Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологические аспекты клеточной терапии детского церебрального паралича
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Кафанова, Марина Юрьевна :: 2006 :: Новосибирск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В НЕВРОЛОГИИ (обзор литературы).
1.1 Экспериментальное обоснование возможности применения клеточных технологий в лечении неврологических расстройств.
1.2 Клеточные технологии в лечении неврологических расстройств у детей и взрослых.
1.3 Проблема детского церебрального паралича и целесообразность применения клеточных технологий в его лечении.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика больных.
2.2. Методология клинических исследований.
2.3. Клинико-лабораторное обследование.
2.4. Исследования иммунитета.
2.5. Статистическая обработка полученных результатов.
ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.
3.1 Характеристика параметров иммунной системы больных ДЦП.
3.2 Характеристика изменений параметров иммунной системы у больных ДЦП в динамике клеточной терапии.
3.2.1 Динамика параметров иммунитета в раннем посттрансплантационном периоде.
3.2.2 Динамика параметров иммунитета в позднем посттрансплантационном периоде.
3.3 Клиническая эффективность клеточной трансплантации при лечении больных ДЦП.
ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Кафанова, Марина Юрьевна, автореферат
Актуальность исследования:
Детский церебральный паралич (ДЦП) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, связанное с поражением мозга на ранних стадиях онтогенеза. Основные проявления этого заболевания — неспособность сохранять нормальную позу и целенаправленно выполнять активные движения, нарушения психики, речи, зрения, слуха. Заболевание затрагивает основные навыки человека. Дети с тяжелыми формами ДЦП - это инвалиды, нуждающиеся в постоянном уходе. По данным Госкомитета РФ на конец 1999 г. на учете в России состояло 597.2 тыс. детей-инвалидов в возрасте до 16 лет. Это почти в 7 раз больше, чем в 1985 г. [Шипицина JI.M. Мамайчук И.И., 2001].
Раннее формирование и последующее развитие тяжелых неврологических расстройств при ДЦП, по данным различных авторов, четко связывается с патологией анте- и/или постнатального периода. Так, например, Пузин С.Н. приводит факты, что в России среди причин детской инвалидности патология нервной системы занимает 60%, причем более 70% случаев неврологических нарушений связаны именно с перинатальным периодом [Пузин С.Н., 2002]. Особая роль при этом отводится различным, в том числе, внутриутробным инфекциям, распространенность которых среди новорожденных в Российской федерации за последние пять лет возросла в два раза [Царегородцев А.Д., 2001]. Важно отметить, что отсутствие полноценной регистрации инфекционных агентов приводит к тому, что многие заболевания ЦНС у детей (ДЦП, перинатальная энцефалопатия, гидроцефалия, эпилепсия и т.д.) считаются неинфекционными.
Данное обстоятельство становится особенно критичным в случаях, когда перинатальная инфекция (например, вирусной этиологии, TORCH инфекции) имеет латентную, длительно персистирующую форму. В условиях повышенной и длительно сохраняющейся антигенной нагрузки, онтогенетической незрелости иммунных механизмов противоинфекционной защиты у ребенка, возможного прямого повреждающего действия инфекционных агентов на клетки нервной ткани, значительно увеличивается вероятность проградиентного развития тяжелых неврологических расстройств (двигательных и речевых дисфункций, нарушений психоэмоциональной сферы), которые постепенно формируются и накапливаются у больных ДЦП, начиная с раннего детского возраста, и неизбежно приводят к последующей инвалидизации ребенка.
Недооценка инфекционной патологии, как одного из ведущих этиологических факторов развития ДЦП, а также отсутствие в современной литературе четких представлений об особенностях иммунопатогенеза данного заболевания, по-видимому, являются одной из основных причин недостаточной эффективности традиционных методов лечения больных ДЦП. Как правило, комплексная терапия таких пациентов включает в себя физическую реабилитацию, направленную на максимально возможную реализацию двигательных возможностей организма, и медикаментозную терапию, нацеленную на уменьшение мышечной спастики и улучшение работы поврежденного головного мозга [Бронников В.А. и соавт. 2000].
Однако следует отметить, что стандартные методы лечения не решают главной проблемы ДЦП, связанной с репаративным восстановлением поврежденного мозга. Компенсаторные возможности больных ДЦП жестко ограничены тяжестью повреждения мозга и исходно низкой репаративной активностью нервной ткани. Имеющиеся в литературе данные указывают на два возможных подхода к увеличению репаративного потенциала ЦНС. Первый основывается на создании условий, способствующих росту нервных волокон, тогда как второй - на замещении поврежденных клеток новыми функционально полноценными клетками [Семченко В.В. и соавт., 2000; Favcett J.W., 1998]. В этой связи разработка новых клеточных технологий на основе использования стволовых клеток представляется весьма перспективным методом лечения неврологических расстройств, поскольку сочетает в себе оба вышеупомянутых подхода. Так, в различных экспериментальных работах показано, что клеточная терапия может значительно увеличить репаративные возможности нервной ткани [Сухих Г.Т, 1998; Lee М.Н. & Rabe А., 1998; Favcett J.W., 1998; Bjorklund А.& Lindvall О., 2000; Sasaki М., et al., 2001; Iwasaki Y., 2003; ]. Несмотря на очевидную перспективность применения клеточной терапии в лечении тяжелых неврологических расстройств, пока сделаны лишь единичные попытки ее практического использования при лечении ДЦП [Семченко В.В., 2000]. Поэтому, на сегодняшний день представляется чрезвычайно актуальной научно-практической задачей организация и проведение клинико-иммунологических исследований, которые позволили бы научно обосновать и оценить эффективность клеточной терапии в комплексном лечении больных с тяжелыми формами ДЦП
Исходя из этого, была сформулирована цель настоящего исследования:
Цель исследования:
На основе анализа параметров иммунного и неврологического статуса больных ДЦП в процессе их комплексного лечения оценить безопасность и клиническую эффективность клеточной терапии в отношении иммунореабилитации, а также физической и социальной адаптации детей с патологией ЦНС.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Провести сравнительные исследования количественных и функциональных показателей иммунного статуса здоровых детей и больных ДЦП и охарактеризовать параметры иммунитета у пациентов с тяжелыми формами поражения ЦНС.
