послеоперационном периоде: уменьшение порогов воздушного звукопроведения в 100% случаев и костно-воздушного интервала в 90% случаев против 71,4% и 42,9%, соответственно, среди пациентов, прооперированных рутинным методом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные критерии оценки цитокинового статуса и костного метаболизма у больных хроническим средним отитом рекомендуется применять для дифференциальной диагностики патологических изменений в полостях среднего уха.

2. При хирургических вмешательствах на среднем ухе по поводу хронического среднего отита с тимпаносклерозом необходимо стремиться к максимально полном}' удалению тимпаносклеротических конгломератов.

3. Во время операции после мобилизации тимпаносклеротически фиксированного стремени целесообразно отграничивать его суперструктуры от канала лицевого нерва и мыса пленками кальций-связывающего препарата - карбоксиметилцеллюлозы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тимпаносклероз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение // Рос. оторшюлар. - 2008. - №6. - С.205-212 (соавт. Чернушевич И.И., Аникин И.А.).

2. О роли интерлейкина-8 в развитии тимпаносклеротического процесса // Рос. оторшюлар. - 2009. - №1. - С.86-90.

3. Хирургическая тактика при тимпаносклерозе // Рос. оторннолар. - 2009. -№1. - С.90-95.

4. Сывороточные маркеры костного обмена при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом // Рос. оторннолар. - 2010. - №1. - С.78-86.

5. Остеотропные цитокины при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом И Рос. оторннолар. - 2010. - №2. - С.56-63 (соавт. Симбирцев A.C., Аникин И.А., Тырнова Е.В., Начаров П.В.).

6. Интерлейкин-1 и интерлейкин-8 при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом // Цитокины н воспаление. - 2010. - Т.9, № 4. - С.34-37 (соавт. Симбирцев A.C., Аникин И.А., Котов А.Ю., Тырнова Е.В.).

7. Способ операции при тимпаносклерозе (Описание изобретения к патенту РФ № 2394503 от 20.07.2010 с приоритетом от 05.03.2009) // Бюл. № 20. -8с. (соавт. Аникин И.А., Чернушевич И.И., Аникин М.И.).

Подписано в печать 07.10.2010. Тираж 70 экз. Заказ № 389 ООО «АиБ» СПб, ул. Рузовская д. 9

Оглавление диссертации Миниахметова, Регина Римовна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Оглавление.

Перечень условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Терминология тимпаносклероза.

1.2. Классификация тимпаносклероза.

1.3. Клиническая картина хронического среднего отита с тимпаносклерозом.

1.4. Современные представления об этиологии и патогенезе тимпаносклеротического процесса.

1.5. Участие провоспалительных и остеотропных цитокинов, трансформирующего фактора роста р и маркеров костного метаболизма в ремоделировании соединительной, в том числе, костной ткани в норме и в условиях воспаления.

1.6. Современное состояние тактики лечения хронического среднего отита с тимпаносклерозом.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных и здоровых людей.

2.2. Получение материала для иммунологического исследования.

2.2.1. Получение смывов со слизистой оболочки среднего уха у больных хроническим средним отитом.

2.2.2. Получение сыворотки крови у больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

2.2.3. Получение операционного материала у больных с тимпаносклерозом.

2.2.3.1. Получение экстрактов операционного материала у больных с тимпаносклерозом.

2.2.3.2. Получение материала для гистологического исследования у больных с тимпаносклерозом.

2.3. Общеклиническое обследование больных хроническим средним отитом.

2.4. Оториноларингологическое обследование больных хроническим средним отитом.

2.5. Хирургическая тактика при хроническом среднем отите с тимпаносклеротической фиксацией стремени.

2.6. Иммунологическое обследование больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

2.6.1. Электрохемилюминесцентный анализ уровней сывороточных маркеров костного метаболизма у больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

2.6.2. Иммуноферментный анализ концентрации трансформирующих факторов роста 01 и 02, остеотропных цитокинов остеопонтина и остеопротегерина в биологических жидкостях больных хроническим средним отитом.

2.6.3. Определение концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1р,ИЛ-8, ИЛ-1а иммуноферментным методом в биологических жидкостях больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

2.7. Гистологическое исследование операционного материала больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом.

2.8. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Результаты оториноларингологического обследования больных хроническим средним отитом.

3.2. Результаты иммунологического обследования больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

3.2.1. Результаты анализа уровней сывороточных маркеров костного метаболизма у больных хроническим средним отитом и здоровых людей.

3.2.2. Результаты анализа концентрации трансформирующих факторов роста {31 и (32, остеопонтина и остеопротегерина в биологических жидкостях больных хроническим средним отитом.

3.2.3. Результаты анализа уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-8, ИЛ-1а в биологических жидкостях больных хроническим средним отитом и здоровых людей

3.3. Результаты гистологического исследования операционного материала.

3.4. Результаты применения пленок кальций-связывающего препарата карбоксиметилцеллюлозы во время операций при тимпаносклеротической фиксации стремени.

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Миниахметова, Регина Римовна, автореферат

Актуальность исследования

Значительное место среди поражений органа слуха, сопровождающихся тугоухостью, принадлежит тимпаносклерозу - патологическому процессу, характеризующемуся образованием плотных конгломератов в толще слизистой оболочки среднего уха и/или барабанной перепонки [6,48, 88,199, 220].

Тугоухость при данной патологии может быть обусловлена, как фиксацией, так и разрушением структур среднего уха тимпаносклеротическими конгломератами [66, 111, 156, 198], а степень нарушения слуховой функции, по мнению большинства исследователей, зависит от выраженности тимпаносклероза [66, 198, 204, 217, 220].

Причины и механизмы развития тимпаносклероза до настоящего времени полностью не выяснены [85, 152, 188, 195, 201]. Формирование его связано с воспалительным процессом в среднем ухе, как при острых и хронических отитах, так и при травмах [12, 21, 46, 133, 165]. Большинство исследователей считают тимпаносклероз необратимым исходом воспалительного процесса в среднем ухе [132, 165, 199], другие - не застывшим состоянием и завершающим этапом воспаления, а медленно развивающимся деструктивным процессом [60].

По данным научной литературы, доля пациентов с тимпаносклерозом среди всех больных с хроническим воспалением в среднем ухе составляет от 3% до 43% [21, 48, 133, 200, 204].

Описан ряд механизмов, имеющих место при развитии тимпаносклероза: гиалиновая дегенерация [129, 203, 204], кальцификация [134] и/или дистрофическое обызвествление [85] соединительной ткани собственной пластинки барабанной перепонки и слизистой оболочки среднего уха [127, 130, 175, 202, 221]; предполагаются возможность оссификации склеротических конгломератов [20, 31, 103, 175, 226], остеогенное происхождение очагов тимпаносклероза - из дистрофически измененных костных структур среднего уха [65, 85], гетеротопическое формирование костной ткани [85].

