Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические нарушения при кишечных инфекциях у детей и методы их коррекции

Р Г Б ОД

1 7 ИЮЛ 2003

На правах рукописи

МАРТЫНОВА ГАЛИНА ПЕТРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.09 - педиатрия 14.00.16- патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Красноярск - 2003

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней в Красноярской государственной медицинской академии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

Гульман Любовь Александровна доктор медицинских наук,

Савченко Андрей Анатольевич

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор,

Фомин Виталий Васильевич доктор медицинских наук, профессор

Мазанкова Людмила Николаевна доктор медицинских наук,

Куртасова Людмила Михайловна

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

» ^ ^ 2003 года в «/^>>

Защита состоится «V » 2003 года в «час. На

заседании диссертационного совета Д 208. 037. 01 в Красноярской государственной медицинской академии (660022, г. Красноярск, ул. Партизана-Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Красноярской государственной медицинской академии (г. Красноярск, Партизана Железняка, 1).

Автореферат разослан ___2003 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук З.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются "наиболее распространенными заболеваниями детского" возрастаГИсключая"небольшой спад заболеваемости в отдельные годы, она не имеет тенденции к снижению, а в структуре младенческой смертности в Российской Федерации доля ОКИ среди инфекционных заболеваний занимает одно из первых мест (Новокшон.А., 1999; Учайкин В.Ф., 1999; Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002).

В последние годы, в связи с изменившимися социально-экономическими и эпидемиологическими условиями, отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости ОКИ, утяжелению их клинических проявлений, негладкому течению, повышению частоты затяжных и хронических форм инфекции (Лытки-на И.Н с соавт., 1999; Солодовников Ю.П с соавт, 2001; Онищенко Г.Г., 2002). Тяжелые формы заболеваний, с развитием токсикоза и других неотложных состояний являются причинами возникновения неблагополучных исходов, регистрирующихся преимущественно у детей первых лет жизни (Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002).

Даже при условии благоприятного течения, перенесенные в детском возрасте кишечные инфекции приводят к нарушению функции целого ряда органов и систем, способствуют формированию у детей, со сниженным индексом здоровья, восприимчивости к другим инфекционным и соматическим заболеваниям (Краснов В.В., 1997; Мазанкова./|,Н., Ваулина О.В., 2000; Гордеец A.B. с соавт., 2002). Все чаще высказывается мнение о роли ОКИ в патогенезе хронических заболеваний пищеварительной системы, способствующих обострениям, профессированию и декомпенсации заболеваний желудочно-кишечного тракта (Запруднов A.M., Мазанкова JT.H., 2001; Воеводин Д.А с соавт., 2001; Fredricrs D. N., Relman D.A., 1998).

В то же время, существующие традиционные методы лабораторной диагностики не позволяют на ранних этапах заболевания оценить ответную реакцию организма на патогенное воздействие инфекционно-токсических факторов, определить роль механизмов резистентности к тем или иным возбудителям. Не учитываются индивидуальные и возрастные адаптационные возможности организма, отсутствуют четкие прогностические тесты течения и исхода заболевания, что затрудняет построение адекватной терапевтической тактики.

Продолжает оставаться актуальной проблема рациональной этиотроп-ной терапии ОКИ. Широко используемые с этой целью антибиотики и химиоп-репараты обладают выраженной супрессорной активностью в отношении иммунной системы, оказывают токсическое воздействие на организм, способствуют формированию дисбактериоза кишечника, замедляют выздоровление (Феклисова JT.B., 1995; Милютина JI.H. с соавт., 1999; Дорогайкин Д.Л с соавт, 2002; Новокшонов A.A. с соавт., 2002; Niyoqi S.K. et al.,2000). Недостаточно четко разработаны показания к применению иммуномодулирующих препаратов, активизирующих функционирование системы иммунитета при безуспешности традиционных средств лечения (Семененко Т.А., 2001).

Поэтому не вызывает сомнения необходимость дальнейшего исследования патогенеза кишечных инфекций у детей с учетом состояния иммунореак-

тивности с разработкой патогенетических подходов к иммунореабилитации (Горелов A.B., 1998; Иванова В.В., 2000;Учайкин В.Ф., Молочный В.П.,2002).

Учитывая, что все модуляторы функциональной активности лимфоцитов, основного структурно-функционального элемента иммунной системы, прежде всего, изменяют метаболизм клетки, переключая субстратный поток с одного метаболического пути на другой, влияя на энергетику клетки и синтетические процессы, нарушения иммунореактивности не могут не иметь метаболической основы (Труфакин В.А. с соавт, 1995; Савченко A.A., 1996). Можно считать доказанным, что проявление функциональных возможностей иммуно-компетентных клеток в процессах распознавания возбудителя и формирование иммунного ответа определяется их внутриклеточным метаболизмом, обеспечиваемым определенным уровнем активности ферментов (Булыгин Г.В. с соавт., 1999; Hamilos D. et.al., 1994).

Особо актуальным представляется изучение метаболизма иммунокомпе-тентных клеток у детей. Именно у них можно ожидать наиболее значимые динамические изменения в клетке, связанные с бурными темпами процессов роста, дифференцировки с одной стороны, и быстротой возникновения обменных нарушений на клеточном уровне, вследствие воздействия патологических факторов, с другой.

Следовательно, изучение метаболических параметров лимфоцитов можно определить как перспективное направление, позволяющее охарактеризовать уровень иммунореактивности и разработать по существу новый клинико-метаболический подход к реабилитации при различной степени иммунологических нарушений.

К сожалению, сведения, касающиеся определения активности ферментов в лимфоцитах крови, при ОКИ у детей немногочисленны, в основном изучены уровни активности только отдельных ферментов, что не позволяет определить в целом метаболическую ситуацию в иммунокомпетентных клетках. По-видимому, по этой причине отсутствуют исследования иммунореабилитацион-ного эффекта, связанного с воздействием на метаболический статус лимфоцитов. Кроме того, положительный в целом опыт использования иммуномодуля-торов при ОКИ, в то же время оставляет нерешенным ряд вопросов, касающихся показаний к назначению, критериям и оценке сравнительной эффективности различных препаратов.

Реактивность иммунной системы в значительной степени определяет тяжесть любого инфекционного процесса. При этом различные звенья иммунной системы тесно взаимосвязаны между собой, в связи с чем, недостаточность одного из них, приводит к срыву всего механизма иммунореактивности (Васильев Г.И. с соавт., 2000). С этой точки зрения важным является функциональное состояние клеток макрофагалыю-грунулоцитарной системы (Jackson J.K. et al., 2000; Kragsbjerg P., et al., 2000) и определение их роли в механизмах иммунной защиты у детей с кишечными инфекциями. Однако, до сих пор не проведено комплексного исследования иммунологических показателей, функционального состояния гранулоцитов и метаболического статуса лимфоцитов крови у детей больных ОКИ.

Таким образом, вполне обосновано рассмотрение механизмов развития патологического процесса при кишечных инфекциях с учетом функциональной активности и метаболического состояния иммунокомшлентных клеток крови, что позволит не только охарактеризовать метаболические механизмы нарушений иммунореактивности, но и разработать новые подходы к реабилитации иммунопатологических состояний при различных формах заболевания.

Цель исследования.

Выявить особенности этиологической структуры и клинической картины кишечных инфекций у детей, оцепить значение изменений активности ферментов в лимфоцитах и кислородного метаболизма хранулоцитов крови в патогенезе иммунных нарушений и разработать эффективные методы их коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучить этиологическую структуру и клиническую картину кишечных инфекций у детей от 0 до 7 лет г. Красноярска на современном этапе.

2. Исследовать особенности иммунного статуса, функциональной активности нейтрофилов и метаболизма лимфоцитов крови при кишечных инфекциях у детей в зависимости от возраста, формы тяжести, характера течения и исхода заболевания.

3. Выявить общие закономерности взаимосвязи, изменений метаболической активности лимфоцитов крови с функциональным состоянием иммунной системы в зависимости от клинических проявлений заболевания и возраста детей.

4. Определить диагностическую и прогностическую ценность изучаемых показателей на различных этапах развития кишечной инфекции, выявить среди них наиболее чувствительные и информативные иммунологические маркеры тяжести, прогнозирования неблагоприятного течения и исхода заболевания.

5. На основании сравнительного анализа терапевтической эффективности различных средств этиопатогенетической терапии, метаболической и микробиологической коррекции, оценить их влияние на состояние иммунореактивности, разработать рекомендации по их использованию в комплексной терапии кишечных инфекций и внедрить в практическое здравоохранение.

Научная новизна работы. Впервые за многолетний период в условиях крупного промышленного города проанализированы клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей 0-7 лет, позволившие получить новые данные об эволюции этиологической структуры и клинических проявлений болезни на современном этапе.

Впервые на современном методическом уровне проведено комплексное исследование активности НАД(Ф) и ФАД-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов, кислородного метаболизма гранулоцитов крови и иммунологического статуса при кишечных инфекциях у детей. Определена роль обменных процессов в различных компартментах иммунокомпетентных клеток и взаимосвязи между ферментами биоэнергетической направленности и ферментами, несущими преимущественно пластическую функцию.

Результаты данного исследования, проведенного с использованием вы сокоинформативных методов, показали, что перестройка ферментного профил лимфоцитов и изменения хемилюминесцентного ответа гранулоцитов кров) адекватно отражают состояние иммунного гомеостаза, что позволило сформу лировать концепцию о метаболически-зависимых иммунных нарушениях пр] кишечных инфекциях у детей.

Выявлена зависимость особенностей изменений уровня активност! IIАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов и кислородного метаболизм! гранулоцитов крови от возраста больных, клинических проявлений, характер; течения и исхода болезни, что позволило установить метаболические механиз мы нарушения функциональной активности иммунокомпетентных клеток I разработать прогностические критерии течения заболевания.

Среди изучаемых показателей выявлены наиболее чувствительные I информативные маркеры, являющиеся объективными иммунологическим1 критериями оценки степени тяжести, прогнозирования течения заболевания у выздоровления. Определен комплекс показателей, позволяющих оценить состояние защитно-регуляторных механизмов, выявить дисбаланс отдельны? звеньев иммунной системы, способных прогнозировать течение и исход кишечных инфекций у детей.

На основании этого разработано теоретическое представление о метаболическом механизме развития нарушений иммунореактивности у детей с ОКИ. что является новым перспективным направлением научных исследований. Выполнение данной работы позволило во многом решить проблему диагностики, лечения и реабилитации заболеваний, зависящих от развития нарушений иммунного гомеостаза.

Обнаружено значительное отставание иммунологической ремиссии от клинической у больных ОКИ с нарушениями иммунного гомеостаза, что указывает на необходимость проведения иммунореабилитационных мероприятий, направленных на нормализацию функционального и энзиматического статуса клеток иммунной системы и восстановление биоценоза кишечника.

Впервые изучено влияние в комплексной терапии больных ОКИ янтарной кислоты и жидкого концентрата бифидобактерий на функциональное состояние, активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов, хемилю-минесцентный ответ гранулоцитов крови. Показано, что степень снижения или увеличения активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови может служить количественной мерой эффективности иммунореабилитации у больных ОКИ. Разработаны показания к проведению метаболической коррекции иммунных нарушений янтарной кислотой с учетом исходного уровня активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в иммунокомпетентных клетках.

Полученные данные о глубоких нарушениях иммунного гомеостаза и микробиоценоза кишечника при ОКИ у детей, послужили основанием к использованию щадящих методов лечения с включением иммунобиологических препаратов. Проведено сравнительное изучение влияния ряда иммунобиологических препаратов (КИП, биокотейль «НК», кипферон, бифиформ) на функциональное состояние иммуноцитов крови и микробиоценоз кишечника. Обос-

нована целесообразность их использования при лечении среднетяжелых и тяжелых форм кишечных инфекций, доказан их санирующий и иммуномодули-рующйП >ффект.

Разработана стратегия и тактика стартовой этиопатогенетической терапии ОКИ у детей на современном этапе, учитывающая:

- дифференцированный подход к назначению средств этиопатогенетической терапии, включая антибиотики, биологические бактерийные и иммунные препараты в зависимости от возраста, преморбидного фона, тяжести, периода и характера течения заболевания;

- резкое ограничение применения антибиотиков у больных с измененным преморбидным фоном;

- использование метаболической и иммунобиологической коррекции в комплексной терапии больных, имеющих показания к назначению антибиотиков;

- назначение иммунобиологических препаратов больным, имеющим в периоде реконвалесценции остаточные явления, изменения микробиоценоза кишечника, нарушение функциональной активности иммунокомпетентных клеток крови.

Практическая значимость.

Результаты исследования и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения детей с ОКИ, а также выступают в качестве дополнительных критериев определения тяжести, прогноза течения и исхода патологического процесса, эффективности проводимой терапии.

В результате проведенных исследований получены новые данные о закономерностях энзиматических изменений в иммунокомпетентных клетках у детей с нарушениями иммунного гомеостаза при различных формах тяжести кишечных инфекций, что расширяет и углубляет фундаментальные представления о патогенезе заболевания и способствует совершенствованию патогенетической терапии.

Использование комплекса дополнительных иммунологических тестов с учетом их значимости в разные фазы инфекционного процесса, позволили разработать модель метаболической коррекции обменных нарушений в иммунокомпетентных клетках, что в сочетании с микробиологической коррекцией биоценоза кишечника открывает новые подходы к иммунореабилитации детей с кишечными инфекциями, позволяет значительно улучшить характер течения болезни и ускорить процессы выздоровления.

Использование разработанных показаний к применению иммунобиологических препаратов (КИП, биококтейль «НК», кипферон, бифиформ) у детей с различными клиническими вариантами иммунных нарушений значительно снижают необходимость использования антибиотиков при лечении ОКИ.

Применение в детских лечебных учреждениях разработанной стратегии и тактики стартовой терапии ОКИ с использованием в комплексе лечения иммунобиологических препаратов, метаболической и микробиологической коррекции позволят улучшить исходы заболеваний и уменьшить экономические затраты.

Положения, выносимые на защиту:

1. Инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта характеризуются полиэтиологичностью, значительной вариабельностью антигенного состава возбудителей, что в сочетании с неблагоприятными факторами премор-бидного фона способствует нарушению иммунной реактивности организма и создает благоприятные условия для возникновения патологического процесса значительной тяжести и формирования негладкого течения.

2. Этиологическая структура, выраженность клинических проявлений, характер течения и исход ОКИ находятся в прямой зависимости от возраста. Среди расшифрованных кишечных инфекций у детей первого года жизни высок удельный вес заболеваний, вызванных УПМ, преобладает сальмонеллез, обусловленный сальмонеллой тифимуриум, реже встречается шигеллез. У детей старше года лидирует шигеллез, сальмонеллез обусловлен, главным образом, сальмонеллой энтеритидис, значительно снижен удельный вес клебсиелле-за и стафилококковых поражений желудочно-кишечного тракта. Наибольший процент тяжелых форм, негладкого течения, неблагоприятных исходов ОКИ регистрируется у детей первых трех лет жизни. У больных в возрасте 4-7 лет отмечается рост затяжных и появление хронических форм инфекции.

