Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологические особенности хронической рецидивирующей крапивницы и методы ее диагностики

1. Актуальность проблемы.

Крапивница является одной из наиболее распространенных форм аллергических кожных реакций, встречающихся в практике многих специалистов. По данным литературы, от 15% до 25% населения переносит крапивницу (или отек Квинке), по крайней мере, один раз в жизни (16, 57, 98). В отличие от острой, хроническая рецидивирующая крапивница (ХРК) по существу представляет собой синдромное заболевание, частота которого ежегодно увеличивается, причем преимущественно среди лиц молодого трудоспособного возраста (4). Клиническая манифестация крапивницы единообразна, не зависит от причин, ее вызывающих, поскольку центральным звеном патогенеза различных вариантов заболевания является активация тучных клеток кожи с высвобождением гистамина и других медиаторов. Однако в большинстве случаев ХРК до сих пор не известны механизмы, ответственные за этот феномен, что затрудняет выделение этиологических факторов и проведение адекватной терапии.

Все выше сказанное определяет актуальность проблемы и направление многочисленных исследований.

Этиологическая роль экзогенных факторов, в том числе аллергенов, при ХРК установлена примерно в 20% случаев (57, 74). В остальных случаях в работах последних лет большое внимание уделяется выявлению связи между ХРК и рядом хронически протекающих инфекций и паразитарных заболеваний, в частности, вызванных Helicobacter pylori и лямблиями, а также аутоиммунитетом.

О существовании связи между инфекцией Helicobacter pylori и

ХРК свидетельствуют факты обнаружения активного гастрита у больных с рецидивирующими уртикарными высыпаниями, а также их исчезновение при лечении гастрита и эрадикации возбудителя антибактериальными препаратами (82, 114, 150). Выявление у значительного числа таких пациентов повышенного уровня IgE и в двух независимо описанных случаях IgE антител к антигенам Helicobacter pylori (83, 114) дает возможность предположить участие атопических механизмов в развитии ХРК.

Большинство специалистов признает существенность связи ХРК с паразитарной инвазией, объясняемой стимулирующей ролью паразитов в развитии IgE иммунного ответа. Тем не менее, далеко не все аспекты этой связи достаточно хорошо изучены, а клиническое разрешение крапивницы путем элиминации паразитов достигается лишь в 8% -16% случаев (57).

У 30% - 50% больных ХРК были обнаружены функциональные, высвобождающие гистамин, IgG анти FceRl аутоантитела и IgG анти IgE аутоантитела, ответственные за образование волдыря при введении в кожу аутологичной сыворотки (48, 53, 60, 71, 123, 125, 139). Это позволяет утверждать, что в ряде случаев ХРК имеет аутоаллергический характер.

У части больных обнаружено сочетание ХРК с аутоиммунной патологией щитовидной железы, сопровождающейся выявлением в сыворотке антитиреоидных антител (17, 21, 121, 155). Высказывается мнение, что наличие аутоиммунного тиреоидита является маркером аутоиммунного характера ХРК (69), однако механизмы связи антитиреодных аутоантител с активацией тучной клетки остаются не ясными.

Вышеизложенное позволяет рассматривать ХРК как поливариантное по механизмам заболевание с характерной единообразной клинической картиной, обусловленной активацией тучных клеток с реализацией гистамина и других медиаторов. Практически не изученным остается вопрос о наличии связи между атопическими и аутоиммунными механизмами реализации феномена тучной клетки и об удельном значении этих механизмов при различных вариантах ХРК.

В связи с этим мы поставили целью настоящего исследования установление взаимоотношений между некоторыми серологическими параметрами иммунитета, атопии и аутоиммунитета при ХРК.

В задачи работы входило:

1: Провести клинико-аллергологическое обследование группы больных ХРК.

2. Адаптировать методику кожного тестирования аутологичной сывороткой (АСКП) к условиям аллергологического кабинета и определить частоту положительной реакции у больных ХРК.

3. Выявить наличие IgG аутоантител к антигенам щитовидной железы (тиреоглобулину -ТГ и тиреоидной пероксидазе -ТПО) и другим органным антигенам в группе обследования.

4. Определить частоту инфицирования больных ХРК Helicobacter pylori и лямблиями по показателям гуморального иммунного ответа к их антигенам.