В связи с этим существенное значение имеет оценка факторов, характеризующих процессы костного метаболизма, трансформирующего фактора роста Р, остеотропных и провоспалительных цитокинов при тимпаносклерозе и выявление их роли в патогенезе тимпаносклеротического процесса.

Нерешенным остается вопрос выбора хирургической тактики при тимпаносклерозе, в том числе в отношении радикальности удаления склеротических очагов [93, 139, 140, 197, 212].

Важной проблемой современной реконструктивной микрохирургии среднего уха является профилактика развития тимпаносклеротического процесса и рефиксации элементов» звукопроводящей цепи после операций по поводу хронического среднего отита с тимпаносклерозом [4, 67, 82, 216].

Фиксация либо рефиксация звукопроводящей системы среднего уха, мобилизованной при предшествующих хирургических вмешательствах, из-за развития тимпаносклеротического и/или рубцового процессов являются одной из причин неудачных результатов операций на среднем ухе [82, 94, 171, 199].

В настоящее время продемонстрирована эффективность применения для профилактики рубцово-спаечных процессов в среднем ухе и рефиксации стремени после его мобилизации при тимпаносклерозе аллохрящевых пластин и кальций-связывающего препарата натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), а также антиоксидантов N-ацетилцистеина, L-карнитина, витамина Е и блокатора кальциевых каналов дилтиазема для предупреждения развития тимпаносклероза [8, 95, 98, 100, 203, 211, 221]. Na-КМЦ действует как искусственный временный барьер между поврежденными поверхностями, обеспечивая их временное разделение, а также активно связывает ионы кальция, необходимые для процесса образования соединительнотканных сращений [16, 97,100].

Цель исследования

Задачи исследования

2. Оценить содержание трансформирующих факторов роста р1 (ТОР-(31) и (32 (ТСР-(32) и остеотропных цитокинов остеопонтина и остеопротегерина при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом в очаге воспаления и сыворотке крови.

3. Оценить концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1а (ИЛ-1а), интерлейкина-1(3 (ИЛ-1Р) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом на местном и системном уровнях.

5. Провести сравнительную оценку эффективности хирургического лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом в сочетании с применением пленок кальций-связывающего препарата карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и без его использования.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что в патогенетических механизмах тимпаносклеротического процесса существенную роль играют локальные и системные нарушения костного ремоделирования, сопровождающиеся формированием очагов эктопической кальцификации в слизистой оболочке среднего уха и/или в толще барабанной перепонки.

Впервые проведена оценка эффективности применения пленок кальций-связывающего препарата КМЦ во время тимпанопластики при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом.

Практическая значимость исследования

Установлены критерии оценки цитокинового статуса и костного метаболизма у больных хроническим средним отитом с различными патологическими процессами в среднем ухе.

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе тимпаносклероза существенную роль играет эктопическая кальцификация (отложение фосфорно-кальциевых соединений, в слизистой оболочке среднего уха и толще барабанной перепонки), связанная с усилением процессов костной резорбции'вследствие дисбаланса в системе регуляции костного метаболизма при хроническом воспалении.

2. Незавершенность воспалительного процесса при тимпаносклерозе определяет необходимость максимально полного удаления склеротических конгломератов из среднего уха во время операции.

3. Применение пленок кальций-связывающего препарата карбоксиме-тилцеллюлозы (КМЦ) во время операции позволяет добиться более высоких функциональных результатов хирургического лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом.

Внедрение в практику

Способ хирургического лечения больных хроническим средним отитом с тимпаносклерозом с применением пленок кальций-связывающего препарата КМЦ внедрен в работу отделения реконструктивной хирургии уха, детской хирургической клиники Санкт-Петербургского научно-исследовательского института уха, горла, носа и речи, отделения оториноларингологии больницы им. Петра Великого при Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных статей в журналах, рекомендованных ВАК. В ходе работы получен патент РФ «Способ операции при тимпаносклерозе» № 2394503 от 20.07.2010 с приоритетом от 05.03.2009.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические особенности и хирургическая тактика при тимпаносклерозе"

ВЫВОДЫ

1. Хронический средний отит с тимпаносклерозом характеризуется повышением костной резорбции вследствие дисбаланса в системе регуляции костного метаболизма. При изолированном тимпаносклерозе сывороточные уровни маркера костной резорбции ß-CrossLaps на 40%, при сочетании тимпаносклероза с холестеатомой, кариесом, полипозным и/или грануляционным процессами на 70% превышают показатели« здоровых. Концентрации активатора костного ремоделирования паратгормона по сравнению с больными хроническим средним отитом без патологических образований в среднем ухе и здоровыми людьми повышены на 21,5% при изолированном тимпаносклерозе и на* 38,3% при сочетании тимпаносклероза с другими патологическими образованиями.

2. При тимпаносклерозе в очаге воспаления преобладающей формой трансформирующего фактора роста ß является TGF-ß2 (содержание TGF-ß2 в ушных смывах в 35 раз превышает уровни TGF-ßl), на системном уровне - TGF-ßl (содержание TGF-ßl в сыворотке крови в 39 раз выше концентрации TGF-ß2); на местном уровне наблюдается усиленная - в 3,4-8,8 раз - продукция ингибитора костной резорбции остеопротегерина и низкая детекция ингибитора минерализации остеопонтина (только в 38,1% экстрактов очагов тимпаносклероза и в 14,8% ушных смывов).

3. Профиль провоспалительных цитокинов очага воспаления при тимпаносклерозе характеризуется преобладанием ИЛ-8: частота детекции ИЛ-8 в ушных смывах - 100%, ИЛ-1а - 33,3-36,4%, ИЛ-lß -14,3-41,7%; на системном уровне соотношение ИЛ-1а и ИЛ-lß при изолированном тимпаносклерозе составляет 4:1, при сочетании тимпаносклероза с другими патологическими процессами - 3:1.

4. При тимпаиосклерозе уровни цитокинов и гистологические особенности операционного материала отражают незавершенность воспаления. Вяло текущая продуктивная фаза воспалительного процесса, сопровождающаяся кальцификацией склеротического очага, свидетельствует о хронизации воспаления и служит показанием к максимально полному удалению тимпаносклеротических конгломератов при хирургическом лечении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При хирургических вмешательствах на среднем ухе по поводу хронического среднего отита с тимпаносклерозом необходимо стремиться к максимально полному удалению тимпаносклеротических конгломератов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Миниахметова, Регина Римовна

1. Авраменко Л.В. Лечение адгезивных отитов и тимпаносклероза некоторыми ферментами и хирургическими методами: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.В. Авраменко. Киев, 1967. - 16с.

2. Авраменко Л.В. Отдельные результаты хирургического вмешательства при адгезивных отитах и тимпаносклерозе / Л.В. Авраменко // IV съезд оториноларингологов УССР: сб. тр. Киев.: «Здоров'я», 1972. - С.255-258.

3. Альтман Я.А. Руководство по аудиологии / Я.А. Альтман, Г.А. Таварткиладзе. М.: ДМК Пресс, 2003. - 360 с. - ISBN 5-93189-023-8.

