Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронических воспалительных заболеваний придатков матки, пути коррекции

На правах рукописи

□0305В23Э

КАГАНОВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИДАТКОВ МАТКИ, ПУТИ КОРРЕКЦИИ

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САМАРА 2007

003056239

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители: доктор медицинских наук

Шатунова Елена Петровна

доктор медицинских наук, профессор Жестков Александр Викторович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Целкович Людмила Савельевна

кандидат медицинских наук Миронова Ирина Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный

медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Зашита диссертации состоится 2007 года в_часов

на заседании диссертационного совета К 208.085.01 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» по адресу: 443079, г. Самара, пр.К.Маркса, 165Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, д. 171).

/9

Автореферат разослан »¿^/^и. 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета ^

доктор медицинских наук, профессор ^-И- Захарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема хронических воспалительных заболеваний женских половых органов сохраняет в настоящее время свою актуальность и выходит за рамки акушерства и гинекологии, имея не только медицинское, но и социальное значение в связи с возможной инвалидизацией больных. По данным литературы, больные с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов составляют 60-65% всех гинекологических заболеваний (Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М, 1996; Краснопольский В.И. с соавт., 1999, 2001; Шатунова Е.П., 2002; Buchweitz О. et al., 2000; Judlin P.G. et al., 2000). В структуре гинекологической заболеваемости ведущее место занимают хронические воспалительные заболевания женских половых органов, преимущественно придатков матки - их частота составляет 75,0-92,7% (Адамян JIB., 2000; Дорохова В.А. с соавт., 2000; Силантьева Е.С., 2000; Целкович JI.C., 2001; Макаров О.В с соавт., 2002).

За последние годы во всех странах мира отмечен рост воспалительных заболеваний придатков матки на 13% в общей популяции женщин репродуктивного периода и на 25% - у женщин с внутриматочными контрацептивами (Краснопольский В.И., Буянова С.Н., 2001; Шатунова Е.П., 2003).

Хроническое воспаление придатков матки характеризуется затяжным, часто рецидивирующим течением с последующим развитием хронических тазовых болей, спаечного процесса, бесплодия, а также формированием гнойных образований по типу пиосальпингса, пиовара, тубоовариальных абсцессов и др. (Занько СЛ. с соавт., 1998; Чеснокова Н.П., Михайлова A.B., 1999; Серов В.И., 2003).

Процесс хронизации воспаления придатков матки опосредован дисбалансом иммунной системы с нарушением ответа на внедрение патогенного агента (Айламазян Э.К., 1991; Попов A.A. и соавт., 2005). В последнее время появилось много работ о генетически детерминированных особенностях иммунного ответа при развитии воспалительного процесса (Ройг А. с соавт., 2000; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000).

В связи с этим требуется разработка новых методов диагностики, более информативных для индивидуального прогноза больных с воспалительными заболеваниями придатков матки и развития осложнений, а также поиск патогенетически обоснованных программ лечения хронического сальпингоофорита и коррекции иммунологических нарушений. Поэтому тема научного поиска, посвященная изучению изменений гуморальных факторов иммунитета при хроническом сальпингоофорите и оценке воздействия системной энзимотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки, имеет медицинское и социальное значение, представляет большой практический интерес.

Цель исследования - улучшение диагностики и оптимизация терапии хронических воспалительных заболеваний придатков матки на основе изучения клинических и микробиологических особенностей, выявления закономерностей изменений цитокинового статуса, распределения иммуногенетических маркеров.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска, приводящие к развитию хронического воспаления на основе изучения социально-бытовых, клинических и лабораторных методов исследования.

2. Определить микробный пейзаж цервикального канала и брюшной полости у больных с различными формами хронического сальпингоофорита в период обострения.

3. Изучить распределение НЬ А-антигенов I класса у больных с хроническим воспалением придатков матки.

4. С помощью определения иммунологических показателей (уровни фибронектина, ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости) у больных с обострением хронического сальпингоофорита выявить наиболее значимые показатели, характеризующие течение воспалительного процесса.

5. Разработать математическую модель прогнозирования характера течения

воспалительного процесса в придатках матки.

6. Оценить эффективность препарата «Вобэнзим» в комплексном лечении

пациенток с обострением хронического сальпингоофорита.

Научная новизна исследования

Дополнены представления об иммунопатогенезе хронических воспалительных заболеваний придатков матки.

Впервые проведена оценка состава НЬА-антигенов локусов А и В у пациенток с хроническим сальпингоофоритом. Определены корреляции между частотой встречаемости определенных НЬА-антигенов, уровнем провоспалительных цитокинов и тяжестью течения заболевания.

Разработана математическая модель прогнозирования развития серозных и гнойных воспалительных заболеваний придатков матки.

Практическая значимость

Разработанные критерии дифференциальной диагностики серозных и гнойных воспалительных заболеваний придатков матки позволили обосновать выбор тактики лечения и прогнозировать возможное развитие осложнений.

Изучение распределения НЬА-антигенов I класса у больных с хроническим сальпингоофоритом дает возможность сформировать группы риска по развитию хронических воспалительных заболеваний придатков матки, что в дальнейшем позволяет проводить эффективные превентивные мероприятия.

Показана целесообразность применения препарата «Вобэнзим» в комплексном лечении больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены в клиническую практику гинекологических отделений ММУ Самарская городская клиническая больница №1 им. Н.ИЛирогова, включены в учебный процесс на кафедрах акушерства и

гинекологии ИПО, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СамГМУ Росзлрава.

По результатам исследования оформлены два рационализаторских предложения № 523, 524 от 19.09.2006 г., приняты две заявки на патенты РФ на полезную модель: «устройство для введения лекарственных веществ в полость матки» (регистрационный номер 2007103859 от 2.02.2007 г.), «устройство для взятия проб из заднего свода влагалища и цервикального канала» (регистрационный номер 2007103860 от 2.02.2007 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития хронического гнойного воспаления придатков матки являются возраст старше 40 лет, использование внутриматочной контрацепции, сопутствующая экстрагенитальная и гинекологическая патология, хроническая урогенитальная инфекция в анамнезе и дисбиоз влагалища.