5. Провести анализ связи между параметрами атопии (общий IgE, IgE антитела), инфекционного иммунитета и аутоиммунитета (АСКП, IgG аутоантитела) у больных ХРК.

Научная новизна полученных результатов.

1. Впервые при ХРК выявлена ассоциация положительной АСКП с повышением уровня аутоантител к ТГ и ТПО.

2. Установлено, что повышенный уровень аутоантител к ТГ и ТПО при наличии положительной АСКП и высокого уровня общего IgE чаще наблюдается у больных с длительностью ХРК менее 1 года.

3. Впервые установлено наличие IgE иммунного ответа к лямблиям у больных ХРК, сопровождающегося повышением уровня общего IgE и отрицательной АСКП.

Практическая значимость.

1. Показана диагностическая значимость использования АСКП и определения уровня общего IgE для выделения аутоиммунных вариантов ХРК на ранних этапах заболевания.

2. Установлена целесообразность исследования уровня аутоантител к антигенам щитовидной железы у больных ХРК для более ранней диагностики сопутствующей патологии щитовидной железы.

3. Для диагностики лямблиоза при ХРК, особенно в эндемичных регионах, рекомендовано проведение комплексного обследования, включающего наряду с рутинными клинико-лабораторными методами определение специфических антител IgG и IgE классов.

4. Большая часть перечисленных практических результатов внедрена в практику работы Городского аллергологического центра г. Казани, Республика Татарстан.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-иммунологическое исследование 119 больных ХРК различной степени тяжести выявило у 48,7% из них повышенный уровень общего IgE, у 19,3% наличие сенсибилизации к неинфекционным и инфекционным аллергенам. У большинства больных ХРК возникла на фоне хронических заболеваний, в том числе инфекционных (гастродуоденит, ассоциированный с Н. pylori), паразитарных (лямблиоз кишечника) и аутоиммунных (аутоиммунный тиреоидит).

2. У больных с ХРК в 43,4% случаев выявлена положительная реакция на внутрикожное введение аутосыворотки (АСКП). Установлена связь положительной АСКП, а также ее ассоциации с повышенным уровнем общего IgE с длительностью ХРК менее 1 года.

3. В сыворотке больных ХРК методом ИФА выявлено повышенное содержание IgG антител к ТГ и ТПО в 26% и 34,4% случаев, соответственно, не зависящее от тяжести заболевания и наличия положительной АСКП. При этом сочетание повышенного уровня противотиреоидных антител и общего IgE с положительной АСКП чаще обнаруживается при длительности заболевания до 1 года.

4. В сыворотке больных ХРК в 76% случаев обнаружены IgG антитела к 7 органоспецифическим антигенам, наличие которых достоверно ассоциировано с отрицательной АСКП.

5. ХРК у большинства больных (74,5% ± 5,9%) сопровождается наличием IgG антител к Н. pylori, частота выявления и количественное содержание которых существенно выше, чем у здоровых лиц, и не зависит от тяжести ХРК, сопутствующих заболеваний, положительной АСКП и частоты выявления повышенного уровня IgE.

У больных ХРК в 75,8% случаев методами копрологического анализа и иммуноферментного определения IgG- и IgE антител установлена связь сопутствующих хронических воспалительных заболеваний ЖКТ с лямблиозом. При этом выявлена высокая ассоциация IgE иммунного ответа к лямблиям с повышенным уровнем общего IgE (68,75%) и отрицательной АСКП (62,5%).

Проведенное клинико - иммунологическое исследование больных ХРК позволило рекомендовать среди прочих методов применение АСКП в сочетании с определением уровня общего IgE для дифференциальной диагностики на ранних этапах аутоиммунного варианта крапивницы тиреоидного или другого генеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общепринято, что успешная диагностика и терапия любого заболевания в значительной степени зависит от выяснения этиологических и патогенетических факторов, ответственных за его развитие. При крапивнице центральным событием, ведущим к появлению симптомов, является активация тучных клеток с выделением гистамина (и других медиаторов). И если при острой крапивнице этиологические факторы такой активации, как иммунологические, так и неиммунологические, известны и хорошо охарактеризованы, то при ХРК в 50% - 80% случаев они до сих пор не ясны. Последнее, а также большая частота и распространенность ХРК определяют актуальность исследований в этой области.