4. Аникин И.А. Причины неудовлетворительных результатов оперативного лечения хронического гнойного среднего отита / И.А. Аникин, C.B. Астащенко, Т.А. Бокучава // Рос.оторинолар. 2007. - №5. - С.3-8.

5. Арефьева H.A. Иммунологические аспекты оториноларингологии / H.A. Арефьева, Ю.А. Медведев // Новости оторинолар. логопатол. 1997. - №4. -С.3-10.

6. Артюшина Е.И. Клинико-аудиологическая характеристика тимпаносклероза: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.И. Артюшина. М., 2007. - 23с.

7. Астащенко C.B. Повышение эффективности тимпанопластики с использованием ультратонких аллохрящевых трансплантатов: автореф. дис. . канд. мед. наук / C.B. Астащенко. СПб., 2005. - 25с.

8. Атлас оперативной оториноларингологии. / Под ред. B.C. Погосова. М.: Медицина, 1983. - 416с.

9. Биохимия человека в 2 т. / Р. Мари и др.; пер; с англ.: М.: Мир, 1993. -Т.2. - 415с. - ISBN - 5-03-001775-5.

10. Бобошко М.Ю. Слуховая труба / М.Ю. Бобошко, А.И. Лопотко. СПб.: СпецЛит, 2003. - 360с. - ISBN 5-229-00234-3.

11. Быков В.Л. Цитология и общая гистология / В.Л. Быков. СПб.: Сотис, 2001. - 520с. - ISBN 5-85503-080-6.

12. Быкова В.П. Морфогистохимическая характеристики тимпаносклероза и некоторые вопросы его морфогенеза / В. П. Быкова, Т. И. Захаренкова // Арх. патологии. 1982. - т.44, вып.1. - С.39-44.

13. Вариант оссикулопластики при тимпаносклерозе /И.А. Аникин и др. // Матер. XVII съезда оториноларингологов России: тез. (г. Нижний Новгород). СПб.: [без изд.], 2006. - С. 83-84.

14. Вербицкий Д.А. Применение геля карбоксиметилцеллюлозы для профилактики спайкообразования в брюшной полости: автореф. дис. .канд. мед. наук / Д.А. Вербицкий. СПб.,2004. - 32с.

15. Вишняков В.В. Результаты тимпанопластики при хроническом среднем отите и его последствиях / В.В. Вишняков // Матер. XVI съезда оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий», Сочи, 21-24 марта 2001г. СПб.: РИА-АМИ, 2001. - С.59-62.

16. Воячек В.И. Основы ото-рино-ларингологии / В.И. Воячек. Л.: Медгиз, 1953. - 348с.

17. Вулыдтейн X. Слухоулучшающие операции / X. Вулыптейн; пер. с нем. под ред. H.A. Преображенского. М.: Медицина, 1972. - 422с.

18. Гардыга В.В. Некоторые особенности течения, диагностики- и лечения больных тимпаносклерозом / В.В. Гардыга // Журн. ушн., нос. и горл. бол. -1991. №5. - С.58-61.

19. Гардыга В.В. Опыт диагностики и лечения больных тимпаносклерозом / 7 съезд оториноларингологов УССР: тез. (г. Одесса). Киев: без изд., 1989. -С. 41-42.

20. Грин Н. Биология: в 3-х т. T.l / Н. Грин, У. Стаут, Д. Тейлор; под ред. Р. Сопера; пер. с англ. под ред. Б.М. Медникова, A.A. Нейфаха М.: Мир, 1996.- 368с. ISBN 5-03-001577-9.

21. Гусева A.JI. Этиологические и патогенетические аспекты хронического гнойного среднего отита и его комплексная терапия: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Л. Гусева. М., 2007. - 27с.

22. Дедух Н.В. Новые технологии в регенерации кости: использование факторов роста / Н.В. Дедух, С.А. Хмызов, A.A. Тихоненко // Ортопедия, травматология и протезирование. 2008. - №4. - С.129-133.

23. Долгих В.Т. Возможности импедансометрии при перфоративном среднем отите / В.Т. Долгих // Вестн. оторинолар. 1983. - № 6. - С. 17 - 20.

24. Дрыгина Л.Б. Роль белков костного матрикса в сосудистой кальцификации / Л.Б. Дрыгина, Н.Е. Корсакова // Клинико-лабораторный консилиум. 2009.- №5. С. 14-20.

25. Единак E.H. Оценка функции слуховой трубы при перфоративных отитах / E.H. Единак//Вестн. отринолар. 1986. - №2. - С. 28 -31.

26. Жижин К.С. Медицинская статистика: учебное пособие / К.С. Жижин. -Ростов н/Д: Феникс, 2007. 160с. - ISBN 5-222-10063-4.

27. Закс Л. Статистическое оценивание / Л.Закс; пер. с нем. Варыгина В.Н. -М.: Статистика, 1976. 598с.

28. Зарицкий JI. А. К патогенезу тимпаносклероза / Л.А. Зарицкий // VII* съезд оториноларингологов СССР: сб. тр. М., 1975. - С. 190.

29. Зарицкий Л.А. Хирургическое лечение тимпаносклероза / Л.А. Зарицкий // IV съезд оториноларингологов УССР: сб. тр. Киев.: «Здоров'я», 1972. -С.247-251.

30. Захаренкова Т.И. Клинико-морфологическая характеристика тимпаносклероза: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Захаренкова. М., 1984. - 21с.

31. Зберовская Н.В. К методике определения проходимости евстахиевой трубы / Н.В. Зберовская //1 всероссийский съезд оториноларингологов: сб.тр. М.: «Медгиз», 1963. - С.372-374.

32. Имплантируемые слуховые аппараты Vibrant Soundbridge первый опыт применения в России / Ю.К. Янов и др. // Рос.оторинолар. Прил.2 - 2009. -С. 85-89.-ISSN 1810-4800.

33. Использование аутотрансплантатов и имплантов при оссикулопластике / В.П. Ситников и др. // Вестн. оторинолар. 2006. - №2. - С.38-41. - ISSN 0042-4668.

34. Камышников B.C. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили: Справ, пособие / B.C. Камышников. 2-е изд. -М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 320с. - ISBN 5-98322-254-6.

35. Карпов В.П. Результаты тимпанопластики при хронических гнойных средних отитах / В.П. Карпов, И.П. Енин // Матер. Российской научн.-практ. конф. отринолар. «Проблемы и возможности микрохирургии уха». -Оренбург, 2002. С.63-66.

36. Картамышева H. Н. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий (Обзор литературы) / H.H. Картамышева, О.В. Чумакова // Нефрология и диализ. 2004.- т.6, №1. - С.43-47.

37. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. СПб.: Фолиант, 2008. - 552с.

38. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, Воробьев A.A. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256с.

39. Киселев A.C. К вопросу об определении активности остеогенеза с помощью изотопа Р32 в эксперименте / A.C. Киселев // Журн. ушн. нос. горл, бол. 1977. - №3. - С.32-36.

