Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологические характеристики традиционной и антицитокиновой терапии детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом

На правах рукописи

ПРЯНИЧНИКОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРАДИЦИОННОЙ И АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ

АРТРИТОМ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2013

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Захарова Людмила Игоревна - доктор медицинских наук, профессор государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры детских болезней

Струков Виллорий Иванович - доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой педиатрии и неонатологии

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «ёС/у> июня 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « Мъ^-ЫМ? 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета /¡А/^"

доктор медицинских наук, профессор г / МуГ^ Гасилина Е.С.

[Л

РОССИЙСКАЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 201 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — тяжелое, хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, со сложным аутоагрессивным патогенезом. ЮИА — одна из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических болезней у детей. ЮИА характеризуется преимущественно деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности. Заболевание приводит к резкому ограничению возможности передвижения и самообслуживания, физической, психической, социальной дезадаптации детей (Насонов Е.Л., Насонова В.А, 2010).

Лечение ЮИА остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем ревматологии. В терапии используют широкий спектр противоревматических препаратов. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия существенно улучшает клиническое состояние и качество жизни большинства больных ювенильным артритом, однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов по-прежнему остается маловероятной.

Важная роль цитокинов в патогенезе ЮИА привела к возможности использовать блокаторы цитокинов в лечении данного заболевания. Антицитокиновая терапия обеспечивает вполне удовлетворительные результаты и способна существенно улучшить прогноз даже при тех тяжелых формах ЮИА, при которых общепринятые терапевтические стратегии лечения часто не давали положительного результата.

Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранять необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их влияний на другие физиологические механизмы функционирования иммунной системы.

В педиатрической ревматологии, несмотря на ряд специфических проблем, включающих «off 1аЬе1»-статус ряда генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для детей, значение этих новых медикаментов постоянно возрастает. В первую очередь мы получили препараты, способные эффективно лечить системный вариант ЮИА — болезнь Стал л а — и полиартнкулярный вариант ЮИА тяжелого течения.

ГИБП произвели революцию в лечении ревматоидного артрита (РА). Важно отметить, что эти препараты статистически значимо улучшают функциональную активность больных и качество их жизни. Многими клиническими исследованиями подтверждено, что повышение качества жизни на фоне лечения биологическими агентами связано с увеличением физической активности, уменьшением утомляемости и усталости, повышением эмоционального фона и трудоспособности пациентов.

Внедрение ГИБП в клиническую практику позволяет не только купировать симптомы заболевания, но и сдерживать развитие эрозивного процесса в суставах, улучшать функциональный статус и качество жизни пациента, увеличивать продолжительность жизни до популяционного уровня.

Введение ГИБП в клиническую практику чрезвычайно продвинуло лечение ЮИА и осуществило смену парадигмы. Исследования цитокинового профиля, клеточного состава крови у больных ЮИА в процессе заболевания, могут способствовать разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса у пациентов при подборе наиболее адекватной терапии, что определяет продолжительность и качество их жизни (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А. 2008, 2010).

Данные литературы о проведении сравнительного анализа влияния традиционных базисных препаратов и биологических агентов на течение ЮИА, немногочисленны. Эти положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных с этими заболеваниями с использованием новых, наиболее эффективных методов лечения, в том числе моноклональных антител, а так же прогнозирования побочных эффектов при их применении и определения наиболее эффективных и безопасных препаратов в лечении различных форм ЮИА.

Цель исследования:

Провести сравнительный анализ влияния генно-инженерного биологического препарата тоцилизумаба и базисного препарата метотрексата на клинико-иммунологические и цитокиновые показатели у больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита и разработать рекомендации по наиболее эффективному и безопасному их использованию при лечении различных вариантов данного заболевания.

Задачи исследования:

1. Дать оценку клинико-иммунологическим параметрам гомеостаза у детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита.

2. Провести сравнительный анализ эффективности препаратов метотрексата и тоцилизумаба на течение заболевания и качество жизни детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита.

3. Дать оценку нежелательным осложнениям при лечении детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита метотрексатом и тоцилизумабом.

Научная новизна

Разработаны критерии целенаправленного включения ГИБП в лечение больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА в зависимости от иммунологического статуса.

При анализе клинико-иммунологических показателей при полиартикулярном и системном вариантах ЮИА представлены разработанные критерии эффективности проводимой терапии данных вариантов заболевания у детей. Анализ клинико-иммунологических показателей позволил оптимизировать проводимую терапию полиартикулярных и системных вариантов ЮИА а и прогнозировать нежелательные явления при проведении терапии данным больным.

Практическая значимость:

Анализ клинических и иммунологических показателей активности полиартикулярного и системного вариантов ЮИА позволяет дифференцировано назначать базисную терапию данным больным. Мониторинг с помощью клинико-иммунологических показателей состояния больных способствует раннему выявлению нежелательных явлений при проведении базисной терапии метотрексатом и тоцилизумабом больных ЮИА. Динамическое наблюдение за состоянием иммунологических показателей патологического процесса позволяет свести к минимуму осложнения при проведении базисной терапии полиартикулярного и системного вариантов ЮИА. Рефрактерность к терапии метотрексатом детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению им генно-инженерных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-иммунологические показатели являются основой прогрессирования полиартикулярного и системного вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей.

