Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита кистей и его патогенетическая терапия

На правах рукописи

Африкян Ануш

Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита кистей и его патогенетическая терапия

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003460020

Москва, 2009

003460020

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.Г.Кочергин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Г.Короткий

Российский государственный медицинский университет доктор медицинских наук, профессор В.Н.Гребенюк

Городская клиническая больница №14 им. В.Г.Короленко

Ведущая организация: Российский университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится « 16 » февраля 2009 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

И.В.Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Атопический дерматит (АД) рассматривается как иммунозависимое заболевание кожи, характеризующееся выраженным зудом, хроническим рецидивирующим течением, преобладанием в клинической картине папулезных элементов и лихенификации, обычно с обширным поражением кожных покровов, белым дермографизмом и в сочетании с другими признаками атопии. Его частота встречаемости по сведениям различных авторов, колеблется от 6 до 15 на 1000 населения, несколько чаще у женщин (65%) и намного реже у сельских жителей, чем у городских [Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н.,1999, Бутов Ю.С. с соавт., 2004, Кочергин Н.Г., 2001, Иванов O.JL, 2003, Короткий Н.Г., 2003, Кубанова A.A., Мартынова A.A., 2004, Leung DYM, 2000, BrunStrang С., 2003 и др.].

Общепризнанно, что атопический дерматит является заболеванием мультифакториального генеза, с генетической предрасположенностью и иммунологическими девиациями при доминировании Т-хелперов 2-ого типа [Кунгуров Н.В, 2000, Рудых Н.М., Шевчук А.Ю., 2004, Кочергин Н.Г. Потекаев Н.С., 1999, Bos J., 1999, Thestrup-Pedersen К., 2003, Williams H et al, 1999, Mutius E, 2000, Schultz-Larsen F, 2002 и др.].

В последнее время в практике дерматолога все чаще стали встречаться больные с клиническими проявлениями, соответствующими атопическому дерматиту, но не имеющие повышенной чувствительности к аллергенам и при нормальных уровнях сывороточных IgE-анител. Сегодня этот тип атопического дерматита обозначают как IgE-неассоциированный (эндогенный) в противоположность классическому IgE-ассоциированному (экзогенному) атопическому дерматиту [Bordignon V. et al, 2003].

Европейские и американские дерматологи атопический дерматит вообще нередко называют атопической экземой, в то время как сам термин "экзема"

ассоциируется в первую очередь с мокнутием и как диагноз обозначает поражение кожи с многообразием клинических форм и симптомов. При этом, по общему признанию все виды экзем с патогенетической точки зрения можно условно подразделить на эндогенные и экзогенные. Среди экзем с локализацией в области кистей у ряда больных при комплексном обследовании и динамическом наблюдении выявляются признаки, весьма близкие к атопическому дерматиту (не островоспалительная эритема, лихенификация, зуд и др.) [Монахов К.Н., 2002].

Таким образом, выделение из группы экзем кистей вообще эндогенную разновидность экземы, с одной стороны, и существование IgE-неассоциированного атопического дерматита, с другой, может служить аргументированной платформой для обоснования самостоятельного диагноза -атопическая экзема (дерматит) кистей1, что, однако, требует дополнительных доказательных исследований.

Ограниченные формы атопического дерматита также характеризуются хроническим рецидивирующим течением и диктуют необходимость применения комплексной терапии с включением как системных препаратов, так и наружных средств [Кулагин В.И. с соавт., 2004, Суворова К.Н., 1998, Рубине А.с соавт., 2003, Торопова Н.П. с соавт., 1997, Короткий Н.Г., 2007, Brun-Strang С.,2003, Geger M. et al., 2004, Hoare С et al, 2000]. Среди системных препаратов по-прежнему требуют научного обоснования применение при атопическом дерматите антигистаминных средств, циклоспорина А, а в последнее время и метотрексата [ShaffraliF.C. et al, 2003, Goujon С. Et al., 2006].

Среди наружных средств при АД одним из наиболее удачных препаратов оказался Элоком С, выпускаемый в форме мази и обладающий пролонгированным действии при применении один раз в сутки [Кочергин Н.Г., 2004].

1 В нашем исследовании мы используем диагностическую формулировку «атопическая экзема кистей» как синоним атопического дерматита кистей.

Таким образом, малоизученность клинико-патогенетических механизмов развития и течения атопической экземы кистей и необходимость совершенствования терапии этого заболевания являются основанием для более углубленного изучения дифференциально-диагностических и терапевтических аспектов этой часто встречающейся патологии кожи.

Цель исследования:

На основании комплекса клинико-иммунологических исследований обосновать диагностическую самостоятельность атопической экземы кистей (АЭК), как разновидности атопического дерматита и разработать эффективную комплексную патогенетическую иммунотропную терапию.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений и течения, атопической экземы кистей, как самостоятельной формы ограниченного эндогенного атопического дерматита.

2. Проанализировать показатели цитокинового профиля и уровень общего сывороточного ^Е у больных АЭК и оценить их значимость в дифференциальной диагностике АЭК.