3. Нарушения иммунного гомеостаза, при ОКИ у детей, характеризуются развитием недостаточности клеточно-гуморального иммунитета и несостоятельностью кислородного метаболизма гранулоцитов крови, зависят от возраста, клинических проявлений, характера течения и исхода заболевания.

4. Иммунные нарушения у больных кишечными инфекциями опосредованы изменениями активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови. Особенности нарушений метаболического статуса иммунокомпетентных клеток определяют характер течения и исход заболевания.

5. Разработанная схема иммунореабилитации больных ОКИ, направленная на нормализацию функционального и энзиматического статуса клеток иммунной системы и восстановление биоценоза кишечника имеет высокую клиническую эффективность, сокращает сроки острого периода болезни, уменьшает процент негладкого течения, способствует ускорению выздоровления.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы детского инфекционного отделения МУЗ Городской клинической больницы №20 им. И.С.Берзона, инфекционного отделения МУЗ детской городской больницы №9, МУЗ детской инфекционной больницы №1 (г. Красноярск). Основные положения исследования используются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней Красноярской государственной медицинской академии. Результаты работы использованы при проведении научно-практических конференций и семинаров для работников здравоохранения, обучении врачей на циклах ФПК и ППС, клинических ординаторов и интернов, в лекциях для врачей лечебных учреждений. Материалы исследований включены в учебные пособия, утвержденные УМО РФ «Шигеллезы. Этиопатогенетические механизмы развития, клиника, диагностика, лечение, диспансеризация, профилактика» и «Саль-

«Сальмонеллезы у детей», которые внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений города и края.

Апробация материалов диссертации. Основные результаты диссертации представлены на заседаниях краевого общества педиатров (г. Красноярск, 1990, 1993, 1995,1999); на краевой научно-практической конференции, посвященной 60-летию детской инфекционной службы Красноярского края (Красноярск, 1997); Республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-леию ЛНИИДИ (СПб., 1997); Всероссийской научно-практической конференции «Иммунологические аспекты возрастной инфекционной патологии у детей» (СПб., 1998); Всероссийской научно-практической конференции «Детские инфекции на рубеже XXI века: настоящее и будущее» (СПб., 1999); VI Когрессе педиатров России «Неотложные состояния» (М., 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей» (СПб., 2000); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Красноярск, 2000); заседании краевого общества неонатологов (Красноярск, 2000); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей» (СПб., 2001); V Международном симпозимуме «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи» (Красноярск, 2001); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии детей раннего возраста» (Красноярск, 2001); Всероссийской научной конференции с международным участием «Север-человек» (Красноярск, 2001); Всероссийской конференции «Этпо-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения» (Красноярск, 2001); VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002» (СПб., 2002); Всероссийской конференции «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (М., 2002); I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (М., 2002); краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Красноярск, 2002); Всероссийской конференции по финансово-актуальной математике и смежным вопросам (Красноярск, 2002; 2003); Итоговой научно-практической конференции Института медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 1996; 2002); совместном заседании кафедр педиатрии и детских инфекционных болезней Крас-ГМА (Красноярск, 2003).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 54 научных работы. Из них: 11 статей и 2 учебных пособия утверждены УМО РФ. Получена справка о приоритете на изобретение по заявке № 2001117416/14(018258) «Способ прогноза тяжести кишечных инфекций у детей» от 21.06.01. Зарегистрированы в КрасГМА 4 рационализаторских предложения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 425 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических

рекомендаций. Работа иллюстрирована 32 рисунком и 75 таблицами, 6 выписками историй болезни. Список литературы содержит 307 отечественных и 196 зарубежных источников.

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Красноярской государственной медицинской академии (заведующая кафедрой доктор медицинских наук, профессор Л.А.Гульман). Клинические исследования проведены на базе детского инфекционного отделения МУЗ городской клинической больницы №20 имени И.С.Берзона (заведующая отделением Т.А.Купреева).

Иммунологические исследования проводились на базе клинико-диагностической лаборатории Краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД (заведующая лабораторией, канд.мед.наук., Н.А.Шакина).

Биолюминесцентные исследования осуществлены на базе лаборатории клеточно-молекулярной патологии и физиологии института медицинских проблем Севера СО РАМН (заведующий лабораторией, доктор медицинских наук, А.А.Савченко) совместно с аспирантом Я.А.Котовой.

Цитохимические исследования осуществлены на базе лаборатории им-муногенетики института медицинских проблем Севера СО РАМН (заведующая лабораторией, доктор медицинских наук, профессор В.В.Фефелова) совместно с аспирантом Т.П.Колосковой.

Глубоко признательна научным консультантам профессору Л.А.Гульман и доктору медицинских наук А.А.Савченко за постоянное внимание и помощь в работе.

За коллегиальную помощь в проведении работы выражаю искреннюю благодарность сотрудникам кафедры детских инфекционных болезней, коллективу врачей детского инфекционного отделения городской клинической больницы № 20 имени И.С.Берзона под руководством Т.А.Купреевой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Материалом для данной работы послужили наблюдения за 1017 детьми в возрасте от 0 до 7 лет, больными кишечными инфекциями различной этиологии, за период 1991-2001г.г. Возрастной состав больных был следующим: дети в возрасте до 1 года составили 40,7% (414 чел.), 1-3 лет - 31,9% (324 чел.) и 4-7 лет - 27,4% (279 чел.). Отбор больных осуществлялся методом случайной выборки по мере поступления в стационар. Особое внимание уделялось анамнестическим данным, отражающим особенности состояния здоровья матери, течения беременности, периода новорожденности и первого года жизни, перенесенным заболеваниям, а также истории развития настоящего заболевания. Динамичное наблюдение за больными осуществлялось на протяжении всего периода пребывания их в стационаре, при необходимости, дети приглашались для осмотра в различные сроки после выписки.

Диагноз кишечной инфекции ставился на основании комплекса клини-ко-лабораторных и эпидемиологических данных. Шигеллез был зарегистрирован у 374 (36,8%), сальмонеллез - у 152 (14,9%) больных. Условно-патогенные микроорганизмы явились причиной заболевания у 389 (38,2%) детей. У 102

больных (10,1%) этиологию кишечной инфекции выяснить не удалось, несмотря на повторное бактериологическое и серологическое обследование.

Критериями оценки формы тяжести заболевания являлись выраженность синдрома интоксикации и степень поражения желудочно-кишечного тракта. Среди наблюдаемых больных преобладали средне тяжелые 47,0% (478 чел.) и тяжелые 40,6% (413 чел.) формы кишечной инфекции. Легкая форма заболевания имела место только у 12,4% (126 чел.) детей.

Клиническое наблюдение дополнялось общепринятыми лабораторными методами обследования, которые проводились при поступлении и при выписке из стационара всем больным в лабораториях МУЗ Городской клинической больницы №20 имени И.С.Берзона.

Комплексная оценка функционального состояния иммунной системы и активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови проведена у 240 больных ОКИ в возрасте 1-7 лет. В качестве контрольной группы обследовано 103 здоровых ребенка того же возраста. Анализ результатов проводился по группам в зависимости от возраста детей, этиологии, тяжести, характера течения заболевания, его исхода и метода иммунореабилитации.

Для оценки эффективности иммуномодулирующей терапии у детей с ОКИ проведено открытое рандоми:« зированное клиническое исследование методом случайной рандоми:.. зации. Наблюдаемые больные (165 детей) в зависимости от вида терапии были распределены на 6 групп: I группа (31 чел) - получали метаболическую коррекцию янтарной кислотой в сочетании с жидким концентратом бифидобактерий, II группа (20 чел.) - комплексный иммуногло-булиновый препарат, III группа (20 чел.) - биококтейль «НК», IV группа (20 чел.) - бифиформ, V группа (19 чел.) - кипферон и VI группа (25 чел.) - сочетание бифиформа с кипфероном. Рандоми. .зированная группа сравнения состояла из 30 детей, получавших традиционную терапию антибиотиками. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, преморбидному фону, этиологии, степени тяжести, исходным иммунологическим и метаболическим параметрам. В качестве контроля использовали показатели здоровых детей. Для решения вопроса о выборе препарата и показаниях к назначению, изучалась динамика клинических симптомов заболевания, показателей иммунного гомеоста-за, состояние биоценоза кишечника у больных ОКИ до лечения и после курса проведенной терапии. Побочных реакций и осложнений при лечении препаратами у больных не отмечалось.

Выделение общей фракции лимфоцитов из венозной крови осуществляли в градиенте плотности фиколл-верографин (р=1,077), используя метод Воуигп А (1968). Концентрацию выделенных лимфоцитов определяли на счетчике «Р1созса1е Р5-4» (Венгрия). Чистота выделения лимфоцитов составляла 94,5±0,6%, жизнеспособность лимфоцитов соответствовала 98-100%.

Методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами, коньюгированными с флюоресцеином (ИТС) серии СО фирмы «Дако» определяли Т-лимфоциты (СОЗ+), В-лимфоциты (С072+) и субпопуляции Т-хелперов (СБ4+) и Т-супрессоров - цитотоксических лимфоцитов (СБ8 ). Для дополнительной характеристики Т-кпеточного звена иммунной системы вы-

числяли иммунорегуляторный (CD4+/CD8+) и лейко-Т-клеточный индексы (лейкоциты/С03+). Просчет образцов лимфоцитов проводили на люминесцентном микроскопе при увеличении 10x90.

Концентрацию иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови определяли методом иммунодиффузии по Manchini G. (1968). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови оценивали турбиди-метрическим методом по методике Haskova V. (1978). Состояние гуморального иммунитета оценивали также при помощи лейко-В-клеточного индекса (лейко-циты/С072+).

Определение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах проводили биолюминесцентным методом А.А.Савченко, Л.Н. Сунцовой (1989). Определялась активность следующих ферментов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогнезы (ГЗФДГ), прямой и обратной реакции лактатдегидрогеназы (ЛДГ и обр. ЛДГ), прямой и обратной реакции малатдегидрогеназы (МДГ и обр. МДГ), НАДФ- и НАД-зависимых глутаматдегидрогеназ (НАДФГДГ и НАДГДГ), НАД- и НАДФ-зависимых изоцитратдегидрогеназ (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ) и глутатионре-дуктазы (ГР). Активность дегидрогеназ выражали в ферментативных единицах (1 Е= 1 мкмоль/мин на 104 клеток).

Активность сукцинатдегидрогеназы (ФАД-зависимой дегидрогеназы) в лимфоцитах крови оценивали цитохимическим методом по Р.П.Нарциссову (1969).

Кислая фосфатаза в лимфоцитах (КФЛ) и гранулоцитах (КФГ) выявлялась по методу A.F. Goldberg, Т. Barca (1962) с использованием нафтола As-E-фосфата.

Функциональную активность лейкоцитов крови определяли с помощью хемилюминесцентного анализа (Magrisso M.Y. et al.,2000). Оценка спонтанной и индуцированной хемилюминесценции производилась в течение 90 минут на 36-канальном хемилюминесцентном анализаторе "CL3604" (СКТБ "Наука", г. Красноярск). Регистрация результатов и управление хемилюминесцентным анализатором осуществлялась через микро ЭВМ IBM/PC/AT. Определяли следующие характеристики: время выхода на максимум (Тшах), интенсивность (Imax), угол наклона и падения кривой (tga), площадь кривой (S). В качестве индукторов дыхательного "взрыва" использовали опсонизированный зимозан 20 мг/мл ("Sigma", USA). Усиление хемилюминесценции, индуцированной зи-мозаном, оценивали с помощью индекса активации (S3HM./ScnoHT.).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием критерия Вилкоксона-Манна-Уитни с помощью пакета прикладных программ SPSS 8,0. Оценка достоверности различий частот осуществляли с использованием Т-критерия Стьюдента для дискретных величин. Для исследования силы взаимосвязей показателей вычислялся коэффициент корреляции. Для решения задач системного анализа использовали нейросетевой классификатор и предиктор. Результаты статистической обработки сведены в таблицах и использованы в рисунках.

Результаты исследований и их обсуждение.

Анализ состояния заболеваемости ОКИ детского населения г. Красноярска за период 1991-2001г.г. позволил установить ее рост на 31,5%. Наибольшей восприимчивостью к инфекции обладают дети первых лет жизни. Несмотря на то, что удельный вес больных первого года жизни снизился с 30,1% в 1991 г. до 19,1% в 2001г., в целом, дети первых двух лет жизни составили почти половину всех заболевших кишечными инфекциями (42,4%). На долю больных в возрасте от 3 до 7 лет приходилось 29,7±1,6%, причем, только 16,9±1,3% из них посещали детские дошкольные учреждения, основная же масса заболевших детей находилась в домашних условиях.

Анализируя этиологическую структуру кишечных инфекций в г. Красноярске за этот период необходимо отметить, что более половины (53,6+1,4%) всех случаев оставались нерасшифрованными. Показатель заболеваемости в этой группе инфекций вырос с 9,6 в 1991 г. до 20,8 в 2001 г.

Ведущее место среди расшифрованных кишечных инфекций занимает шигеллез, удельный вес которого в периоды подъема заболеваемости ОКИ в городе в 1994 и 1999 г.г. достигал, соответственно, 35,4% и 31,0%, и в среднем за десятилетний период составил 24,2±2,5%. В этиологической структуре ши-геллеза, за исключением отдельных лет, преобладала шигелла Зонне и только в 2001 г. шигеллез Флекснера на территории г. Красноярска занял лидирующее место (78,2%).

Несмотря на небольшой удельный вес сальмонеллеза в структуре расшифрованных кишечных инфекций (8,1 ±1,0%), показатели его заболеваемости не снижаются, а в отдельные годы значительно возрастают. Преобладание в этиологической структуре сальмонеллеза сальмонеллы энтеритидис сочетается с продолжающейся циркуляцией на территории города сальмонеллы тифиму-рнум, до настоящего времени не утратившей своего значения.

Также как и другие авторы (Горелов A.B. с соавт. 1999; Учайкин В.Ф., 1999) мы отметили, что этиологическая структура расшифрованных ОКИ у наблюдаемых нами больных находится в прямой зависимости от возраста.

У детей первого года жизни ведущее место занимали кишечные инфекции, обусловленные УПМ (69,8%), встречался сальмонеллез (20,5%), в 9,7% случаев регистрировался шигеллез. У больных 1-3 лет нарастал удельный вес шигеллеза (41,7%), снижались сальмонеллез (11,1%) и кишечные инфекции, вызванные УПМ (26,9%). В то время как в возрастной группе 4-7 лет - лидировал шигеллез (71,3%), сальмонеллез имел место у 11,1% больных, и только в единичных случаях причиной заболевания являлась условно-патогенная флора.