2. В основе патогенеза хронического воспаления придатков матки лежит дисбаланс цитокинов. Для хронического гнойного воспаления характерно снижение уровней ИЛ- 1а и ИЛ-8 в сыворотке крови и повышение их значений в перитонеальной жидкости, что свидетельствует о миграции клеток-продуцентов в очаг воспаления. Предлагаемая нами математическая модель дифференциальной диагностики характера воспалительного процесса обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

3. Существует положительная ассоциация между определенными НЬА-антигенами лейкоцитов периферической крови и развитием хронических воспалительных заболеваний придатков матки.

4. Введение в комплекс лечения обострения хронического сальпингоофорита препарата «Вобэнзим», является патогенетически обоснованным и способствует снижению ИЛ-1а в сыворотке крови.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии ИПО, №1, №2, фармакологии,

общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава и врачей акушерских и гинекологических отделений ММУ ГКБ №1 им.Н.И.Пирогова. Представлен стендовый доклад на международном форуме «Дни иммунологии и аллергологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006). Материалы диссертации доложены на VIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 145 отечественных и 95 зарубежных авторов. Работа изложена на 161 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 13 рисунками и фотографиями.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования.

Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии ИПО, клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава и в гинекологических отделениях №14 и №19 ММУ ГКБ №1 им. Н.ИЛирогова.

В ходе выполнения работы с 2002 по 2006 годы проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 140 женщин с различным течением хронических неспецифических воспалительных заболеваний придатков матки в возрасте от 15 до 50 лет. Весь клинический материал в зависимости от характера течения заболевания, результатов клинических и лабораторных методов исследования был разделен на две клинические группы.

Основную группу составили 100 пациенток с обострением хронического серозного воспаления придатков матки с неосложненным течением заболевания и благоприятным исходом. Обращает на себя внимание более

молодой возраст больных, небольшая длительность заболевания, более низкая частота сопутствующей экстрагенитальной и генитальной патологии. При гинекологическом обследовании отмечено отсутствие тубоовариальных образований. Все эти пациентки были пролечены консервативно.

К группе сравнения были отнесены 40 пациенток с хроническими гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки. В этой группе отмечалось увеличение среднего возраста больных и длительности хронического воспалительного процесса придатков матки. Женщины данной группы в качестве контрацептивного средства преимущественно использовали внутриматочный контрацептив. При гинекологическом исследовании преобладали анатомические изменения придатков матки по типу тубоовариальных абсцессов (70%), пиосальпингсов (30%). В комплекс терапевтических мероприятий у всех пациенток входило оперативное лечение с радикальным удалением гнойного очага, санацией и дренированием брюшной полости.

В контрольную группу вошли 125 здоровых женщин доноров в возрасте 24-40 лет, не имевших в анамнезе гинекологических заболеваний либо других хронических заболеваний, влияющих на состояние иммунного статуса. Из них у 25 человек проводилось определение цитокинов и фибронектина в сыворотке крови и перитонеальной жидкости для определения показателей нормы. Эти женщины поступали в гинекологическое отделение для хирургической стерилизации.

Обследование пациенток включало в себя: изучение анамнеза, общеклинические лабораторные методы исследования (общий анализ крови и мочи, биохимические тесты), бактериологические (исследование посевов из цервикального канала и брюшной полости на флору) и бактериоскопические (исследование мазков влагалищного содержимого, уретры, области ануса), инструментальные (УЗИ), иммунологические (иммуноферментный анализ, микролимфотоксический тест) и статистические (однофакгорный дисперсионный анализ, корреляционный анализ, метод Стьюдента-Фшнера, линейный дискриминантный анализ) методы исследования.

Ультразвуковое исследование осуществлялось в клиностазе конвексным датчиком с частотой 6,5 Мгц на аппарате БО>ЮАСЕ 4800 трансвагинальным и трансабдоминальным методами (п=140).

У 40 пациенток основной группы и 40 пациенток группы сравнения сразу при поступлении в стационар до начала антибактериальной терапии были взяты посевы для определения микрофлоры цервикального канала и брюшной полости, которые осуществляли на 5% кровяной агар, среду Сабуро.

Количественная оценка уровней ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-8, фибронектина в сыворотке крови и перитонеальной жидкости проводилась с помощью набора реагентов РгоСоп ИЛ-1а, РгоСоп ИЛ-4, РгоСоп ИЛ-8, РгоСоп фибронектин (ТОО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Забор перитонеальной жидкости осуществляли во время кольпоцентеза, либо интраоперационно в день поступления. В группе контроля перитонеальную жидкость собирали во время лапароскопической операции по поводу стерилизации.

Исследование распределения НЬА-антигенов I класса проводилось на базе Самарской областной станции переливания крови с использованием микролимфотоксического теста. Количественная оценка ассоциаций между НЬА-антигеном и заболеванием проводилась с помощью показателя относительного риска развития заболевания по формуле: М1=Й1(1-Ас)/0с(1-Й1), где

& - фракция носителей конкретного антигена среди реципиентов, & - фракция носителей того же антигена в конкретной здоровой группе, которые выражаются в десятичных дробях.

Ю1 больше 2 считается значимым. Чем больше величина ЯЯ, тем больше зависимость данного заболевания от наличия в фенотипе указанного антигена. Если 1Ш. меньше 1, это значит, что позитивной ассоциации не существует и данный антиген рассматривается как протекторный (Зарецкая Ю.М., 2002).

Кроме того, нами проведен проспективный открытый анализ результатов лечения 50 пациенток с обострением хронического серозного сальпингоофорита (из основной группы), которые разграничены на две сопоставимые группы по принципу «копи-пара». 1 группа (25 человек)

получала препарат системной энзимотерапии «Вобэнзим» по 5 драже 3 раза в день (суточная дозировка - 15 драже) в течение 3 недель в сочетании с антибактериальной, симптоматической терапией. Во 2-й группе (25 человек) проводилось то же лечение без применения «Вобэнзима».

Полиферментный препарат «Вобэнзим» (Mucos Pharma, Германия) имеет в своем составе: панкреатин 345 прот. Евр. Фарм.-Ед., папаин 90 F.I.P-Ед., бромеяаин 225 F.I.P-Ед., трипсин 360 F.I.P-Ед., химотрипсин 300 F.I.P-Ед., амилазу 50 F.I.P-Ед., липазу 34 F.I.P-Ед., рутозид 50 мг (Per. уд. П № 011530/01 - 1999 МЗ РФ). Всем пациенткам, в дополнение к общепринятым стандартам обследования, было выполнено определение уровня цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ИЛ-4) и фибронектина в сыворотке крови и перитонеальной жидкости на момент поступления и на 14-е сутки от начала лечения.