40. Киселев A.C. Отосклероз: проблемы патогенеза и консервативного лечения / A.C. Киселев И Казан, мед. журнал. 1995. - № 1. - С.57-58.

41. Киселев A.C. Патогенетические и клинические проблемы отосклероза: автореферат дис. . доктора мед. наук / A.C. Киселев. JL, 1984. - 28с.

42. Клиническая интерпретация лабораторных исследований / Под ред. А.Б. Белевитина и С.Г. Щербака. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 384с. - ISBN 593979-158-1.

43. Клинические лекции по отиатрии / под ред. H.A. Арефьевой. Уфа.: «Башкортостан», 2003. - 207с.

44. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете / В.Н. Кокряков. СПб.: Наука, 2006.-261с.

45. Кофанов Р.В. Тимпаносклероз, клиника и хирургическое лечение: автореферат дис. . доктора мед. наук / Р.В. Кофанов. JL, 1986. - 39с.

46. Кротов Ю.А. Отделенные результаты закрытой санирующей операции у больных хроническим гнойно-кариозным эпимезотимпанитом при подготовке к слухоулучшающим операциям / Ю.А. Кротов // Вестн. оторинолар. 2000. - №1. - С.11-14.

47. Лакоткина O.A. Клиника, микробиология и иммунология хронических отитов / O.A. Лакоткина, Л.М. Ковалева Л.М. Л.: Медицина, 1973. - 200с.

48. Лысикова М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, З.Масиновски // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №3. - С.48-53. - ISSN 1684-7849.

49. Лядов В.Р. Основы теории вероятностей и математической статистики: Для студентов медицинских ВУЗов / В.Р.Лядов. СПб.: Информационно-аналитическая библиотека, 1998. - 108с.

50. Маркеры костного обмена в сыворотке крови здоровых людей / Т.М. Ива-шикина и др. // Лабораторная диагностика. 2008. - №3. - С.27-32.

51. Медведский М.А. Повышение эффективности тимпанопластики путем использования краш-хряща и иммуномодуляторов: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Медведский. СПб., 2009. - 22с.

52. Молекулярная биология клетки в 3-х томах / Б.Албертс, Д.Брей, Дж.Льюис и др.; пер. с англ. М.: «Мир», 1994. - Т.2. - 539с. - ISBN 5-03-001987-1.

53. Морфологические особенности костной ткани среднего уха у больных хроническим гнойным мезотимпанитом / М.В. Адамия и др. // Рос. оторинолар. 2005. - №2. - С.3-5. - ISSN 1810-4800.

54. Назаров П.Г. Воспаление: локальные и системные механизмы защиты слизистых оболочек / П.Г. Назаров // Нов. оторинолар. патол. 2001. - №2. -С.39-41.

55. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. СПб.: «Наука», 2001.-423с.

56. Никитин H.A. Роль TGF в офтальмологии / H.A. Никитин, Кузбеков Ш.Р. // Цитокины и воспаление. 2009. - т.8, № 1. - С.3-9. - ISSN 1684-7849.

57. Овчинников Ю. М. О роли и месте тимпаносклероза (отоза) в патологии среднего уха / Ю.М. Овчинников // Вестн. оторинолар. 1975. - №2. - С. 1722.

58. Островский И.И. Тимпанопластика: проблемы и реализация/ И.И. Островский, А.И. Островский // Вестн.оторинолар. 2000. - №1. - С.7-10. -ISSN 0042-4668.

59. Оториноларингология / под ред. И.Б. Солдатова и В.Р. Гофмана. СПб.: ВМедА, ЭЛБИ, 2000. - 472 с. - ISBN 5-7733-0033-8.

60. Оториноларингология: национальное руководство / под ред. В.Т. Пальчуна. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - 960 с. - ISBN 978-5-9704-0616-8.

61. Пальцев М.А. Патологическая анатомия в 2 т. / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. М.: Медицина, 2001. - Т.1. - 528 с.

62. Патякина O.K. Тимпаносклероз и хирургическое лечение обусловленной им тугоухости / O.K. Патякина, В.П. Быкова, Т.И. Захаренкова // Актуальные вопросы клинической отиатрии: сб. тр. Свердловск, 1985. - С.80-84.

63. Патякина O.K. Тимпаносклероз: клиника, диагностика, причины, патогенез, лечение / O.K. Патякина, Е.В. Гаров, А.Ц. Дондитов // 8-я научно-практическая конференция оториноларингологов Москвы. М., 1998. - С.79-80.

64. Патякина O.K. Функциональная хирургия при хронических средних отитах / Матер. Российской научн.-практ. конф. оторинолар. «Проблемы и возможности микрохирургии уха». Оренбург, 2002. -С. 25-28.

65. Плужников М.С. Современное состояние проблемы хирургической реабилитации больных с хроническими воспалительными заболеваниями среднего уха / М.С. Плужников, В.В. Дискаленко, JI.M. Курмашова // Вест, оторинолар. 2006. - №5. - С.63-66. - ISSN 0042-4668.

66. Потапов И.И. О тимпаносклерозе / И.И. Потапов, И.Г. Триантафилиди // Вест, оторинолар. 1964. - №3. - С. 26-32.

67. Практическое руководство по сурдологии / Под общей ред. А.И. Лопотко. СПб.,2008. - 274 с. - ISBN 987-5-8469-0055-4.

68. Преображенский Ю.Б. Тимпанопластика / Ю.Б. Преображенский. М.: Медицина, 1973. - 263с.

69. Роль эндогенных гормонов в регуляции костно-минерального обмена / В.И. Краснопольский и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2005. №4. -С. 16-20. - ISSN 1726-6122.

70. Серебренникова С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. 2008. - №6. - С.6-8. - ISSN 1815-7572

71. Серебренникова С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский, медицинский журнал. 2008. - №8. - С.5-8. - ISSN 1815-7572.

72. Сидорина Н.Г. Результаты реконструктивных слухоулучшающих операций при тимпаносклерозе / Н. Г. Сидорина, С. Э. Кербабаев // Вопросы повышения эффективности и качества оториноларингологической помощи: Сб.статей. М., 1978. - С.26-29.

73. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека/ A.C. Сим-бирцев // Иммунология. 1998. - №3. - С.9-17.

74. Симбирцев A.C. Интерлейкин-Г. Биологические свойства и перспективы применения в клинике / A.C. Симбирцев // Новости оторинолар. патолог. -1997. №4. - С.10-16.

75. Симбирцев A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины / A.C. Симбирцев // Иммунология 1999. - №4. - С.9-14.

76. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление - 2002. - Т.1, №1. -С.9-16.

77. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление 2004. - Т.З, №2. - С. 16-22. - ISSN 1684-7849.

78. Ситников В.П. Динамика акустических свойств двухслойного трансплантата в различные сроки после мирингопластики / В.П. Ситников, А.Б. Бизун-ков, Э.Р. Хусам // Вестн. оторинолар. 1998. - №3. - С. 21 - 22. - ISSN-0042-4668.