2. Тоцилизумаб при полиартикулярном и системном вариантах ювенильного идиопатического артрита у детей является наиболее эффективным и безопасным препаратом по сравнению с метотрексатом

3. Тоцилизумаб эффективен у больных при системном и полиартикулярном вариантах ювенильного артрита у детей независимо от длительности заболевания, тем не менее более раннее назначение дает более быстрый эффект, что дает основание к рекомендации назначения данного препарата на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1-3 месяцев лечения.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и рекомендации по диагностики и лечению полиартикулярного и системного вариантов ЮИА у больных внедрены в лечебно - диагностическую работу детского кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора

Проведен анализ клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить диагностические возможности, тактику лечения полиартикулярного и системного вариантов ювенильного идиопатического полиартрита.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 17 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ 4 работы.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревмагалога» (Самара 2010,2011, 2012); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские •пения» (Самара 2011); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород 2010,2011); на XVIII и XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011, 2012); на XIV, XV съездах педиатров России (Москва, 2011,2012).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и иллюстрирована 9 таблицами и 20 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, главы собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 273 наименований, из которых 21 отечественных и 252 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основу исследования составили наблюдения 95 пациентов возрасте от 7 до 17 лет, больных ЮИА. Контрольную группу составили 30 условно здоровых детей той же возрастной категории, обследованных с информированного согласия.

Исследования проводились на базе детского кардиоревматологического и кардиохирургического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С. М. Хохлунов). Иммунологические исследования выполнены на базе Института экспериментальной медицины и биотехнологий Самарского государственного медицинского университета (директор - д.м.н., профессор JI. Т. Волова).

В проведенный анализ были включены результаты лечения 9S человек (50 девочек и 45 мальчиков). Средняя длительность болезни до назначения тоцилиэумаба составляла 4 (2,2; 6) года. Диагноз полиартикулярного и системного вариантов ЮИА устанавливался на основании диагностических критериев ILAR (International League of Associations for Rheumatology).

У всех больных проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Контроль уровня гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ, концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови и клинического анализа мочи осуществлялся 1 раз в 2 нед. Измерение артериального давления проводилось ежедневно. Число припухших, болезненных суставов, суставов с нарушением функции, число системных проявлений заболевания, сывороточная концентрация С-реактивного белка (СРБ) определялись ежемесячно.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по критериям улучшения АКР — АКР30, АКР50, АКР70. Эти критерии включают следующие показатели: оценку пациентом (родителями) общего состояния здоровья, оценку врачом активности болезни с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), функциональную способность по опроснику CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire), число суставов с активным артритом, число суставов с нарушением функции (ограничением движений) и СОЭ.

Целевыми показателями эффективности проводимой терапии считались частота доспикения стадии неактивной болезни и лекарственной ремиссии заболевания. Неактивная фаза болезни устанавливалась в случае отсутствия активного синовита, системных проявлений заболевания, нормальных показателях СОЭ и сывороточной концентрации СРБ, а также при отсутствии активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ). Ремиссия устанавливалась в том случае, если болезнь находилась в неактивном состоянии на фоне проводимой терапии в течение 6 последовательных месяцев.

Помимо пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА, в исследование вошло 27 человека с системным вариантом ЮИА, но без системных проявлений в течение как минимум 1 года к моменту начала исследования. На момент начала терапии по клиническим признакам группы были сопоставимы друг с другом, длительность утренней скованности в среднем составляла 60 мин в обеих группах наблюдения. Лабораторные показатели активности до назначения тоцилизумаба были высокими также в обеих группах и не имели статистических различий.

Таким образом, на момент начала терапии у всех пациентов с ЮИА имел место активный артрит, высокие лабораторные показатели активности заболевания, прогрессирующая инвалида зация, и при этом группы были сопоставимы друг с другом по основным показателям.

На момент начала терапии у большинства детей суставной синдром носил полиартихулярный характер. Высокая клиническая активность болезни сопровождалась общей воспалительной реакцией. В клиническом анализе

крови у 85% больных наблюдались гипохромная анемия, у 65% — нейтрофильный лейкоцитоз, у 71% детей — тромбоцитоз. Медиана показателя СОЭ превышала нормальные значения в 3 раза, а сывороточной концентрации СРБ — в 9 раз.

Таким образом, на момент начала терапии у всех пациентов с ювенильным артритом был активный суставной синдром, высокие лабораторные показатели активности заболевания и нарастающая инвалидизация.