Оценка динамики субъективных ощущений и жалоб в процессе лечения проводилась по специально разработанным анкетам, которые заполняли сами больные. Эффективность лечения оценивалась на основе изменения клинической симптоматики, результатов лабораторных, инструментальных и иммунологических методов исследования. Через месяц пациентки 1-й группы проходили противорецидивное лечение: «Вобэнзим» 5 драже - 3 раза в день (суточная дозировка - 15 драже) 3 недели. В дальнейшем пациентки 1-й и 2-й групп находились под наблюдением в течение года. По частоте повторных обострений хронического сальпингоофорита оценивалась эффективность противорецидивного действия препарата «Вобэнзим».

Статистическая обработка полученных данных производилась в соответствии с технологиями современного компьютерного анализа с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office ХР Service Pack 2 и Statistica (StatSoft) версии 6.0, функционировавших в операционной среде Microsoft Windows ХР Professional. Для всех статистических методов различия считались значимыми при уровне значимости а = 0,05. Способ классификации пациентов с различивши формами аднекситов разработан с помощью линейного дискриминангного анализа в соответствии с методикой Фишера. Все обследованные были произвольно разделены на две группы: обучающую (для построения математической модели, п=20) и тестовую (для подтверждения

эффективности предлагаемой модели, п=21). Диагностическую и прогностическую ценность сравнивали на основе следующих показателей: чувствительность (Ч) и специфичность (С), прогностическая ценность положительного (ГТЦПР) и отрицательного (ГТЦОР) результатов (Котельников Г.П., Шпигель A.C., 2000). Оценку эффективности терапии с применением «Вобэнзима» проводили на основе следующих показателей: повышение относительной пользы (ПОП), повышение абсолютной пользы (ПАП), числа больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь благоприятного эффекта у одного больного (ЧБНЛ).

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст пациенток с обострением хронического серозного сальпингоофорита составил 26,78±0,78 лет, а при гнойных тубоовариальных образованиях - 39,60±1,33 лет (р<0,01). При гнойном воспалении половина больных была старше 40 лет (47,50±7,75%, р<0,001).

Полученные нами данные свидетельствуют о наличии связи определенных методов контрацепции и развитии воспалительных процессов придатков матки. Применение внутриматочного контрацептива является значимым фактором риска развития гнойных тубоовариальных образований (65,00±7,54%). В основной группе пациентки использовали преимущественно комбинированные оральные контрацептивы (39,00±4,88%), что связано с назначением данных препаратов во время предыдущих обострений. Частота сопутствующей экстрагенигальной патологии в основной группе составила 69,00±4,65%, а в группе сравнения она была на 13,5% выше. В группе сравнения обращает на себя внимание высокий процент ОРВИ (65,00±7,54%), гриппа (20,00±6,32%), хронического тонзиллита (30,00±7,24%), хронического пиелонефрита (22,50±6,60%), хронического бронхита и пневмоний (22,50±6,60%).

Анализ гинекологической патологии показал, что большинство пациенток обеих групп имели в анамнезе эпизоды хронического сальпингоофорита (при серозном воспалении - 65,00±4,77%, при гнойном воспалении - 85,00±5,72%, р<0,01), нарушения овариально-менструального цикла (31,00±4,62% и

35,00±7,54% соответственно) по типу олигоопсоменореи или полименореи. Часто у этих пациенток в анамнезе встречались другие заболевания половых органов воспалительного генеза: метроэндометрит (в основной группе 3,00±1,71% против 15,00±5,72% группы сравнения, р<0,01), бартолинит (2,00±1,40% и 5,00±3,45%, соответственно) и эндоцервикоз (11,00±3,14% и 37,50±7,75%, р<0,0001). Значимо отличался процент полостных операций в группе сравнения (40,00±7,84%) по сравнению с пациентками основной группы (21,00±4,09%, р<0,05). На каждую женщину основной группы приходилось по 1,42±0,21 беременностей (из 142 - 54 закончились родами, 65 - медицинским абортом, 23 - самопроизвольным абортом), а в группе сравнения 3,70±0,37 (из 148 - 55 закончились родами, 80 - медицинским абортом, 13 -самопроизвольными выкидышами).

Хроническая урогенитальная инфекция и дисбиоз влагалища в анамнезе выявлены у 52 (63,41±5,35%) пациенток основной группы (п=82), а в группе сравнения у 35 (87,50±5,29%, р<0,01). В обеих группах наиболее часто был диагностирован урогениталышй кандидоз (основная группа - 17,07±4,15% и группа сравнения - 30,00±7,24%), бактериальный вагиноз (17,07±4,15% и 15,00±5,64%, соответственно), хламидиоз (9,76±3,28% и 10,00±4,74%, соответственно), трихомониаз (4,88±2,38% и 10,00±4,74%), однако, различия статистически недостоверны. Гонорея была установлена только в группе сравнения в 5,00±3,45% случаев (р<0,05).

Поиск значимых факторов риска развития хронического салышнгоофорита у 140 больных проводили по 26 параметрам с учетом возраста, анализа гинекологической и экстрагенитальной патологии, социально-бытовых данных, метода контрацепции, фертильной функции, хронической урогенитальной инфекции. С помощью однофакгорного дисперсионного анализа Фишера нами выделены наиболее значимые анамнестические данные в развитии хронического гнойного сальпингоофорита по сравнению с серозным.

Наиболее значимыми данными анамнеза при хроническом гнойном сальпингоофорите были использование внутриматочного контрацептива, два и более сопутствующих экстрагенитальных заболевания, возраст пациенток старше 40 лет, большое число беременностей, в том числе родов и абортов,

хроническая урогенитальная инфекция, д неб мел влагалища и. как следствие, воспалительные заболевания половых органов в анамнезе (рис. I),

Забо^аания почек fla.ii)cr>iijc операции Хроничесний .'Ii■!

Анемия Метроэшижетрюг ХУГИ. днсоис^ ЕЧагалиша

ЭцДОЦСрЗИКОЭ лл';:)р_ и

Возраст старше 40 лет Экстрагечитальные заболевания

вмк

О 20 40 60 80 100

Критерий Фишера (F)

Рис. 1 Факторы риска развития хронического гнойного воспаления

придатков матки.