2. Разработать протокол клинических исследований и провести открытые, контролируемые испытания по оценке эффективности клеточной терапии при лечении больных ДЦП.
3. Оценить влияние клеточной терапии на количественные и функциональные показатели иммунного статуса больных ДЦП в раннем (чрез 3 сут) и позднем (через 1-1,5 мес) посттрансплантационном периоде.
4. На основе анализа результатов проведенных клинических испытаний оценить безопасность и клиническую эффективность клеточной терапии в комплексном лечении детского церебрального паралича.
Научная новизна
Впервые установлено, что у больных ДЦП течение основного заболевания сопряжено с развитием выраженных иммунных нарушений в виде: 1) количественного дефицита циркулирующих С020+В-лимфоцитов; 2) дефекта функциональной активности Т-клеток, который проявляется низким уровнем пролиферативного ответа на специфические алло- и ксеноантигены, а также на поликлональные активаторы (КонА, ФГА, анти-СБЗ), и который не восстанавливается в присутствии экзогенного IL-2; 3) дисбаланса Thl/Th2 цитокинов, который проявляется увеличением сывороточной концентрации IFN-y в сочетании с низким уровнем IL-4; 4) повышенного количества CD1 б^ЫК-клеток и функциональной активности гранулоцитов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у детей с врожденной патологией ЦНС на фоне онтогенетической незрелости иммунной системы на определенном этапе вялотекущего, патологического процесса происходит дезорганизация количественных и функциональных параметров иммунитета.
Исследованиями иммунного статуса в динамике проводимой клеточной терапии впервые показано, что разработанный подход может быть использован для эффективной иммунореабилитации больных ДЦП. В частности установлено, что в посттрансплантационном периоде у больных ДЦП регистрируется коррекция параметров Т-, В-, и неспецифического звеньев иммунитета, которая проявляется восстановлением пролиферативной активности Т-клеток, нормализацией количества регуляторных CD4+CD25+T-клеток, С020+В-лимфоцитов, С0164МК-клеток и функциональной активности гранулоцитов. Отмечается также отчетливая тенденция к снижению исходно высокого уровня IFN-y в сыворотке крови. Иммунокорригирующий эффект клеточной терапии начинает проявляться уже в раннем посттрансплантационном периоде, а через 1 — 1.5 мес после трансплантации восстановленные параметры иммунитета стабилизируются и не регрессируют.
Впервые показано, что иммунотропные эффекты клеточной терапии не приводят к генерации аутоагрессивных клонов Т- и В-лимфоцитов, поскольку не влияют на выраженность перекрестной антиген-специфической реактивности Т-клеток и уровень аутоантител в сыворотке крови больных ДЦП.
Практическая значимость
Полученные результаты научно обосновывают целесообразность использования клеточных технологий в комплексном лечении детского церебрального паралича. Практическая ценность работы заключается, прежде всего, в улучшении результатов лечения пациентов с тяжелыми формами поражения ЦНС. Разработанный новый способ клеточной терапии, защищенный авторским патентом на изобретение РФ № 2233665 от 10.08.2004, характеризуется отсутствием побочных токсических реакций, хорошей переносимостью и высокой клинической эффективностью. Так, результаты открытых, контролируемых клинических испытаний показали, что проведение клеточной терапии через восстановление параметров двигательной и психоэмоциональной сферы значительно повышает и функциональные возможности больных ДЦП, что, в итоге, позволяет значимо снизить уровень инвалидизации пациентов и расширить возможности их последующей физической и социальной адаптации. Включение клеточной терапии в комплексные лечебно-реабилитационные программы при ДЦП позволяет добиться стойкой и длительной ремиссии основного заболевания, что положительно сказывается на качестве жизни как самих пациентов, так и членов их семей.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных ДЦП развитие основного заболевания сопряжено с нарушением количественных и функциональных параметров иммунитета.
2. Использование клеточной терапии в комплексном лечении больных с тяжелыми формами ДЦП является патогенетически обоснованным подходом, который характеризуется иммуннокорригирующим и значимым клиническим эффектом.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы МУЗ ДГКБ №1 г. Новосибирска.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на: отчетных конференциях ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2000; 2003); научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, 2000); 2-ой межрегиональной научно-практической конференции «Клинические аспекты клеточной и тканевой терапии» (Омск, 2000); 6-ом международном неврологическом конгрессе (Москва, 2001); VI Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003)
Апробация работы состоялась на расширенном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН 16 июня 2005 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано В печатных работ, а также получен патент РФ «Средство для лечения детского церебрального паралича» (№2233665, от 10.08.2004).
Объем и структура диссертации
Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 122 страницах машинописного текста, включающего 25 таблиц и 22 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 170 литературных источника, в том числе, 112 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические аспекты клеточной терапии детского церебрального паралича"
ВЫВОДЫ
1) Течение основного заболевания у больных с тяжелыми формами ДЦП сопряжено с развитием иммунных нарушений, которые проявляются количественным дефицитом циркулирующих СБ20+В-лимфоцитов, снижением пролиферативной реактивности Т-клеток в ответ на поликлональные активаторы (Кон А, ФГА, анти-СБЗ) и тканеспецифические алло- и ксеноантигены, дисбалансом Thl/Th2 цитокинов вследствие увеличения сывороточной концентрации IFN-y в сочетании с низким уровнем IL-4, а также повышением количества CD16"bNK -клеток и функциональной активности гранулоцитов.