3. Разработать комплекс дифференциально-диагностических критериев, позволяющих обосновать самостоятельность АЭК, как эндогенной формы атопического дерматита,

4. Оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии АЭК с применением малых доз метотрексага и мази «Элоком С» и их влияние на иммунологические показатели.

Научная новизна

Впервые на основании выявленных клинических, катамнестических и иммунологических данных обоснована самостоятельность атопичсской экземы кистей, как эндогенной формы атопического дерматита.

Впервые разработаны клинико-иммунологические дифференциально-диагностические критерии атопической экземы кистей, позволившие выделить это заболевание в самостоятельный диагноз из группы других видов экзем кистей.

Впервые показана эффективность и безопасность новой комбинированной иммунотропной терапии с применением малых доз метотрексата и мази «Элоком С» у больных АЭК.

Практическая значимость

Предложен, разработанный нами алгоритм обследования больного, позволяющий обосновать диагностику атопической экземы кистей, как самостоятельной формы ограниченного атопическго дерматита.

Предложена новая эффективная комбинированная методика лечения больных АЭК с применением малых доз метотрексата и мази «Элоком С», расширяющая возможности терапии этого заболевания и позволяющая в короткие сроки купировать обострение.

Примененная оценочная шкала Пруриндекс и ее электронный калькулятор позволяют оценивать тяжесть зудящего компонента заболевания, и мониторировать эффективность проводимой терапии, делая ее более рациональной.

Основные положения, выносимые на защиту:

Атопическая экзема кистей является самостоятельной клинической формой ограниченного атопического дерматита, характеризующейся клинико-иммунологическими признаками, позволяющими относить ее к ^Е-независимому или эндогенному типу атопического заболевания кожи.

Разработанные клинико-иммунологические диагностические критерии атопической экземы кистей (хроническое, рецидивирующее, зудящее поражение кистей, отягощенный аллергоанамнез, доминирование основных цитокинов Т-хелперов 2-ого типа - 1Ь-4 и 1Ь-13, ^Е-независимая гиперчувствительность и др.) являются основой для дифференциального диагноза АЭК от других форм экзем кистей.

При комплексном терапевтическом подходе к атопической экземе кистей для эффективного и безопасного лечебного воздействия целесообразно использовать комбинацию малых доз метотрексата с наружным применением мази «Элоком С», что расширяет терапевтический выбор врача дерматолога и сокращает сроки лечения больных.

Реализация полученных результатов

Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110441.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены, на конференции дерматовенерологов «Социально значимые заболевания кожи» (Москва, 2006 г.) на региональной конференции «Проблемы дерматологии и косметологии» (Владивосток, 2006 г.), на Симпозиуме национального альянса дерматологов и косметологов (Санкт-Петербург, 2007 г.), на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им И. М. Сеченова (2007 г.).

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова (20 мая 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, 2 из них в качестве статей в реферируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Текст диссертации иллюстрирован 7 таблицами, 7 диаграммами, 4 рисунками, 1 графиком, 2 фотографиями. Список литературы включает 174 источника (77 отечественных, 97 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Всего под нашим наблюдением находилось 117 больных с локализованным поражением кожи кистей, обычно диагностируемым на практике как хроническая экзема кистей, обратившихся за дерматологической помощью и на госпитализацию в очередной период обострения в Клинику кожных и венерических болезней ММА им И. М.Сеченова. В последующем в рамках настоящей научной тематики больные продолжали наблюдаться в амбулаторных условиях. Основными критериями включения пациентов в группу исследования являлись изолированность поражения исключительно кожи кистей и хронический рецидивирующий характер течения дерматоза с давностью заболевания более 3-х лет. Перед включением в исследование все больные были ознакомлены с целями и методами исследования и подписывали информированное согласие.

Сбор анамнеза у всех больных проводили с применением специально разработанной рабочей анкеты, позволявшей детально и стандартно

аккумулировать анамнестические сведения по целому ряду параметров: дебют заболевания, характер рецидивирования, предшествовавшая терапия, семейный анамнез, сопутствующие заболевания и многое другое.

Общеклиническое лабораторное обследование больных включало стандартные анализы крови (формула, биохимия, тромбоциты) и мочи. При выявлении сопутствующих заболеваний лабораторное обследование проводили более расширенно с применением соответствующих лабораторных методов и, при необходимости, привлечением специалистов.

Особое внимание было уделено оценке выраженности кожного процесса, как для клинической классификации дерматоза по степени тяжести вообще, так и для его мониторирования в процессе лечения с целью оценки эффективности проводимой терапии. Для повышения объективности такой оценки был использован комплекс специальные дерматологических индексов: Дерматологический индекс шкалы симптомов (ДИШС), Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) и Пруриндекс.