Иммунологическая активация тучной клетки (и базофилов) при атопии осуществляется при взаимодействии IgE с аллергеном через высокоаффинный FceRla рецептор. Это так называемая "прямая анафилаксия", характерная для тех вариантов острой и ХРК, когда в качестве этиологического фактора выступает экзоаллерген. Известен также другой тип анафилаксии тучной клетки, а именно "обратная (непрямая) анафилаксия", которая осуществляется тремя путями:

- через взаимодействие аутоантител с а цепью FceRl рецептора,

- через взаимодействие аутоантител с Fc фрагментом IgE,

- через взаимодействие ауто-анти IgG антител с комплексом IgG

IgE- FceRl,

Обратную анафилаксию тучной клетки можно воспроизвести внутрикожным введением больным ХРК аутологичной сыворотки, что впервые было сделано Hide с соавторами (60) и дало основание предположить аутоиммунный характер некоторых вариантов ХРК, в том числе тех, которые протекают на фоне аутоиммунной патологии. И действительно, углубленные исследования факторов возникновения ХРК показали, что у части больных крапивница сопровождает аутоиммунные заболевания щитовидной железы, при этом их сыворотка содержит высокий уровень антител к тиреоглобулину (76). Лечение данной группы больных тиреоидными гормонами приводило к ремиссии крапивницы (121).

В этой связи можно предположить участие в реализации феномена крапивницы некоторых тканевых аутоантигенов, стимулирующих IgE реактивность с последующей аутосенсибилизацией.

С другой стороны, многие исследователи отмечают связь возникновения ХРК с некоторыми хронически протекающими инфекционными и паразитарными заболеваниями, в частности, вызванными Н. pylori и лямблиями. Однако вопрос о том, каким образом иммунный ответ к этим инфектам реализует тот или иной тип анафилаксии тучной клетки кожи, остается практически не изученным. И здесь представляется уместным предположить возможное участие IgE реактивности.

Выявлению связи между параметрами атопии (аутоаллергии), ч иммунитета и аутоиммунитета при ХРК и посвящено настоящее исследование.

Работа выполнена на основе обследования 119 больных ХРК в возрасте от 18 до 63 лет, среди которых мужчин было 22,7%, а женщин - 77,3%. Распределение по полу наших пациентов с ХРК соответствовало данным большинства литературных источников, в которых указывается на то, что ХРК чаще встречается у женщин. Длительность заболевания составила от 1,5 мес. до 25 лет. У 62,61% больных симатомы ХРК наблюдали в течение 1,5 месяцев - 1 года, у 15,65% - до 3 лет, длительность заболевания до 10 лет отмечена также у 15,65% пациентов и лишь у нескольких больных (6,09%) - заболевание протекало более 10 лет.

У большей части больных наблюдаемой группы (57,2%) ХРК протекала в легкой форме с наличием двух основных симптомов заболевания (характерные элементы высыпаний и зуд), у трети (33,6%) - в среднетяжелой форме и лишь у 9,3% (11 человек) - в тяжелой форме.

Клинико-аллергологическое обследование выявило у 48,7% больных ХРК независимо от тяжести заболевания повышенный уровень общего IgE, а у 19,3% наличие сенсибилизации к неинфекционным и инфекционным аллергенам, что в целом подтверждает имеющиеся в литературе сведения.

На основании данных анамнеза и результатов клинико-лабораторного обследования удалось установить у большинства больных ХРК наличие сопутствующих хронических заболеваний, как правило, сочетанных друг с другом. Наиболее часто встречали заболевания желудочно-кишечного тракта, реже - заболевания ЛОР органов и микозные поражения слизистых. У 14 из 20 больных ХРК с сопутствующим хроническим гастродуоденитом при исследовании биоптатов слизистой желудка выявлено наличие Н. pylori, а у 37 больных в содержимом дуоденального зондирования или при копрологическом анализе обнаружены цисты лямблий. У 13 пациентов установлены заболевания щитовидной железы, потребовавшие наблюдения и лечения эндокринологом.

О сопряженности ХРК с выявленными нами хроническими заболеваниями ЖКТ, в том числе индуцированными Н. pylori или эндемичными паразитами, и аутоиммунным тиреоидитом, как уже упоминалось, сообщали многие исследователи. Результаты нашего клинико-лабораторного обследования подтвердили эти наблюдения.