Необходимо отметить, что только половина больных (54,0%) поступила в стационар своевременно, остальные дети доставлены в отделение поздно, на 3-4 сутки с момента заболевания. При этом, важно подчеркнуть, что 28,9% детей накануне развития ОКИ были больны другими заболеваниями (ОРВИ, бронхит, отит), получали антибиотики, что создавало определенные трудности при назначении этиотропной терапии в стационаре.

Анализ анамнестических данных показал, что ранний онтогенез у наблюдаемых детей часто сопровождался действием отрицательных факторов. Большинство детей рождались от матерей с неблагоприятным, осложненным течением беременности. Между тем известно, что частые антигенные воздействия в пренатальный период могут способствовать патологическому формированию иммунной системы у плода (Каукиайнен А.Б. с соавт., 1990; Бында Т.П. с соавт., 1991).

В постнатальный период наиболее значимыми отягощающими факторами являлись перинатальные энцефалопатии (54,8%), искусственное вскармливание (53,3%), частые острые респираторные вирусные инфекции (32,3%), способствующие формированию катаболической направленности метаболических процессов в иммунокомпетентных клетках, что в итоге приводило к снижению иммуногенеза (Тихонова A.B. с соавт., 1990; Манчук Т.В., 1999). С возрастом у детей увеличивалась заболеваемость не только вирусными респираторными, но и другими детскими инфекциями, что также является отражением недостаточности функции Т-клеточного звена иммунитета (Каганов С.Ю. с соавт., 1996; Dorner A. et.al., 2000).

Кроме того, 55,7% наблюдаемых больных имели в анамнезе неустойчивый стул, выделение из кала условно-патогенных бактерий, дисбактериоз кишечника, в то время как нормальная микрофлора кишечника является важным звеном в системе защиты организма и сохранении постоянства его внутренней среды (Нисевич Н.И. с соавт., 1999; Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н., 2001).

К числу неблагоприятных факторов, изменяющих механизмы специфической и неспецифической защиты, относятся инфекции, вызываемые простейшими и гельминтами. Частота глистно-паразитарной инвазии зависела от возраста детей: выявленная только в 22,3% у больных первых лет жизни, она достигала 77,7% в старшей возрастной группе.

Наибольший процент тяжелых форм среди наблюдаемых нами больных был зарегистрирован у детей в возрасте 1-3 лет и наименьший - 4-7 лет (табл.1).

Таблица 1

Зависимость тяжести ОКИ от возраста больных_

Возраст Количество больных Форма тяжести болезни

легкая среднетяжелая тяжелая

0-12 мес 414 40,7% 58 14,0% 182 44,0% 174 42,0%

1 -3 год 324 31,9% 14 4,3% 148 45,6% 162 50,1%

4-7 лет 279 27,4% 54 19,3% 148 53,1% 77 27,6%

Всего 1017 100,0% 126 12,4% 478 47,0% 413 40,6%

Большое влияние на тяжесть заболевания оказывали неблагоприятные преморбидные факторы, которые в 1,5-3 раза чаще имели место у больных с тяжелыми формами заболевания.

Изменение этиологической структуры ОКИ также не могло не отразиться на клинических проявлениях заболеваний. Так, современное течение дизентерии, обусловленное ростом удельного веса «эпидемических» клонов шигелл

Флекснер 2а, характеризовалось увеличением среднетяжелых (53,7%) и тяжелых (31,3%) форм инфекции, с развитием кишечного токсикоза с эксикозом I и II степени (88,2%), нейротоксикоза (9,8%), геморрагического колита (95,0%), длительно сохраняющейся дисфункции с глубокими нарушениями микробиоценоза толстой кишки. У третьей части детей имело место негладкое течение болезни: участились такие осложнения как кровотечение (1,3%), выпадение слизистой прямой кишки (4,7%), токсическая кардиопатия (15,7%). Особую тревогу вызывает рост затяжных (20,6%) и появление хронических (1,3%) форм заболевания, имеющих скудную клиническую картину и сопровождающихся длительным бактерионыделением (22,9%). На этом фоне следует отметить неблагополучие и шигеллеза Зонне, характеризующегося учащением тяжелых токсических форм, осложнений, негладкого течения.

Определена зависимость этиологии сальмонеллеза от возраста больных. Сальмонелла тифимуриум преимущественно поражает детей первого года жизни, в то время как у детей старше года ведущим возбудителем является сальмонелла энтеритидис. Достоверных различий клинических проявлений сальмонеллеза, степени их выраженности в зависимости от вида возбудителя нами не выявлено. Преобладали тяжелые (59,9%) и среднетяжелые (38,8%) формы заболеваний, с выраженным и длительно сохраняющимся синдромом интоксикации, возможным развитием нейротоксикоза, инфекционно-токсического шока, токсикоза с эксикозом I и И степени. Это согласуется с мнением исследователей, отмечающих рост лекарственной резистентности и у сальмонеллы энтеритидис, различные плазмидовары которой могут вызывать вариабельные по тяжести и характеру течения формы инфекции (Милютина Л.Н. с соавт., 1998; Nasnasi A. et al., 2000; Шубин Ф.Н. с соавт., 2002).

В то же время, наибольший процент тяжелых форм сальмонеллеза имел место у больных первых грех лет жизни (79,0%), что отражает одну из важнейших особенностей данной инфекции у детей раннего возраста, их высокую восприимчивость (Идармачев A.M., 1995; Коноплина Л.М, с соавг., 2000).

Не утратила в регионе своего значения и проблема внутригоспитального сальмонеллеза, обусловленного преимущественно сальмонеллой тифимуриум. Внутриклеточное паразитирование возбудителя в эпителиоцитах кишечника определяет возможность длительного персистирования в организме, возникновение обострений и рецидивов, а также формирование стойкого бактериовыде-ления и низкую санирующую эффективность антибиотиков.

Условно-патогенная флора наибольшее значение имеет в патологии детей раннего возраста. Изменения в этиологической структуре этой группы возбудителей, с преимущественным лидерством Гр(-) энтеробактерий, способствовали значительному снижению удельнохо веса стафилококковых поражений желудочно-кишечного тракта, с регистрацией, в основном, локализованных форм заболеваний, снижением процента осложнений. Напротив, при клебсиел-лезе преобладали тяжелые формы инфекции (56,9%), с развитие нейротоксикоза, инфекционно-токсического шока, токсикоза с эксикозом И- III степени. Высока степень риска инфицирования Гр(-) УПМ новорожденных детей, с форми-

рованием генерализованных форм, нарушением функции жизненно важных органов, возникновением метастатических очагов.

Анализ этиотропной терапии показал неэффективность антибиотикоте-рапии у 53,9% больных, что особенно касалось детей первых трех лет жизни. Только у 52,1% больных этой возрастной группы к моменту выписки из стационара стул был в норме, в 46,9% - носил неустойчивый характер, а у 1,0% -оставался патологическим. В старшей возрастной группе число больных с нормализацией стула к моменту выписки увеличивалось до 68,5% (Р<0,001). Однако, неустойчивый стул в периоде реконвалесценции сохранялся почти у каждого третьего ребенка. Представленные данные еще раз подчеркивают, что антибактериальная терапия не может считаться методом выбора, поскольку усугубляет дисбиотические нарушения и нередко приводит к длительно сохраняющейся дисфункции кишечника (Милютина Л.Н. с соавт., 1999; Мазанкова Л.Н., Ваулина O.E., 2000).

Уже с первых дней заболевания микробиоценоз кишечника у большинства наблюдаемых больных подвергался глубоким изменениям. Независимо от этиологии ОКИ процесс нарушения микрофлоры фекалий протекал по общим закономерностям: при снижении количественного содержания индигенной анаэробной флоры (лакто- и бифидобактерий) нарушался контроль за качественным и количественным составом кишечной бактериальной флоры, что проявлялось в нарушении количества кишечной палочки, увеличении содержания условно-патогенных микроорганизмов, энтерококков, дрожжеподобных грибов рода Candida. Причем, наиболее резкие изменения микробиоценоза, соответствующие III-IV степени дисбактериоза кишечника имели место при тяжелых формах кишечных инфекций (39,7%), чаще всего при дизентерии и сальмонел-лезе. Нарушение колонизационной резистентности кишечника, связанное с измененным составом микрофлоры, способствовало снижению неспецифической защиты организма, пролонгировало клинические проявления заболевания, осложняло выздоровление и элиминацию возбудителя (Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н, 2001).

Таким образом, у наблюдаемых больных имели место факторы, оказывающие повреждающее действие на созревающую иммунную систему, что способствовало нарушению иммунной реактивности организма еще до развития кишечной инфекции и создавало благоприятные условия для возникновения патологического процесса значительной тяжести. Кроме того, изменение этиологической структуры заболеваний, порой несвоевременная госпитализация в стационар, не всегда обоснованное назначение антибиотиков и химиоп-репаратов, возможность супер- и микст инфицирования (40,3%), способствовали негладкому течению болезни (46,0%), развитию осложнений и обострений, формированию затяжных (8,9%) и хронических форм (0,4%) кишечных инфекций, низкому проценту (57,0%) полностью выздоровевших детей в условиях стационара.

Определена зависимость исходов ОКИ от возраста. Самый низкий процент больных с полным клиническим выздоровлением к моменту выписки из стационара отмечен у детей первого года жизни (49,5%), как правило, имею-

щих грубые нарушения преморбидного фона, в возрасте 1-3 лет он составлял уже 55,2% и к 4-7 годам достигал 70,3% (Р<0,001). Все неблагополучные исходы (0,5%) также зарегистрированы в самой младшей возрастной группе, что соответствует данным ряда авторов, указывающим на эту особенность кишечных инфекций именно у детей раннего возраста (Нисевич Н.И., 1995; Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002; Languepin J., et al.,2000).

Результаты изучения функционального состояния иммунной системы, при ОКИ у детей 1 -3 и 4-7 лет позволили выявить однородность нарушений, с развитием вторичного иммунодефицитного состояния и понижением функциональной активности клеток гранулоцитарно-макрофагальной системы. Особенностью ¡вменения исследуемых показателей клеточного звена иммунной системы у больных младшей возрастной группы является снижение абсолютной и относительной концентрации CD8+-лимфоцитов, тогда как у детей 4-7 лет -снижение величины иммунорсгуляторного индекса. При сравнительном анализе показателей гуморального иммунитета выявлено, что у больных детей 1-3 лет снижена концентрация IgM, IgG и ЦИК в сыворотке крови, в то время как у детей 4-7 лет отмечено только снижение ЦИК. При этом, у больных детей обнаружено увеличение процентного содержания NK-клеток, что, вероятно, является ответной реакцией иммунитета на инфекцию (табл. 2, 3). Однако, выявляются онтогенетические особенности нарушения иммунного статуса при данной патологии. Так, если у детей 1-3 лет отмечается снижение величин параметров

Таблица 2

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у детей в возрасте

1 - 3 лет здоровых и больных острой кишечной инфекцией (X ± т)

Показатели Здоровые N=26 Инфекция N=138 Р

Лейкоциты, (10%) 7,59+0,51 5,29+0,15 <0,001

Лимфоциты, (%) 50,3±2,2 47,8+1,3

Лимфоциты, (109/л) 3,66±0,27 2,65±0,10 <0,001

СОЗ+, (%) 61,8+1,7 48,3±0,8 <0,001

СВ4~, (%) 27,7±1,5 26,6±0,8

СБ8+, (%) 23,2±1,0 20,5±0,6 <0,05

СВ16+,(%) 13,1±0,6 17,1 ±0,8 <0,05

СБ72Т, (%) 14,7±1,6 18,1+0,74 <0,05

С04+/С08~ 1,22±0,09 1,35+0,05

1ё А, (г/л) 0,49+0,04 0,45±0,02

М, (г/л) 1,61±0,1 1,26±0,05 <0,01

18 О, (г/л) 7,75±0,37 6,81 ±0,21 <0,01

ЦИК, (о.е.) 30,22±2,68 23,78+0,73 <0,05

Таблица 3

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у детей в возрасте 4-7 лет,

Показатели Здоровые N=49 Инфекция N=106 Р

Лейкоциты, (Ю'7л) 6,10±0,19 5,34+0,18 <0,001

Лимфоциты, (%) 42,7±1,7 42,1±1,4

Лимфоциты, (109/л) 2,72+0,15 2,16±0,08 <0,01

СБЗ+, (%) 60,1±1,2 55,0±1,1 <0,01

СБ4+, (%) 34,5±1,1 30,2±0,9 <0,01

СБ8+, (%) 20,6±0,9 21,9±0,8

СБ 16", (%) 15,4±0,9 17,9±0,6 <0,05

СБ72\ (%) 18,7+1,3 19,4+0,7

С047СБ8+ 1,88±0,17 1,34±0,05 <0,05

18 А, (г/л) 0,85±0,05 0,91 ±0,05

^ М, (г/л) 1,29±0,08 1,34±0,05

1ёО, (г/л) 9,34±0,46 9,21 ±0,3 5

ЦИК, (о.е.) 31,67±1,83 25,64±0,83 <0,01

как клеточного, так и гуморального иммунитета, то у больных 4-7 лет иммунный статус характеризуется снижением реактивности, прежде всего, клеточного звена иммунной системы. При этом, у больных старшей возрастной группы установлена более тесная корреляционная взаимосвязь между показателями гуморального иммунитета, что, по-видимому, является реакций данного звена иммунной системы на инфекцию. С помощью нейросетевого анализа также подтверждается различная степень нарушения функции клеточного и гуморального иммунитета у больных детей двух возрастных групп.

На фоне развития инфекционного процесса снижается функциональная активность клеток гранулоцитарно-макрофагальной системы. Однако, при исследовании реактивности данной популяции иммунокомпетентных клеток у детей с ОКИ также выявлены онтогенетические особенности. Так, если у детей с ОКИ в возрасте 1-3 лет выявляется снижение показателей спонтанной хемилю-минесценции гранулоцитов крови (табл.4), то у больных 4-7 лет — снижается как спонтанный, так и зимозан-индуцированный хемилюминесцентный ответ лейкоцитов крови (табл.5).

Проведенные исследования позволили установить, что адекватно изменениям иммунологических параметров у больных ОКИ значительно нарушен метаболизм лимфоцитов. Не зависимыми от возраста являются снижение интенсивности ряда пластических процессов за счет снижения активности ключевых реакций пентозофосфатного цикла и анаболизма липидов (табл.6, 7). Причем, уровень изменения активности малик-фермента и его внутриклеточных взаимо-

связей определяет его высокую значимость в моделях нейросетевого классификатора. Кроме того, у больных ОКИ обеих возрастных групп в иммунокомпе-тентпых клетках крови повышается уровень НАДФН-зависимого переноса ин-термедиатов с реакций цикла трикарбоновых кислот на реакции аминокислотного обмена.