Клиническкая эффективность исследования оценивалась по следующим показателям: число суставов с признаками активного воспаления, число суставов с ограничением функции, СОЭ и сывороточная концентрация СРБ; общая оценка врачом активности болезни (с помощью 100-мм визуальной аналоговой шкалы — ВАШ), оценка пациентом или его родителем общего самочувствия (с помощью ВАШ); оценка функциональной способности с помощью опросника СНА(}. Эффект терапии оценивались через 6 месяцев и 1 года лечения. Основным критерием эффективности лечения считалось достижение как минимум 50% улучшения по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АСЯ-ресИ). Под 50% улучшением понималось улучшение не менее 3 из б выше представленных показателей >50% и при ухудшении > 30% не более 1 из 6 показателей. Оценивалось также 70% улучшение по указанным критериям и процент пациентов с ремиссией болезни. Эффект оценивался как отличный в случае достижения 70% улучшения, как хороший — 50% и как удовлетворительный — при достижении 30% улучшения.

Критериями клинической ремиссии являлись отсутствие суставов с активным артритом, нормальные значения СОЭ, отсутствие активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ) в течение 6 мес. Длительность терапии составила до 1 года.

Как показал анализ преморбидного фона у больных ЮИА, нам не удалось выявить явные признаки характерные для данного заболевания и они мало чем отличались от популяционных.

У 57 больных нам удалось установить триггеры заболевания. Из них у 31 детей это были острые и хронические инфекционные заболевания. У 12 человек развитие ЮИА было спровоцировано травматическим повреждением одного или нескольких суставов. У 14 детей заболевание было связано с переохлаждением. У остальных 38 детей фактор, предшествующий началу развития заболевания, не был установлен.

Таким образом, суставной синдром при полиартрите у обследованных детей характеризовался симметричностью поражения и приблизительно одинаковой частотой вовлечения в патологический процесс всех групп суставов.

У 20 больных (21%) ЮИА с умеренной степенью активности воспалительного процесса отмечалось некоторое ухудшение общего состояния, повышение температуры тела до 38-39°С в течение недели или недлительный субфебрилитет, который легко купировался проводимой терапией НПВП. Увеличение региональных лимфатических узлов отмечено у

8 детей. Суставной синдром у данной группы детей характеризовался достаточно ярким проявлением симптомов воспаления. Умеренная степень активности ЮИА сопровождалась наиболее выраженными изменениями биохимических показателей. У больных отмечался умеренный лейкоцитоз до 14,2x109/л, умеренное повышение СОЭ до 36 мм/ч, снижение уровня альбуминов до 41,3%, значительное повышение фибриногена (до 5,7 г/л) и серомукоида (до 36 ед.), также присутствовал положительный СРБ 22,8±2,1. У 25 больного (26,3%) с минимальной степенью активности ЮИА заболевание развивалось постепенно и характеризовалось отсутствием выраженных экссудативных изменений со стороны суставов. У 39 детей (41%) наблюдался артрит с постоянно рецидивирующим течением и присутствием в суставном синдроме ярко выраженных экссудативных изменений. При этом общее состояние всех детей с I степенью активности существенно не страдало. Лабораторные показатели изменялись незначительно. Функциональные изменения у 57 больных (60%) соответствовали 1 и 2 функциональным классам. У 24 детей (25,2%) функциональное состояние суставов и способность к самообслуживанию были сохранены. У 38 (40,0%) детей было выявлено нарушение функциональной способности суставов, соответствующее третьей степени. Рентгенологические изменения суставов при ЮИА характеризовались умеренно выраженным остеопорозом без разрушения кости и хряща и соответствовали 0-1 стадии - 65 детей (68,4%). У 27 больных (28,4%) отмечалась II рентгенологическая стадия, проявляющаяся эпифизарным остеопорозом и сужением суставной щели. III рентгенологическая стадия наблюдалась только у 3 человек (3,2%) и характеризовалась выраженным остеопорозом, сужением суставной щели и множественными узурами.

Со стороны других органов и систем патологии не было выявлено.

Комплексная терапия ЮИА основывалась на сочетании нестероидного противовоспалительного препарата и «базисного» препарата, оказывающего длительное патогенетическое действие.

Использовались следующие нестероидные противовоспалительные препараты: нимесулид в дозе 2-5 мг/кг/сутки в 2 приема, диклофенак натрия (ортофен) в дозе 2-3 мг/кг/супси на 3 приема.

Метотрексат был назначен 56 больным с полиартикулярным вариантом ЮИА из расчета 10 мг/м2 тела пациента. Показанием для назначения тоцилизумаба являлась неэффективность метотрексата в дозе 15-25 мг/м2 в неделю внутримышечно в течение 1-3 мес, а также других иммунодепрессантов (лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин), прогрессирование суставного синдрома, высокие лабораторные показатели активности болезни, нарастание функциональной недостаточности суставов, необходимость эффективного терапевтического воздействия для предотвращения инвалидизации пациентов.

Тоцилизумаб назначен 12 больным полиартикулярным вариантом ЮИА.

Тоцилизумаб - рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса

иммуноглобулинов Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (вИ^-бЯ и ш!Ь-6К). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение АиС и Ст;„ отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. С^* увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные АиС и Ст;п были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) АиС в равновесном состоянии - 35000±15500 ч х мкг/мл, Стш и С™ - 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для АиС и С^ низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Стш (2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для С^, АиС и Ст1„, соответственно.