Результаты бахте рио ско п ич ее ко го исследования влагалищного мазка у пациенток обеих групп не имели достоверных различий. Выявление «ключевых клеток», преобладание эпителиальных клеток над лейкоцитами, отсутствие лактобадилл в поле зрения свидетельствовали о сопутствующем бактериальном вагинозе (в 13,00±4,16% случаев в основной группе и в i0,00±4,74% случаев - в группе сравнения). В остальных случаях преобладал воспалительный тип мазка; большое количество лейкоцитов и кокковая микрофлора (IV степень чистоты).

Нами проведен сравнительный анализ результатов бактериологического исследования флоры церв икал ьного канала и брюшной полости у больных с обострением хронического еальпингоофорита. Микрофлора в посевах из цсрвикального канала нами была выявлена у 22 человек (55,00±7,97%) основной группы и у 31 пациентки (77,50±6,69%) группы сравнения (р<0,05), у остальных больных роста микрофлоры не было. Преобладающими микроорганизмами в обеих группах были Staphylococcus spp. (в основной группе 15,00^5,65% и 22,5±6,60% в группе сравнения). В группе сравнения мы

наблюдали достоверно большее число микробных ассоциаций (22,5±6,60%, р<0,05), в основном сочетание стафилококка с грибами Candida, стрептококками, энтеробактериями.

У больных с обострением хронического серозного сальпингоофорита в перитонеальном экссудате отсутствовал рост микрофлоры в 87,50±5,23% наблюдений, в единичных случаях были выявлены Pseudomonas maltiphilia (5,00±3,45%), Streptococcus spp. (2,50±2,47%), Candida spp. (2,50±2,47%), Enterococcus spp. (2,50±2,47%). В группе сравнения у 55,00±7,97% пациенток была выявлена различная микрофлора (р<0,001). По-прежнему лидирующее место при гнойном сальпингоофорите занимал Staphylococcus spp. (15,00±5,64%, р<0,01), на втором месте - Е. coli, Streptococcus spp. и микробные ассоциации, частота которых составила по 10,00±4,74% (р<0,05). В группе сравнения нами выделены некоторые патогены, отсутствующие в основной группе - это Klebsiella pneumonia (5,00±3,45%), Cytrobacter spp. (2,50±2,47%), Burkholderia cepacia (2,50±2,47%).

В результате проведенных исследований мы выявили совпадение микрофлоры цервикального канала и брюшной полости только в 3,75±2,12% случаев. Результаты посевов цервикального канала не дают нам информации об этиологическом агенте, а лишь свидетельствуют в пользу сопутствующего дисбиоза влагалища у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

Известно, что цитокины являются универсальными регуляторами функционального состояния иммунокомпетентных клеток. В результате проведенных исследований были выявлены изменения уровня цитокинов как при серозном, так и при гнойном воспалении придатков матки (табл. 1).

У больных основной группы отмечено повышение концентрации ИЛ-1а и фибронектина в 6,2 и 7 раз соответственно, снижение уровней ИЛ-8 и ИЛ-4 в сыворотке крови в 3 и в 1,4 раза относительно группы контроля. В группе сравнения наблюдалось снижение всех вышеперечисленных показателей: ИЛ-1а - в 2,6 раза, ИЛ-8 - в 4,8 раза, ИЛ-4 - в 2 раза по сравнению с группой контроля. Значения фибронектина сыворотки крови оставались выше

контрольных значений в 3 раза, но снижались по сравнению с показателем при серозном воспалении.

Таблица 1

Показатели цитокинового статуса и уровня фибронектина в сыворотке крови у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки (М±т)

Показатель Основная группа, п=20 Группа сравнения, п=15 Контроль, п-20 Примечания

1 2 3

ИЛ- 1а, пг/мл 451,30±23,98 27,55±0,73 72,97±2,81 р<0,001

ИЛ-4, пг/мл 38,81±2,67 28,12±1,62 53,90±1,42 pl-3<0,01 р2-3<0,001 pl-2<0,05

ИЛ-8, пг/мл 38,39±2,27 24,83±2,27 121,34±5,58 р<0,001

Фибронектин, пг/мл 2401,00±172,92 938,53±124,82 344,05±7,82 р<0,001

Мы пришли к выводу, что фибронектин является положительным острофазовым показателем воспаления и его повышение играет благоприятную компенсаторную роль, тогда как степень снижения фибронектина служит индикатором тяжести заболевания. Минимальные его показатели выявлены нами только в случае осложненного гнойного воспаления (55-60 пг/мл).

Исследование перитонеальной жидкости более наглядно демонстрирует иммунопатологические механизмы, характерные для длительнотекущего воспалительного процесса (табл. 2).

Нами отмечено значительное повышение при гнойном воспалении уровней ИЛ-1а (в 8 раз), ИЛ-8 (в 50 раз по сравнению с показателями нормы), свидетельствующее о максимальном привлечении иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления. Вероятно, гиперпродукция фибронектина в очаге воспаления до 215 пг/мл является благоприятным фактором, а дальнейшее его повышение приводит к развитию выраженного спаечного процесса и вовлечению в очаг воспаления близлежащих органов, отмеченное при гнойных тубоовариальных образованиях.

Таблица 2

Показатели цитокинового статуса и уровня фибронектина в перитонеальной жидкости у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки (М±ш)

Показатель Основная группа, п=20 Группа сравнения, п=15 Кошроль, п=20 Примечание

1 2 3

ИЛ-1а, пг/мл 499,20±35,08 828,65± 131,80 100,13±3,41 pl-3<0,001 , pl-2<0,001 , р2-3<0,05

ИЛ-4, пг/мл 43,28±4,92 20,98±2,18 64,76±1,24 р<0,01

ИЛ-8, пг/мл 127,18±19,96 1334,43±74,70 26,24±2,46 р<0,001

Фибронектин, пг/мл 144,69±14,24 292,43±41,76 66,00±3,29 р<0,001

Выявлено достоверное снижение уровня ИЛ-4, особенно выраженное при гнойном воспалении. ИЛ-4 продуцируется преимущественно ТЬ2-лимфоцитами и является фактором роста для В-лимфоцитов, а также ограничивает область апоптоза. Мы предполагаем, что при хроническом воспалении придатков преобладает выработка ТЫ-лимфоцитов. Гиперпродукция хемоаттракггантов (ИЛ-1а и ИЛ-8) индуцирует миграцию полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления с последующей их массивной гибелью и формированием гнойного детрита.