79. Способ оссикулопластики при тимпаносклерозе / И.А. Аникин и др. // Рос. оторинолар. 2005. - № 4. - С.66-69. - ISSN 1810-4800.

80. Справочник биохимика / Р.Досон и др.; пер. с англ. под ред. B:JI. Друцы, О.Н. Королевой М.:«Мир», 1991. - 544с. - ISBN 5-03-001032-7.

81. Тактика двухэтапности в функциональной хирургии уха / Л.Н. Петрова и, др. // Журн. ушн. нос. горл. бол. 1983. - № 5. - С.45-48.

82. Тарасов Д: И. Заболевания среднего уха / Д.И. Тарасов, O.K. Федорова., В.П. Быкова. М.: Медицина, 1988. - 288 с. - ISBN 5-225-00196-3.

83. Toc M. Руководство по хирургии среднего уха в 4 т. Т.1. Подходы. Мирин-гопластика. Оссикулопластика. Тимпанопластика. / M. Toc; пер. с англ. под ред. A.B. Старохи Томск: Сиб. гос. мед. ун., 2004. - 412 с. - ISBN 5-98591006-7.

84. Toc M. Руководство по хирургии среднего уха в 4 т. Т.2. Хирургия сосцевидного отростка. Реконструктивные операции. / M. Toc; пер. с англ. под ред. A.B. Старохи. Томск: Сиб. гос. мед. ун., 2005. - 436 с. - ISBN 5-98591-007-5.

85. Урюпин В.К. Некоторые особенности клиники тимпаносклероза / В.К. Урюпин, О.В. Бычкова // Вестн. оторинолар. 2000. - №1. - С.34-35. - ISSN 0042-4668.

86. Фильченков A.A. TGFß: проатерогенный или антиатерогенный цитокин?/ А.А,Фильченков, В.Н.Залесский, Р.С.Стойка // Цитокины и воспаление. -2002. Т.1, №1. - С. 17-24.

87. Ханамиров А.Р. О классификации тимпаносклероза/ А.Р. Ханамиров // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1964. - №5. - С.30-32.

88. Хэм А. Гистология в 5 т. / А. Хэм, Д. Кормак; пер. с англ. под ред. Ю.И. Афанасьева, Ю.С. Ченцова. М.: Мир, 1983. - Т. 3. - 293с.

89. Чернушевич И.И. Интраоперационные находки и тактика хирургического лечения больных тимпаносклерозом / И.И. Чернушевич, И.А. Аникин, JI:B. Полшкова // Рос.оторинолар. 2010. - № 2. - С.129-135. - ISSN 1810-4800.

90. Чернушевич И.И. Клинико-иммунологическое обоснование применения рекомбинантного интерлейкина -lß (беталейкина) в лечении больных хроническим гнойным средним отитом: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.И. Чернушевич. СПб., 2000. - 24с.

91. Чернушевич И.И. Профилактика повторной фиксации стремени после его мобилизации у больных тимпаносклерозом / И.И. Чернушевич, И.А. Аникин // Рос.оторинолар. Приложение № 1. 2009. - С.281-285.

92. Шварц Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нового поколения лекарственных средств для лечения остеопороза / Г.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. 2004. - №3. - С.3-10. - ISSN 1684-7849.

93. Экспериментальное исследование геля натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы при местном применении в среднем ухе: электронно-микроскопическое исследование ототоксичности / Е.В. Ильинская и др. //Рос.оторинолар. 2007. - №3. - С.61-67. - ISSN 1810-4800.

94. Экспериментальное исследование эффективности геля натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы для профилактики рубцово-спаечных процессов в среднем ухе / Янов Ю.К. и др. // Рос. оторинолар. 2007. - №3. - С.125-130. -ISSN 1810-4800.

95. Эффективность антиспаечного средства с барьерным действием «Мезогель» после рассечения спаек у пациентов с острой спаечной кишечной непроходимостью / B.C. Суковатых и др. // Вестник хирургии. 2008. - №5. - С.29-32. - ISSN 0042-4625.

96. Юсифов К.Д. Применение геля натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы при хирургических вмешательствах на среднем ухе для профилактики спаечных процессов: автореф. дис. . канд. мед. наук / К.Д. Юсифов. СПб., 2007. - 24с.

97. Янов Ю.К. Состояние и перспективы функционально-реконструктивной хирургии уха / Ю.К. Янов, В.П. Ситников //8-й Рос. нац. конгр. «Человек и его здоровье».: тез.докл. СПб. - 2003. - С.243.

98. Яшан И. А. Некоторые клинико-аудиологические особенности тимпаносклероза / И. А. Яшан, Н. М. Ришко // Вестн. оторинолар. 1979. - № З.-С. 16-18.

99. A comparative study of myringosclerosis / F. Gentil et al. // J. Biomechanics. -2008. Vol. 41. - P.381.

100. Al-Ghamdi S.A. Tympanoplasty: Factors influencing surgical outcome / S.A. Al-Ghamdi // An Saudi Med. 1994. - Vol. 14, №6. - P.483-485.

101. An analysis of the single-stage tympanoplasty with over-underlay grafting in tympanosclerosis / Y.A. Bayazit et al. // Otol Neurotol. 2004. - Vol. 25, №3. -P.211-214.

102. An immunohistochemical study of inducible nitric oxide synthase in the rat middle ear, with reference to tympanosclerosis / M. Forseni et al. II Acta Otolaryngol. 1999. - Vol. 119, №5. - P.577-582.

103. Analysis of long-term hearing after tympanosclerosis with total/partial stapedectomy and prosthesis used / H. Celik et al. // Acta Otolaryngol. 2008. -Vol. 128, №12. - P.1308-13.

104. Anatomy, Cell Biology, and Pathology / S.O.M. Hellstrom et al. // An.of Otol Rhinol Laryngol. Recent Advances in Otitis Media. 1998. - Vol. 107, №10, P.2. -P.21-29.

105. Bacteria Induce Osteoclastogenesis via an Osteoblast-Independent Pathway IY. Jiang et al. // Infection and Immunity. 2002. - Vol. 70, №6. - P.3143-3148.

106. Battaglia A. Reconstruction of the entire ossicular conduction mechanism // A. Battaglia, B.M. McGrew, C.G. Jackson // Laryngoscope. 2003. - Vol. 113, №4. -P.654-658.

107. Bell N.H. RANK ligand and the regulation of skeletal remodeling / N.H. Bell // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P.1120-1122.

108. Berenholz L. Total ossiculoplasty with footplate removal / L. Berenholz, W.H. Lippy // Otolaryngology Head and Neck Surgery. - 2004. - Vol. 130, №1. -P. 120-124.

109. Blaney Davidson E. N., Van der Kraan P. M„ Van den Berg W. B. TGF-b and osteoarthritis // OsteoArthritis and Cartilage. 2007. - Vol. 15. - P.597-604.

110. Bone Mineral Density, Bone Turnover, and Osteoprotegerin in Depressed Women With- and Without Borderline Personality Disorder / K.G. Kahl et al. // Psychosomatic Medicine. 2006. - Vol.68 - P.669-674.