Распределение.

После в/в введения выведение тоцилизумаба из системного кровотока имеет двухфазный характер. У пациентов с РА центральный V,) составляет 3.5 л, периферический - 2.91 л, а V,) в равновесном состоянии составляет 6.41 л.

Выведение.

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. 1\ц зависит от концентрации. В равновесном состоянии эффективный Т|/2 для толицизумаба при применении в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели уменьшался при снижении концентрации в интервалах между введением от 14 до 8 дней.

Показания: ревматоидный артрит, ювенильный артрит со средней или высокой степенью активности как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами.

Режим дозирования.

Препарат вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение как минимум 1 ч, 1 раз в 4 недели.

Тоцилизумаб разводят до 100 мл стерильным 0.9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Схема введения тоцилизумаба. Тоцилизумаб вводился внутривенно 1 раз в 2 или 4 недели в дозе 8-10 мг/кг массы тела на инфузию: все дети в течение 1-2 месяцев получали препарат 1 раз в 2 неделю, затем интервал увеличивали до 4 недель между введениями. Инфузии осуществлялись в течение 1 часа со скоростью 10 мл/час в течение первых 15 мин, затем скорость увеличивалась до 130 мл/час.

При анализе активности болезни по ВАШ при полиартикулярном варианте находившихся на лечении метотрексатом отмечалась слабая динамика снижения активности заболевания. При включении в лечение тоцилизумаба к 30 недели заболевания практически активности заболевания нами не было выявлено.

Болезненность суставов по визуальной аналоговой шкале при лечении метотрксатом больных полиартикулярным вариантом ЮИА оставалась высокой и снижалась в два раза по сравнению показателями до лечения. При терапии тоцилизумабом к 6 недели практически исчезла болезненность суставов.

Оценка самочувствия по визуальной аналоговой шкале при лечении метотрксатом больных полиартикулярным вариантом ЮИА оставалась очень высокой отмечалась лишь тенденция к улучшению на фоне лечения метотрексатом детей, больных полиартикулярной формой ЮИА. При лечении тоцилизумабом детей, больных полиартикулярной формой ЮИА, к 30 недели от начала проводимой самочувствие пациентов было хорошим.

Оценка экссудативных проявлений у детей, больных полиартикулярной формой ЮИА, показала что имелась тенденция к снижению экссудата в суставах, однако полного исчезновения не было выявлено у данных больных. При включении в терапию детей, больных полиартикулярной формой ЮИА, тоцилизумаба к шестой недели лечения суставов с экссудацией нами не было выявлено.

По критериям американской коллегии ревматологов (АС1130/АС1150/АСК70) оценивали клиническую эффективность проводимой терапии.

Клиническая эффективность метотрексата при лечении полиартикулярного варианта ЮИА у детей (56 человек) согласно критериям Американской коллегии ревматологов (АСЯ-ресИ)представлена на рис. 1.

АСР( 30 АСЯ 50 АСЯ 70

■ Метотрексат через 6 месяцев после начала терапии Ш Метотрексат через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 1. Клиническая эффективность метотрексята при лечении полиартикулярного варианта ювенильного ндиопатического артрита у

детей

При лечении детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА метотрексатом через 6 месяцев после начала терапии из 56 детей удовлетворительный результат был получен у 39,3 %иу51,8% - после года применения. Хороший эффект наблюдался у 21,4 % больных через 6 месяцев после начала терапии и у 25,0 % после года применения. Отличный результат отмечали 7,1% больных после 6 месяцев от начала приема и 5,4 % больных через 12 месяцев. Как видно из рисунка, эффективность препарата зависела от длительности проводимой терапии.

Изменение качества жизни больных с ЮИА в ходе лечения метотрексатом оценивалось как минимальное через первые 6 месяцев лечения (снижение на 37,4 %) и удовлетворительное через второе полугодие (снижение на 49, %). В целом за год качество жизни детей с ЮИА изменилось удовлетворительно на 49,3 % от выраженных нарушений жизнедеятельности (СНА(3= 2,03±0,34) до умеренных (СНА(}= 1,14±0,17).

Удовлетворительный эффект на фоне лечения тоцилизумабом через 6 месяцев от начала терапии отмечался у 14,28% больных, хороший эффект выявлен у 28,56 % детей, а отличное - у 57,12 % человек. Через 12 месяцев непрерывной терапии хороший результат возрос до 35,71 %, а отличный оставался на прежнем уровне и составил 57,14 %. Удовлетворительный результат сохранялся у 7,15 % детей (рис.2).

АС Я 30 АС Я 50 АСЙ 70

□ Тоцилиэумаб через 6 месяцев после начала терапии ■Тоцилизумаб через 12 месяцев после начала терапии

Рис.2. Клиническая эффективность тоцилизумаба при лечении детей, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического

артрита.

Изменение качества жизни больных с ЮИА в ходе лечения тоцилизумабом оценивалось как максимальное через первые 6 месяцев лечения (улучшение на 77,78 %) и максимальное через второе полугодие (улучшение на 77,00 %). В целом за год качество жизни детей с ЮИА изменилось максимально на 94,89 % от выраженных нарушений жизнедеятельности (СНАО=2,25±0,15) до минимальных (СНА(}= 1,11±0,01).