В результате линейного дискриминантного анализа Фишера нами были выявлены наиболее значимые для патогенеза показатели: уровни ИЛ-8 в сыворотке крови (ИЛ-8к) и перитонеальной жидкости (ИЛ-8пж), на основании которых была создана математическая модель, позволяющая дифференцировать гнойное и серозное воспаление придатков матки. Математическая модель: ЭР1 = (0,17988 * ИЛ-8к + 0,01327 * ИЛ-8пж - 5,076)

ЭР2 = (0,2027 * ИЛ-8к + 0,1316 * ИЛ-8пж - 96,0699) БРЗ = (0,4882 * ИЛ-8к +0,0087 * ИЛ-8пж - 29,7289) при БР1>ВР2, ЭБЗ - серозное воспаление при БР2>ВР1, БРЗ - гнойное воспаление при ОРЗ>БР1, БР2 - нормальные соотношения

Полученные результаты исследования уровней ИЛ-8 сыворотки крови и перитонеальной жидкости поочередно подставляются в вышеприведенные уравнения, максимальное число позволяет отнести пациентку к той или иной группе. Для оценки качества созданных классифицирующих функций определялись суммарная статистическая значимость (Р=95,151; р<0,001), статистическая значимость входящих в состав функции факторов: ИЛ-8к (Р=35,196; р<0,001) и ИЛ-8пж (7=191,693; р<0,001). Для подтверждения эффективности предлагаемой нами модели, мы провели расчет показателей ее чувствительности (Ч), специфичности (С), положительной и отрицательной прогностической значимости (ПЦПР и ПЦОР), значения которых представлены в таблице 3.

Таблица 3

Прогностическая значимость математической модели

Группа Чувствительность, % Специфичность, % ПЦПР, % ПЦОР, %

Основная 88,08 87,05 88,08 87,05

Сравнения 73,64 91,92 73,64 91,92

Контроль 77,46 91,46 77,46 91,46

Таким образом, исследование содержания ИЛ-8 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости является достоверным критерием для дифференциальной диагностики серозного и гнойного воспаления в дополнение к общепринятым клиническим и инструментальным методам обследования.

При хроническом сальпингоофориге с высокой долей вероятности чаще, чем у здоровых доноров, встречаются следующие НЬА-антигены I класса (табл. 4). При гнойном воспалении чаще встречались НЬА-антигены АЗ (26,67%), А28 (20,00%), В40 (16,67%, р<0,01), В41 (6,67%).

Низкая частота встречаемости НЬА-антигенов А1, А24, В5, В35 при хронических воспалительных заболеваниях придатков матки позволяет нам отнести их к протекторным антигенам.

Таблица 4

Частота встречаемости HLA-антигенов у больных хроническим сальпингоофоритом (М±ш, %)

HLA-антиген Больные с ХВЗОМТ, (п=46) Здоровые доноры, (п=125) RR

AI 6,52±2,57** 19,20±2,49 0,29

A3 21,74±4,30** 10,00±1,90 2,5

А23 3,26±1,85* 0,40±0,39 8,39

А24 2,17±1,52* 8,00±1,71 0,25

А28 13,04±3,51** 4,40±1,30 3,26

А36 3,26±1,85* 0,40±0,39 8,39

В5 1,09±1,08** 9,60±1,86 0,10

В35 10,87±3,24* 18,80±2,47 0,41

В40 5,43±2,36* 1,20±0,68 4,23

В41 4,35±2,13* 0,80±0,56 5,16

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01

В практической медицине определение НЬА-антигенов показано в следующих случаях: при выборе метода контрацепции (перед введением внутриматочного контрацептива), у пациенток с острым сальпингоофоритом для определения риска возможной хронизации воспалительного процесса (удостоверение на рацпредложение №524 от 19.09.2006 г.).

В исследование по оценке эффективности применения «Вобэнзима» были включены больные в возрасте от 17 до 35 лет. Подбор больных проводился по принципу «копи-пара». В 1-й (с «Вобэнзимом») и 2-й (без «Вобэнзима») группах были больные с обострением хронического серозного сальпингоофорита, сопоставимые между собой по клиническому течению заболевания, структуре экстрагенитальной патологии и гинекологической патологии.

Купирование болевого синдрома у пациенток 1 группы наблюдалось на 3,76±0,28 сутки, в то время как во 2 группе лишь на б,68±0,74 сутки (р<0,05), диспепсических расстройств на 1,50±0,29 и 2,50±0Д9 сутки, соответственно (р<0,05). Нормализация температуры в 1 группе происходила на сутки раньше, чем во 2 группе (3,56±1,63 сутки, р<0,05). В лейкоформуле у пациенток, принимавших «Вобэнзим», отмечалась достоверно более выраженная динамика показателей: повышение уровня эозинофилов (4,0%), лимфоцитов

(31,7%) и моноцитов (11,4%), что являлось хорошим прогностическим признаком.

Показатели уровней цитокинов и фибронектина в сыворотке крови у пациенток 1-й группы на 14-е сутки приближались к значениям группы контроля, тогда как во 2-й группе содержание ИЛ- 1а и фибронектина было по-прежнему повышенным, а уровень противовоспалительного ИЛ-4 оставался сниженным на 22% по сравнению с контролем (табл. 5).

Таблица 5

Динамика уровней цитокинов после проведенной комплексной терапии

Показатель До лечения, п=30 После лечения, п=30

1 группа, п=15 2 группа, п=15

ИЛ-ld, пг/мл 430,6± 32,04 86,32± 3,68** 185,7 ±17,02

ИЛ-4, пг/мл 35,59± 1,94 61,78 ±3,51* 47,87 ±1,96

ИЛ-8, пг/мл 36,39 ±2,67 132,45± 13,64 78,44± 6,53

Фибронектин, пг/мл 2518 ±263,94 498,3± 49,07 656,4 ±143,98

Примечание: * - р<0,05; **- р<0,01 - отличия между 1 и 2 группами

Результат эффективности лечения оценивался по числу случаев клинического выздоровления (отсутствие жалоб, нормализация данных гинекологического осмотра и ультразвуковой картины, показателей периферической крови и уровней цитокинов). Эффективность профилактического лечения оценивалась через год по частоте повторных рецидивов и развитию осложнений (табл. 6).