При решении поставленной задачи по уточнению иммунологической гетерогенности АЭК были изучены сывороточные уровни основных цитокинов, относящихся к цитокиновому профилю Т-хелперов 2-го типа (1Ь-4 и 1Ь-13), и к цитокиновому профилю Т-хелперов 1-ого типа (ЮТу). Исследование проводили методом твердофазного ИФА (тест-системы фирмы ООО «Протеиновый контур» - С-Петербург) в лаборатории иммунологии ММА им И.М.Сеченова. Полученные результаты по концентрации изучаемых цитокинов в крови обследованных больных анализировали по частоте выявляемых повышенных или пониженных уровней в группах сравнения.

Уровень общих сывороточных ^Е-антител определяли методом твердофазного ИФА (набор реагентов фирмы ООО «Хема-Медика» - Москва) со стандартной нормой ^Е-антител <130 МЕ/мл. Получаемые результаты также оценивали с точки зрения тенденций к повышению в сравниваемых группах.

Лечение в основной группе больных атопической экземой кистей было комплексным и имело две основные клинические цели: добиться максимального снижения зудящего компонента заболевания и редуцирования инфильтрагивно-воспалительного проявления дерматоза. Для этого впервые была использована разработанная нами методике комбинированного применения метотрексата и мази «Элоком С». Метотрексат назначали в виде внутримышечных инъекций в дозе 15 мг один раз в неделю в течение 4-х недель. Мазь «Элоком С» наносили на кожу обеих кистей к количестве около 0,3 гр. мази один раз в день (при быстром регрессе - через день) до исчезновения основных симптомов АЭК. Поскольку такая комбинация при этом заболевании применялась впервые, терапия осуществлялась при тщательном динамическом контроле за ее эффективностью и безопасностью с применением ДИШС, ДИКЖ и Пруриндекса, а также при контроле за формулой крови и биохимическими показателями.

Статистический анализ данных проводили с применением параметрических и непараметрических методов статистики. Среднегрупповые результаты представлены в виде М±ш

Результаты исследования

Как оказалось, по распределению больных по возрастным группа большинство наблюдаемых пациентов (84,6%) находились в возрасте от 20 до 40 лет, при этом самому «старшему» в группе наблюдаемых было 47 лет. Таким образом, основная масса больных разными видами экзем кистей относится к самой активной, работоспособной части населения, что несомненно имеет определенное социально-экономическое значение.

При первоначальном подборе больных по группам сравнения ведущим критерием распределения были клинико-анамнестические различия, получившие при дальнейшем обследовании и наблюдении за больными окончательное подтверждение и уточнение. В результате такого подбора все больные были распределены в две диагностические группы: атопическая экзема

кистей - 69 больных - основная группа наблюдения и истинная (дисгидротическая) экзема (ИЭ) - 48 больных - группа сравнения.

При раздельном анализе возрастного и полового распределения больных в группах сравнения основная часть пациентов с АЭК, как оказалось, также относилась к возрастной группе 20-40 лет. Однако, соотношение мужчин и женщин в группе АЭК было больше в пользу женщин - 1:1,4. Кроме того, детальный сравнительный анализ возрастной группы до 20 лет (самый младший больной находился в возрасте 13 лет) показывает явную тенденцию к большему относительному числу молодых больных в группе АЭК по сравнению с ИЭ - 19,1% против 10,6% соответственно.

При анализе анамнестических данных обращает на себя внимание явные различия в отягощенности атопическими заболеваниями в группах сравнения. Так, в группе АЭК бронхиальную астму перенесли 5 человек, в то время как в группе ИЭ указаний на нее не было вовсе. Сезонный риноконьюнктивит встречался у 6 больных из группы АЭК и только у одного больного ИЭ. Наиболее значимые различия выявлены по наличию в анамнезе указаний на «экесудативный диатез» - 53,6% при АЭК и 12,5% при ИЭ, т.е. четырехкратно чаще в основной группе по сравнению с контролем (р<0,05). Такое достоверное различие по этому параметру дает основание, на наш взгляд, считать проявления на коже в раннем детстве, называемые больными экссудативным диатезом, дебютом АЭК вообще, после которого длительное время заболевание протекало латентно.

Аналогичные явные различия между группами сравнения обнаружены и в семейной отягощенности по пяти заболеваниям, объединенных общим аллергическим компонентом патогенеза, где первые два места в обеих группах занимают экзема и атопический дерматит (табл. 1). И вновь явное доминирование общей аллергологической отягощенности семейного анамнеза демонстрирует группа больных АЭК

При сравнительном анализе клинических проявлений в двух группах больных был установлен ряд основных различий.

Таблица 1

Атопические / аллергические заболевания у родственников больных в группах сравнения

Заболевание АЭК ИЭ Всего

п=69 п=48

Атопический 21(30,8%) 4(8,5%) 25

дерматит •

Бронхиальная астма 5(7,3%) - 5

Сезонный ринит 6(8,8%) 1(2,1%) 7

Крапивница 3(4,4%) - 3

Экзема 29(42,6%) 11(23,4%) 40

р<0,05

В целом клиническая картина у больных ИЭ соответствовала классическим описаниям истинной экземы, где общим характерным признаком воспалительного процесса на коже в периоды обострений был его заметный экссудативный характер: выраженное рецидивирование с доминированием при обострениях явлений отечности, везикуляции и мокнутья. Такими признаками обладали изменения на коже кистей в периоды обострений у 89,3% больных группы ИЭ.