111. Bone Modeling Dynamics in Acute Otitis Media / P.Caye-Thomasen et al. // Laryngoscope. 1999. - Vol.109, №5. - P.723-729.

112. Calcium deposition and expression of bone modelling markers in the tympanic membrane following acute otitis media / G. Raustyte et al. // Intern J Pediat Otorhinolar. 2006. - Vol.70. - P.529—539.

113. Changes of OPG and RANKL concentrations in Crohn's disease after infliximab therapy / P.Miheller et al. // Inflamm Bowel Dis. Vol.13, №11. - 2007. -P.1379-1384.

114. Characterization of cytokines present in middle ear effusions / R.F. Yellon et al. //Laryngoscope. -1991. Vol.101. - P.165-169.

115. Clinical analysis of intratympanic tympanosclerosis: etiology, ossicular chain findings, and hearing results of surgery / K.Y. Ho et al. // Acta Otolaryngol. -2009.-Vol.14.-P.l-5.

116. Comparison of free radicals and antioxidant enzymes in chronic otitis media with and without tympanosclerosis / T. Karlidag et al. // Laryngoscope. 2004. -Vol.114, №l.-P.85-89.

117. Computed tomography and magnetic resonance imaging of pathologic conditions of the middle ear / R. Maroldi et al. // Europ J Radiol. 2001. -Vol.40. - P.78-93.

118. Control of Bone Mass and Remodeling by PTH Receptor Signaling in Osteocytes /C.A. 0'Brienet al. // PLoS ONE. 2008. - Vol.3, №8. - P.l-11.

119. Cytokines in Experimental Otitis Media With Effusion / M.D. Johnson et al. // Laryngoscope. 1994. - Vol.104. -P.191-196.

120. Definitions, Terminology, and Classification of Otitis Media / C.D. Bluestone et al. // Ann Otol Rhinol Laryngol.- 2002. Vol.111. - P.8-18.

121. Detection and localization of interleukin-6 in the rat middle ear during experimental acute otitis media, using mRNA in situ hybridization and immunohistochemistry / M. Forseni et al. // Int J Pediatr Otorhinolar.- 2001. -Vol.57, №2.-P.115-121.

122. Does exogenous nitric oxide influence tympanosclerosis? An experimental study / S. Atmaca et al. // Int J Pediatr Otorhinolar. 2008. - Vol.72. - P.1845-1848.

123. Effect of ototopical ciprofloxacin—dexamethasone on myringotomy in a rat model / A. Yazici et al. // Int J Pediatr Otorhinolar. 2009. - Vol.73 - P.301-305.

124. Evaluation of plasma fibronectine level as a probable indicator for tympanosclerosis / K. Gorur et al. // J Laryngol Otol. 2008. - Vol.122. - P.343-346.

125. Evaluation of the polymorphism in the Toll-like receptor 4 (TLR4) genes of tympanosclerosis patients / H.C. Alpay et al. // Auris Nasus Larynx 2009. -№1232 - P.l-4.

126. Expression of osteopontin by exudate macrophages in inflammatory tissues of the middle ear: a possible association with development of tympanosclerosis/ C. Makiishi-Shimobayashi et al. II Hearing Research. 2001. - Vol.153, №1-2. -P. 100-107.

127. Ferlito A. Histopathogenesis of tympanosclerosis/ A. Ferlito // J Laryngol Otol. -1979. Vol.93. - P.25-37.

128. Forseni M. A study of inflammatory mediators in the human tympanosclerotic middle ear / M. Forseni, D. Bagger-Sjoback, M. Hultcrantz // Arch Otolaryngol. Head"& Neck Surg. 2001. - Vol.127, №5. - P.559-564.

129. Forseni M. Possible inflammatory mediators in tympanosclerosis development / M. Forseni, M. Hultcrantz // Int J Pediatr Otorhinolar. 2002. - Vol.63, №2. - P. 149-154.

130. Friedmann I. Initiation and stages of mineralization in tympanoscleros / I. Friedmann, F. R. Galey // J Laryngol Otol. 1980. - Vol.94, №11. - P.1215-1229.

131. Friedmann I. Tympanosclerosis. An electron microscopic study of matrix vesicles / I. Friedmann, G.M. Hodges, M. Graham // Ann Otol Rhinol Laryngol. Suppl. 1980. - Vol!89, №3, Pt.2! - P.241-245.

132. Garnero P. Evaluation of a Fully Automated Serum Assay for Total N-Terminal Propeptide of Type I Collagen in* Postmenopausal Osteoporosis /P. Garnero, P. Vergnaud, N. Hoyle // Clinical Chemistry 2008. - Vol.54, №1. - P. 189-196.

133. Gibb A.G. Current considerations in the etiology and diagnosis of tympanosclerosis / A.G. Gibb, Y.T. Pang // Eur Arch Otorhinolaryngol. 1994. -Vol.251, №8.-P.439-451.

134. Gibb A.G. President's address. Tympanosclerosis / A.G. Gibb // Proc Royal Society Medicine. 1976. - Vol.69, №2, pt.l. - P. 155-162.

135. Gibb A.G. Surgical treatment of tympanosclerosis / A.G. Gibb, Y. T. Pang // Eur Arch Otorhinolaryngol. 1995. - Vol.252, №1. - P. 1-10.

136. Giddings N.A. Tympanosclerosis of the stapes: hearing results for various surgical treatments / N.A. Giddings, J.W. House // Otolaryngol. Head Neck Surg. -1992. Vol.107, №5. - P.644-650.

137. Growth factor and cytokine gene expression in mechanically strained human osteoblast-like cells: Implications for distraction osteogenesis / J.E. Cillo et al. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000. - Vol.90. - P. 147-154.

138. Harimaya A. Preliminary study of proinflammatory cytokines and chemokines in the middle ear of acute otitis media due to Alloiococcus otitidis / A.Harimaya, N. Fujii, T. ffimi // Int J Pediatr Otorhinolar. 2009. - Vol.73. - P.677-680.

139. Harris I. Tympanosclerosis. A Revived Clinico-Pathologic Entity / I. Harris // Laryngoscope. Vol.71. -1961. - P.1488-1533.

140. Histopathological classification of tympanosclerotic plaques / A.Selcuk et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008. - Vol.265. - P.409-413.

141. Human leucocyte antigens in tympanosclerosis / G. Dursun et al. // Clinical otolaryngology. 1997. - Vol.22. - P.62-64.

142. IL-6, RANKL, TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology / K.T. Steeve et all. // Cytokine & Growth* Factor Reviews. -2004. Vol.15. - P.49-60.

143. Imaging of the opacified middle ear / M.M. Lemmerling et al. // Europ J Radiol. 2008. - Vol.66. - P.363-371.

144. Immunological measurement of transforming growth factor-beta 1 (TGF-bl) in blood; assay development and comparison / J. Kropf et al. // Clinical Chemistry. -1997. Vol.43, №10. - P.1965-1974.