При анализе активности болезни по ВАШ больных при системном варианте ЮИА находившихся на лечении метотрексатом отмечалась слабая динамика снижения активности заболевания. При включении в лечение детей, больных системным вариантом ЮИА, тоцилизумаба к 30 недели заболевания практически активности заболевания нами не было выявлено.

Болезненность суставов по визуальной аналоговой шкале при лечении метотрексатом больных системным вариантом ЮИА оставалась высокой и снижалась в два раза по сравнению с показателями до лечения. В группе детей, больных системным вариантом ЮИА при терапии их тоцилизумабом к 6 недели лечения у пациентов практически исчезла болезненность суставов.

Оценка самочувствия по визуальной аналоговой шкале при лечении метотрексатом детей, больных системным вариантом ЮИА оставалась неудовлетворительной, отмечалась лишь тенденция к улучшению на фоне лечения метотрексатом пациентов. При лечении тоцилизумабом детей, больных системной формой ювенильного идиопатического артрита, значительное улучшение самочувствия отмечалось к 30 недели от начала проводимой.

Оценка экссудативных проявлений у детей, больных системной формой ЮИА, показала что имелась тенденция к снижению экссудата в суставах,

однако полного исчезновения не было выявлено у данных больных. При включении в терапию детей, больных системной формой ЮИА, тоцилизумаба к шестой недели лечения суставов с экссудацией нами не было выявлено.

По критериям американской коллегии ревматологов (АСЯ30/АСК50/АСЯ70) оценивали клиническую эффективность проводимой терапии.

При лечении детей, больных системным вариантом ЮИА метотрексатом через 6 месяцев после начала терапии из 16 детей удовлетворительный результат был получен у 40,4 % и у 39,3 % - после года применения. Хороший эффект наблюдался у 35,4 % больных через 6 месяцев после начала терапии и у 30,8 % после года применения. Отличный результат отмечали 6,8% больных после 6 месяцев от начала приема и 5,1 % больных через 12 месяцев. Эффективность препарата зависела от длительности проводимой терапии (рис.3).

и Метотрексат через 6 месяцев после начала терапии □ Метотрексат через 12 месяцев после начала терапии

Рис.3. Клиническая эффективность метотрексата при лечении системного варианта ювенильного идиопатического артрита у детей.

Изменение качества жизни больных с ЮИА в ходе лечения метотрексатом оценивалось как минимальное через первые 6 месяцев лечения (снижение на 37,4 %) и удовлетворительное через второе полугодие (снижение на 49, %). В целом за год качество жизни детей с ЮИА изменилось удовлетворительно на 49,3 % от выраженных нарушений жизнедеятельности (СНА(}= 2,03±0,34) до умеренных (СНА0= 1,14±0,17).

АС И 30 АС Я 50 АСИ 70

I

а> х и га с

45,00 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00

АСР? 30

АСИ 50

АСИ 70

□ Тоцилизумаб через 6 месяцев после начала терапии ■ Тоцилизумаб через 12 месяцев после начала терапии

Рис.4. Клиническая эффективность тоцилизумаба при лечении детей, больных системным вариантом ювенильного идиопатического артрита.

Удовлетворительный эффект на фоне лечения тоцилизумабом через 6 месяцев от начала терапии отмечался у 20,28% больных, хороший эффект выявлен у 38,18 % детей, а отличное - у 47,12 % человек. Через 12 месяцев непрерывной терапии хороший результат возрос до 40,71 % , а отличный оставался на прежнем уровне и составил 57,14 %. Удовлетворительный результат сохранялся у 21,15 % детей (рис.4).

Изменение качества жизни больных с ЮИА в ходе лечения тоцилизумабом оценивалось как максимальное через первые 6 месяцев лечения (улучшение на 77,78 %) и максимальное через второе полугодие (улучшение на 87,18 %). В целом за год качество жизни детей с ЮИА изменилось максимально на 94,89 % от выраженных нарушений жизнедеятельности (СНА()=2,25±0,15) до минимальных (СНА0= 1,11±0,01).

Проведенные исследования показали, что тоцилизумаб оказывает быстрое положительное влияние на показатели активности суставного синдрома, субъективной оценки общего самочувствия и активности болезни по визуальной аналоговой шкале, функциональной способности по опроснику СНА(}. У всех больных полиартикулярным вариантом ЮИА выраженный противовоспалительный эффект наблюдался после 1-й инфузии ГИБП независимо от длительности болезни. Число суставов с активным артритом у пациентов после 1 введения ГИБП сократилось на 36%, соответственно, после 3-й инфузии препарата (6 недель терапии) активный суставной синдром сохранялся лишь у 32% больных. Через 24 недель от начала лечения ГИБП суставы с активным артритом выявлялись лишь у 11 % детей с ЮИА. Динамика улучшения функциональной способности суставов при лечении больных метотрексатом и тоцилизумабом была различна. У детей получавших метотрексат значительное уменьшение числа суставов с нарушением функции наблюдалось с 14 недели терапии (р < 0,01), тогда как у пациентов на терапии ГИБП восстановление функции в суставах зафиксировано уже после 1-го введения (р < 0,001). Через 14 недель терапии