Установлено, что эффективность комплексного лечения с применением препарата «Вобэнзим» пациенток с обострением хронического сальпингоофорита на 24% выше, чем во 2 группе (р<0,05). Результативность профилактики рецидивов оказалась на 28% выше, чем во 2-й группе (р<0,05).

Поэтому больным с хроническим серозным сальпингоофоритом показано включение в комплекс лечебных и противорецидивных мероприятий препарата «Вобэнзим» в дозировках согласно инструкции по применению препарата.

Таблица 6

Прогностическая значимость лечебного и профилактического эффекта Вобэнзима

Показатель Лечебный эффект Профилактический эффект

ЧИЛ (частота исходов в 1 группе) 92,00±5,54% 88,00±6,63%

ЧИЛ (частота исходов во 2 группе) 68,00±9,52% 60,00±10,00%

ПОП (повышение относительной пользы) 35,29% 46,67%

ПАП (повышение абсолютной пользы) с 95% ДИ 24,00±21,56% 28,00±23,52%

ЧБНЛ (число больных, которых необходимо пролечить, чтобы достичь эффекта у одного больного) 4,0 3,6

Таким образом, проведенные нами исследования позволили выявить закономерности изменения показателей концентрации цитокинов и фибронектина при различных формах хронических воспалительных заболеваний придатков матки. Нами были определены наиболее часто встречаемые НЬА-антигены I класса у данного контингента пациенток, что позволяет говорить о генетически детерминированных особенностях формирования иммунного ответа, приводящих к хроническому течению воспаления. Включение препарата «Вобэнзим» в комплексную терапию хронических неспецифических воспалительных заболеваний придатков матки дает возможность улучшить результаты лечения и снизить частоту рецидивов.

ВЫВОДЫ

1. Основньми факторами риска развития хронического гнойного сальпингоофорита являются использование внутриматочного контрацептива (65%), возраст старше 40 лет (48%), сопутствующая экстрагенитальная (85%), гинекологическая патология (88%), дисбиоз влагалища (45%) и хроническая урогенитальная инфекция в анамнезе (43%).

2. При обострении хронического сальпингоофорита микрофлора цервикального канала в 96% наблюдений не соответствует составу микрофлоры брюшной полости. При гнойном воспалении придатков матки частота выявления

микроорганизмов в цервикальном канале на 22%, а в брюшной полости на 43% выше, чем при серозном характере воспаления.

3. Наличие в фенотипе женщины HLA-антигенов АЗ, А28, В40, В41 служит фактором риска развития хронических воспалительных заболеваний придатков матки. HLA-антигены Al, В5 достоверно реже встречаются при хронических воспалительных заболеваниях придатков матки и являются протекторными.

4. Выявлены наиболее диагностически значимые показатели хронического сальпингоофорита: снижение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови ниже 56 пг/мл и повышение содержания ИЛ-8 в перитонеальной жидкости выше 48 пг/мл. Прогностически неблагоприятными признаками при хроническом гнойном воспалении, являются повышение в перитонеальной жидкости уровня фибронектина (выше 215 пг/мл), ИЛ-1а (более 720 пг/мл), ИЛ-8 (более 508 пг/мл) и снижение концентрации ИЛ-4 (менее 20 пг/мл).

5. Чувствительность разработанной математической модели прогнозирования характера воспалительного процесса в придатках матки с использованием показателей цитокинов составляет 88%, специфичность - 87%.

6. Включение в комплексное лечение обострения хронического серозного сальпингоофорита препарата «Вобэнзим» позволяет в 92% случаев добиться клинического выздоровления (в 1,4 раза чаще, чем при применении традиционной терапии), на 28% снизить частоту рецидивов, уменьшить уровень провоспалительных (ИЛ-1а) цитокинов в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить определение уровней медиаторов иммунной системы, ответственных за тканевое повреждение (провоспалительных ИЛ-1а, ИЛ-8), для оценки тяжести течения хронического сальпингоофорита и развития осложнений.

2. С целью прогнозирования типа воспалительного ответа (серозное или гнойное) целесообразно использование разработанной математической модели, основанной на определении уровня ИЛ-8 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости.

3. Определение НЬА-антигенов I класса у пациенток с острым сальпингоофоритом предлагается для выявления возможной хронизации воспалительного процесса, а также при выборе метода контрацепции у здоровых женщин, в частности перед введением внутриматочного контрацептива.

4. В схему лечения больных с воспалительными заболеваниями придатков матки наряду с антибактериальной, симптоматической терапией рекомендовано включение препарата «Вобэнзим» в период обострения по 5 драже 3 раза в сутки в течение 3 недель. Для профилактики рецидивов показано назначение по 5 драже 3 раза в день в течение 3 недель (1 раз в б месяцев) в соответствии с инструкцией по применению препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мунина М.А. (Каганова М.А.) Диагностическое значение хемилюминисценции лейкоцитов у больных с воспалением придатков матки / Шатунова Е.П., Лимарева Л.В., Мунина М.А. / VII межрегиональный съезд акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов, врачей общей практики и специалистов центров семья «Комплексное решение медико-социальных проблем семьи - основа здоровья общества». - Самара, 2001. - С. 198-199.

2. Каганова М.А. Факторы риска, приводящие к обострению хронического сальпингоофорита // Аспирантский вестник Поволжья. - 2005. - №1. - С. 49.

3. Каганова М.А. Диагностические критерии тяжести воспалительного процесса в придатках матки / Шатунова Е.П., Линева О.И., Каганова М.А. /«Мать и дитя»: материалы 7 Всерос. форума. - Москва, 2005. - С. 683-684.

4. Каганова М.А. Показатели цитокинового обмена как один из критериев тяжести воспалительных заболеваний придатков матки / Шатунова Е.П., Линева О.И., Каганова М.А. / Ургенгная и реконструктивно-восстановительная хирургия (выпуск второй): Сборник научных трудов, посвященный 130-летию ММУ «ПСБ №1 им. Н.И.Пирогова». - Самара, 2005.-С. 209-211.

5. Каганова М.А. Патологоиммунологические аспекты развития хронического сальпингоофорита и пути их коррекции / Линева О.И., Шатунова Е.П.,

Каганова М.А. // Русский медицинский журнал. - Москва, 2006. - Т. 14, № 18.-С. 1301-1303.