Таблица 4

Показатели спонтанной и индуцированной хемилюминесценции лейкоцитов _крови у детей 1-3 лет с острой кишечной инфекцией (X ± т)_

Показатели Здоровые N=34 Инфекция N=96 Р

Спонтанная хемилюминесценция

Tmax, (сек.) 2282,2+181,4 1898,2±94,2 1 <0,05

Imax, (o.e.xlO3) 3,98±0,57 2,67+0,23 <0,05

Угол наклона, (tg а) 2,14±0,39 1,43±0,14 <0,05

Угол падения, (tg а) 0,48±0,08 0,33±0,03 <0,05

S, (o.e. х105) 2,32±0,28 1,23±0,10 <0,01

Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном

Tmax, (сек.) 2425,0±82,4 2335,4+53,1

Imax, (o.e. xlO3) 12,90+1,28 12,26±0,85

Угол наклона, (tg а) 5,04±0,53 5,22±0,38

Угол падения, (tg_a) 1,95±0,22 1,86±0,15

S, (o.e. xlO5) 5,59±0,54 5,58±038

S3HM./SciIOH. 5,58+0,91 4,65+0,27

Таблица 5

Показатели спонтанной и индуцированной хемилюминесценции лейкоцитов _крови у детей 4-7 лет с острой кишечной инфекцией (X + т)_

Показатели Здоровые | Инфекция N=55 1 N=79 Р

Спонтанная хемилюминесценция

Tmax, (сек.) 1734,9±79,2 2239,8+118,3 <0,05

Imax, (o.e.xlO3) 3,99+0,34 3,46+0,31

Угол наклона, (tg а) 2,07±0,23 1,52±0,18 <0,05

Угол падения, (tgjx) 0,51 ±0,05 0,40+0,05

S, (o.e. xlO5) 2,73±0,28 1,84±0,17 <0,05

Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном

Tmax, (сек.) 2197,8+77,4 2337,8+56,0

Imax, (o.e. xlO3) 19,96±1,47 17,70+1,42

Угол наклона, (tg а.) 8,18+0,73 7,06+0,71

Угол падения, (tg а) 2,92+0,25 2,13+0,20 <0,05

S, (o.e. xlO5) 13,78±1,30 7,97±0,56 <0,05

S3HM./Scnon. 5,12±0,36 4,95±0,36

Таблица 6

Активность ферментов в иммунокомпетентных клетках крови у детей в возрасте 1 - 3 лет, здоровых и больных острой кишечной инфекцией (X ± т)

Показатели Здоровые Инфекция Р

N=22 N=82

Г6ФДГ, (мкЕ) 2,21 ±0,40 1,17 ±0,13 <0,01

ГЗФДГ, (мкЕ) 0,15 + 0,05 0,73 ±0,11 <0,01

ЛДГ, (мкЕ) 21,85 ±4,14 17,49 ± 1,76

НАДФМДГ, (мкЕ) 8,63 ± 1,64 5,55 ± 0,73 0,1>Р>0,05

НАДФГДГ, (мкЕ) 1,57 ±0,63 2,066+0,248

НАДФИЦЦГ, (мкЕ) 12,87 ±4,21 27,74 ± 2,32 <0,01

МДГ, (мкЕ) 18,58 ±2,91 9,15 ±1,17 <0,001

НАДГДГ, (мкЕ) 1,15 ±0,40 0,41 ±0,07 <0,01

НАДИЦДГ, (мкЕ) 0,92 ± 0,25 1,74 ±0,24 0,1>Р>0,05

Обр.ЛДГ, (мкЕ) 65,27 ±24,83 23,69 ±3,01 <0,01

Обр.МДГ, (мкЕ) 132,78 ±47,21 64,74 ±5,10 <0,01

ГР, (мкЕ) 5,46 + 2,53 30,28 ±3,28 <0,001

Обр.НАДГДГ, (мкЕ) 21,94 ±5,32 17,71 ± 1,29

Обр.НАДФГДГ, (мкЕ) 26,51 ±5,54 81,62 ±5,84 <0,001

СДГ, (гр ./клетку) 3,04 ±0,34 3,57 ±0,15

КФЛ, (усл.ед.) 110,69 ±3,71 118,98 ±3,68

КФГ, (усл.ед.) 188,14 ±7,54 164,67 ±4,50 <0,05

Как компенсаторную реакцию можно расценить повышение активности ГР - фермента, участвующего в системе антиоксидантной защиты.

В обеих возрастных группах больных ОКИ выявляется изменение активности и взаимосвязей НАД-зависимых оксидоредуктаз цикла трикарбоно-вых кислот. Однако, если у больных 1-3 лет нарушение интенсивности потоков по лимонному циклу связано со снижением активности МДГ и повышением НАДИЦДГ (табл.6), то у больных старшего возраста - только понижение уровня НАДИЦДГ (табл. 7). В то же время, у детей с ОКИ младшего возраста кроме нарушения активности ферментов, характеризующих интенсивность аэробных процессов, выявляется снижение уровня анаэробной реакции ЛДГ, которая отражает состояние анаэробного дыхания. Следовательно, в иммунокомпетентных клетках крови у детей с ОКИ нарушен статус аэробных энергетических и ряда пластических процессов. Состояние метаболизма лимфоцитов у больных 1-3 лет ухудшается за счет снижения интенсивности анаэробных процессов. Тогда как в лимфоцитах крови больных 4-7 лет выявлено повышение активности кислой фосфатазы.

С увеличением степени тяжести кишечных инфекций у детей выявляется утяжеление недостаточности как клегочно-гуморального, так и фагоцитар-

Таблица 7

Активность ферментов в иммунокомпетентных клетках крови у детей в возрас-

те 4 - 7 лет, здоровых и больных острой кишечной инфекцией (X ± т)

Показатели Здоровые N=31 Инфекция N=70 Р

Г6ФДГ, (мкЕ) 2,0210,34 0,87 + 0,09 <0,001

ГЗФДГ, (мкЕ) 0,17 + 0,04 0,16 ±0,03

ЛДГ, (мкЕ) 22,63 ±3,11 12,67 ± 1,46 <0,01

НАДФМДГ, (мкЕ) 13,65 ±2,42 3,31 ±0,37 <0,001

НАДФГДГ, (мкЕ) 1,20 ±0,27 1,77 ±0,24

НАДФИЦДГ, (мкЕ) 21,75 ±3,67 22,55 ± 1,95

МДГ, (мкЕ) 21,96 ±2,35 15,55 ±2,49

11АДГДГ, (мкЕ) ! 0,69 ± 0,14 0,66 ±0,10

НАДИЦДГ, (мкЕ) 2,91 ±0,64 0,72 ±0,13 <0,001

Обр.ЛДГ, (мкЕ) 20,49 ±4,16 26,86 + 4,04

Обр.МДГ, (мкЕ) 44,34 ± 6,76 69,65 ± 5,37 <0,01

ГР, (мкЕ) 18,92 ±5,49 43,29 ±4,86 <0,01

Обр.НАДГДГ, (мкЕ) 47,59 ±11,55 18,99 ±2,02 <0,001

Обр.НАДФГДГ, (мкЕ) 44,39 ±7,51 76,61 ±6,88 <0,01

СДГ, (гр./клетку) 4,21+0,35 3,92 + 0,21

КФЛ, (усл.ед.) 113,94 + 3,69 139,3614,88 <0,01

КФГ, (усл.ед.) 165,96 ±5,74 171,63 ±5,65 ......

ного звеньев иммунной системы. Пропорционально степени тяжести заболевания и независимо от возраста больных снижается концентрация общих Г- лимфоцитов и Т-хелпер/индукторов. У детей 1-3 и 4-7 лет со среднстяжелой и тяжелой формой ОКИ снижается сывороточная концентрация ЦИК. Причем более выражено реагирует система иммунитета у детей 1-3 лет: при среднетяже-лой и тяжелой форме ОКИ снижена концентрация всех субнопуляций Т-лимфоцитов и содержание ^М и О в сыворотке крови. Причем, концентрация регуляторных субпопуляций у детей с ОКИ данной возрастной группы понижается пропорционально, в результате чего величина иммунорегуляторного индекса не изменяется. В то же время у больных 4-7 лет при пропорционально зависимом от степени тяжести инфекции снижении концентрации Т-хелперов/индукторов содержание Т-супрессоров/киллеров в периферической крови практически не изменяется. Следствием этого является понижение величины иммуноре!-уляторного индекса у детей данной возрастной группы при среднетяжелой и тяжелой формах кишечной инфекции.

При исследовании ^морального иммунитета у больных 4-7 лет обнаружена тенденция к снижению абсолютного содержания В-лимфоцитов при легкой, а также выраженное понижение концентрации ^А и ^О в сыворотке крови при тяжелой форме ОКИ. По-видимому, различия в особенностях иммунного статуса у детей 1-3 и 4-7 лет с кишечными инфекциями, как зависимые от

степени тяжести патологического процесса, так и не зависимые, определяются разным уровнем зрелости системы иммунитета.

При исследовании функциональной активности клеток гранулоцитарно-макрофагальной системы в зависимости от формы тяжести ОКИ выявлено, что у детей 1 -3 лет с легкой формой заболевания лейкоциты крови активированы, тогда как у больных со среднетяжелой и тяжелой формой тяжести инфекционного процесса - реактивность клеток практически не отличается от контрольного диапазона. При этом, пропорциональные изменения интенсивности спонтанной и индуцированной хемилюминесценции лейкоцитов крови у детей с различными формами тяжести ОКИ приводят к отсутствию изменений величины индекса активации относительно контрольного диапазона.

У больных 4-7 лет уже при легкой и среднетяжелой форме тяжести ОКИ снижена функциональная активность клеток гранулоцитарно-макрофагального ряда. Однако, наиболее выраженные нарушения функции лейкоцитов крови обнаружены у детей с тяжелой формой заболевания. Величина индекса активации при этой форме тяжести оказалась значительно ниже, чем у детей с легкой и среднетяжелой формой инфекции.

Установлены выраженные зависимые от возраста различия в метаболическом статусе иммунокомпетентных клеток у больных с различной степенью тяжести ОКИ. Так, анализ исследуемых уровней активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов крови у детей 1-3 лет, позволил предположить снижение интенсивности анаэробного окисления глюкозы уже при легкой степени ОКИ, причем, при тяжелой степени ОКИ уровень гликолиза достигает диапазона нормы, тогда как у детей старшей возрастной группы обнаружены совершенно обратные изменения. Кроме того, если у детей 1-3 лет практически не изменяются уровни активности исследуемых оксидоредуктаз цикла трикарбо-новых кислот, то у больных 4-7 лет обнаружено снижение активности ферментов, характеризующих интенсивность аэробных реакций. Независимо от возраста в иммунокомпетентных клетках больных ОКИ повышена активность ГР. Можно предположить, что установленные особенности метаболизма лимфоцитов у детей с ОКИ разного возраста определяются регуляторными и обменными процессами всего организма, которые специфичны для каждого возрастного периода. С помощью нейропредикторного анализа подтверждено, что нарушение метаболического статуса лимфоцитов в значительной степени обуславливает недостаточную реактивность иммунокомпетентных клеток. При этом, установлены нарушения взаимосвязи уровней активности исследуемых ферментов пропорционально увеличению степени тяжести ОКИ.

Исследование состояния иммунного статуса у наблюдаемых больных обеих возрастных групп в зависимости от характера течения ОКИ не обнаружило выраженных особенностей. Как у больных с гладким, так и негладким течением заболевания выявляется, иммунодефицитное состояние, прежде всего, по Т-клеточному типу. Обнаруженные различия в величинах исследуемых показателей иммунного статуса между группами больных детей с гладким и негладким течением ОКИ в большинстве случаев проявлялись на уровне тенденции к достоверности и не могли отражать дальнейший прогноз заболевания.

При исследовании функциональной активности клеток гранулоцитарно-макрофагального ряда у детей с ОКИ обнаружены особенности, которые определялись характером течения заболевания. Различия в реактивности лейкоцитов крови у больных с гладким и негладким течением ОКИ наиболее выражены в младшей возрастной группе. Причем, реактивность лейкоцитов у больных с негладким течением заболевания практически не отличалась от контрольной группы, что указывает на отсутствие реакции со стороны гранулоцитарно-макрофагальной системы на начальных этапах заболевания. Вероятно, именно задержка в развитии функциональных изменений со стороны лейкоцитов крови и определяет негладкий характер течения ОКИ. У детей 4-7 лет различия в функциональной активности лейкоцитов крови в зависимости от характера течения инфекции менее выражены, что, по-видимому, определяется большей степенью зрелости системы иммунитета.

В отличие от показателей, отражающих функциональное состояние иммунной системы, метаболический статус иммунокомпетентных клеток у больных с различным характером течения ОКИ значительно различается. Выявленные различия характеризуются, прежде всего, снижением активности ферментов, определяющих интенсивность аэробных процессов. У больных 1-3 лет с гладким течением болезни обнаружено повышение активности МДГ и СДГ -ферментов цикла трикарбоновых кислот, что отражает высокую интенсивность субстратного потока по циклу трикарбоновых кислот. Кроме того, известно, что СДГ непосредственно связана с дыхательной цепыо митохондрий (Березов Т.Т, Коровкин Б.Ф., 1998; Jung С.et al, 2002). Следовательно, у детей младшей возрастной группы с гладким течением ОКИ на фоне ингибирования анаэробных реакций повышена интенсивность аэробных процессов. Причем, субстратный поток по лимонному циклу стимулируется повышенной активностью вспомогательных дегидрогеназных реакций - НАДФГДГ и 11АДФИЦЦГ.

Метаболический статус лимфоцитов крови у детей 4-7 лет с гладким течением ОКИ по уровню активности исследуемых ферментов близок к контрольному диапазону. Особенностью метаболизма иммунокомпетентных клеток у больных 4-7 лет с гладким течением болезни является выраженное снижение активности аэробной реакции ЛДГ, что должно привести к пониженной наработке пирувата в процессе восстановления лактата, однако снижения активности исследуемых ферментов цикла трикарбоновых кислот (основного потребителя цитоплазматического пирувата) не обнаружено. Независимо от возраста детей у больных с негладким течением ОКИ значительно снижены уровни активности ферментов митохондриального компартамента (СДГ, МДГ, НАДИЦДГ, НАДГДГ и НАДФГДГ), что позволяет констатировать понижение интенсивности субстратного потока, восстановление флавинадениннуклеоти-дов и, как следствие, снижение активности аэробного дыхания. Кроме того, у больных с негладким течением болезни в лимфоцитах крови снижены активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ - Г6ФДГ и НАДФМДГ, определяющих интенсивность реакций связанных с анаболическими процессами. Продукты Г6ФДГ используются в реакциях макромолекулярного синтеза (Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. 1998; Reddy G.B.et al., 2001). НАДФМДГ катализирует ключевую

реакцию липидного анаболизма. Снижение активности данных ферментов указывает как на снижение реакций липидного анаболизма, так и на пониженный уровень достаточно широкого ряда синтетических процессов. Метаболизм им-мунокомпетентных клеток крови у детей с негладким течением ОКИ также характеризуется увеличенной активностью КФЛ, что указывает на повышенную интенсивность катаболических процессов. Независимо от возраста обследуемых и характера течения ОКИ в лимфоцитах крови больных детей повышается активность ГР, интенсивность которой характеризует глутатионовую систему антиоксидантной защиты.