у половины больных, получавших тоцилизумаб, суставов с ограничением функции не было. У больных получавших базисную терапию метотрексатом функциональная способность восстановилась у 1/3 больных к 24 недели лечения. До начала терапии статистически значимого различия между детьми в группах больных ЮИА по числу суставов с нарушением функции не отмечалось. В группе больных получавших базисную терапию тоцилизумабом уже после 1-введения препарата уменьшилось число суставов с ограничением функции (р < 0,01). Однако у пациентов на базисной терапии метотрексатом восстановление движений в суставах происходило медленнее, чем у больных получавших базисную терапию ГИБП. К 14 недели введения метотрексата ограничение функции в суставах сохранялось у 68% больных. Различная скорость восстановления функциональной способности у пациентов с разной длительностью болезни привела к появлению через 6 недель терапии статистически значимого различия между группами по числу суставов с ограничением функции (р < 0,05). Через 48 недель терапии ГИБП ограничение движений в суставах определялось лишь у 3 пациентов, при лечении метотрексатом у половины детей.

Улучшение функциональной способности пораженных суставов также положительно сказывалось на состоянии здоровья (оценка по опроснику СНА<5). Следует отметить, что в условиях терапии ГИБП у больных наблюдалась более быстрая положительная динамика показателя СНА<3, чем у пациентов находившихся на базисной терапии метотрексатом. После 6-го введения препаратов медиана индекса СНАС? у всех детей при лечении ГИБП снижалась до 0, тогда как у пациентов находившихся на базисной терапии метотрексатом составила 0,6 балла (р < 0,05). До начала лечения ГИБП активность болезни, по субъективной оценке врача, была выше у всех детей с ранним артритом. У всех больных показатели субъективной оценки общего самочувствия по ВАШ были более 30 баллов. Через 1 неделю от начала лечения ГИБП у всех детей выявлена статистически значимая и клинически выраженная положительная динамика показателей субъективной оценки общего самочувствия пациентом или его родителем и активности болезни врачом по ВАШ (р < 0,001). Уже после 1-го введения ГИБП показатели активности болезни и общего самочувствия по ВАШ у пациентов улучшились (р = 0,7). За время последующего наблюдения различия между группами детей по субъективным оценкам активности болезни и общего самочувствия было значимыми. У больных ЮИА на базисной терапии метотрексатом субъективная оценка активности болезни и общее самочувствие слабо изменялись по сравнению до начала лечения.

Анализ иммунологических показателей у больных ЮИА до начала лечения выявил существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов СЭ4+, высокий уровень СО 16+, СБ95+, ^М. Уровень

интерлейкинов 1Ь-1р,1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10, ФНО-а значительно превышал показатели здоровых детей. Через 6 месяцев после лечения больных метотрексатом иммунологические показатели как клеточные, так и

гуморальные были достоверно ниже, чем до начало лечения, но значительно выше, чем у здоровых детей. Анализ данных показателей через год от начала лечения не выявил отчетливой положительной динамики изучаемых иммунологических параметров. При терапии больных ЮИА тоцилизумабом выявлена стабилизация клеточного иммунитета, иммуноглобулинов близкая к показателям здоровых детей к 6 месяцу лечении, противовоспалительные цитокины такие, как ИЛ-4, практически был также в пределах нормы к шестому месяцу лечения. ФНО-а к шестому месяцу лечения был почти в 2 раза ниже, чем у детей контрольной группы, аналогичные результаты зарегистрированы и через год от начала лечения. Что касается содержания ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови через 6 месяцев от начала лечения, то оно было достоверно ниже (р<0,001), чем у больных до начала лечения, аналогичные показатели выявлены и через год от начала лечения. При сравнении показателей цитокиновых показателей у больных ЮИА на фоне лечения ГИБП через 6 месяцев и 1 -го года лечения с показателями здоровых детей выявлены достоверно высокие величины (р<0,001). Таким образом, терапия тоцилизумабом показала лучший результат по сравнению с лечением только метотрексатом. Однако, несмотря на хорошие клинические результаты уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, а также ИЛ-10 в крови оставался на высоком уровне, что является одним из факторов нестабильности иммунологического статуса больных ЮИА и возможности обострения заболевания.

Нами проведено исследование эффективности базисных препаратов по динамике содержания интерлейкинов ИЛ-1 В, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а. в сыворотке крови у больных ЮИА. Сравнительная оценка уровня цитокинов в зависимости от базисной терапии представлена на рисунке 1.

и\

1!

II

с 1! 41

31 21 11

□ Метотре«свт Внорма □Тоцилиэумаб

Рис. 1. Цитокиновые показатели у больных полнартикулярным и системным вариантами ювенильного нднопатического артрита в зависимости от проводимой

базисной терапии.