2) Выявленные иммунные нарушения у больных с тяжелыми формами ДЦП, во-первых, свидетельствуют о том, что у детей с врожденной патологией ЦНС на фоне вялотекущего патологического процесса происходит дезорганизация количественных и функциональных параметров Т-, В- и неспецифического звеньев иммунитета, и, во-вторых, аргументируют необходимость использования в комплексных лечебно-реабилитационных программах методов иммунокоррекции и иммунопрофилактики.
3) В динамике проведения клеточной терапии в посттрансплантационном периоде у больных ДЦП регистрируется коррекция нарушенных параметров иммунитета, которая проявляется восстановлением пролиферативной активности Т-клеток, нормализацией количества регуляторных СВ4+СБ25+Т-клеток, СБ20+В-лимфоцитов, CD164NK-клеток и функциональной активности гранулоцитов, что подтверждает возможность использования разработанной клеточной технологии с целью иммунореабилитации больных с тяжелыми неврологическими расстройствами.
4) Иммунокорригирующие эффекты клеточной терапии не приводят к генерации аутоагрессивных клонов Т- и В-лимфоцитов, поскольку не влияют на выраженность перекрестной антиген-специфической реактивности Т-клеток и уровень аутоантител в сыворотке крови больных ДЦП, что свидетельствует о безопасности разработанной клеточной технологии.
5) Клеточная терапия характеризуется отсутствием побочных токсических реакций, хорошей переносимостью и высокой клинической эффективностью, поскольку через восстановление параметров двигательной и психоэмоциональной сферы повышает функциональные возможности больных ДЦП, что, в итоге, позволяет снизить уровень инвалидизации пациентов и расширить возможности их последующей физической и социальной адаптации.
6) Использование разработанной клеточной технологии в комплексном лечении ДЦП является патогенетически обоснованным, безопасным и клинически значимым подходом, который позволяет проводить эффективную иммунокоррекцию и стимулирует восстановительные процессы в организме больных детей с врожденной патологией ЦНС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Кафанова, Марина Юрьевна
1. Аникин А.Ю., Древаль О.Н., Акатов О.В., Мельников Ю.Г., Шумаков В.И. Состояние проблемы применения нейротрансплантационных технологий в клинике // Бюл. эксп. биол. мед. - 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С.32-35.
2. Бадалян J1.0. Детская неврология // Учебное пособие.- М.: МЕДпресс-информ.-2001.-608 с.
3. Барашнев Ю.И., Рымарева О.Н., Воеводин С.М., Сухих Г.Т. Возможности и перспективы использования фетальных тканей и клеток мозга в терапии перинатальных повреждений у новорожденных детей // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.60-65.
4. Берснев В.П., Степанова Т.С., Овечко В.Н., Лебедев К.Э. Метод нейротрансплантации в хирургическом лечении эпилепсии // Бюл. эксп. биол. мед. 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С. 147-148.
5. Бехтерева Н.П., Гилерович Е.Г., Гурчин Ф.А. и соавт. О трансплантации эмбриональной нервной ткани в лечении паркинсонизма // Журн. невр. Психиатр. Им. С.С.Корсакова.-1990.- Т.90.- С.10-13.
6. Бронников В.А., Одинцова А.В., Абрамова Н.А., Наумов А.А., Малышева O.K. Детский церебральный паралич // Пермь, 2000,- 205 с.
7. Брюховецкий А.С. Трансплантация нервных клеток и тканевая инженерия мозга при нервных болезнях // М.: ЗАО "Нейровита", 2003.400 с.
8. Брюховецкий А.С., Ушаков С.О. Клинико-патогенетическое обоснование применения фетальных тканей человека при заболеваниях нервной системы // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.53-56.
9. Брюховецкий А.С., Ушаков С.О. Новые подходы к лечению атаксии-телеагиэктазии (синдром Луи-Бар) с использованием трансплантации фетальных клеток человека // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.57-59.
10. Буркова М.И., Гребенникова Н.В., Фисенко А.П. и др. Использование фетальных тканей человека в комплексной терапии детей, больных синдромом Дауна // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.46-49.
11. Володин Н.Н., Петрухин А.С., Бурклава А.С., Журба Л.Т., Рогаткин С.О., Тимонина О.В. Классификация перинатальных поражений у новорожденных // Мед консультация.- 2000.- № 2.- С. 12-26.
12. Волошин П.В., Грищенко В.И., Черненков В.Г. и др. Предварительная оценка результатов метода трансплантации эмбриональных тканей в неврологии // Бюл. эксп. биол. мед. 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С.78-79.
13. Гайдар Б.В., Брюховецкий А.С., Шумаков В.И. Результаты и перспективы применения трансплантации клеток нервной ткани человека при боевой травме мозга // Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож. 1.-С. 133-134.
14. Журавлев A.M. Опыт хирургического лечения бальных с умеренным спастическим парезам нижних конечностей церебрального происхождения // Детские церебральные параличи, Л, 1974.- С. 112.
15. Зозуля Ю.А., Цимейко О.А., Цымбалюк В.И. и соавт.
16. Аллотрансплантация эмбриональной нервной ткани в сочетании с реваскуляризационными операциями в восстановительном лечении больных ишемическим инсультом // Нейрохирургия.-1991.- №24.-С.36-40.