145. Increased bone resorption in HD patients: is it caused by elevated RANKL synthesis? / I. Avbersek-Luznikl et al. // Nephrol Dial Transplant. 2005. -Vol.20. - P.566-570.

146. Indranil P. Clinicopathological and audiological study of tympanosclerosis / P. Indranil, A. Sengupta // Indian Journal of Otolaryngology and Head and Neck Surgery 2005. - Vol.57, №3. - P.235-239.

147. Influence of hypercalcemia in the formation of tympanosclerosis in rats / L.M. de Carvalho et al. // Otology Neurotology. 2006. - Vol.27, №1. - P.27-32.

148. Is carotid stenosis correlated with tympanosclerosis / M. Ferri et al. // Int Angiol. 2004. - Vol.23, №2. - P.144-146.

149. Jagadeesan J. Transforming growth factor beta (TGFp) and keloid disease / J: Jagadeesan, A. Bayat // Int J Surgery. 2007. - №5. - P.278-285.

150. Jerger J. Clinical experience with impedance audiometry / J. Jerger // Arch. Otolaryngol. 1970. - Vol. 92, №4. - P.311-324.

151. Kamal S.A. Surgery of tympanosclerosis / S.A. Kamal // The J Laryngol Otol. -1997.- Vol.111. -P.917-923.

152. Kaur K. Tympanosclerosis revisited / K. Kaur, N. Sonkhya, A.S. Bapna // Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2006. - Vol.58, №2. - P.128-132.

153. Koc A. Genetic predisposition for tympanosclerotic degeneration / A. Koc, C. Uneri // Europ Arch Oto-rhino-laryngol. 2002. - Vol.259, №4. - P.180-183.

154. Koc A. Ultrastructural Comparison Between Tympanosclerosis and Atherosclerosis / A. Koc, C. Uneri // Turk Arch Otolaryngol. 2005. - Vol.43, №3. - P. 137-144.

155. Kosling S. M. Congenital malformations of the external and middle ear / S.Kosling, M. Omenzetter, S. Bartel-Friedrich // Europ J Radiol. 2009. - Vol.69 -P.269-279.

156. Kuczkowski J. Immunology of human tympanic membrane in otitis media: Immunohistochemical study of epidermal cytokines / J. Kuczkowski, W. Narozny,

157. B. Mikaszewski // Int Congr Series. 2003. -Vol. 1240. - P. 1095- 1100.

158. Localisation of osteopontin at calcification sites of cholesteatoma: possible role as a regulator of deposition of calcium phosphate in the middle ear / C. Makiishi-Shimobayashi et al. // Auris Nasus Larynx. 2004. - Vol.31. - P.3-9.

159. Malleus head fixation: histopathology revisited // C. Martin et al. // Acta Otolaryngol. 2006. - Vol.126, №4. - P.353-357.

160. Management of tympanosclerosis with ossicular fixation: review and presentation of long-term results of 30 new cases / S. Yetiser et al. // J Otolaryngol. 2007. - Vol.36, №5. - P.303-8.

161. Mattsson C. Myringosclerosis Develops within 9 h of Myringotomy /

162. C.Mattsson, CJohansson, S.Hellstrom// ORL 1999.- Vol.61. - P.31-36.

163. Mattsson C. Myringotomy: A Prerequisite for the Development of Myringosclerosis? / C.Mattsson, K.Magnuson,S.Hellstrom // Laryngoscope. -1998. Vol.108, №1, P.l. - P. 102-106.

164. Maw A.R. Development of tympanosclerosis in children with otitis media with effusion and ventilation tubes / A.R. Maw // J Laryngol Otol. 1991. - Vol.105, №8. - P.614-617.

165. Melhus A. Expression of molecular markers for bone formation increases during experimental acute otitis media / A.Melhus, A.F. Ryan // Microbial Pathogenesis. -2001.-Vol.30.-P.lll-120.

166. Migliaccio S. Management of glucocorticoids-induced osteoporosis: role of teriparatide / S. Migliaccio; M. Bramai, N. Malavolta // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2009: - Vol.5. - P.305-310.

167. Moller P. Tympanosclerosis of the ear drum. A scanning electronmicroscopic study / P. Moller// Acta Otolaryngol. -1981. Vol.91, №3-4. - P.215-221.

168. Morgan W.C.Jr. Tympanosclerosis / W.C.Jr. Morgan // Laryngoscope. 1977. -Vol.87, №11.-P.1821-1825.

169. Murphy T.P. Stapedectomy in the Pediatric Patient. Independent Papers / T.P. Murphy, D.L. Wallis //Laryngoscope. 1996. - Vol.106, №11. -P.1415-1418.

170. Ossiculoplasty with a cartilage-connecting hydroxiapatite prosthesis for tympanosclerotic stapes fixation / H. Kawano et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010. - Vol.267. - P.875-879.

171. Osteoprotegerin: A Novel Secreted Protein Involved in the Regulation of Bone Density / W.S. Simonet et al. // Cell. 1997. - Vol.89. - P.309-319.

172. Otomicroscopic and histologic findings of induced myringosclerosis in rats: a critical study of an experimental model / P.F. Santos et al. // Rev Bras Otorrinolaringol. 2005. - Vol.71, №5. - P.668-674.

173. Otoscopic examination: A diagnostic contribution for atherosclerotic disease? / A. Pirodda et al. // Medical Hypotheses. 2008. - Vol.71. - P.439-441.

174. Pospiech L. Soluble L-selectin and interleukin-8 in otitis media with effusion / L. Pospiech, M. Jaworska, M. Kubacka // Auris Nasus Larynx. 2000. - Vol.27 -P.213-217.

175. Possible relationship betweemtympanosclerosis andiatherosclerosis / A; Pirodda et all. // Acta Otolaryngology. 2004. - Vol.124, №5. P.574-576.

176. Quantitation and prevalence of tympanosclerosis in a pediatric otolaryngology clinic / E.M. Friedman et al. // Int J Pediatr Otorhinolar. 2001. - Vol.60. - P.205-211.

177. Randomized Trial of Once-Weekly Parathyroid Hormone (1-84) on Bone Mineral Density and Remodeling / D.M. Black et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2008: - Vol.93, №6. - P.2166-2172.

178. Roberts W.E. Bone Modeling: Biomechanics, Molecular Mechanisms, and; Clinical Perspectives / W.E. Roberts, S. Huja, J;A. Roberts // Seminars in Orthodontics. 2004. - Vol.10, №2. -P.123-161.

179. Rüssel J.D. Tympanosclerosis in the Rat Tympanic Membrane: An Experimental Study / J.D. Rüssel, J.J. Giles // Laryngoscope. 2002. - Vol.112, №9. - P. 1663-1666.

180. Schiff M. Immunologic aspects of otologic disease: an, overview / M. Schiff, T.J. Yoo // Laryngoscope. 1985. - Vol.95, №3. p.259-269.

181. Schiff M. Tympanosclerosis: clinical implications of the theory of pathogenesis / Ann Otol Rhinol'Laryngol: 1983. - Vol.92; №6, pt.l. - P.635-639.