У подавляющего большинства больных из группы АЭК общее течение кожного заболевания было более равномерным и в периоды развивающихся обострений доминировали симптомы умеренной эритемы, застойной инфильтрации, лихеноидные папулы, лихенификация, сухость, трещины, шелушение. Выраженные экссудативные проявления с тенденцией к отечности

и везикуляции наблюдались лишь у 7,3% больных. Достоверность различий по этому показателю составляет р<0,001.

Другим весьма значимым различием оказался белый дермографизм, который у больных ИЭ наблюдался в 18,3%, а при АЭК - у 71,2% (р<0,05).

При оценке общего состояния кожного покрова установлена тенденция к большей ее сухости (ксероз) у 43,4% в группе АЭК по сравнению с больными ИЭ (9,3%).

Наконец при анализе общих показателей крови обнаружена большая частота эозинофилии у больных АЭК (51,2%), чем при ИЭ (11,9%).

В целом все выявленные клинико-анамнестические параметры, по которым имеются большие или меньшие различия между сравниваемыми группами, представлены в виде сводной диаграммы 1 и которые могут лежать | в основе дифференциально-диагностического алгоритма между ИЭ и АЭК.

Диаграмма 1

Основные дифференциально-диагностические различия АЭК и ИЭ

С6мз«ая сляшэ«ос1ъ

Сопугсгаукнуе атергтескиец забогевсмп

1-Ьнапо заболевали в детстве 5 Бегъйдермогрефсм

Общ« ксероз кош

Эазсудепвъй характер воспагЕшя

Эззунэфпга крош

71,2%

® АЭК

□дэ

□ 89,3%

СР/о

20% 40% 60% 8С%

100%

Таким образом, диагноз атопической экземы кистей может быть клинически выставлен больному с хроническим рецидивирующим локализованным воспалительным поражением кожи кистей, если в анамнезе больного устанавливается семейная отягощенность по аллергическим заболеваниям, если сам больной склонен к аллергическим реакциям, если в детстве у него был «экссудативный диатез», если он имеет белый дермографизм, если кожа больного характеризуется повышенной сухостью, если поражение кистей не сопровождается везикуляцией и мокнутьем, а в крови больного выявляется эозинофилия. Отсутствие двух или трех из обозначенного выше комплекса параметров понижает точность диагноза АЭК, но не отвергает его полностью.

Результаты проведенных иммунологических исследований представлены в таблице №2 в виде среднегрупповых показателей и в таблице №3 в виде сравнительных между группами тенденций к повышению или понижению,

Анализ полученных данных показывает, что уровень ЮТу у всех наблюдаемых больных имел тенденцию быть пониженным примерно в половине случаев. Однако, при раздельном анализе по этому показателю выявилось явное различие между группами, выразившееся в значительном превалировании сниженного содержания сывороточного ЮТу в группе больных АЭК (82,3%) по сравнению с больными ИЭ (14,9%) (р<0,05).

Содержание основных интерлейкинов, относящихся к цитокиновому профилю второго типа 1Ь-4 и 1Ь-13 также оказалось различным в группах сравнения. У подавляющего большинства больных АЭК (86,7%) уровень 1Ь-4 был повышен, в то время как повышение 1Ь-4 в группе ИЭ имело место лишь в 14,9% случаев (р<0,05). Для 1Ь-13 распределение тенденций к его повышению было аналогичным - 70,6% и 6,4% соответственно для АЭК и ИЭ (р<0,01).

Сывороточный уровень общих ^Е антител у подавляющего большинства всех наблюдаемых больных был в пределах нормальных показателей или слегка повышенным, без каких либо различий в группах сравнения.

Обобщая результаты иммунологического исследования в сравниваемых группах можно заключить, что особенности функционирования Т-системы больных АЭК по изучаемым параметрам весьма близки таковым при атопическом дерматите вообще, что выражается в доминировании основных

Таблица 2

Средние иммунологические показатели в группах сравнения

АЭК ИЭ Норма

IgE (МЕ/мл) 98,8±31,5 75,6±22,3 <130

INFy (пг/мл) 22,8±5,7* 41,2±6,1 47,4±2,5

IL-4 (пг/мл) 19,3±4,5* 10,5±0,4 0,9±0,2

IL-13 (пг/мл) 34,9±7,2** 16,9±2,5 18,2±1,85

* - р<0,05 ** - р<0,01

Таблица 3

Сравнительный анализ результатов иммунологических исследований

Показатель АЭК п=69 ИЭ п=48

абс % абс %

Повышенные Ig Е 10 14,5 5 10,4

Сниженный INF у 56 81,2 7 14,6

Повышенный IL-4 59 85,5 8 16,6

Повышенный IL-13 48 69,6 3 6,3

интерлейкинов профиля 2-го типа в этой группе больных. В то время как нормальные показатели уровней ^Е в большинстве случаев свидетельствуют, скорее всего, в пользу эндогенного типа гиперактивности иммунной системы больных АЭК.