17. Иваницкая И.Н. Детский церебральный паралич // Альманах "Исцеление", М., 1993.- С.41-65.
18. Каменская В.Н., Каменская М.А, Болякина Г.К., Борисова Л.Ф. Методология доказательной медицины (evidence-based medicine) в клинической практике специалистов по медицине критических состояний // Вест, интенсивной терапии.- 2000.- № 2.- С. 3-11.
19. Катунян П.И. Морозов В.Я., Круглов Н.А. Трансплантация в лечении травматического повреждения спинного мозга // Материалы III международного симпозиума "Функциональная нейрохирургия" Тбилиси, 1990.- С.138-139.
20. Клюшник Т.П. Нейротрофические факторы как возможное эффекторное звено при терапии с использованием фетальных клеток и тканей // Трансплантация фетальных тканей человека.- Москва.-1996.- С.103-107.
21. Колосов Н.Г., Повещенко О.В., Ефремов А.В. и соавт. Использование фетальных клеток и тканей в лечении поверхностных ран и трофических язв // Бюл. эксп. биол. мед.- 1998.- Т. 126, Прилож. 1.- С. 128-129.
22. Лебедев В.В., Войтына С.В., Савельев С.В. и соавт. Стереотаксическая деструкция вентролатерального ядра таламуса в сочетании с трансплантацией фетально-ксеногенной ткани при болезни Паркинсона
23. Вопросы нейрохирургии.-1995.- № 3.-C.3-5.
24. Лильин Е.Т. Современные методы восстановительного лечения и реабилитации больных с ДЦП // Материалы Всероссийской конференции по проблемам детей-инвалидов, 15-17 декабря 1998 г .-С.188-194.
25. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Бугаев B.C., Аникин А.Ю. Применение нейротрансплантации фетальных клеток головного мозга человека в лечении некоторых неврологических заболеваний // Трансплантация фетальных тканей человека.- Москва., 1996.- С.50-52.
26. Миронов Н.В., Шмырев В.И.Бугаев B.C. и соавт. Комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом с использованием живых фетальных тканей // Бюл. эксп. биол. мед. 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С.63-71.
27. Михайлова Н.Г., Зухарь А.В., Лосева Е.В., Ермакова И.В. Влияние трансплантации эмбриональной ткани мозга (ранние сроки) на реакции избегания искусственных и зоосоциальных стимулов у крыс // Журн. Высш. Нерв.Деят.-1990.- Т.40.- С. 179-182.
28. Моисеев А.Я., Самарин Д.М., Кустов С.М. и соавт. Опыт применения трансплантационной фетальной терапии в гинекологической практике при лечении рубцово-спаечных процессов // Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож. 1.-С.129-130.
29. Никогосова О.В. Иммунный и цитокиновый статус у детей с поражением ЦНС, обусловленным перинатальными инфекциями. Вопросы реабилитации // Мед иммунология.- 2005.- Т. 7, № 4.- С. 425432.
30. Перхурова И.С. Регуляции позы и ходьбы при детском церебральном параличе и некоторые способы коррекции // М, 1996.
31. Пузин С.Н., Дементьева Н.Ф. Социально-медицинская реабилитация детей-инвалидов // Мд-соц. Экспертиза и реабилитация.- 2002.- № 2.- С. 3-6.
32. Рабинович С.С., Селедцов В.И., Астраков С.В. и соавт. Клеточная технология в системе реанимации больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Вестник интенсивной терапии.- в печати.
33. Рабинович С.С., Селедцов В.И., Банул Н.В. и соавт. Клеточная терапия мозгового инсульта // Клеточные технологии в биологии и медицине.- в печати.
34. Рабинович С.С., Селедцов В.И., Повещенко О.В. и соавт. Трансплантация стволовых кроветворных клеток в лечении спинномозговой травмы // Вестник Российской военно-медицинской академии.-2003Т.2.- С.121-126.
35. Савельев С.В., Лебедев В.В., Войтына С.В. и соавт. Трансплантация фетальной и ксеногенной нервной ткани при болезни Паркинсона // Бюл.эксп. биол. мед.-1994.-Т. 117.-С.369-372.
36. Селедцов В.И., Рабинович С.С, Кащенко Э.А. и др. Иммунологические и клинические аспекты применения клеточной терапии в лечении последствий черепно-мозговой травмы // Клеточные технологии в биологии и медицине.- в печати.
37. Селедцов В.И., Рабинович С.С., Парлюк О.В., Повещенко О. В., Астраков С.В., Самарин Д.М., Селедцова Г.В., Сенюков В.В., Тарабан В.Я., Козлов В. А. Клеточная терапия коматозных состояний // Клеточные технологии в биологии и медицине.- 2004.- в печати.
38. Семенова К.А. Лечение двигательных расстройств при детском церебральном параличе // М., 1979.
39. Семченко В.В., Еренеев С.И., Степанов С.С., Сергиенко Г.Г. Трансплантация незрелой нервной ткани в экспериментальной и клинической неврологии // Омск: ГУИПП "Омский дом печати" -2000.-340с.
40. Сухих Г.Т. Трансплантация фетальных клеток в медицине: настоящее и будущее// Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож.1.- С.3-13.
41. Федорова М.В., Тареева Т.Г. Диагностика и терапия внутриутробных инфекций // Рос мед журнал.- 1997.- № 1.- С. 20-22.
42. Футер Д.С. Заболевания нервной системы у детей // М., 1967.
43. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология.-М.: Изд-во ВНИРО, 1995.-219 с.
44. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации // Рос. вестник перинатологии и педиатрии.- 2001.- № 2.- С. 4-7.
45. Цукер М.Б. Основы невропатологии детского возраста // М., 1947.