6. Каганова М.А. Распределение генов гистосовместимости у больных хроническим сальпингоофоритом / Каганова М.А., Жестков A.B. // Медицинская иммунология. - Санкт-Петербург, 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 310311.

7. Каганова М.А. Диагностические критерии хронизации острого воспаления придатков матки / Каганова М.А., Шатунова Е.П., Лимарева Л.В. // «Мать и дитя»: материалы 8-го Всерос. форума. - Москва, 2006. - С. 399.

8. Каганова М.А. Патологоиммунологические критерии диагностики хронического сальпингоофорита / Шатунова Е.П., Каганова М.А. / Тезисы докладов международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - Москва, 2006. - С. 216.

9. Каганова М.А. Современные особенности пациенток с тубоовариальными воспалительными образованиями, опыт хирургического лечения / Шатунова Е.П., Шляпников М.Е., Меркулова В.И., Каганова М.А. / Тезисы докладов международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - Москва, 2006. — С. 217.

10. Каганова М.А. Особенности распределения генов гистосовместимости HLA 1 класса и цитокинового статуса при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза / Жестков A.B., Каганова М.А., Шатунова Е.П. // Вестник Самарского государственного университета. - Самара. -2006. - № 6/2 (46). - С. 86-94.

Патенты и рационализаторские предложения

1. Жестков A.B., Шатунова Е.П., Каганова М.А. Определение содержания интерлейкина 1а в сыворотке крови и перитонеальной жидкости в качестве диагностического критерия тяжести воспалительных заболеваний придатков матки. Удостоверение на рационализаторское предложение № 523 от 19.09.2006 г.

2. Жестков A.B., Шатунова Е.П., Каганова М.А. Определение HLA-антигенов I класса в качестве прогностического критерия хронизации и тяжести

воспалительного процесса придатков матки. Удостоверение на рационализаторское предложение № 524 от 19.09.2006г.

3. Щатунова Е.П., Каганова М.А. Устройство для взятия проб из заднего свода влагалища и цервикального канала. Патент на полезную модель (принят к рассмотрению 31.01.2007г. № 2007103860)

4. Каганова М.А. Устройство для введения лекарственных веществ в полость матки. Патент на полезную модель (принят к рассмотрению 31.01.2007 г. №2007103859).

Подписано в печать 16.03.2007. Тираж 100 экз. Заказ № 162. Бумага ксероксная. Печать оперативная. Объем-1,5 усл. п. л. Формат 60 х 84/16

Отпечатано в типографии ООО «Инсома-пресс» г.Самара, ул. Сов. Армии, 217

Актуальность темы

Проблема хронических воспалительных заболеваний женских половых органов сохраняет в настоящее время свою значительную актуальность и выходит за рамки акушерства и гинекологии, имея не только медицинское, но и социальное значение в связи с возможной инвалидизацией больных. Согласно данным литературы, больные с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов составляют 60-65% всех гинекологических заболеваний (Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М, 1996; Краснопольский В.И. с соавт., 1999, 2001; Шатунова Е.П., 2002; Buchweitz О. et al., 2000; Judlin P.G. et al., 2000). В структуре гинекологической заболеваемости ведущее место занимают хронические воспалительные заболевания женских половых органов, преимущественно придатков матки - их частота составляет 75,0-92,7% • (Адамян JI.В., 2000; Дорохова В.А. с соавт., 2000; Силантьева Е.С., 2000; Целкович Л.С., 2001; Макаров О.В с соавт., 2002).

За последние годы во всех странах мира отмечен рост воспалительных заболеваний придатков матки на 13% в общей популяции женщин репродуктивного периода и на 25% у женщин с внутриматочными контрацептивами (Краснопольский В.И., Буянова С.Н., 2001; Шатунова Е.П., 2003).

Хроническое воспаление придатков матки характеризуется затяжным, часто рецидивирующим течением, с последующим развитием хронических тазовых болей, спаечного процесса, бесплодия, а также формированием гнойных образований по типу пиосальпингса, пиовара, тубоовариальных абсцессов и др. (Занько С.Н. с соавт., 1998; Чеснокова Н.П., Михайлова A.B., 1999; Серов В.И., 2003).

Процесс хронизации воспаления придатков матки опосредован дисбалансом иммунной системы с нарушением адекватного ответа на внедрение патогенного агента (Айламазян Э.К., 1991; Попов A.A. и соавт., 2005). В последнее время появилось много работ о генетически детерминированных особенностях иммунного ответа при развитии воспалительного процесса (Ройт А. с соавт., 2000; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Жестков A.B., 2002).

В связи с этим требуется разработка новых методов диагностики, более информативных для индивидуального прогноза больных с воспалительными заболеваниями придатков матки и развития осложнений, а также; поиск патогенетически обоснованных программ лечения хронического сальпингоофорита и коррекции иммунологических нарушений. Поэтому тема научного поиска, посвященная изучению изменений гуморальных факторов иммунитета и цитокинового статуса при хроническом сальпингоофорите, оценке воздействия системной энзимотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки, имеет медицинское и социальное значение и представляет научный и практический интерес.

Цель исследования - улучшение диагностики и оптимизация терапии хронических воспалительных заболеваний придатков матки на основе изучения клинических и микробиологических особенностей, выявления закономерностей изменений цитокинового статуса, распределения иммуногенетических маркеров.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска, приводящие к развитию хронического воспаления на основе изучения данных анамнеза, социально-бытовых факторов, результатов клинических и лабораторных методов исследования.

2. Определить микробный пейзаж цервикального канала и брюшной полости у больных с различными формами хронического сальпингоофорита в период обострения.

3. Изучить распределение HLA-антигенов I класса у больных с хроническим воспалением придатков матки.

4. С помощью определения иммунологических показателей (уровни фибронектин, ИЛ- 1а, ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости) у больных с обострением хронического сальпингоофорита выявить наиболее значимые показатели, характеризующие течение воспалительного процесса.

5. Разработать математическую модель прогнозирования характера течения воспалительного процесса в придатках матки.

6. Оценить эффективность комплекса для системной энзимотерапии при лечении пациенток с обострением хронического сальпингоофорита.

Научная новизна исследования

Впервые определены соотношения уровня цитокинов и фибронектина в сыворотке крови и перитонеальной жидкости при обострении хронического сальпингоофорита.

С позиций доказательной медицины уточнены аспекты иммунопатогенеза хронических воспалительных заболеваний придатков матки.