Критериями включения в терапевтическую группу больных для проведения разработанной нами комбинированной иммунотропной терапии явились следующие:

- подтвержденный диагноз АЭК

- торпидность течения заболевания

- отсутствие вторичной инфекции

- отсутствие опыта применения Элокома С

- нормальные показатели биохимии, формулы крови и количества тромбоцитов

- подписанное информированное согласие больного.

В отобранной таким образом группе больных рефрактерной АЭК (53 больных) была впервые применена разработанная нами иммунотропная комплексная терапия, состоящая из четырех внутримышечных введений метотрексата в дозе 15 мг/неделю (первая инъекция проводилась в первый день начала терапии) и наружного применения мази «Элоком С» до заметного угасания симптомов воспаления (2-3 недели).

В процессе проводимой терапии у подавляющего большинства больных уже к концу первой недели отмечалась заметная положительная динамика в клинической симптоматике. Первым из симптомов значительно уменьшался зуд в среднем с регрессом на 50%-70% от исходного уровня уже через 3-5 дней от начала терапии, что убедительно мониторировалось показателями Пруриндекса. Затем постепенно угасала эритема и уменьшалась инфильтрация. Остаточные явления сухости и шелушения после окончания применения мази «Элоком С» хорошо купировались дальнейшим лечебным уходом с применением увлажняющих и питательных кремов.

В целом у подавляющего большинства больных (85%) к концу основного курса лечения наблюдались значительное улучшение или клиническая ремиссия. У остальных больных имело место улучшение разной степени выраженности. Основной показатель ДИШС, среднее значение которого до начала терапии составляло 20,3±3,2 уже через неделю снизился до 11,8±2,5, а к концу курса был на уровне 3,9±1,7 (р<0,01) (диаграмма 1).

Дерматологический индекс качества жизни также подвергся значительной редукции от исходного среднегруппового показателя с 8,7±2,1 до 2,5±0,9. т.е. более чем в три раза (диаграмма 2).

Диаграмма 1 Динамика ДИШС в процессе терапии

20 15 10 5 0

20,3±3,2

11.8±2.5

3.9±1.7

0 нед. 1 нед. 2 нед.

Диаграмма 2 Динамика ДИКЖ в процессе терапии

0 нед.

3 нед.

В целом переносимость лечения у подавляющего большинства больных была хорошей и очень хорошей, лишь у одного пациента терапия была прервана по причине повышения уровней трансаминаз печени.

Полученный терапевтический эффект у большинства больных сохранялся и в более отдаленные сроки наблюдения, что демонстрируется изменением распределения больных по степени тяжести до лечения и спустя 8-10 недель от начала наблюдения. Так, доля больных с легкой степенью АЭК в начале исследования составляла 19%, а к концу всего срока наблюдения увеличилась до 77%. В то время как число больных со средней степенью тяжести с 53% уменьшилось до 18%. (диаграмма 3).

Диаграмма 3

Распределение больных по общей тяжести симптоматики До лечения

53

□ 1 средняя П 2 легкая

□ Зтяжелая

Спустя 8-10 недель

77

Проведенные у части больных контрольные иммунологические исследования в отдаленные от начала терапии сроки (8-10 недель) также имели

тенденцию к нормализации. Так, средний уровень 1Ь-13 уменьшился в 1,5 раза от исходного (34,9±7,2 и 23,8±5,3 соответственно), а 1Ь-4 - в 2,5 раза (19,3±4,5 и 7,6±4,4 соответственно).

Таким образом, в целом можно заключить, что сочетанное применение малых доз метотрексата (15 мг/нед на протяжении 2-3-х недель) и мази «Элоком С» (0,3 гр/день на протяжении 2-3 недель) при рефрактерной атопической экземе кистей обладает выраженной клинической эффективностью, хорошей переносимостью, стойкостью терапевтического результата и значительно улучшает качество жизни пациентов.

Выводы

1. Атопическая экзема кистей, как самостоятельная диагностическая разновидность атопического дерматита вообще, клинически представляет собой хронический рецидивирующий дерматоз, встречающийся преимущественно в 20-30-ти летнем возрасте и характеризующийся ограниченным, зудящим поражением кожи кистей в виде ее сухости, гиперлинеарности ладоней и лихенификации тыла кистей. Проявления заболевания приводят к заметному снижению уровня качества жизни пациентов (ДИКЖ -8,7+2,1). Характерным для АЭК является наличие в семейном анамнезе отягощенности по аллергическим/атопическим заболеваниям более чем у 40% пациентов и указание на наличие младенческой фазы атопического дерматита в первые годы жизни (53,6%).