Учитывая полученные данные можно сделать заключение, что более эффективным препаратом для лечения больных с полнартикулярным и системным вариантами ЮИА являются ГИБП, так как на фоне лечения

ИЛ-1

ИЛ-4

ИЛ-6

ФНО

ИЛ-1 о

тоцилизумабом отмечается положительные динамика интерлейкинов что существенно расширили возможности лечения пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА. Улучшение качества жизни у всех без исключения пациентов, обозначаемые как минимальные нарушения жизнедеятельности. Отчетливое улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии.

При анализе терапевтической а1стивности тоцилизумаба у больных полиартикулярной формой ЮИА, закончивших 12-месячный курс лечения, терапевтический эффект был отмечен у 97,3% пациентов. Аналогичные показатели нами получены при лечении тоцилизумабом системного варианта ЮИА. Клиническая ремиссия была зарегистрирована у 30% больных полиартикулярным вариантом ЮИА. Аналогичные показатели нами получены при лечении тоцилизумабом системного варианта ювенильного идиопатического артрита. Побочные явления, выявленные в ходе исследования клинической эффективности препаратов представлены в таблице 1.

При лечении больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА метотрексатом было выявлено наибольшее количество нежелательных явлений, больше, чем при терапии тоцилизумабом.

Таким образом, переносимость терапии тоцилизумабом больных системным и полиартикулярным вариантами ЮИА в целом была удовлетворительной. Признаки гепатотоксичности, наблюдавшиеся в нашем исследовании были довольно часто (у 19 больных получавших метотрексат и 3 пациентов, получавших тоцилизумаб). Повышение активности трансамин аз не сопровождалось клиническими проявлениями, не приводило к серьезным нарушениям функции печени и, в ряде случаев, уменьшалось или прекращалось в ходе продолжающегося применения ГИБП на фоне использования «гепатопротекторов».

В таблице 1. представлены нежелательные явления, выявленные в ходе наблюдения за больными полиартикулярным и системным вариантами ЮИА с распределением по лечению базисными препаратами.

Таблица 1

Нежелательные явления, выявляемые в ходе сравнительных клинических испытаний базисных препаратов

Побочные эффекты Тоцилизумаб Метотрексат

п = 23 п = 72

Гастралгии 17%

Диспепсические расстройства 25%

Эритематозные высыпания 3%

Лейкопения, агранулоцитоз 1%

Микрогематурия 8%

Головная боль 4%

Головокружения 6%

Аллопеция 4%

Повышение активности трансаминаз 13% 26%

Всего: 13% 94%

Резюмируя полученные данные, можно констатировать, что у детей при полиартикулярной и системной формах ЮИА, в терапии предпочтение отдается тоцилизумабу.

ВЫВОДЫ

1. Мониторинг цитокиновых показателей в качестве диагностических критериев при полиартикулярных и системных вариантах ювенильного идиопатического артрита является необходимым как для диагностических так и прогностических позиций. Уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р (57,6±4,2), ФНО-а (36,9±1,7), ИЛ-6 (1,6±0,7), а также противовосполительного цитокина ИЛ-10 (11,5±2,2) выше уровня контрольной фуппы больных детей в сыворотке крови является прогностически неблагоприятны.

2. Тоципизумаб при лечении больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита является препаратом выбора и жизненно необходимым и должен быть введен в стандарт лечения данных больных

3. Назначение тоцилизумаба в ранние сроки заболевания полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита более эффективен, чем назначение в более поздние сроки заболевания, что дало основание к рекомендации назначения данного препарата на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1-3 месяцев лечения.

4. Высокая частота гепатотоксичности при лечении детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического

артрита метотрексатом требует более тщательного мониторировая печеночных ферментов у больных в процессе их диспансерного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ клинических и иммунологических показателей активности полиартикулярного и системного вариантов ЮИА позволяет дифференцировано назначать базисную терапию данным больным. В качестве диагностических критериев полиартикулярного варианта ЮИА можно использовать снижение провоспапительных цитокинов ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-б, а также противовосполительного цитокина ИЛ-10 ниже уровня контрольной группы в сыворотке крови как для диагностики, так и для прогноза заболевания.

2. Мониторинг с помощью клинико-иммунологических показателей состояния больных способствует раннему выявлению нежелательных явлений при проведении базисной терапии метотрексатом и тоцилизумабом больных ювенильным идиопатическим артритом.

3. Динамическое наблюдение за состоянием иммунологических показателей патологического процесса позволяет свести к минимуму осложнения при проведении базисной терапии полиартикулярного и системного вариантов ЮИА. Рефрактерность к терапии метотрексатом детей, больных полиартикулярным и системным вариантами ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению им генно-инженерных препаратов.

4. При назначении ГИБП тоцилизумаба на ранних этапах заболевания полиартикулярным и системным вариантами ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание к рекомендации назначения данных препаратов на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1-3 месяцев лечения.

5. Высокая частота гепатотоксичности при лечении детей, больных полиартикулярным и системны вариантами ЮИА метотрексатом требует более тщательного мониторировая печеночных ферментов в процессе их диспансерного наблюдения.