Впервые проведена оценка состава НЬА-антигенов локусов А и В у пациенток с хроническим сальпингоофоритом. Определены корреляции между частотой встречаемости определенных НЬА-антигенов, уровнем провоспалительных цитокинов и тяжестью,течения заболевания.

Разработана математическая модель для дифференциальной диагностики серозных и гнойных воспалительных заболеваний придатков матки.

Практическая значимость

Разработанные критерии дифференциальной диагностики серозных и гнойных воспалительных заболеваний придатков матки позволили обосновать выбор тактики лечения и прогнозировать возможное развитие осложнений.

Изучение распределения НЬА-антигенов I класса у больных с хроническим сальпингоофоритом дает возможность сформировать группы риска по развитию хронических воспалительных заболеваний придатков матки, что в дальнейшем позволяет проводить эффективные превентивные мероприятия.

Показана целесообразность применения комплекса для системной энзимотерапии при лечении больных хроническими > воспалительными» заболеваниями »придатков матки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Факторами риска развития, хронического гнойного* воспаления придатков матки, являются возраст старше 40 лет, использование, внутриматочной контрацепцищ сопутствующая экстрагенитальная и: гинекологическая; патология^ хроническая урогенитальная инфекция* в анамнезе и дисбиоз влагалища.

2. В основе патогенеза хронического воспаления придатков матки лежит дисбаланс цитокинов: Для хронического гнойного воспаления характерно снижение уровней' ИЛ- 1а и ИЛ-8 в сыворотке крови и; повышение их; содержания; в перитонеальной. жидкости, что свидетельствует о миграции; клеток-продуцентов-в очаг воспаления. Предлагаемая- нами математическая-модель дифференциальной диагностики' характера воспалительного; процесса обладает высокой чувствительностью и специфичностью;

3. Существует положительная: ассоциация между определенными'; IIЬА-антигенами лейкоцитов; периферической крови и развитием хронических' воспалительных заболеваний придатков матки.

4: Введение в комплекс лечения обострения хронического; сальпингоофорита препарата, «Вобэнзим» является патогенетически обоснованным и способствует снижению уровня ИЛ-1 а в сыворотке крови.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены в клиническую практику гинекологических отделений ММУ «Самарская; городская клиническая, больница №1 им. Н.И.Пирогова», включены в учебный процесс на кафедрах акушерства и гинекологии ИПО,. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава;

По результатам исследования оформлены два рационализаторских предложения № 523, 524 от 19.09.2006 г., приняты две заявки на патенты РФ на полезную модель: «Устройство для введения лекарственных веществ в полость матки» (регистрационный номер 2007103859 от 2.02.2007 г.), «Устройство для взятия проб из заднего свода влагалища и цервикального канала» (регистрационный номер 2007103860 от 2.02.2007 г.).

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии ИПО, №1, №2, фармакологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава и врачей акушерских и гинекологических отделений ММУ «ГКБ №1 им.Н.И.Пирогова». По результатам диссертационного исследования представлен стендовый доклад на международном форуме «Дни иммунологии и аллергологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2006г.). Материалы диссертации доложены на VIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2006г.), на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (г. Москва, 2006г.).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 145 отечественных и 95 зарубежных авторов. Работа изложена на 161 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 11 рисунками и 2 фотографиями.

ВЫВОДЫ

1. Основными факторами риска развития хронического гнойного сальпингоофорита являются использование внутриматочного контрацептива (65%), возраст старше 40 лет (48%), сопутствующая экстрагенитальная (85%), гинекологическая патология (88%), дисбиоз влагалища (45%) и хроническая урогенитальная инфекция в анамнезе (43%).

2. При обострении хронического сальпингоофорита микрофлора цервикального канала в 96% наблюдений не соответствует составу микрофлоры брюшной полости. При гнойном воспалении придатков матки частота выявления микроорганизмов в цервикальном канале на 22%, а в брюшной полости - на 43% выше, чем при серозном характере воспаления.

3. Наличие в фенотипе женщины НЬА-антигенов АЗ, А28, В40, В41 служит фактором риска развития хронических воспалительных заболеваний придатков матки. HLA-антигены Al, В5 достоверно реже встречаются при хронических воспалительных заболеваниях придатков матки и являются протекторными.

4. Выявлены наиболее диагностически значимые показатели хронического сальпингоофорита: снижение, уровня ИЛ-8 в сыворотке крови ниже 56 пг/мл и повышение содержания ИЛ-8 в перитонеальной жидкости выше 48 пг/мл. Прогностически неблагоприятными признаками при хроническом гнойном воспалении, являются повышение в перитонеальной жидкости уровня фибронектина (выше 215 пг/мл), ИЛ-1а (более 720 пг/мл), ИЛ-8 (более 508 пг/мл) и снижение концентрации ИЛ-4 (менее 20 пг/мл).

5. Чувствительность разработанной математической модели прогнозирования характера воспалительного процесса в придатках матки с использованием показателей уровня ИЛ-8 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости составляет 88%, специфичность- 87%.

6. Включение в комплексное лечение обострения хронического серозного сальпингоофорита препарата «Вобэнзим» позволяет в 92% случаев добиться клинического выздоровления (в 1,4 раза чаще, чем при применении традиционной терапии), на 28% снизить частоту рецидивов, способствует снижению уровня провоспалительного ИЛ-1а в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить определение уровней медиаторов иммунной системы, ответственных за тканевое повреждение (провоспалительных ИЛ-1а, ИЛ-8), для оценки тяжести течения хронического сальпингоофорита и развития осложнений.

2. С целью прогнозирования типа воспалительного ответа (серозное или гнойное) целесообразно использование разработанной математической модели, основанной на определении уровня ИЛ-8 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости.

3. Определение НЬА-антигенов I класса у пациенток с острым сальпингоофоритом предлагается для выявления возможной хронизации воспалительного процесса, а также при выборе метода контрацепции у здоровых женщин, в частности перед введением внутриматочного контрацептива.

4. В схему лечения больных с воспалительными заболеваниями придатков матки наряду с антибактериальной, симптоматической терапией рекомендовано включение препарата «Вобэнзим» в период обострения по 5 драже 3 раза в сутки в течение 3 недель. Для профилактики обострения хронического сальпингоофорита показано назначение по 5 драже 3 раза в день в течение 3 недель (1 раз в 6 месяцев) в соответствии с инструкцией по применению препарата.