46. Чхенкели С.А., Шрамка М. Аллотрансплантация эмбриональной ткани при паркинсонизме // Материалы III международного симпозиума "Функциональная нейрохирургия" Тбилиси, 1990.- С.303-304.
47. Шабалов В.А., Бриль А.Г. Современные аспекты элекпронейростимуляции и новые технологии в нейрохирургии и неврологии // Материалы Российской научно-практической конференции, Саратов, 1998.- С. 37-39.
48. Шамарин Т.Г., Белова Г.И. Возможности восстановительного лечения детских церебральных параличей // Элиста, 1999.- 168 с.
49. Шапков Ю.Т., Шапкова Е.Ю., Мушкин А.Ю. Электростимуляция спинного мозга как способ вызова локомоторной активности у детей // Медицинская техника.- 1996.- №4.- С. 3-5.
50. Шипицина Л.М., Мамайчук И.И. Детский церебральный паралич // С-П, 2001.- 269 с.
51. Шрамка М., Раттай М., Ратай И. и соавт. Результаты клинической нейротрансплантации эмбриональной ткани при болезни Паркинсона // Вопросы нейрохирургии.- 1993.-№ 1.- С. 15-16.
52. Яблонская М.И., Алферова В.В., Гребенникова Н.Н., и соавт. Изменение психофизиологических функций у детей раннего возраста с синдромом Дауна под влиянием терапии фетальными тканями человека // Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож.1.- С.47-53.
53. Arvidsson A., Collin Т., Kirik D., Kokaia Z., Lindvall, О. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. // Nat. Med.- 2002.- Vol. 8.- P. 963-970.
54. Asahara Т., Kalka C., Isner J.M. Stem cell therapy and gene transfer for regeneration. // Gene. Ther.- 2000.- Vol. 7.- P. 451^157.
55. Azanchi R., Bernal G., Gupta R., Keirstead H.S. Combined demyelination plus Schwann cell transplantation therapy increases spread of cells and axonal regeneration following contusion injury // J Neurotrauma.- 2004.- V.21.-C.775-88.
56. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25h,'Bh regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunology.- 2001.- Vol. 167.- P. 1245-1253.
57. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200, № 3.- P. 273-276.
58. Bandtlow C., Zachleder Т., Schwab M.E. Oligodendrocytes arrest neurite growth by contact inhibition // J.Neurosci.- 1990.- V.10.- P.3837-3848.
59. Barouch R., Schwartz M. Autoreactive T cells induce neurotrophin production by immune and neural cells in injured rat optic nerve: implications for protective autoimmunity // FASEB J.- 2002.- V.16.- P.1304-1306.
60. Bartley J., Carroll J.E. Stem cell therapy for cerebral palsy // Expert. Opin. Biol. Ther.- 2003.- V.3.- P.541-549.
61. Baumann N., Gumpel M., Jacque C. et al. Contribution of transplantation techniques to the biology of glial cells // Multiple Sclerosis Res.- Amsterdam ets., 1989.- P.11-16.
62. Beige K.U., Dayyani F., Horelz A., Siedlar M., Frankenberger M.,
63. Frankenberger В., Espevik Т., Ziegler-Heitbrock L. The proinflammatory CD14+CD16+ DR*4" monocytes are a major source of TNF // J. Immunol. — 2002. Vol. 168. - P. 3536-3542.
64. Bjartmar C., Trapp B.D. Axonal and neuronal degeneration in multiple sclerosis: mechanisms and functional consequences // Curr. Opin.Neurol.-2001.- V.14.-P.271-278.
65. Bjorklund A., Lindvall O. Cell replacement therapies for central nervous system disorders. // Nat. Neurosci.- 2000.- Vol. 3.- P. 537-544.
66. Bjorklund A., Stenevi V. Growth of central catecholamine neurons into smooth muscle grafts in the rat mesencephalon // Brain Res.-1971.-V.31,-P.l-20.
67. Borlongan C.V., Koutouzis Т.К., Poulos S.G. et al. Bilateral fetal striatal grafts in the 3-nitropionic acid-induced hypoactive model of Huntington's disease // Cell Transplant.-1998.- V.7.- P.131-135.
68. Bradbury E.J., Kershaw T.R., Marchbanks R.M., Sinden J.D. Astrocyte transplants alleviate lesion induced memory deficits independently of cholinergic recovery // Neurosci.-1995.- V.65.-P.955-972.
69. Caroni P., Schwab E. Antibody against myelin-associated inhibitor of neurite growth neutralizes nonpermissive substrate properties of CNS white matter // Neuron.-1988.- V.1.-P.85-96.
70. Cicchetti F., Fodor W., Deacon T.W., van Home C., Rollins S., Burton W., Costantini L.C., Isacson O. Immune parameters relevant to neural xenograft survival in the primate brain // Xenotransplantation.- 2003.- V.10.- P.41-49.
71. Deibler et al. Extraction of basic myelin protein (BMP). // Prep. Biochem.2.1972,-P. 139-165.
72. Devon R., Doucette R. Olfactory ensheathing cells myelinate dorsal root ganglion neuritis // Brain Res.- 1992.- Vol.-589.- P.175-179.
73. Dieckmann D., Ploettner H., Berchtold S., Berger Т., Schuler G. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1303-1310.
74. Doucette R., Devon R. Olfactory enshething cells: factors influencing the phenotype of these glial cells // Biology and Pathology of Astrocyte-Neuron Interactions, Plenum Press, NewYork.-1993.- P. 117-124.
75. Dunnett S., Bjorklund A., Stenevi U., Iversen S.D. Behavior recovery following transplantation of substantia nigra in rats subjected to 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway. I. Unilateral lesions // Brain Res.-1981.-V.215.-P.147-161.