Состояние иммунного статуса и функциональная активность лейкоцитов крови у детей в начальный период ОКИ различается в зависимости от исхода заболевания. Так, у детей с полным клиническим выздоровлением выявляется ряд особенностей иммунного статуса, которые характеризуют относительно состояния иммунной системы у больных с остаточными явлениями ОКИ - повышенную иммунную реактивность. Независимо от возрастной группы у выздоровевших детей выявляется повышение относительного содержание 1ЧК-клеток и минимальные изменения показателей гуморального иммунитета. Кроме того, у выздоровевших детей старшей возрастной группы процентная концентрация хелперной фракции Т-лимфоцитов сохраняется на уровне контрольного диапазона и повышается относительный уровень синтеза ^ А и ^ М. При исследовании функциональной активности лейкоцитов крови в зависимости от исхода заболевания обнаружено, что у детей 1-3 лет с полным клиническим выздоровлением значительно снижаются величины всех показателей спонтанной хе-милюминесценции лейкоцитов, тогда как у больных с остаточными явлениями ОКИ уровень спонтанной хемилюминесценции соответствует контрольному диапазону. У больных старшей возрастной группы выявлены менее выраженные особенности функциональной активности лейкоцитов в зависимости от исхода заболевания.

Особенности метаболизма лимфоцитов крови у детей с ОКИ в значительной степени взаимосвязаны с исходом заболевания. У выздоровевших детей 1 -3 лет в начальный период заболевания в лимфоцитах крови при ингибировании реакций окисления липидов и ключевой реакции пентозофосфатного цикла на уровне контрольного диапазона сохраняются метаболические реакции мито-хондриального компартмента, характеризующие интенсивность аэробных процессов. В то же время, у детей с остаточными явлениями перенесенного заболевания в лимфоцитах крови выявляется снижение уровней активности ферментов, характеризующих интенсивность и анаэробных и аэробных процессов, при выраженном снижении активности ключевой и инициализирующей реакции пентозофосфатного цикла. У выздоровевших детей старшей возрастной группы выявляются практически обратные изменения метаболизма лимфоцитов относительно контрольных параметров по сравнению с детьми аналогичной группы 1 - 3 лет: повышение интенсивности наработки НАДН в гликолизе, снижение активности реакций, характеризующих аэробные энергетические процессы, и сохранение на уровне контрольного диапазона активности Г6ФДГ. У детей с

остаточными явлениями ОКИ 4-7 лет метаболизм лимфоцитов незначительно изменен по сравнению с контрольными показателями.

Таким образом, полученные нами данные убедительно показали, что в остром периоде кишечных инфекций у детей имеет место метаболическая несостоятельность иммунокомпетентных клеток, которая тесно взаимосвязана с клиническими проявлениями заболевания. Установленный нами механизм изменений метаболических процессов в иммунокомпетентных клетках у детей с ОКИ, определяется нарушениями соотношения между уровнями активности пластических и биоэнергетических процессов, что приводит к появлению конкурентных взаимоотношений между цитоплазматическим и митохондриальным компартментами лимфоцитов и, в конечном варианте, к нарушениям соотношения между анаэробными и аэробными процессами. Выявлена достоверная зависимость особенностей изменения уровня активности НАД(Ф)-зависимьтх дегидрогеназ лимфоцитов и кислородного метаболизма гранулоцитов от возраста больных, клинических проявлений, характера течения и исхода болезни, что позволило установить метаболические механизмы нарушения функциональной активности иммунокомпетентных клеток и разработать иммунологические прогностические критерии оценки тяжести, степени выздоровления, характера течения и исхода заболевания.

Между тем установлено, что у больных ОКИ, имеющих нарушения иммунного гомеостаза и получающих традиционную антибактериальную терапию, в периоде реконвалесценции не происходит восстановления функциональной активности и метаболического статуса иммунокомпетентных клеток крови. Вероятно, данное обстоятельство является одной из возможных причин, обусловливающих большой процент остаточных явлений (83,3%) к моменту выписки из стационара, развитие затяжных и формирование хронических форм заболевания, и указывает на необходимость проведения иммунореабилитацио-ных мероприятий, направленных на нормализацию функционального и энзима-тического статуса клеток иммунной системы и восстановление биоценоза кишечника. Кроме того, глубокие нарушения иммунного гомеостаза и микробиоценоза кишечника у больных ОКИ являются основанием для дифференцированного подхода к назначению этиотропной терапии, использованию щадящих методов лечения с включением иммунобиологических препаратов.

Оценка терапевтической эффективности препаратов проведена нами у 165 больных ОКИ в возрасте 1-7 лет, наблюдавшихся в один период. У 31 ребенка стандартная антибиотикотерапия в остром периоде сочеталась с назначением метаболического корректора янтарной кислоты и жидкого концентрата бифидобактерий. В качестве этиотропной терапии у 20 больных использовали КИП, у 20 - биококтейль «НК», 20 больных получали бифиформ и 19- кипфе-рон, 25 детей, имеющих в периоде реконвалесценции «остаточные явления» получали кипферон в сочетании с бифиформом. Рандомиимзированная группа сравнения состояла из 30 больных, получавших только антибиотики. Оценка сравнительной эффективности препаратов проводилась у больных среднетяже-лой (66,7%) и тяжелой (33,3%) формами ОКИ. Дети в возрасте 1-3 лет составляли 64,8%, 4-7 лет - 35,2%. Этиология кишечной инфекции имела лаборатор-

Таблица 8

Продолжительность (в днях) клинических симптомов ОКИ у детей, получавших различные препараты (X ± ш)

Препараты Клинические симптомы

Интоксикация рвота функции ж.к.т. улучшение стула Нормализация стула

Антибиотики (п= 30) 4,4510,15 2,62 ±0,13 3,81±0,15 4,610,14 9,5710,26

Янтарная кислота + бифидокоцентрат (п=31) 2,7410,19** 1,6710,13* 2,32±0,19** 2,80+0,14** 5,90+0,16**

КИП (п=20) 2,85±0,20** 1,85+0,17* 2,50+0,18** 2,85+0,20** 5,310,29**

Биококтейль Ь1К (п= 20) 3,5010,22** 1,90±0,18* 2,50+0,22** 2,75±0,18** 5.9510,21**

Бифиформ (п= 20) 2,95±0,21** 1,72+0,15* 2,0±0,21** 2,7010,17** 5,810,25**

Кипферон (п= 19) 3,1610,14** 1,84+0,19* 3,3110,24 3,1610,21** 5,210,31**

Примечание: сравнение с химиопрепаратами * - Р<0,01, ** - Р<0,001.

ное подтверждение в 72,7% случаев. У всех больных был значительно изменен преморбидный фон. Необходимо отметить, что более чем у половины детей в анамнезе имело место сочетание нескольких отягощающих факторов. Все больные подвергались тщательному клиническому наблюдению, изучение состояния микробиоценоза кишечника и иммунного гомеостаза проводилось до начала лечения препаратами и в день выписки ребенка из стационара.

Нами установлено, что назначение антибиотиков и химиопрепаратов, как средств монотерапии при лечении среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ у 73,7% больных не приводит к быстрому купированию симптомов интоксикации, диарейного синдрома и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, не препятствует негладкому течению заболевания и развитию осложнений. При выписке из стационара у 83,3% детей имели место «остаточные» признаки перенесенной инфекции: нарушение эмоционального тонуса, снижение аппетита, нарушение темпов увеличения массы тела, боли в животе, неустойчивый характер стула и другие функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У 16,7% наблюдаемых больных отмечен повторный высев возбудителей из испражнений, у 86,6% больных прогрессировали изменения микробиоценоза кишечника

В результате проведения традиционных терапевтических мероприятий у детей с ОКИ 1-3 и 4-7 лет к моменту выписки из стационара практически не происходит восстановления показателей иммунного статуса и функциональной активности клеток гранулоцитарно-макрофагального ряда. Однако, выраженные изменения обнаружены со стороны внутриклеточного метаболизма имму-

некомпетентных клеток крови. При этом, процессы восстановления метаболических реакций у детей двух возрастных групп происходят по-разному. Так, у детей 1-3 лет в результате лечения повышается активность оксидоредуктаз цикла трикарбоновых кислот (НАДИЦЦГ, МДГ, СДГ), а также изменяется уровень реакций (повышение активности НЛДГДГ и снижение обратной реакции НАДФГДГ), что дополнительно стимулирует аэробные процессы. В то же время у больных 4-7 лет повышается интенсивность гликолиза (ЛДГ и МДГ) и метаболических реакций, обуславливающих пластические процессы (Г6ФДГ, НАДФМДГ). Можно предположить, что тенденция к восстановлению метаболизма лимфоцитов у детей после традиционного лечения до контрольного диапазона является предварительным этапом восстановления реактивности имму-нокомпетентных клеток.

Установленный факт явился основанием для включения в комплексную терапию больных ОКИ, нуждающихся в назначении антибиотиков, препаратов коррегирующих выявленные нарушения. Принимая во внимание особенности энзиматического статуса иммунокомпетентных клеток у больных ОКИ, для метаболической коррекции была использована янтарная кислота, которая назначалась внутрь после еды 3 раза в день непрерывным курсом в течение 10-14 дней в разовой дозировке для детей 1-3 лет - 12,5 мг, 4-7 лет - 25 мг. Выраженные нарушения микрофлоры кишечника практически у всех больных явились показанием для одновременного включения в комплексную терапию жидкого концентрата бифидобактерий по 1,0-2,5 мл 2 раза в день за 20 мин до еды.

Паши наблюдения показали, что схема лечения, в состав которой были включены янтарная кислота и жидкий концентрат бифидобактерий была более эффективной, чем использование только традиционной антибиотикотерапии. У 74,2% больных с первых дней лечения отмечена хорошая динамика, значительно быстрее купировались клинические проявления ОКИ (табл.8), не было осложнений, негладкое течение болезни имело место только у 29,0% детей и было связано с наслоением ОРВИ. У большей части больных (83,9%) к моменту выписки из стационара можно было говорить о «клиническом выздоровлении»: дети были эмоционально активными, у них восстанавливались аппетит и стул. У всех больных наступила бактериологическая санация. Если в начале заболевания изменения микробиоценоза кишечника у 51,6% детей соответствовали дисбактериозу ШТУ степени, то при контрольном обследовании у 22,5% произошла нормализация микрофлоры, а у остальных (77,4%) ее изменения значительно улучшились и соответствовали дисбактериозу 1-П степени.

Комплекс янтарной кислоты и бифидоконцентрата значительно улучшил состояние иммунного статуса у больных ОКИ 1-3 и 4-7 лет (таб.9, 10 ).

При этом, более зрелая иммунная система у детей старшей возрастной группы по ряду показателей клеточного иммунитета (концентрация лейкоцитов крови, абсолютная концентрация общих лимфоцитов, процентное содержание СОЗ+-лимфоцитов, абсолютное содержание С016 +-клеток) восстанавливается до уровня контрольного диапазона, в то время как содержание иммунорегуля-торных популяций Т-лимфоцитов возрастает даже выше, чем у здоровых детей аналогичного возраста. Величины всех исследуемых параметров гуморального

звена иммунной системы у детей старшей возрастной группы после проведенного лечения восстанавливаются до уровня контрольного диапазона. Вместе с тем со стороны неспецифического иммунитета не обнаружено полного восстановления исследуемых параметров у больных обеих возрастных групп.

Таблица 9.

Показатели иммунного статуса у детей с ОКИ в возрасте 1-3 лет до и после лечения комплексом янтарной кислоты и бифидоконцентрата (X + т)

Показатели Здоровые N=26 1 Больные ОКИ

До лечения N=15 2 После лечения N=15 3

Лейкоциты, (10у/л) 7,59±0,51 4,46±0,35 Р,<0,001 4,7910,36 Р,<0,001 Р2<0,05

Лимфоциты, (%) 50,3±2,2 44,8±2,7 56,013,3 Р2<0,01

Лимфоциты, (10у/л) 3,6610,27 2,15±0,13 Р!<0,001 2,7810,22 Р|<0,05 Р2<0,01

СБЗ+, (%) 61,8+1,7 47,7±1,7 Р, <0,001 51,610,8 Р,<0,001 Р2<0,01

С04\ (%) 27,7±1,5 28,2+1,1 28,1+1,8

СБ8+, (%) 23,2±1,0 26,2±1,2 0,1>Р,>0,05 24,912,5

С016+,(%) 13,1±0,6 13,6±1,7 8,911,2 Р,<0,001 Р2<0,05

С072\ (%) 15,3±1,8 17,7±0,7 14,911,5

СБ47С08+ 1,22±0,09 1,0810,06 1,0310,12

18 А, (г/л) 0,49±0,04 0,4710,01 0,79+0,09 Р,<0,001 Р2<0,05

18 М, (г/л) 1,61±0,11 1,3410,20 1,1410,11 Р,<0,01

1ЕС, (г/л) 7,75±0,37 6,4810,56 0,1>Р,>0,05 6,1910,56 Р,<0,05

ЦИК, (о.е.) 30,22±2,68 34,3913,02 20,7012,36 Р,<0,05 Р2<0,01

Таблица 10.