Для установления связи между некоторыми серологическими параметрами иммунитета и выявления взаимоотношения атопии и аутоиммунитета при ХРК в нашем исследовании мы применили адаптированную нами кожную пробу с аутологичной сывороткой.

При введении аутосыворотки положительные результаты получены у 43,4% пациентов с ХРК. У всех больных АИТ без проявлений крапивницы результаты АСКП оказались отрицательными. Частота выявления положительной АСКП при ХРК не зависела от тяжести заболевания, но была существенно выше при длительности ХРК менее 1 года. На этих ранних сроках заболевания, кроме того, положительная АСКП чаще была ассоциирована с повышенным уровнем общего IgE.

Достоверных различий в частоте выявления положительной АСКП в подгруппах больных ХРК с различной сопутствующей патологией не обнаружено, установлена лишь выраженная тенденция к ассоциации положительной реакции на аутосыворотку с заболеваниями щитовидной железы, большая часть которых в группе исследования представлена аутоиммунным тиреоидитом, а также с лямблиозом кишечника.

По сведениям литературы, у 30% - 60% пациентов с ХРК можно выявить положительную местную реакцию на введение аутосыворотки, причем доказано, что такая реакция обеспечивается аутоантителами против IgE или а-цепи его высокоаффинного FceR1 рецептора на тучной клетке или базофилах (48, 53, 60, 71, 123, 125, 139). Наличие последних было подтверждено ин витро в тестах по реализации гистамина из базофилов доноров сыворотками больных ХРК с низким содержанием общего IgE и из клеток базофильной лейкемии крыс, несущих FceRla рецептор. Аутоиммунный характер патогенеза ХРК у тех больных, у кого были обнаружены положительная АСКП и положительная реакция выброса гистамина из базофилов здоровых доноров (функциональные аутоантитела), был подтвержден исследованиями O'Donnell с соавторами по типированию HLA в различных группах больных ХРК.

Таким образом, результаты этой части нашего исследования показали, что у 43,4% обследованных нами пациентов ХРК независимо от тяжести имеет аутоиммунную природу или аутоиммунный компонент патогенеза, связанный с наличием в их сыворотке анти-IgE или антирецепторных антител и сопряженный на раннем этапе развития заболевания с нарушением регуляции IgE. Установленное нами отсутствие связи между положительной АСКП и повышенным содержанием общего IgE при длительности ХРК более 1 года можно объяснить преобладанием на более поздних этапах заболевания антирецепторных аутоантител.

Поскольку положительная АСКП, свидетельствующая о наличии в сыворотке больного ХРК аутоантител, как показано выше, в большой степени ассоциирована с заболеваниями щитовидной железы, для уточнения роли аутоиммунной патологии в развитии ХРК мы провели исследование сывороток больных на наличие антител к антигенам щитовидной железы человека: тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе.

Результаты проведенного у больных ХРК иммуноферментного определения в сыворотке антител к ТГ и ТПО показали наличие повышенного содержания этих антител в 26% и 34,4% случаев, соответственно. Среднее значение содержания АТ-ТГ у больных ХРК было сопоставимо с таковым у больных АИТ без явления крапивницы, а среднее содержание АТ-ТПО - ниже, чем при АИТ. При этом у части больных обнаружено одновременное повышение уровня тех и других антител, а у части - изолированное. У больных ХРК с выявленным повышением содержания IgG антител к ТГ и ТПО повышенный уровень общего IgE наблюдали с такой же частотой, как и у больных с нормальным содержанием этих антител. Повышенное содержание АТ-ТГ и АТ-ТПО в сочетании с повышенным уровнем общего IgE одинаково часто обнаружено при разной длительности ХРК, однако ассоциация этих параметров с положительной АСКП оказалась характерной для меньшей (до 1 года) длительности заболевания. По частоте выявления и по среднему значению содержания повышенный уровень АТ-ТГ у больных с ХРК был существенно связан с наличием сопутствующей патологии щитовидной железы. Эта тенденция установлена и в отношении АТ-ТПО.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у части больных ХРК сыворотка содержит повышенный уровень аутоантител к ТГ и ТПО, которые в большой степени ассоциированы с наличием патологии щитовидной железы, однако выявляются и у тех, у кого такой диагноз не установлен. Эти данные согласуются с рядом исследований (139). Мы показали, кроме того, что у большой части больных ХРК повышенный уровень аутоантител к ТГ и ТПО сопровождается повышенным содержанием общего IgE (56,0%±10,1% и 69,7%±8,1%. соответственно), а также обнаружили существенность ассоциации этих двух параметров с положительной АСКП при длительности заболевания до 1 года. Мы считаем, что наличие аутоантител к тиреоидным антигенам у больных ХРК с отрицательной АСКП позволяет предположить участие противотиреоидного аутоиммунитета в формировании синдрома крапивницы, обусловленного IgE реактивностью к ткани щитовидной железы с активацией тучных клеток кожи по механизму прямой анафилаксии. Косвенным подтверждением этой гипотезы является высокий уровень IgE у этих больных, а также описанный в литературе случай выявления специфических IgE антител к ТПО в сыворотке больного с ХРК (19). Появление положительной АСКП у больных ХРК с повышенным содержанием противотиреоидных аутоантител на фоне высокого уровня IgE и утяжеления клинического течения заболевания может говорить о вовлечении в аутоиммунный процесс других тканевых структур, в частности рецептора для IgE или его Fc фрагмента.