76. Dunnett S., Gage F.H., Bjorklund A. et al. Effect of cholinergic, noradrenergic and serotoninergic grafts on locomotor activity and learning in rats fornix-fimbria lesions //Neurosci.Lett.Suppl.-1982.-V.10.-P.158.
77. Eglitis M.A., Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.- V. 94.- P. 4080-4085.
78. Fagiolini M., Pizzorusso Т., Porciatti V. et al. Transplant of Schwann cells allows normal development of the visual cortex of dark-reared rats // Eur.J.Neurosci.-1997.- V.9.- P.102-112.
79. Faissner A., Kruse J. Jl/tenascin is a repulsive substrate for CNS neurons // Neuron.-1990.- Vol.24.- P.627-637.
80. Fasano VA. et al. La radicotomie posterieures et bear utilisation dans ie cboix des racines a sectionner // Neumcbirurgie (Paris).- 1976.- V. 22.- P.23-24.
81. Favcett J.W. Spinal cord repair: from experimental models to human application // Spinal Cord. 1998.- Vol. 36.- P. 811-817.
82. Frenkel D., Huang Z., Maron R., Koldzic D.N., Hancock W.W., Moskowitz M.A., Weiner H.L. Nasal vaccination with myelin oligodendrocyte glycoprotein reduces stroke size by inducing IL-10-producing CD4+ T cells // J. Immunol.- 2003.- V.171.- P.:6549-6555.
83. Friedmann I., Hauben E., Yoles E., Kardash L., Schwartz M. T cell-mediated neuroprotection involves antithrombin activity // J.Neuroimmunol.- 2001.-V.121.-P. 12-21.
84. Guzman R., Meyer M., Lovblad K.O. et al. Striatal grafts in a rat model of Huntington's disease: time course comparison of MRI and histology // Exp.Neurol.-1999.-V.156.-P.180-190.
85. Hamasaki Т., Hirakawa K., Toyama K. Electrophisiological and histological study of synaptic connections between lateral geniculate transplant and host visual cortex //Appl. Neurophysiol.-1987.-V.50.-P.463-464,
86. Hatton J.D., Garcia R, Sang H. Migration of grafted rat astrocytes depends on source/target organ // Glia.-1992.-V.5.-P.251-258.
87. Haydon P.G., McCobb D.P., Kater S.B. Serotonin selectively inhibits growth cone motility and the connection of identified neurons // Science.-1984.-Vol.226,- P.561-564.
88. Haydon P.G., McCobb D.P., Kater S.B. The regulation of neurite outgrowth, growth cone motility, and electrical synaptogenesis by serotonin // J. Neurobiol.-1987.- Vol.l8.-P.197-215.
89. Hitchcock E.R., Kenny B.G., Clough C.G. et al. Stereotactic implantation of fetal mesencephalon // Stereotactic and Funct. Neurosurgery.-1990.- V.54-55.- P.282-289.
90. Hunter D.D., Shah Y., Merlie J.P., Sanes J.R. A laminin-like adhesive protein concentrated in the synaptic cleft of the neuromuscular junction // Nature.- 1989.- V.338.- P.229-234.
91. Iavorska S.O. Indications of cellular immunity and the level of autoneurosensitization in patients with cerebral palsy after transplantation ofthe embrional nerve tissue into the brain // Klin. Khir.-1997.- № 1.- P.28-30.
92. Iihoshi S., Honmou O., Houkin K., Hashi K., Kocsis J.D. A therapeutic window for intravenous administration of autologous bone marrow after cerebral ischemia in adult rats // Brain Res.- 2004.- V.1007.- P:l-9.
93. Ito J., Kawaguchi S., Murata M. Regeneration of the auditory pathway in adult rats by transplants of fetal brain tissue // Neuroreport-1998.- V.9.-P.3815-3817.
94. Iwasaki Y. Migration and differentiation of nuclear fluorescence-labeled bone marrow stromal cells after transplantation into cerebral infarct and spinal cord injury in mice //Neuropathology.- 2003.- V.23.- P. 169-80.
95. Katzman R., Bjorklund A., Owman Ch., Stenevi U., West K.A. Evidence for regenerative axon sprouting of central catecholamine neurons in the rat mesencephalon following electrolytic lesions // Brain Res.-1971.- V.25.-P.579-596.
96. Kerschensteiner M., Stadelmann C., Dechant G., Wekerle H., Hohlfeld R. Neurotrophic cross-talk between the nervous and immune systems: implications for neurological diseases // Ann Neurol.- 2003.- V.53.- P.292-304.
97. Kesslak J.P., Walencewicz A., Calin L. et al. Hippocampal but not astrocyte transplants enhance recovery on a forced choice alternation task after kainite lessons // Brain res.-1988.- V.454.-P.347-354.
98. Kopyev O.V., Bragin A.G., Pichkour L.D. Grafting of embryonal brain tissue helps to survival of the rats after severe cranio-cerebral trauma // Restor. Neurol, andNeurosci.-1990.- V.I.- P.139.
99. Lable R., Mufson E.J., Stain D.G. Fetal brain transplants: reduction of cognitive deficits in rats with frontal cortex lesions // Science.-1983.-V.221.-P.470-472.
100. Lachapelle F., Gansmuller A., Baulac M. et al. Transplantation of oligodendrocytes in the CNS // Acta Cytobiol. Morphol.- 1989.- V.I.- P.24-30.
101. Landis D.M.D. The early reactions of non-neuronal cells to brain injury // Annu. Rev.Neurosci.-1994.- V.17.-P.133-151.