Показатели иммунного статуса у детей с ОКИ в возрасте 4-7 лет до и после лечения комплексом янтарной кислоты и бифидоконцентрата (X ± т)

Показатели Здоровые N=49 1 - Больные ОКИ

До лечения N=16 2 После лечения N=16 3

Лейкоциты, (10ч/л) 6,10±0,19 4,58±0,35 Р,<0,001 6,бЗ±0,59 Р2<0,01

Лимфоциты, (%) 42,7±1,7 43,3+4,6 53,7±3,2 Р|.2<0,01

Лимфоциты, (10ч/л) 2,72+0,15 2,19±0,17 0,1>Р,>0,05 2,98±0,16 Р2<0,01

СОЗт, (%) 60,1±1,2 49,2±0,5 Р,<0,001 61,3+1,4 Р2<0,01

СВ4 ', (%) 34,5+1,1 30,2±1,5 Р|<0,05 40,6±1,8 Pl,2<0,01

С08+, (%) 20,6±0,9 19,8+0,6 25,0±1,3 Pi<0,05 Р2<0,01

СО 16*, (%) 15,4±0,9 14,4±1,5 6,9±0,8 Р,<0,001 Р2<0,05

С072*, (%) 18,7+1,3 21,1±1,2 20,0±0,8

С047С08+ 1,88±0,17 1,44±0,07 1,47±0,09 Р2<0,01

Лейкоциты/СОЗ* 4,32+0,28 4,78±0,10 3,66+0,16 Р2<0,01

Ч А, (г/л) 0,85±0,05 1,04±0,16 0,99+0,09 Р2<0,01

^ М, (г/л) 1,29+0,08 1,03+0,08 0,1 >Р]>0,05 1,20±0,12 Р2<0,01

Ч в, (г/л) 9,34±0,46 7,51+0,45 Р,<0,05 9,75±0,75 Р2<0,05

ЦИК, (о.е.) 31,67±1,83 20,64+1,04 Р,<0,01 31,25±3,07 Р2<0,01

Таблица 1:

Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у детей в возрасте 1 - 3 лет с ОКИ до и после лечения комплексом янтарной кислоты и би-

фидоконцентрата (X ± т)

Показатели Здоровые N=22 1 Лечение

До лечения N=15 2 После лечения N=15 3

Г6ФДГ, (мкЕ) 2,21 ±0,40 1,56 ±0,43 1,3510,19

ГЗФДГ, (мкЕ) 0,15 ±0,05 0,48 ±0,12 Р,<0,01 1,1010,30 Р|<0,001 0,1>Р2>0,05

ЛДГ, (мкЕ) 21,85 ±4,14 16,2513,14 25,58 ± 4,94

НАДФМДГ, (мкЕ) 8,63 ± 1,64 2,2910,72 Р|<0,05 3,76 ± 1,26 0,1>Р,>0,05

НАДФГДГ, (мкЕ) 1,57 ±0,63 0,81 ±0,24 1,23 1 0,34

НАДФИЦДГ, (мкЕ) 12,87 ±4,21 23,80 ± 4,45 22,06 14,37

МДГ, (мкЕ) 18,58 ±2,91 11,14 ±2,28 0,1>Р,>0,05 27,5112,08 Р,<0,05 Р2<0,001

НАДГДГ, (мкЕ) 1,15 ±0,40 1,78 ±0,55 0,81 ±0,40

НАДИЦДГ, (мкЕ) 0,92 ± 0,25 0,55 ±0,21 2,08 ± 0,58 Р|,2<0,05

Обр.ЛДГ, (мкЕ) 65,27 ± 24,83 24,21 ±7,47 32,30 ± 6,94

Обр.МДГ, (мкЕ) 132,78 ±47,21 54,3014,97 73,22 ± 7,26 Р2<0,05

ГР, (мкЕ) 5,46 ±2,53 25,4916,28 Р,<0,001 27,0218,91 Р,<0,01

Обр.НАДГДГ, (мкЕ) 21,94 ±5,32 17,0711,94 37,56 ± 6,44 0,1>Р,>0,05 Р2<0,01

Обр.НАДФГДГ, (мкЕ) 26,51 ±5,54 87,12 ± 12,81 Р1<0,001 79,601 14,82 Р,<0,001

сдг 3,04 ±0,34 3,4410,31 2,8810,29

КФЛ 110,6913,71 120,4019,06 142,13 18,42 Р,<0,001 0,1>Р2>0,05

КФГ 188,14 ±7,54 166,9217,83 0,1>Р|>0,05 197,71 1 8,25 Р2<0,01

Таблица 12

Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у детей в возрасте 4-7 лет с ОКИ до и после лечения комплексом янтарной кислоты и би-

фидоконцент] рата (X ± т)

Показатели Здоровые Лечение

До лечения После лечения

N=31 N=16 N=16

1 2 3

Г6ФД1', (мкЕ) 2,02 ± 0,34 0,88 ± 0,23 Р|<0,05 1,15 + 0,23 0,1>Р)>0,05

ГЗФДГ, (мкЕ) 0,17 ±0,04 0,35 ±0,14 0,93 ± 0,29 Р,<0,001 0,1>Р2>0,05

ЛДГ, (мкЕ) 22,63 ±3,11 21,72 ±5,89 27,42 ±6,66

НАДФМДГ, (мкЕ) 13,65 ±2,42 2,45 ± 0,79 Р,<0,01 10,60 ±4,16 0,1>Р2>0,05

НАДФГДГ, (мкЕ) 1,20 ±0,27 1,97 ±0,61 1,65 ±0,37

НАДФИЦЦГ, (мкЕ) 21,75 ±3,67 25,34 ± 5,44 36,04 ± 2,32 Р,<0,05 0,1>Р2>0,05

МДГ, (мкЕ) 21,96 ±2,35 10,28 ±3,21 Р,<0,01 16,59 + 5,12

НАДГДГ, (мкЕ) 0,69 ±0,14 0,05 ± 0,02 Р,<0,01 2,94 ± 1,17 Р,<0,01 Р2<0,05

НАДИЦДГ, (мкЕ) 2,91 ±0,64 0,17 ±0,07 Р,<0,01 1,80 ±0,51 Р2<0,01

Обр.ЛДГ, (мкЕ) 20,49 ±4,16 15,87 ±5,15 12,56 ±7,05

Обр.МДГ, (мкЕ) 44,34 ± 6,76 73,13 + 12,75 Р,<0,05 67,99 ± 19,87

ГР, (мкЕ) 18,92 ±5,49 20,15 ±4,20 45,14 ± 12,56 Р,<0,05 0,1>Р2>0,05

Обр.НАДГДГ, (мкЕ) 47,59 ± 11,55 17,35 ±3,87 0,1>Р|>0,05 37,11 ±7,43 Р2<0,05

Обр.НАДФГДГ, (мкЕ) 44,39 ±7,51 74,56 + 16,98 0,1>Р,>0,05 84,68+ 11,26 Р,<0,01

сдг 4,21 ±0,35 4,45 ±0,38 3,35 ±0,25

КФЛ 113,94 ±3,69 98,13 ±4,72 Р)<0,05 123,50 ±5,01 Р2<0,001

КФГ 165,96 ±5,74 167,25 ±5,49 182,80 ±7,39 0,1>Р,.2>0,05

При исследовании особенностей метаболизма иммунокомпетеных клеток у больных ОКИ 1-3 лет значительно возрастает активность двух оксидоре-дуктаз цикла трикарбоновых кислот - НАДИЦДГ и МДГ (Табл.11). Кроме того, возрастает активность ключевой реакции малат-аспартатного шунта. Все это позволяет предположить, что у детей 1-3 лет после лечения комплексом янтарной кислоты и бифидоконцентрата повышается интенсивность аэробных процессов. Восстановление активности НАДН-зависимой реакции МДГ до уровня контрольного диапазона также определяет нормализацию и анаэробных процессов в иммунокомпетентных клетках. Кроме того, повышенный уровень обратных реакций НАДГДГ и НАДФГДГ отражают повышенный отток интерме-диатов на реакции аминокислотного обмена, что позволяет предположить повышение интенсивности реакций белкового синтеза. Однако, повышенный уровень ГЗФДГ и пониженная активность малик-фермента, по-видимому, отражают недостаточность липидного обмена в иммунокомпетентных клетках детей с ОКИ. При этом, необходимо отметить, что повышенный уровень ГЗФДГ является реакцией, компенсирующей субстратную недостаточность начальных реакций гликолиза.

У больных старшей возрастной группы после проведенного лечения, также как и у детей младшего возраста, активируются реакции митохондриаль-ного компартмента иммунокомпетентных клеток. При этом, прежде всего необходимо отметить нормализацию уровней активности МДГ и НАДИЦДГ, которые отражают субстратный поток по циклу трикарбоновых кислот, а также повышение активности НАДФИЦДГ и НАДГДГ, дополнительно стимулирующих реакции лимонного цикла. Кроме того, нормализация НАДН-зависимой реакции МДГ характеризует снижение наработки восстановленных пиридин-нуклеотидов в реакциях гликолиза, что соответственно, определяет сбалансированность реакций аэробного и анаэробного дыхания в иммунокомпетентных клетках. Кроме того, в иммунокомпетентных клетках больных 4-7 лет после проведенной терапии нормализуется уровень активности НАДН-зависимой реакции НАДГДГ и повышается активность НАДФН-зависимой реакции НАДФГДГ. Все это позволяет предположить повышенный уровень оттока ин-термедиатов на реакции аминокислотного обмена. В отличие от результатов лечения детей младшей возрастной группы в иммунокомпетентных клетках у больных 4-7 лет при повышенном уровне ГЗФДГ увеличивается до контрольного диапазона активность малик-фермента. Подобное соотношение изменений уровней активности данных ферментов отражает увеличение липидного синтеза при повышенной субстратной стимуляции реакций анаэробного окисления глюкозы за счет реакций катаболизма липидов (табл. 12).

В целом, можно констатировать, что назначение янтарной кислоты и бифидоконцентрата у больных ОКИ приводит к значительному улучшению метаболических процессов в иммунокомпетентных клетках. Повышается интенсивность энергетических процессов, стимулирующих реакции аминокислотного обмена. При этом, уровень восстановления метаболизма в иммунокомпетентных клетках крови у больных 4-7 лет выше, чем у детей младшей возрастной группы.

Иммунореабилитация комплексом янтарной кислоты и жидкого концентрата бифидобактерий оказывала положительное влияние и на клинические проявления болезни: способствовала сокращению острого периода болезни, улучшала состояние микробиоценоза кишечника, в 2,5 раза снижала возможность негладкого течения инфекции (Р<0,001), в 5,2 раза увеличивала число больных с полным выздоровлением (Р<0,001) к моменту выписки из стационара. Следовательно, метаболическая коррекция, направленная на восстановление внутриклеточных обменных процессов в иммунокомпетентных клетках и микробиологическая коррекция биоценоза кишечника у больных ОКИ обеспечивали улучшение иммунного гомеостаза и как следствие этого давали стойкий клинический эффект.

На сегодняшний день выбор этиотропной терапии ОКИ не ограничивается только использованием антибиотиков и химиопрепаратов. Доказана эффективность энтеральных иммуноглобулинов и лактоглобулинов, пробиотиков, энтеросорбентов при лечении больных легкими и среднетяжелыми формами заболеваний (Горелов A.B. с соавт., 2002; Новокшонов A.A. с соавт., 2002; Краснов В.В. с соавт., 2002). Между тем, именно больные тяжелыми формами заболеваний, как правило, имеющие изменения преморбидного фона, глубокие нарушения функциональной и метаболической активности иммунокомпетентных клеток крови, требуют использования в терапии иммунотропных препаратов, а не антибиотиков, которые еще в большей степени снижают иммунологическую резистентность организма (Гордеец A.B. с соавт., 2002). Кроме того, больные в остром периоде заболевания по показаниям получающие антибиотики и химиопрепараты и к моменту выписки из стационара имеющие «остаточные явления», также требуют проведения реабилитационных мероприятий, препятствующих формированию дисбактериоза кишечника и хронической патологии желудочно-кишечного тракта (Чащина С.Е. с соавт., 1997; Запруднов A.M., Мазанкова Л.Ы., 2001).

Нами проведено сравнительное изучение эффективное!и ряда альтернативных препаратов этиотронной терапии.

Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) для энтерального введения - содержит высокий уровень антител к большинству возбудителей, а также Ig класса А, М и G. Принимая во внимания исследования В.Ф Учайкина с соавт. (1996) мы использовали более высокие дозы препарата: при среднетяже-лой форме ОКИ (13 чел) КИП назначался по 2 дозы 2 раза в сутки, а при тяжелой (7 чел) - по 2 дозы 3 раза в сутки за 30 мин до еды. При появлении стойкой положительной динамики доза препарата могла быть уменьшена. Курс лечения составлял 5-7 дней.

Биокотейль «НК» - оригинальный эубиотик нового поколения, приготовлен из активных экстрактов мяты, прополиса, петрушки, капусты, заквашенных живыми бактериями кишечной палочки М-17. В основе его действия лежит способность быстро нормализовывать микрофлору кишечника и повышать его неспецифические и специфические защитные механизмы. Препарат назначался перорально по 5 мл 3 раза в день за 30 мин до еды 20 больным ОКИ (14 чел. - среднетяжелой и 6 чел- тяжелой формой) в течение 7-8 дней.

Бифиформ - комбинированный пробиотик, обладающий высокой антагонистической и ферментативной активностью, назначался по 1 капсуле 4 раза в день 14 больным со среднетяжелой и по 2 капсулы 4 раза в день 6 больным с тяжелой формой ОКИ независимо от возраста в течение первых 2-3 дней. После получения клинического эффекта доза препарат уменьшалась до 1 капсулы 3 раза в день. Общая продолжительность лечения составляла 8-10 дней в зависимости от сроков нормализации стула.

«КИП-ферон-суппозитории» (КПФ) - комплексный препарат, включающий рекомбинантный альфа-2-интеферон и КИП, обусловливает мощное антимикробное и антивирусное действие, стимулирует механизмы местного и общего иммунитета, обеспечивая иммуномодулирующий эффект и нормализуя микрофлору кишечника (Феклисова Л.Н с соавт, 2002). Препарат был использован нами в лечении 19 детей ОКИ, протекавшими преимущественно в сочетании с ОРВИ, в средней разовой дозе 50 тыс. МЕ/кг массы тела в два приема с интервалом 12 часов. Курс лечения 7-10 дней.

При сравнительном изучении клинико-лабораторной эффективности альтернативных препаратов этиотропной терапии при кишечных инфекциях у детей нами выявлены существенные их преимущества по сравнению с антибио-тико- и химиотерапией (табл. 8).

Так, при использовании КИП, как единственного средства этиотропной терапии клиническая эффективность отмечена у 95,0% больных, включая и тяжелые формы ОКИ. Значительно быстрее, чем у больных группы контроля исчезали симптомы интоксикации и токсикоз, купировалась рвота, исчезали функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, происходила нормализация стула, наступила 100% бактериологическая санация. Если до лечения у 75,0% больных изменения в биоценозе кишечника соответствовали дисбактериозу ПМУ степени, то к моменту выписки из стационара у большинства детей имел место дисбактериоз 1-П степени.

Применение биококтейля «НК» сопровождалось также более быстрым исчезновением симптомов интоксикации, по сравнению с детьми контрольной группы, улучшением стула уже на 2-3 день и его нормализацией на 5-6 день с момента назначения препарата. Только у троих детей полной нормализации стула в эти сроки не произошло, что потребовало продолжения курса лечения биококтейлем «НК». Бактериологическая санация наступила у всех больных. К окончанию курса лечения препаратом изменения в биоценозе кишечника у 65,0% больных соответствовали дисбактериозу I степени, у 25,0% - II степени, тогда как до лечения, грубые нарушения микрофолоры (Ш-1У степени) имели место у 70,0% больных.

Клиническая эффективность ректальной формы «КИП-ферон-суппозитории» составила 94,7% (включая и тяжелые формы) на фоне ранних сроков исчезновения рвоты, интоксикации, нормализации стула (табл. 8). Несколько медленнее восстанавливались функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, но и они имели тенденцию к нормализации, по сравнению с больными контрольной группы. У всех детей была достигнута бактериологическая санация с элиминацией энтеробактерий. Удельный вес

больных с дисбактериозом кишечника II (73,7%) и III (21,1%) степени на фоне лечения препаратом достоверно снизился, при увеличении детей с дисбактериозом I степени (с 5,3% до 63,2%).