Выявление варианта ХРК с аутоиммунным ответом к антигенам ткани щитовидной железы, а также полученные в недавнее время сведения о наличии в ряде человеческих органов общих аутоантигенов, ответственных за формирование IgE аутореактивности (132, 133, 141, 142, 143, 151), побудило нас исследовать сыворотки больных ХРК на наличие антител к органоспецифическим антигенам с помощью комплексной скрининговой иммуноферментной тест-системы, разработанной в НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН. Этот раздел работы выполнен совместно с к.м.н. Поддубиковым А.В.

В качестве антигенов в ИФА использовали препараты, полученные из микросомальных фракций тканей гипофиза, слизистого и мышечного слоев желудка, поджелудочной железы, надпочечников, яичника и щитовидной железы, а также из цитоплазматической фракции щитовидной железы.

При исследовании сывороток от 29 больных ХРК (из них с сопутствующим гастродуоденитом - 17, с лямблиозом - 10 и с заболеванием щитовидной железы - 2) противоорганные IgG антитела были выявлены у 22 больных.

Сыворотки больных с ХРК в 16 - 15 случаях содержали IgG антитела к антигенам щитовидной железы, желудка (мышечный слой) и яичника; в 10 случаях - к антигенам желудка (слизистый слой) и поджелудочной железы и в 9 и 7 случаях - к антигенам гипофиза и надпочечника, соответственно. Антитела против всех использованных органоспецифических антигенов с большей или меньшей частотой обнаружены при каждой из сопутствующих патологий. При этом только у 5 больных из 22 с наличием противоорганных аутоантител имелась положительная АСКП, что существенно ниже, чем у 7 больных ХРК, у которых такие антитела не были выявлены (22% против 100%, р<0,05). Частота обнаружения повышенного уровня общего IgE в обеих подгруппах оказалась одинаковой (45,45% и 42,85%, р>0,05).

Таким образом, результаты проведенного скринингового исследования 29 больных ХРК показали наличие у 76% из них антител к органоспецифическим антигенам, не имеющее существенной связи ни с повышенным уровнем IgE, ни с положительной АСКП, ни с длительностью заболевания, ни с инфицированностью Я pylori.

Полученных нами данных, безусловно, недостаточно, чтобы утверждать заинтересованность выявленных аутоантител в этиопатогенезе ХРК. Однако можно предположить, что образование этих антител связано с ответом на вызванную тем или иным повреждением ткани органов реализацию белковых антигенов, стимулирующих IgE реактивность, как это показано при атопическом дерматите. При последнем выявлено, что одним из таких белков является цитоплазматический аутоантиген (atopy related IgE-autoantigen - ara I - с м.м. 55 kDa, рекомбинантный вариант Нот s Г), содержащийся в клетках разных органов: кожа, легкие, ЖКТ, мышцы и мозг (37, 109, 141, 142, 143). Этим, видимо, объясняется то, что у больных, страдающих тяжелыми формами атопического дерматита и бронхиальной астмы, часто отмечают обострения или непрерывно-рецидивирующее течение заболевания даже без явного контакта с экзоаллергенами. Тяжелое аллергическое воспаление с повреждением ткани органа-мишени у таких больных способствует выделению цитоплазматических аутоантигенов и поддержанию IgE-аутореактивности. Не исключено, что IgE реактивные аутоантигены из других органов могут транспортироваться в кожу и, накапливаясь в ней, вызывать активацию клеток-мишеней аллергических реакций (132,133).