102. Le Gros Clarke W.E. The problem of neuronal regeneration in the central nervous system. I. The influence of spinal ganglia and nerve fragments grafted in the brain // J.Anat.-1942.- V.77.- P.20-48.
103. Lee M.H., Rabe A. Protective effects of fetal neocortical transplants on cognitive function and neuron size in rats with congenital microencephaly // Behav.Brain Res.- 1998.- V.90.-P.147-156.
104. Levi-Montalcini R., Hamburger V. Selective growth stimulating effects of mousr saroma on the sensory and sympathetic neurons systems of the chick embrio//J. Exp.Zool.- 1951.- V.116.-P.321-362.
105. Levy Y.S., Stroomza M., Melamed E., Offen D. Embryonic and adult stem cells as a source for cell therapy in Parkinson's disease // J. Mol. Neuroscience.- 2004.- Vol. 24.- P. 353-386.
106. Li Y., Chen J., Chopp M. Adult bone marrow transplantation after stroke in adult rats // Cell Transplant.- 2001.- V.10.- P.31-40.
107. Lindvall О. Neural transplantation: a hope for patients with Parkinson's disease // Neuroreport.-1997.- V.8.- P.3-10.
108. Lindvall O. Prospects of transplantation in human neurodegenerative disease // Trends Neurosci.-1991.- V.14. P.376-384.
109. Lindvall O., Hagell P. Cell replacement therapy in human neurodegenerative disorders. // Clin. Neurosci. Res.- 2002.- Vol. 2.- P. 86-92.
110. Lores-Garcia J.C., Fernandez-Ruiz J., Bermudez-rattoni R., Tapia R. Correlation between acetylcholine release and recovery of conditioned taste aversion induced by fetal neocortex grafts // Brain Res.-1990.- V.523.-P.105-110.
111. Lu P., Jones L.L., Snyder E.Y., Tuszynski M.H. Neural stem cells constitutively secrete neurotrophic factors and promote extensive host axonal growth after spinal cord injury // Exp Neurol.- 2003.- V.181.- P. 115-129.
112. McCobb D.P., Haydon P.G., Kater S.B. Dopamine and serotonin inhibition of neurite elongation of different identified neurons // J. Neurosci. Res.-1988.-V.19.-P. 19-26.
113. Moalem G., Gdalyahu A., Shani Y., Otten U., Lazarovici P., Cohen I.R., Schwartz M. Production of neurotrophins by activated T cells: implications for neuroprotective autoimmunity // J. Autoimmun.- 2000.- V.l5.- P.331-345.
114. Modo M., Mellodew К., Cash D., Fraser S.E., Meade T.J., Price J., Williams S.C. Mapping transplanted stem cell migration after a stroke: a serial, in vivo magnetic resonance imaging study // Neuroimage. 2004.- V.21.- P.311-317.
115. Molina H. Neurotransplantation in Parkinson's disease the Cuban experience // Restor. Neurol. Neurosci.-1990.- V.I.- P. 164.
116. Molinof P.B.,, Axelrod J. Biochemistry of catecholamines // Ann.Rev.Biochem.-l 971 .-V.40.-P.465-500.
117. Murohara Т., Ikeda H., Duan J. et al. Transplanted cord blood-derived endothelial precursor cells augment postnatal neovascularization // J. Clin. Invest.-2000.-V. 105.- P. 1527-153 6.
118. Nguyen H.M., Alksne H.S.U.J.F., Hatton J.D. Migration of rat neonatal cortical, hippocampal and hypothalamic astrocytes transplanted into neonatal rat cerebrum // J.Cell Biol.-1990.-V.l 11.- P.490.
119. Oderfeld-nowak В., Wolcik M., Ulas J., Potempska A. Effect of chronic ganglioside treatment on recovery processes in hippocampus after brain lesions in rats // Ganglioside in neurological and neuromascules functiob and repair N.Y.: Raven press.-1981.
120. Oez S., Platzer E., Welte K. A quantitative colorimetric method to evaluate the functional state of human polymorphonuclear leukocytes // Blut.- 1990.-V. 60.- P.97-102.
121. Oren A., Falk K., Rotzschke O., Bechmann I., Nitsch R., Gimsa U. Production of neuroprotective NGF in astrocyte-T helper cell cocultures is upregulated following antigen recognition // J. Neuroimmunol.- 2004.-V.149.- P. 59-65.
122. Ostanin A.A., Nikonov S.D., Chernykh H.R. Cytokine-based immunotherapyof severe and generalized surgical infections // Crit. Care International.- 1996, № 11-12.- P. 13-16.
123. Palfi S., Conde F., Riche D. et al. Fetal striatal allografts reverse cognitive deficits in a primate model of Huntington disease // Nat.Med.-1998.-V.4.-P.963-966.
124. Peacock W.J. et al. Selective posterior rhizotomy for reflex ofspasticity in cerebral palsy // S. Afr. Med. J.- 1982. -V.62.- P. 119-124.
125. Pizzorusso Т., Fagiolini M., fabris, M., Ferrari G., Maeffi L. Schwan cells transplanted in the lateral ventricles prevent the functional and anatomical effects of monocular deprivation in the rat // Proc.Natl.Acad.Sci.USA-1994.-V.91 .-P.2572-2576.
126. Ramon C.S. Degeneration and Regeneration in the Nervous System // Hafner, New York.-1928.
127. Reynolds B.A., Tetzlaff W., Weles S. A multipotent EGF-responsive striatal embryonic progenitor cell produces neurons and astrocytes // J.Neurosci.-1992.- V. 12.-P.4565-4574.