При использовании в комплексной терапии бифиформа в повышенных суточных дозировках, как единственного средства этиотропной терапии у 14 больных среднетяжелой формой ОКИ был получен отличный терапевтический эффект, уже на 2-3 день лечения исчезали симптомы инфекционного токсикоза, прекращалась рвота, сокращалась кратность стула (до 2-3 раз), улучшался его характер. Несколько позднее, на 3-4 день от начала лечения был получен эффект у 5 больных с тяжелой формой заболевания. И только у 1 ребенка с тяжелой формой ОКИ положительной динамики на фоне применения бифиформа не было отмечено, поскольку все клинические проявления болезни сохранялись более педели. У всех больных с бактериологически подтвержденными ОКИ по окончании полного курса бифиформом был получен санирующий эффект. Имела место отчетливая тенденция к нормализации количественного содержания всех основных представителей микрофлоры кишечника. К окончанию курса лечения у 25,0% больных не отмечено изменений со стороны микробиоценоза, а у 55,0% - они соответствовали дисбактериозу I степени.

Таким образом, учитывая тесную взаимосвязь микробиоценоза кишечника и иммунного ответа, заключающуюся с одной стороны в контролирующей функции иммунитета за нормальным составом микрофлоры, а с другой, в им-муномодулирующей функции нормофлоры, наши исследования показали высокую эффективность терапии с использованием иммунотропных препаратов. Сравнение результатов лечения КИПом, биококтейлем «ПК», кипфероном и бифиформом не выявило достоверной разницы в сроках исчезновения симптомов интоксикации, купирования рвоты, восстановления функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, а также длительности диарейного синдрома. Достоверные различия получены только при сравнении с группой контроля у детей, получающих антибиотики и химиопрепараты (табл. 8). Бактериологическая санация происходила у всех больных, получавших в качестве этиотропной терапии альтернативные препараты, в то время как при лечении традиционными антибиотиками она наступила только у 83,3% больных (Р<0,001).

Назначение этионагогенетических препаратов для лечения детей с ОКИ, одновременно с клинической эффективностью способствуют восстановлению показателей иммунного статуса и нарушенного микробиоценоза кишечника. При этом КИП, биококтейль «НК» и КПФ улучшали микробиоценоз кишечника, по всей вероятности, отсутствием угнетающего влияния этих препаратов па микрофлору, однако темпы се восстановления были более медленными, чем при применении бифиформа. У 20,0% больных после курса лечения КИПом и КПФ сохранялись явления дисбактериоза Ш-1У степени, что является показанием для дополнительного назначения пробиотиков в зависимости от состояния микробного пейзажа кишечника.

У детей, получающих антибиотики и химиопрепараты, изменения микробиоценоза кишечника прогрессируют в динамике заболевания вплоть до раз-

вития декомпенсированных форм дисбактериоза, что влечет за собой продолжающуюся дисфункцию, прогрессирование функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, угнетение иммунологической реактивности организма заболевшего ребенка. В связи с этим нами продолжено наблюдение в катамнезе 25 реконвалесцентов ОКИ в возрасте 1-7 лет, получавших в остром периоде болезни антибактериальную терапию. К моменту выписки из стационара они имели «остаточные явления» в виде снижения аппетита (84,0%), болей в животе (48,0%), метеоризма (40,0%), неустойчивого стула (72,0%), увеличения в размерах печени (40,0%, анемии (32,0%), снижения массы тела (40,0%). Изменение микробиоценоза кишечника у 72,0% детей соответствовали дисбактериозу П-Ш степени.

Всем больным после выписки из стационара был назначен 10-дневный курс лечения КПФ 50 тыс МЕ/кг массы тела 2 раза в сутки и бифиформа по 1 капсуле 2 раза в сутки. К окончанию курса лечения препаратами у 88,0% детей был получен клинический эффект в виде купирования болевого и диарейного синдрома, метеоризма, улучшения аппетита и эмоционального тонуса, сокращения размеров печени, нормализации характера и кратности стула. Микробиоценоз кишечника был полностью восстановлен у 60,0% детей, у 40,0% - его изменения соответствовали дисбактериозу I степени.

Таким образом, проведенное нами комплексное исследование позволило установить метаболические механизмы иммунологических нарушений при кишечных инфекциях у детей и разработать патогенетические методы иммуно-реабилитации, направленные на восстановление функционального и энзимати-ческого статуса иммунокомпетентных клеток крови, микробиоценоза кишечника.

Определены основные направления стратегии и тактики стартовой этио-патогенетической терапии на современном этапе. Оптимальным, при лечении среднетяжелых и тяжелых форм кишечных инфекций, особенно у детей с измененным преморбидным фоном, не зависимо от этиологии заболевания и возраста, следует считать использование иммунотропных и иммунобиологических препаратов (пероральных иммуноглобулинов, биококтейля «НК», кипферона, бифиформа), высокие дозировки которых оказывают хороший клинический и санирующий эффект, восстанавливают равновесие микробного пейзажа и тем самым способствуют повышению иммунологической реактивности.

Назначение антибиотиков и химиопрепаратов не укорачивает острый период болезни, замедляет санацию и способствует развитию декомпенсированных форм дисбактериоза кишечника, что можно рассматривать как один из ведущих факторов, обуславливающих процесс хронизации в кишечнике. Дис-бактериоз ухудшает процессы всасывания в тонком кишечнике и тем самым способствует полидефициту биологически активных веществ (белков, жиров, витаминов и микроэлементов), что в свою очередь негативно влияет на состояние гомеостаза и степень защитно-адаптационных возможностей организма. В периоде реконвалесценции у большей части больных не происходит восстановления функциональной и энзиматической активности иммунокомпетентных клеток крови. Все выше перечисленное является основанием для резкого огра-

ничения использования антибиотиков и химиопрепаратов при кишечных инфекциях, особенно у детей первых лет жизни с измененным преморбидньш фоном. В случае показаний для их назначения целесообразным является использование в комплексной терапии больных кишечными инфекциями метаболической коррекции янтарной кислотой и микробиологической коррекции бифидо-содержащими препаратами.

Больные ОКИ, имеющие в периоде реконвалесценции «остаточные явления» перенесенной инфекции, изменение микробиоценоза кишечника, нарушения функциональной активности лимфоцитов крови, нуждаются в назначении иммунотронных и иммунобиологических препаратов, коррегирующих эти нарушения. При этом, следует руководствоваться показаниями к их дифференцированному использованию с учетом индивидуальных особенностей организма заболевшего ребенка.

Выводы

1. За период наблюдений (1991-2001 г.г.) в крупном промышленном городе Красноярске отмечается стабильно высокая заболеваемость кишечными инфекциями с преимущественным поражением детей в возрасте от 0-7 лет. В этиологической структуре кишечных инфекций происходят постоянные сдвиги, вызванные изменениями удельного веса отдельных нозоформ и сменой серова-ров возбудителей внутри каждой из них, что определяет особенности клинической картины заболеваний на современном этапе. Отмечается увеличение удельного веса тяжелых форм, негладкого течения, рост затяжных и появление хронических форм кишечных инфекций. Факторами отрицательно влияющими на течение и исход заболеваний являются: неблагоприятно протекающий антеи интранатальный период, раннее искусственное вскармливание, перинатальные энцефалопатии, перенесенные инфекиионные и соматические заболевания. Нарушение колонизационной резистентности кишечника, развивающееся у подавляющего большинства больных с первых дней заболевания, определяется тяжестью патологического процесса и в свою очередь пролонгирует клинические проявления ОКИ. задерживает выздоровление и требует обязательной коррекции.

2. При кишечных инфекциях у детей независимо от возраста развивается иммунодефицитное состояние, преимущественно, по клеточному типу. При этом, наиболее выраженные нарушения функциональных возможностей иммунной системы отмечены у детей 1-3 лет, что и определяет наибольшую восприимчивость и тяжесть ОКИ у детей раннего возраста. Изменения функционального состояния гранулоцитов крови, выражаются нарушением генерации активных форм кислорода, снижением резервных возможностей данных клеточных популяций и зависят от степени выраженности клинических проявлений болезни. Установлена различная степень нарушений параметров иммунного статуса и функциональной активности гранулоцитов крови у больных двух возрастных групп.

3. С увеличением степени тяжести патологического процесса происходит утяжеление недостаточности как клеточно-гуморального, так и фагоцитарного звеньев иммунной системы. Значительно изменяются регуляторные взаи-

мосвязи между различными звеньями иммунной системы, определяемые как возрастом больных, так и степенью тяжести ОКИ. Наиболее выраженное нарушение иммунного статуса при отсутствии компенсаторных процессов выявляется у детей с остаточными явлениями перенесенной инфекции.

4. Независимым от возраста является снижение активности ключевых ферментов пентозофосфатного цикла и анаболизма липидов (Г6ФДГ и НАДФМДГ), а также повышение интенсивности оттока субстратов с цикла трикарбоновых кислот через НАДФГДГ. У больных 1-3 лет состояние метаболизма лимфоцитов характеризуется снижением активности НАДН-зависимых реакций ЛДГ и МДГ при активации ГЗФДГ. В лимфоцитах крови больных 4-7 лет выявляется повышение активности кислой фосфатазы, отражающей интенсивность катаболических процессов. Зависимость от степени тяжести заболевания характеризуется тем, что у больных 1-3 лет уже при легкой степени ОКИ выявляется изменение активности ферментов, характеризующих снижение интенсивности реакций гликолиза (НАДН-зависимые реакции ЛДГ и МДГ), а при тяжелой степени инфекции активность данных ферментов повышается, но не достигает уровня диапазона нормы. У детей 4-7 лет имеют место обратные нарушения. Изменения взаимосвязей уровней активности внутриклеточных ферментов в значительной степени обусловливают иммунореактивность лимфоцитов, при этом с увеличением тяжести заболевания нарушения во взаимосвязях ферментов повышаются.

5. Характер течения заболевания определяется особенностью метаболического статуса иммунокомпетентных клеток. Независимо от возраста в лимфоцитах крови у больных с негладким течением ОКИ снижена активность Г6ФДГ. У больных с гладким течением ОКИ активность данного фермента соответствует уровню контрольного диапазона. Изменение активности ряда ферментов (МДГ, СДГ, НАДИЦДГ) характеризует ингибирование метаболических процессов митохондриального компартмента и определяет неблагоприятный прогноз течения. При негладком течении ОКИ система регуляторных взаимосвязей активности внутриклеточных ферментов, влияющих на реактивность иммунокомпетентных клеток, нарушена более значительно, чем при гладком течении заболевания.

6. Состояние метаболического статуса лимфоцитов у больных ОКИ взаимообусловлено исходом заболевания. У детей 1-3 лет с полным клиническим выздоровлением метаболизм лимфоцитов характеризуется сохранением на уровне нормы активности ферментов, определяющих интенсивность аэробных процессов, и ингибированием ГЗФДГ и Г6ФДГ. У детей 1-3 лет с остаточными явлениями ОКИ уже на начальных этапах заболевания выявляется снижение активности ферментов, характеризующих интенсивность энергетических и пластических процессов. У больных 4-7 лет с полным клиническим выздоровлением установлено повышение активности ферментов, характеризующих уровень анаэробных процессов, и ингибирование ферментов, определяющих интенсивность аэробных реакций. У детей 4-7 лет с остаточными явлениями ОКИ в начальном периоде заболевания отсутствует метаболическая реакция со стороны иммунокомпетентных клеток.

7. Нарушение энзиматического статуса лимфоцитов и кислородного метаболизма гранулоцитов крови в остром периоде заболевания и сохранение этих изменений в периоде клинического выздоровления у больных ОКИ является критерием, определяющим необходимость проведения иммунореабилита-ции и назначения препаратов, коррегирующих выявленные сдвиги. Включение в комплексную терапию больных ОКИ янтарной кислоты и жидкого концентрата бифидобактерий значительно улучшает метаболические процессы в им-мунокомпетентных клетках. Повышается интенсивность реакций, характеризующих интенсивность аэробных процессов (НАДИЦДГ и МДГ). Уровень восстановления метаболизма в лимфоцитах крови у больных 4-7 лет выше, чем у детей младшего возраста.

8. Применение иммунобиологических препаратов при лечении больных среднетяжелыми и тяжелыми формами ОКИ, ускоряет сроки выздоровления, способствует восстановлению микробиоценоза кишечника, оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, что является основанием для их использования в качестве средств стартовой этиопатогенетической терапии и позволяет значительно ограничить применение антибиотиков.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую информативность НАД(Ф)-зависимых дегидроге-наз для характеристики функционального состояния иммунокомпетентных клеток считать целесообразным исследование энзиматического статуса лимфоцитов крови у детей больных ОКИ для диагностики степени нарушений иммуно-рсактивности при различных формах тяжести и течення заболевания и проведения иммунореабилитационпых мероприятий.

2. В соответствии с полученными результатами проведенных исследований показатели клеточного-гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы могут использоваться в качестве дополнительных критериев в диагностике различных форм тяжести кишечных инфекций у детей.

3. Уровни активности Г6ФДГ, МДГ, СДГ, НАДИЦДГ, определяющие степень нарушения метаболических процессов в иммунокомпетентных клетках крови, могут быть использованы для определения прогноза течения и исхода заболевания.

4. Целесообразно в качестве базисной иммунореабилитации у больных ОКИ с нарушениями иммунитета в младшей и старшей возрастной группе использовать комплекс янтарной кислоты с жидким концентратом бифидобактерий.

5. Нарушения иммунного гомеостаза, особенно у больных раннего возраста с измененным преморбидным фоном, являются основанием к использованию щадящих методов лечения с применением в качестве этиопатогенетической терапии иммунобиологических препаратов (КИП, биококтейль «НК», кипферон, бифиформ).

6. Разработанная стратегия и тактика стартовой этиопатогенетической терапии ОКИ у детей, включающая дифференцированный подход к назначению этиотропной терапии, восстановление функционального и энзиматического

статуса иммунокомпетентных клеток, микробиоценоза кишечника может использоваться для лечения больных на дому и в условиях стационара и позволит сократить клинические проявления болезни, уменьшить сроки пребывания больных в стационаре, улучшить исходы заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гульман, Л.А. Патогенетические аспекты лечения кишечных инфекций у детей первого года жизни / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А.Павлова II Вопросы терапии инфекционных болезней у детей : Респ. сб. науч. тр. -М., 1990. - С. 66-68.

2. Мартынова, Г.П. К вопросу о клебсиеллезе у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова // Молодые ученые практическому здравоохранению : Тез. докл. науч. конф. МЗ медицинской промышленности - Красноярск, 1994. - С.45-49.

3. Гульман, Л.А. Клинические особенности клебсиеллезной кишечной инфекции у детей раннего возраста / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А.Павлова // Детские инфекции : Сб. науч. тр. Вып. IV. - СПб, 1994. -С. 92-95.

4. Диагностика, лечение, профилактика кишечных инфекций у детей: Учеб,-метод.пособие / Л.А. Гульман, З.А. Павлова, Г.П. Мартынова и др,-Красноярск, ПИК «Офсет», 1994. - 65 с.

5. Гульман, Л.А. Клиника желудочно-кишечной формы клебсиеллеза у детей раннего возраста / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А. Павлова / Красноярск, гос. мед. академия. - Красноярск, 1995. - 6 с. - Деп. в ГЦНМБ РФ, № Д24386.