Перечень сокращений

AHФ(ANA) - антинуклеарный фактор БТ - базисная терапия

БПВГТ - базисные противовоспалительные препараты

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ГК - глюкокортикостероидные гормоны

ИЛ(1Ь) - интерлейкин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

МБАРП - модифицирующие болезнь антиревматические препараты

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СОККД — Самарский областной клинический кардиологический диспансер ТК - титр комплемента

ФНО-а (ПЧР-а) - фактор некроза опухоли альфа

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧБС - число болезненных суставов

ЧПС - число припухших суставов

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

АСЯ - Американская коллегия ревматологов

СЭЗ+, СЕМ+ и др. - маркеры иммунокомпетентных клеток

ЕиЬАЯ - Европейская антиревматическая лига

НЬА - человеческие лейкоцитарные антигены

НАС2 - опросник качества жизни

- иммуноглобулины Ш - международные единицы

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Кельцев В.А.Интерлейкин-1Р (ИЛ-1Р) и его динамика в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). [Текст] /В.А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. //Сборник материалов XIV конгресса педиатров в России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 15-18 февраля 2010 г. С.363

2.Кельцев В.А. Минорная популяция лимфоцитов у детей при раннем артрите, их диагностическая и прогностическая значимость. [Текст] /В .А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. //Сборник материалов XIV конгресса педиатров в России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 15-18 февраля 2010 г. С.364.

3. Кельцев В.А.Интерлейкин-lß (ИЛ-Iß) и его динамика в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. //Сборник материалов XIV конгресса педиатров в России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 1518 февраля 2010 г. С.365.

4. Кельцев В.А.Эффективность нимесулида и диклофенака натрия при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков. [Текст] /В .А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. //Сборник материалов XIV конгресса педиатров в России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 15-18 февраля 2010 г. С.366.

5. Кельцев В.А.Эффективность циклоспоринаА и метотрексата по данным динамики интерлейкина-6 (ИЛ-6) при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. //Сборник материалов XIV конгресса педиатров в России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 15-18 февраля 2010 г. С.367.

6.Кельцев В.А. Опыт применения инфликсимаба при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.417.

7.Кельцев В.А. Особенности динамики интерлейкина-6 (ИЛ-6) в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.418.

8.Кельцев В.А. Найз - эффективность и безопасность при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Е.Н.Семенюкова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.424.

9. Кельцев В.А. Терапевтическая эффективность сандиммуна-неорала и метотрексата по данным динамики интерлейкина-6 (ИЛ-6) у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Н.В.Лагода Е.Н.Семенюкова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.454.

10. Сравнительный анализ эффективности базисных препаратов в терапии ювенильного идиопатического артрита у детей. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Н.В.Лагода Е.Н.Семенюкова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.450.

11.Кельцев В.А. Содержание интерлейкина-1В (ИЛ-IB) в крови в

зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювекильным идиопатическим артритом. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Н.В.Лагода Е.Н.Семенюкова. II XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.460.

12.Кельцев В.А Безопасность и эффективность нурофена при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Н.С.Пряничникова, Н.В.Лагода Е.Н.Семенюкова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство».Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.460.

13.Кельцев В.А. Предикторы раннего артрита у детей и подростков. /[Текст] В.А.Кельцев, Н.С.Пряничникова, Л.И.Гребенкина, С.А.Пыркова. // Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 14-17 февраля 2011 с. 390.

14.Кельцев В.А. Ранние артриты у детей и подростков — диагностика и перспективы лечения./ В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, С.А.Пыркова,

H.С.Пряничникова. // « Научно-практическая ревматология», 2010, 2, с.64-68.

15.Кельцев В.А. Безопасность и эффективность лечения детей, больных полиартикулярной формой иднопатического артрита инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по сравнению с терапией метотрексатом./ Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Пыркова С.А., Тепикина E.H., Пряничникова Н.С. // Казанский медицинский журнал, 2011, 92,4, 482489.

16.Горюнов С. А. Значение сывороточных интерлейкинов в прогнозировании исходов ювенильного иднопатического артрита у детей и подростков. /Горюнов С.А., Пряничникова Н.С.// Аспирантский вестник Поволжья. - Самара. - № 1-2. - 2012. - с. 135-140.

17.Кельцев В.А. Оценка эффективности и безопасности лечения детей, больных полиартикулярной формой ювенильного иднопатического артрита, инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по сравнению с терапией метотрексатом. /Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Пыркова С.А., Пряничникова Н.С., Горюнов С.А., Лагода Н.В7/ Вопросы современной педиатрии, 2012, том 11, №2, 82-89.

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА Пряничникова Н.С. Способ оценки эффективности лечения ювенильного иднопатического артрита у детей и подростков (рационализаторское предложение) ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России №374 от

I.10.2011г.

ПРЯНИЧШ1КОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРАДИЦИОННОЙ И АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

14.01.08 -Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.05.2013 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,4 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 794.

Отпечатано в типография ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56, 372-00-57.

i à - - 8 б 7 О

2012342313

2012342313