2. В иммунном статусе больных атопической экземой кистей установлено доминирование у подавляющего большинства пациентов повышенных уровней основных интерлейкинов

цитокинового профиля 2-го типа (1Ь-4 у 85,5% б-х и 1Ь-13 у 69,6% б-х), сниженного содержания ЮТу (81,2%) и нормальные или незначительно повышенные уровни сывороточных ^Е-антител, что в целом служит иммунологическим основанием для классификации атопической экземы кистей как эндогенного типа атопического дерматита.

3. Основными дифференциально-диагностическими отличиями атопической экземой кистей от истинной экземы являются: (¡) хроническое зудящее эритематозно-лихеноидное воспаление кожи кистей, (и) наличие в анамнезе ранней фазы атопического дерматита, (¡11) отягощенный семейный анамнез по аллергическим/атопическим заболеваниям, (¡у) нормальные или незначительно повышенные уровня сывороточных ^Е-антител, (у) доминирование цитокинового профиля 2-го типа.

4. Комбинированная иммунотропная терапия на основе метотрексата (15 мг/нед в/м № 2-3) и мази «Элоком С» при рефрактерной атопической экземе кистей приводит в 83% случаев к значительному улучшению и клинической ремиссии, обеспечивая редукцию ДИШС на 77%, ДИКЖ - на 81 % и снижение Пруриндекса на 95%. Сочетанное применение метотрексата и мази «Элоком С» у больных АЭК обладает выраженной клинической эффективностью, высокой безопасностью и удобством применения, в том числе и в амбулаторной практике. Мониторирование процесса лечения с помощью калькулятора Пруриндекс оптимизирует индивидуальную терапию АЭК.

Практические рекомендации

1. При постановке диагноза атопической экземы кистей рекомендуется в рамках дифференциально-диагностического алгоритма помимо анализа клинико-анамнестических данных проводить определение уровней цитокинов 1Ь-4,1Ь-13 и ЮТу.

2. Для многих случаев рефрактерной атопической экземы кистей может быть рекомендовано, в том числе и в амбулаторной практике, назначение комбинированной терапии с применением метотрексата и мази «Элоком С», как высокоэффективной и безопасной лечебной тактики при этой ограниченной форме атопического дерматита.

3. Для совершенствования контроля за выраженностью зуда при атопической экземе кистей и регулирования противозудного эффекта проводимой терапии рекомендуется использовать оценочную шкалу Пруриндекс, предпочтительно в виде электронного калькулятора.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Кочергин Н. Г., Новоселов В. С., Африкян А. А. Элоком С при атопической экземе кистей. Социально значимые заболевания в дерматовенерологии // Тезисы VI научно-практической конференции. -Москва, 2006. - С. 93.

2. Кочергин Н. Г., Африкян А. А., Кочергин С. Н. Атопическая экзема кистей. Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе // Сборник работ V Юбилейной конференции. -Владивосток, 2006. - Выпуск 8. - С. 28 - 31.

3. Африкян А. А. Атопический дерматит кистей // Материалы научных трудов симпозиума национального альянса дерматологов и косметологов. - Санкт-Петербург, 21-23 ноября 2007 г. - С. 20 - 21.

4. Кочергин Н. Г., Африкян А. А. Современная наружная терапия псориаза //Врач-2008.-№ 1.-С. 38-41.

5. Кочергин Н. Г., Африкян А. Атопический дерматит кистей // Росс, журн. кож. и вен. бол. - 2008. - № 2. - С. 10-13.

Список сокращений

АД - атопический дерматит АЭК - атопической экземы кистей ИЭ - истинная экзема

ДИКЖ - Дерматологический индекс качества жизни ДИШС - Дерматологический индекс шкалы симптомов мг- 10'3г

- иммуноглобулин 1Ь - интерлейкин ЮТ - интерферон

Подписано в печать 12.01.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 70 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru

Актуальность темы.

Атопический дерматит (АД) рассматривается как иммунозависимое заболевание кожи, характеризующееся выраженным зудом, хроническим рецидивирующим течением, преобладанием в клинической картине папулезных элементов и лихенификации, обычно распространенного характера и, нередко, в сочетании с другими признаками атопии. АД встречается во всех регионах мира, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [2, 14, 21, 29, 42, 92, 93, 138].Заболеваемость, по сведениям различных авторов, колеблется от 6 до 15 на 1000 населения. Чаще болеют женщины (65%), а встречаемость АД в городах значительно выше, чем в сельской местности.

Как и все аллергические заболевания, атопический дерматит имеет тенденцию к неуклонному росту во всем мире, что принято обычно связывать с глобальными процессами урбанизации и индустриализации с их неизбежными аллергизирующими и сенсибилизирующими атрибутами.

Последнее десятилетие характеризуется значительным улучшением наших знаний в области распространения и частоты АД, стимулируя генетические разработки, изучение факторов внешней среды и другие направления [155, 171].

Сегодня является общепризнанным, что атопический дерматит представляет собой мультифакториальное заболевание, развивающееся на основе генетической предрасположенности, измененной кожной структуре, иммунологических девиаций и при участии эндогенных и экзогенными триггеров. Уже давно установлено, что Т-лимфоциты и, в первую очередь, Т-хелперы 2-ого типа играют доминирующую роль в развитии атопического кожного воспаления [47, 57, 58, 37, 88, 162].