182. Sgonc R. Pro- and anti-fibrotic effects of TGF-ß in scleroderma / R. Sgonc, G. Wick // Rheumatology. 2008. - Vol.47. - P.'v5-v7.

183. Shankar S. Biochemical Assessment of Paget's Disease of Bone / S. Shankar, D.J. Hosking // J Bone Mineral Research. 2006. - Vol.21. - P.22-27.

184. Sheehy J.S. Tympanosclerosis / J.S. Sheehy, W.F. House // Arch Otorhinolar. -1962.-Vol.76.-P.151-157.

185. Sorensen H. Histology of tympanosclerosis / H. Sorensen, O. True // Acta Otolaryngol. 1972. - Vol.73, №1. - P.18-26.

186. Sprem N. Experimental hematotympanum aspects to the tympanosclerosis development / N. Sprem, S. Branica, K. Dawidowsky // Coll Antropol. - 2002. -Vol.26, №1. - P.267-272.

187. Standal T. Role of osteopontin in adhesion, migration, cell survival and bone remodeling / T. Standal, M. Borset, A. Sundun // Exp Oncol. 2004. - Vol.26, №3. - P. 179-184.

188. Stankovic M.D. Hearing results of surgery for tympanosclerosis / M.D. Stankovic // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009. - Vol.266. - P.635-640.

189. Stapedectomy in tympanosclerosis / M.A. Safak et al. // Int Congress Series. -2003. Vol.1240. -P.115-119.

190. Teufert K.B. Tympanosclerosis: long-term hearing results after ossicular reconstruction / K.B. Teufert, A. De La Cruz // Otolaryngol Head Neck Surg. -2002. Vol.126, №3. - P.264-272.

191. The biochemical analysis of tympanosclerotic plaques / F.Doner et al., // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2003. - Vol.128, №5. - P.742-745.

192. The biochemical composition of tympanosclerotic deposits / D. Buyanover et al. // Archives of Oto-rhino-laryngology. 1987. - Vol.243, №6. - P.366-369.

193. The effect of caffeic acid phenethyl ester on the prevention of experimentally induced myringosclerosis / J J. Song et al. // Int J Pediatr Otorhinolar. 2007. -Vol.71. -P.1287—129L

194. The effect of L-carnitine on the prevention of experimentally induced myringosclerosis in? rats // Y.Akbas et al. // Hear Research. 2003. - Vol.184. -P.107-112.

195. The effect of stapes mobility on hearing outcome and which procedure to choose in fixed stapes in children tympanosclerosis / Z. Kizilkaya et al. // Int J Pediatr Otorhinolar. 2008. - Vol.72. - P.849-856.

196. The Effect of Topical Doxycycline in the Prevention of Experimental Tympanosclerosis / I.Ozcan et al. // Laryngoscope. 2008. - Vol.118. - P.1051-1056.

197. The inhibitory effect of topical N-acetylcysteine application on myringosclerosis in perforated rat tympanic membrane / C. Ozcan et al. // Int J Pediatr Otorhinolar. -2002.-Vol.63.-P.179-184.

198. The Pathology of Tympanosclerosis / M. Igarashi et al. // Laryngoscope. -1970. Vol.80, №2. - P.233-243.

199. The preventive effect of ginkgo biloba extract in myringosclerosis: Study in rats / H.Emir et al. // Otolaryngol Head Neck Surg. 2009. - Vol.140. - P.171-176.

200. The Temporal Effects of Anti-TGF-1, 2, and 3 Monoclonal Antibody on Wound Healing and Hypertrophic Scar Formation / L.Lu et al. // J Am Coll Surg. 2005. - Vol.201, №3.-P.391-397.

201. The usefulness of bone remodelling markers in predicting the efficacy of Pamidronate treatment in SAPHO syndrome / E. Solau-Gervais et al. // Rheumatology. 2006. - Vol.45. - P.339-342.

202. Topical Application of Calcium Channel Blockers to Reduce the Progression of Experimentally Induced Myringosclerosis and Tympanosclerosis / A. Selcuk et al. // The Laryngoscope. 2008. - Vol.118. - P.697-705.

203. Tos M. Surgical Solutions for Conductive Hearing Loss / M. Tos. Stuttgart; New York: Thieme, 2000. - 269p.

204. Tos M. Tympanosclerosis of the drum in secretory otitis affer insertion of grommets. A prospective, comparative study / M. Tos, P. Bonding, G. Poulsen // J Laryngol Otol. 1983. - Vol.97, №6. - P.489-496.

205. Tympanosclerosis how we look at it / S.B. Ogale et al. // Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. - 1997. - Vol.49, №2. - P.154-156.

206. Tympanosclerosis and our surgical results / H. Asian et al. // Eur Arch Otorhinolar. 2010. - Vol.267, №5. - P.673-677.

207. Tympanosclerosis involving the ossicular chain: mobility of the stapes in association with hearing results / K. Tsuzuki et al. // Acta Otolaryngol. 2006. -Vol.126, №10. - P. 1046-1052.

208. Tympanosclerosis of the middle ear: late results of surgical treatment / M. Tos et al. // J Laryngol Otol 1990. - Vol.104, №9. - P.685-689.

209. Tympanosclerosis. A theory of pathogenesis / M. Schiff et al. // Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 1980. - Vol.89, №4, Pt.2. - P.l-16.1(142

210. Tympanosclerosis: review of literature and incidence among patients witn middle-ear infection / S. Asiri et al. // J Laryngol Otol. 1999. - Vol.113, №12. -P.1076-1080.

211. Uneri C. The effect of Vitamin E treatment on the development of myringosclerosis after ventilation tube insertion / C. Uneri, T. Baglam, M. Yazici // Int J Pediatr Otorhinolar. 2006. - Vol.70. - P.1045-1048.

212. Vincent R. Stapedotomy for tympanosclerotic stapes fixation: is it safe and efficient? A review of 68 cases / R. Vincent, J. Oates, N.M. Sperling // Otology and Neurotology. 2002. - Vol.23, №6. - P.866-872.

213. Wang K.X. Osteopontin: Role in immune regulation and stress responses / K.X. Wang, D.T. Denhardt // Cytok Growth Factor Rev. 2008. - Vol.19 - P.333-345.

214. Wielinga E.W. Tympanosclerosis in the tympanic membrane: influence on outcome of myringoplasty / E.W. Wielinga, A.M. Derks, C.W. Cremers // Am J Otol. 1995. - Vol.16, №6. - P.811-814.

215. Wullstein H. Theory and practice of tympanoplasty / H. Wullstein // Leryngoscope. 1956. - Vol.66, №8. - P. 1076-1093.

216. Zollner F. Tympanosclerosis / F. Zollner // Arch Otorhinolaryngol. 1963. -Vol.78, №8. - P.538-543.

217. Zollner F. Tympanosclerosis / F. Zollner // J Laryngol Otol. 1956. - Vol.70., №2. - P.77-85.