128. Ridley R.M., Baker H.F. Can fetal neural transplants restore function in monkeys with lesion-induced behavioural deficits? // Trends Neurosci.-1991.-V.14.-P.366-370.
129. Rosenberg A., Noble E.P. EGF-induced neuritogenesis and correlated synthesis of plasma membrane gangliosides in cultured embryonic chick CNS neurons // J. Neurosci. Res.-1989.- V.24.-P.531-536.
130. Sabel B.A., Dunbar G.L., Butter W., Stain D.G. GM1 ganglisides stimulate neuronal reorganization and reduce rotational asymmetry after hemitransection of the nigro-striatal pathway // Exp.Bain Res -1985.-V.60.-P.27-37.
131. Sasaki M., Honmou O., Akiyama Y., Uede Т., Hashi K., Kocsis J.D. Transplantation of an acutely isolated bone marrow fraction repairs demyelinated adult rat spinal cord axons // Glia.- 2001.- V.35.- P.26-34.
132. Schnell L., Schwab M.E. Axonal regeneration in the rat spinal cord produced by an antibody against myelin-associated neurite growth inhibitors// Nature.-1990.- V.343.-P.269-272.
133. Schwab M.E., Kapfnammer J.P., Bandlow C.E. Inhibitors of neurite growth // Annu. Rev.Neurosci.-1993.- V.16.-P.565-595.
134. Schwarz S.S., Freed W.J. Brain tissue transplantation in neonatal rats prevents a lesion-induced syndrome of adipsia, aphagia and akinesia // Exp.Brain Res.-1987.-V.65.- P.449-454.
135. Scott A.B. Botulilm toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery// Ophthalmology.- 1980.- V87.- P. 1044-1049.
136. Scott S.A., Davies A.M. Inhibition of protein synthesis prevents cell death in sensory and parasympathetic neurons deprived of neurotrophic factor in vitro //J.Neurobiol.-1990.- V.21.-P.630-638.
137. Seledtsov V.I., Avdeev I.V., Morenkov A.V. et al. Antiproliferative effect of bone marrow cells on leukemic cells // Immunobiology.- 1995.- V. 192.- P. 205-217.
138. Seledtsov V.I., Seledtsova G.V., Samarin D.M. et al. Characterization of erythroid cell-derived natural suppressor activity // Immunobiology.- 1998.-V. 198.-P. 361-374.
139. Seledtsova G.V., Seledtsov V.I., Kozlov V.A. Triggering effects of BCG vaccine on antitumor and interleukin-1 secretory activity of T-cell lymphokine-primed macrophages // Biomed. Pharmacother.- 1995.- Vol.49.-P.369-374.
140. Shaked I., Porat Z., Gersner R., Kipnis J., Schwartz M. Early activation of microglia as antigen-presenting cells correlates with T cell-mediated protection and repair of the injured central nervous system // J. Neuroimmunol.- 2004.-V.146.- P.84-93.
141. Sinson G., Voddi M., Mcintosh Т.К. Combined fetal neural transplantation and nerve growth factor infusion: effect on neurological outcome following fluid-percussion brain injury in the rat // J.Neurosurg.-1996.- V.84.-P.655-662.
142. Smith G.M., Miller R.H., Immature type-1 astrocytes suppress glial scar formation, are motile and interact with blood vessels // Brain Res,-1991.-V.543.-P.111-112.
143. Snow D.M., Lemmon V., Carrino D.A., caplan A.I., Silver J. Sulfated proteoglycans present in astroglial barriers during development in vivo inhibit neurite outgrowth in vitro // Exp. Neurol. -1990.- V.109.- P. 111-130.
144. Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunology.- 1999.-Vol. 164.-P. 183-190.
145. Vallieres L., Sawchenko P.E. Bone marrow-derived cells that populate the adult mouse brain preserve their hematopoietic identity // J. Neurosci.- 2003.1. V.23.-P. 5197-5207.
146. Waggoner A.S. Fluorescent probes for cytometry // In: Melamed M.R., Lindmo Т., Mendelsohn M.L. (eds) Flow cytometry and sorting. Second edition. Wiley-Liss, Inc., 1990.- P. 209-225.
147. Waltz J.M., Andfrssen W.H. Multiple-lead spinal cord stimulation// Techniques Appl. Neumphisiol.- 1981.- V. 44.- P. 30-36.
148. WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products. WHO.- Geneva, 1993.
149. Wu S., Suzuki Y., Kitada M., Kataoka K., Kitaura M., Chou H., Nishimura Y., Ide C. New method for transplantation of neurosphere cells into injured spinal cord through cerebrospinal fluid in rat // Neurosci. Lett.- 2002.-V.318.- P.81-84.
150. Xu et al. Hiperselective posterior rhizotomy in treatment ofspasticity of paralytic limbs// Clain. Med. J.- 1993.- V.106.- P.671-673.
151. Yoles E., Hauben E., Palgi O., Agranov E., Gothilf A., Cohen A., Kuchroo V., Cohen IR, Weiner H, Schwartz M. Protective autoimmunity is a physiological response to CNS trauma // J. Neurosci.- 2001.- V.21.- P.:3740-3748.
152. Zhou C-F., Lee W.H., Triarhou L.C. Accurate reconstruction of three complementary laminar afferents to the adult hippocampus by embryonic neural grafts //Neurosci.Res. Suppl.- 1990.- P.543-553.
153. Ziegler-Heitbrock H.W., Fingerle G., Strobel M., Schraut W., Stelter F., Schutt C., Passlick В., Pforte A. The novel subset of CD14+/CD16+ blood monocytes exhibits features of tissue macrophages // Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23. - P.2053-2058.
154. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: CD14+CD16+ subpopulation // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P. 424428.