В последнее время многими исследователями все чаще выделяется подгруппа больных атопическим дерматитом, имеющих клинические проявления, которые укладываются в общие клинические представления об атопическом дерматите, но не связанные с гиперчувствительностью к аллергенам и при нормальных или почти нормальных уровнях сывороточных 1§^В-антител. Сегодня этот тип атопического дерматита обозначают как 1§^-неассоциированный (эндогенный) в противоположность классическому ^Е-ассоциированному (экзогенному) атопическому дерматиту [87].

Европейские и американские дерматологи атопический дерматит г вообще нередко называют атопической экземой, в то время как сам термин "экзема" ассоциируется в первую очередь с мокнутием и как диагноз обозначает весьма гетерогенную группу заболеваний. При этом по общему признанию все виды экзем с патогенетической точки зрения можно условно подразделить на эндогенные и экзогенные. Среди экзем с локализацией в области кистей у определенной части больных при комплексном обследовании и наблюдении могут выявляться признаки и характеристики, весьма близкие к атопическому дерматиту [147].

Таким образом, выделение из группы экзем кистей вообще эндогенную разновидность экземы, с одной стороны, и существование IgE-неассоциированного атопического дерматита, с другой, может служить аргументированной платформой для обоснования самостоятельного диагноза — атопическая экзема (дерматит) кистей1, что, однако, требует дополнительных доказательных исследований.

Хронический р ецидивирующи й характер течения атопического дерматита, как известно, диктует необходимость такой же «хронической» терапии, интенсивность которой зависит от состояния больного в конкретный отрезок времени. При разных по тяжести проявлениях АД, включая и его ограниченные формы, применяются как системные виды терапии, так и наружные средства [45, 65, 69, 93, 118].

Среди системных подходов к АД на практике, как известно, часто применяются антигистаминные средства, хотя и не получившие высокой доказательной базы на основе сравнительных контролируемых исследованиях. Нередко применяются седативные средства, в тяжелых и рефрактерных случаях эффективным оказывается циклоспорин А. Последнее время в литературе появляются единичные сообщения об

1 В нашем исследовании мы используем диагностическую формулировку «атопическая экзема кистей» как синоним атопического дерматита кистей. успешном применении при атопическом дерматите хорошо зарекомендовавшего себя при псориазе метотрексата [158, 106].

Наиболее эффективными среди наружных средств при АД на сегодняшний день признаны кортикостероидные кремы и мази. Однако, как известно, эти препараты не свободны от ряда побочных эффектов, что несколько ограничивает их широкое применение вообще. В связи с этим проводится изучение эффективности комбинированные наружных стероидных средств, могущих обладать более высоким профилем безопасности.

Одной из последних и наиболее удачных разработок в линии таких комбинированных препаратов оказался Элоком С. Существующий в форме мази, Элоком С содержит хорошо зарекомендовавший себя ранее элоком (мометазон фуроат 0,1%) - нефторированный стероид с возможностью пролонгированного действия при однократном в день применении и безопасный при нанесении на кожу лица и складок и 5% салициловую кислоту, которая как нельзя лучше обладая кератолитическим действием, одновременно обеспечивает более быстрое проникновение мометазона в кожу, усиливая таким образом противовоспалительный эффект стероида. Элоком С, предназначенный в первую очередь для больных псориазом, хорошо зарекомендовал себя также при себорейном и атопическом дерматитах.

В целом, постоянный поиск новых эффективных и безопасных комплексных подходов к лечению больных АД, в том числе с применением наружных кортикостероидов продолжает оставаться весьма актуальным.

Таким образом, малоизученность клинико-патогенетических особенностей атопической экземы кистей с одной стороны, и необходимость совершенствования терапии этого заболевания с другой, являются, на наш взгляд, обоснованным поводом для более углубленного изучения дифференциально-диагностических и терапевтических аспектов этой часто встречающейся формы ограниченного атопического дерматита.

Цель исследования:

На основании комплекса клинико-иммунологических исследований обосновать диагностическую самостоятельность атопической экземы кистей (АЭК), как разновидности атопического дерматита и разработать эффективную комплексную патогенетическую иммунотропную терапию.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений и течения, атопической экземы кистей, как самостоятельной формы ограниченного эндогенного атопического дерматита.

2. Проанализировать показатели цитокинового профиля и уровень общего сывороточного ^Е у больных АЭК и оценить их значимость в дифференциальной диагностике АЭК.

3. Разработать комплекс дифференциально-диагностических критериев, позволяющих обосновать самостоятельность АЭК, как эндогенной формы атопического дерматита.

4. Оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии АЭК с применением малых доз метотрексата и мази «Элоком С» и их влияние на иммунологические показатели.

Научная новизна.

Впервые на основании выявленных клинических, катамнестических и иммунологических особенностей обоснована диагностическая самостоятельность атопической экземы кистей, как эндогенной формы атопического дерматита.