Учитывая то, что у большой части больных группы исследования ХРК протекала на фоне хронического гастродуоденита, а также то, что в ряде исследований показана возможная ассоциация ХРК с гастритами, вызванными Н. pylori, мы рассмотрели наличие связи между изучаемыми нами параметрами атопии и аутоиммунитета и иммунным ответом к данному возбудителю.

Результаты иммуноферментного исследования сывороток 55 больных ХРК с сопутствующим хроническим гастродуоденитом (35 человек), лямблиозом кишечника (15 больных) и заболеваниями щитовидной железы (5 человек) показали, что ХРК в 74,5%±5,9% случаев сопровождается наличием иммунного ответа к Я pylori. Частота выявления IgG антител к этому микроорганизму и их количественное содержание у больных ХРК существенно выше, чем у условно здоровых лиц без явлений крапивницы, и не зависит от сопутствующих ХРК заболеваний. Иммунный ответ к Я pylori не сопряжен с положительной АСКП и тяжестью ХРК.

По-видимому, исследование одного IgG иммунного ответа на антигены Я pylori недостаточно для определения роли этого микроорганизма в развитии ХРК. Следует только отметить, что отсутствие связи иммунного ответа к Я pylori с положительной АСКП у больных ХРК скорее свидетельствуют о большей вероятности участия в реализации заболевания механизма прямой анафилаксии тучной клетки через специфические IgE антитела к Я pylori, чем аутоаллергических механизмов. Этот вопрос еще требует изучения.

Поскольку лямблиоз является эндемичным паразитозом для региона проживания больных группы настоящего исследования, для уточнения патогенетического его значения при ХРК мы исследовали сыворотки 62 пациентов с этим заболеванием (49 человек с сопутствующим хроническим холециститом и 13 - с другими сопутствующими заболеваниями ЖКТ) методом ИФА на наличие IgG и IgE антител к лямблиям с параллельным проведением копрологического анализа и анализа содержимого дуоденального зондирования для выявления лямблий.

Результаты показали, во-первых, что иммунологическое исследование с выявлением IgG и IgE антител значительно повысило результативность выявления лямблиоза. Так, эффективность выявления лямблиоза, основанная на результатах только клинико-лабораторного исследования, составила в целом по группе 48,4% (30 положительных результатов из 62), а только иммунологического исследования - 45,2% (28 положительных результатов из 62). Комплексный учет результатов позволил установить наличие лямблиоза у 38 больных из первой подгруппы и 9 больных - из второй, что составило 77,5% и 69,23%, соответственно, а в целом по группе - 75,8%.

Во-вторых, анализ взаимосвязи характера гуморального ответа к антигенам лямблий у больных с ХРК с параметрами атопии и аутоиммунитета показал, что наличие IgE иммунного ответа в большей степени ассоциировано с отрицательной АСКП и повышенным содержанием общего IgE, чем наличие IgG иммунного ответа.

По-видимому, при лямблиозе, который далеко не всегда можно легко выявить рутинными клинико-лабораторными методами, длительное и постоянное поступление в организм больного паразитарных антигенов обеспечивает развитие атопии, стимулируя повышение синтеза IgE и соответствующих IgE антител. Последние при взаимодействии с антигеном лямблий на рецепторе тучных клеток вызывают ее прямую анафилаксию, реализуя уртикарную реакцию.

Совокупность проведенных нами исследований различных вариантов ХРК позволяет, на наш взгляд, заключить, что активация IgE системы иммунитета неинфекционными и инфекционными экзоаллергенами, а также IgE реактивными аутоантигенами может представлять собой существенное звено в патогенезе ХРК, длительность и тяжесть течения, которой (собственно хронизация) определяется постоянным характером стимуляции при хронической инфекции и аутоиммунной патологии.