6. Гульман, Л.А. Об изменении клиники и течения стафилококковой кишечной инфекции у детей раннего возраста / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А. Павлова / Красноярск, гос. мед. академия. - Красноярск, 1995. -7 с. - Деп. в ГЦНМБ РФ, № 24385..

7. Гульман, Л.А. Клинические особенности шигеллезной инфекции у детей / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А. Павлова // Острые инфекционные болезни человека : Тез. докл. науч. конф. - Омск-Кемерово, 1995. -С. 105-106.

8. Мартынова, Г.П. Характеристика шигеллезной инфекции у детей I года жизни / Г.П. Мартынова, Л.А. Гульман, З.А. Павлова // Острые инфекционные болезни человека : Тез. докл. науч. конф. - Омск, 1996. -С.98-99.

9. Мартынова, Г.П. Клинико-эпидемиологические особенности шигеллеза у детей первого года жизни / Г.П. Мартынова // Сб. науч. тр., посвященный 35-летию ФУВ КрасГМА. - Красноярск, 1997. -С. 146-147.

Ю.Гульман, Л.А. Шигеллез у детей I года жизни / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А.Павлова // Актуальные вопросы современной педиатрии: Матер. Междунар. науч. конф. - Саратов, 1997. - С. 61.

П.Мартынова, Г.П. Особенности внутриболышчного сальмонеллеза /Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, М.Л. Меньшикова // Актуальные вопросы со-

временной педиатрии : Матер. Междунар. науч. конф. - Саратов, 1997. — С.67-68.

12.Мартынова, Г.П. Особенности некоторых инвазивных кишечных инфекций у детей / Г.П. Мартынова, Л.А. Гульман, З.А. Павлова Л Проблемы

гастроэнтерологии и целевых капельных инфекций у детей : Тез. юбил. Респ. науч.-прак. конф., посвященной 70-летию НИИДИ. - СПб., 1997. -С.20-21.

1 З.Мартынова, Г.П. Сальмонеллезная инфекция у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, М.Л. Меньшикова // Актуальные вопросы охраны здоровья и организации медицинской помощи населению : Сб. науч. тр. - Красноярск. 1997. С. 200-204.

М.Мартынова, Г.П. К вопросу о сальмонеллезной инфекции у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Л.В. Тутынина // Тез. докл. науч. конф. Института медицинских проблем Севера СО РАМП за 1996г. - Красноярск, 1997.-С. 71-72.

15.Мартынова, Г.П. Современные особенности кишечных инфекций у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Т.П. Колоскова // Юбилейный сборник научных трудов педиатрического факультета. - Красноярск, 1998. - С. 4548.

16.Мартынова, Г.П. Клинические особенности сальмонеллеза тифимуриум у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова // Иммунологические аспекты возрастной инфекционной патологии у детей : Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф,- СПб., 1998. - С. 35-38.

17.Мартынова, Г.П. Сравнительная характеристика сальмонеллеза тифимуриум / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Н.Л. Ратенко // Актуальные вопросы инфекционной патологии : Сб. науч. тр., посвященный 50-легию кафедры детских инфекций. - Томск, 1998. - С.38-39.

18.Гульман, Л.А. Клинические аспекты и терапевтическая тактика современной дизентерии у детей / Л.А. Гульман, Г.П. Мартынова, З.А. Павлова // Матер, юбил. науч.-практ. конф., посвященной 40-летию ГКБ №20: Тез. - Красноярск, 1998. - С. 56-58.

19.Мартынова, Г.П Нозокомиальный сальмонеллез / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, М.Л. Меньшикова // Матер, юбил. науч.-практ. конф., посвященной 40-летию ГКБ №20: Тез. - Красноярск, 1998. - С. 93-95.

20.Мартынова, Г.П. Применение бифидоконцентрата при лечении детей больных кишечными инфекциями / Г.П.Мартынова, З.А. Павлова, Л.В. Тутынина // Сб. науч. работ, посвященный 180-летию Красноярской городской больницы №1. - Красноярск, 1999. - С. 121-122.

21.Мартынова, Г.П. Тактика лечения шигеллеза у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Л.В. Тутынина // Сб. науч. работ, посвященный 180-летию Красноярской городской больницы №1. - Красноярск, 1999.-С. 123-124.

22.Мартынова, Г.П. Неотложная терапия тяжелых форм клебсиеллеза у детей раннего возраста / Г.П.Мартынова, З.А. Павлова З.А. // Неотложные состояния : Матер. VI Конгресса педиатров России. - М., 2000. -С. 182.

23.Мартынова, Г.П. Биококтейль «НК» в лечении кишечных инфекций у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Т.П. Колоскова // Детская гастроэнтерология Сибири : Сб. науч. работ им. Я.Д.Витебского. Вып IV. - Новосибирск, 2000. - С.33-37.

24.Мартынова, Г.П. Современные особенности шигеллеза у детей / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Т.А. Купреева // Актуальные проблемы современной клиники : Сб. науч.- иссл. работ, посвященный 25-летию кафедры внутренних болезней педиатрического факультета КрасГМА. - Красноярск, 2000.-С. 17-19.

25.Мартынова, Г.П. Клинико-иммунологическая характеристика шигеллеза у детей / Г.П. Мартынова, Я.А.Котова, Т.П. Колоскова // Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки : Сб. науч. тр. - Красноярск, 2000.- С. 119-123.

26.Мартынова, Г.П Клинико-эпидемиологическая характеристика вспышки ротавирусной инфекции у детей / Г.П.Мартынова, JI.B. Тутынина, Г.М. Дмитриева //Актуальные вопросы охраны здоровья населения : Сб. науч. тр., посвященный 5-летию Красноярского отделения Российской медицинской ассоциации. - Красноярск, 2000. - С. 321-324.

27. Мартынова, Г.П. Изменение показателей иммунного статуса и функциональной активности лейкоцитов крови у детей с ОКИ / Г.П. Мартынова / Красноярск, гос. мед.академия. - Красноярск, 2001. - 8 с. - Деп. в ГЦНМБ РФ, № Д26910.

28.Мартынова, Г.П Особенности клеточного и гуморального иммунитета при острых кишечных инфекциях у детей / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А. Котова II Медицинская иммунология.-2001.-Т.З, № 2.-С.227-228.

29.Савченко, A.A. Состояние клеточно-гуморального иммунитета и функциональной активности гранулоцитов крови у детей с острой кишечной инфекцией / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова // Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения : Матер. Всерос. конф. - Красноярск, 2001. - С.273-274.

30.Савченко, A.A. Информативность параметров иммунного статуса и функциональной активности гранулоцитов крови у детей с острой кишечной инфекцией / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова // Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения : Матер. Всерос. конф. - Красноярск, 2001. - С. 274-276.

31.Клинические особенности дизентерии в современных условиях / Г.П. Мартынова, JI.B. Тутынина, Д.М. Козик , Я.А. Котова // Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения : Матер. Всерос. конф. - Красноярск, 2001. - С. 276-277.

32.Котова, Я.А. Особенности информативности параметров иммунного статуса и функциональной активности лейкоцитов крови у детей с острыми

кишечными инфекциями / Я.А. Котова, Г.П. Мартынова, A.A. Савченко // Вестн. новых медицинских технологий. - 2001. - Т. VII, № 4. - С.41-45.

33.Мартынова, Г.П. Состояние иммунной системы и функциональной активности лейкоцитов крови у детей с острой кишечной инфекцией / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А. Котова // Север-человек: проблемы сохранения здоровья : Матер. Всерос. конф. с междунар. участием. - Красноярск, 2001.-С. 259-261.

34.Мартынова, Г.П. Функциональная активность клеток гранулоцитарно-макрофагальной системы при кишечных инфекциях у детей / Г.П. Мартынова // Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей: патогенез, терапия, профилактика: Матер. Всерос. науч,-практ. конф. - СПб., 2001. - С. 43.

35.Мартынова. Г.П. Особенности иммунореакивности при кишечных инфекциях у детей в зависимости от возраста / Г.П. Мартынова, Я.А. Котова, A.A. Савченко И Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки: Сб. науч. тр. Вып. II. - Красноярск, 2001.- С. 219-225.

36.Мартынова, Г.П. Новое средство при лечении кишечных инфекций у детей / Г.П. Мартынова, Т.А. Купреева, M.JI. Меньшикова, H..JI. Ратенко // Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи: Матер. V Межд. симп.- Красноярск, 2001. - С. 160-161.

37.Мартынова, Г.П. . Состояние иммунной системы и функциональной активности лейкоцитов крови при острых кишечных инфекциях у детей в возрасте 1-3 лет / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.Л. Котова // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. -2002. - № 1,- С.60-61.

38.Савченко, A.A. Особенности состояния иммунной системы и функциональная активность лейкоцитов крови при острых кишечных инфекциях у детей / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова // Сиб. мед. журн. -2002. -№1. - С. 28-33.

39.Мартынова, Г.П. Информативность параметров иммунного статуса и функциональной активности лейкоцитов крови у детей с острой кишечной инфекцией / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А. Котова // Матер. I Всерос. конференция по финансово-актуальной математике и смежным вопросам : Тез. - Красноярск, 2002. - С. 67.

40.Мартынова, Г.П. Особенности информативности параметров иммунного статуса и функциональной активности лейкоцитов крови у детей с острой кишечной инфекцией на модели классификатора / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А. Котова //1 Всерос. конференция но финансово-актуальной математике и смежным вопросам : Труды. - Красноярск, 2002. - Часть П. - С.193-198.

41.Мартынова, Г.П. Особенности иммунного статуса у детей 1-3 и 4-7 лет с разной степенью тяжести острой кишечной инфекции / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А. Котова // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири : Матер, итог, науч.-практ.конф. - Красноярск, 2002.-С. 119-121.

42.Савченко, A.A. Состояние иммунного статуса и активность метаболических ферментов лимфоцитов крови у детей с острой кишечной инфекцией / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: Матер, итог, науч,-практ.конф. - Красноярск, 2002. - С. 173-175.

43.Мартынова, Г.П. Современное состояние проблемы кишечных инфекций у детей / Г.П. Мартынова // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии: Матер, краевой науч.-практ. конф. - Красноярск, 2002. - С.133-139.

44.Мартынова, Г.П. Шигеллезы: этиопатогенетические механизмы развития, клиника, диагностика, лечение, диспансеризация, профилактика: Учеб. пособие / Г.П. Мартынова, З.А. Павлова, Я.А. Котова. - Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2002- 64 с.

45.Мартынова, Г.П. Особенности иммунного статуса и активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови в зависимости от степени тяжести острой кишечной инфекции у детей / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А. Котова // Медицинская иммунология.-2002.-Т.4, № 2.-С.244-245.

46.Мартынова, Г.П. Состояние преморбидного фона и особенности иммунного статуса при различных формах тяжести кишечной инфекции у детей / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Л.А. Гульман // Сиб. мед. журн. - 2003. - №5. - С. 52-58.

47.Мартынова, Г.П. Иммунометаболические нарушения при кишечных инфекциях у детей / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А.Котова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : Тез. Всерос.конф. -М„ 2002. - С.54.

48.Мартынова, Г.П. Состояние иммунитета и активность метаболических ферментов в лимфоцитах крови при кишечных инфекциях у детей / Г.П. Мартынова, A.A. Савченко, Я.А.Котова // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. I Конгресса педиатров-инфекционистов России. - М„ 2002. - С. 114-115.

49.Колоскова, Т.П. Изменение содержания биогенных моноаминов и активность некоторых ферментов лимфоцитов крови у детей, больных острыми кишечными инфекциями / Т.П. Колоскова, Г.П. Мартынова, В.В. Фе-фелова // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : Матер. I Конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С. 115.

50.Савченко, A.A. Особенности иммунного статуса и активность метаболических ферментов лимфоцитов крови у детей в зависимости от тяжести острой кишечной инфекции / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова // Журн. аллергол. и иммунол. - 2002. - T.III, № 3.- С. 398-405.

51.Савченко, A.A. Особенность уровней активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови у детей в зависимости от степени тяжести острой кишечной инфекции / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова// Сиб. мед. журн. - 2003. - №1. - С. 48-54.

52.Сальмонеллезы у детей: Учеб. пособ. / Г.П. Мартынова, J1.A. Гульман, З.А. Павлова, Т.П. Колоскова. - Красноярск: Изд.-во КрасГМА, 2003. - 71 с.

53. Савченко, A.A. Нейросетевой анализ особенностей иммунного статуса и

функциональной активности лейкоцитов крови у детей с различной степенью тяжести острой кишечной инфекции / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова // ФАМ 2003 : Матер. II Всерос. конф. - Красноярск, 2003. - С.109-110.

54.Савченко, A.A. Особенности информативности параметров иммунного статуса и функциональной активности лейкоцитов крови у детей в прогнозе характера течения острой кишечной инфекции / A.A. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Котова // ФАМ 2003 : Матер. II Всерос. конф. -Красноярск, 2003. - С. 110-111.

Список рационализаторских предложений по теме диссертации, защищенных удостоверениями в патентном отделе КрасГМА

1. Способ использования янтарной кислоты в комплексной терапии детей, больных кишечными инфекциями: Рац. предложение, № 2222 / Г.П. Мартынова, Я.А. Котова, A.A. Савченко. - Опубл. 30.01.03 г.

2. Способ использования биококтейля «НК» в качестве этиотропной терапии при лечении детей, больных кишечными инфекциями: Рац. предложение, №2223 / Г.П. Мартынова, Я.А. Котова, Т.П. Колоскова. -Опубл. 30.01.03 г.

3. Способ лечения жидким бифидоконцентратом детей, больных кишечными инфекциями: Рац. предложение, № 2224 / Г.П. Мартынова, Я.А. Котова, A.A. Савченко. - Опубл. 30.01.03 г.

4. Способ прогноза течения ОКИ по изменению метаболической активности лимфоцитов крови: Рац. предложение, № 2227 / Я.А.Котова, Г.П. Мартынова, A.A. Савченко. - Опубл. 21.02.03 г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЗФДГ - глицерол-3-фосфатдегидрогенеза

Г6ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГР - глутатионредуктаза

Гр(-) - грамотрицательные

КИП - комплексный иммуноглобулиновый препарат

КФЛ - кислая фосфатаза лимфоцитов

КФГ - кислая фосфатаза гранулоцитов

КИП - комплексный иммуноглобулиновый препарат

КПФ - кипферон-суппозитории

лдг - лактатдегидрогеназа

мдг - малатдегидрогеназа

НАДГДГ - НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДИЦДГ - НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДФГДГ - НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДФИЦДГ - НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДФМДГ - НАДФ-зависимая декарбоксилирующая малатдегидро-

геназа (малик-фермент)

ОКИ - острые кишечные инфекции

Обр. мдг - обратная малатдегидрогеназа

Обр. ЛДГ - обратная лактатдегидрогеназа

Обр. НАДГДГ - обратная НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа

Обр. НАДФГДГ - обратная НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ОКИ - острые кишечные инфекции

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

УПМ - условно-патогенные микробы

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

^ А, М, С - иммуноглобулины А, М, О

ХЛ - хемилюминесценция