Впервые разработаны клинико-иммунологические дифференциально-диагностические критерии атопической экземы кистей, позволившие выделить это заболевание в самостоятельный диагноз из группы других видов экзем кистей.

Впервые показана эффективность и безопасность новой комбинированной иммунотропной терапии с применением малых доз метотрексата и мази Элоком С у больных АЭК.

Практическая значимость.

Предложен, разработанный нами алгоритм обследования больного, позволяющий обосновать диагностику атопической экземы кистей, как самостоятельной формы ограниченного атопическго дерматита.

Предложена новая эффективная комбинированная методика лечения больных АЭК с применением малых доз метотрексата и мази «Элоком С», расширяющая возможности терапии этого заболевания и позволяющая в короткие сроки купировать обострение.

Примененная оценочная шкала Пруриндекс и ее электронный калькулятор позволяют не только оценивать тяжесть зудящего компонента заболевания, но и мониторировать эффективность проводимой терапии, делая ее более рациональной.

Основные положения, выносимые на защиту.

Атопическая экзема кистей, как диагноз, является самостоятельной клинической формой ограниченного атопического дерматита, характеризующейся клин и ко-иммунологическими признаками, позволяющими относить ее к ]^Е-независимому или эндогенному типу атопического заболевания кожи.

Разработанные клинико-иммунологические диагностические критерии атопической экземы кистей являются основой для дифференциального диагноза АЭК от других форм экзем кистей.

При комплексном терапевтическом подходе к атопической экземе кистей для эффективного и безопасного лечебного воздействия целесообразно использовать комбинацию малых доз метотрексата с наружным применением мази Элоком С, что расширяет терапевтический выбор врача дерматолога и сокращает сроки лечения больных.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты работы внедрены в лечебную практику клиники кожных и венерических болезней ММА им И.М.Сеченова, в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им И.М. Сеченова.

ВЫВОДЫ

1. Атопическая экзема кистей, как самостоятельная диагностическая разновидность атопического дерматита вообще, клинически представляет собой хронический рецидивирующий дерматоз, встречающийся преимущественно в 20-30-ти летнем возрасте и характеризующийся ограниченным, зудящим поражением кожи кистей в виде ее сухости, гиперлинеарности ладоней и лихенификации тыла кистей. Проявления заболевания приводят к заметному снижению уровня качества жизни пациентов (ДИКЖ — 8,7+2,1). Характерным для АЭК является наличие в семейном анамнезе отягощенности по аллергическим/атопическим заболеваниям более чем у 40% пациентов и указание на наличие младенческой фазы атопического дерматита в первые годы жизни (53,6%).

2. В иммунном статусе больных атопической экземой кистей установлено доминирование у подавляющего большинства пациентов повышенных уровней основных интерлейкинов цитокинового профиля 2-го типа (П.-4 у 85,5% б-х и 1Ь-13 у 69,6% б-х), сниженного содержания ПЯРу (81,2%) и нормальные или незначительно повышенные уровни сывороточных 1§Е-антител, что в целом служит иммунологическим основанием для классификации атопической экземы кистей как эндогенного типа атопического дерматита.

3. Основными дифференциально-диагностическими отличиями атопической экземой кистей от истинной экземы являются: (1) хроническое зудящее эритематозно-лихеноидное воспаление кожи кистей, (й) наличие в анамнезе ранней фазы атопического дерматита, (iii) отягощенный семейный анамнез по аллергическим/атопическим заболеваниям, (iv) нормальные или незначительно повышенные уровня сывороточных IgE-антител, (v) доминирование цитокинового профиля 2-го типа.

4. Комбинированная иммунотропная терапия на основе метотрексата (15 мг/нед в/м № 2-3) и мази «Элоком С» при рефрактерной атопической экземе кистей приводит в 83% случаев к значительному улучшению и клинической ремиссии, обеспечивая редукцию ДИШС на 77%, ДИКЖ - на 81 % и снижение Пруриндекса на 95%. Сочетанное применение метотрексата и мази «Элоком С» у больных АЭК обладает выраженной клинической эффективностью, высокой безопасностью и удобством применения, в том числе и в амбулаторной практике. Мониторирование процесса лечения с помощью калькулятора Пруриндекс оптимизирует индивидуальную терапию АЭК.

Практические рекомендации

При постановке диагноза атопической экземы кистей рекомендуется в рамках дифференциально-диагностического алгоритма помимо анализа клинико-анамнестических данных проводить определение уровней цитокинов 1Ь-4,1Ь-13 и МРу.

Для многих случаев рефрактерной атопической экземы кистей может быть рекомендовано, в том числе и в амбулаторной практике, назначение комбинированной терапии с применением метотрексата и мази элоком С, как высокоэффективной и безопасной лечебной тактики при этой ограниченной форме атопического дерматита.

Для совершенствования контроля за выраженностью зуда при атопической экземе кистей и регулирования противозудного эффекта проводимой терапии рекомендуется использовать оценочную шкалу Пруриндекс, предпочтительно в виде электронного калькулятора.