Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным перитонитом

Карапетян, Эдуард Эдикович

Диссертации по медицине → Детская хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным перитонитом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Карапетян, Эдуард Эдикович Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.35

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным перитонитом

На правах рукописи

Карапетян Эдуард Эдикович

Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным

перитонитом

14.00.35. - Детская хирургия

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии Государственного учреждения Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Рошаль Леонид Михайлович Ботвиньева Виктория Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Дронов Анатолий Федорович

Доктор биологических наук, профессор Бержец Валентина Михайловна

Ведущая организация:

Московский областной Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится 13 декабря 2005г. в часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при ГУ Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ломоносовский проспект 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Автореферат разослан «¿^»ноября 2005г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в лечении больных с аппендикулярным перитонитом (АП). Однако, высокая частота осложнений, многократные оперативные вмешательства и сохраняющаяся смертность детей от перитонита, диктуют необходимость искать новые решения (Рошаль Л.М. с соавт., 2001; Дронов А.Ф. с соавт., 2002; Магомедов А.Д. с соавт., 2005). Летальность при запущенном аппендикулярном перитоните у детей достигает 11,2% и выше (Рошаль Л.М., 1996; Юдин Я.Б., 1998; Мицкевич Б.И., 2000; Шуркалин Б.К., 2003).

Возникновение, течение и исход гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости в значительной степени определяются активностью не только самого патологического процесса, но и иммунных реакций больного (Самсыгин С .А., 1999; Агзамова М.Н., 2001; Гостищев В.К. с соавт., 2002).

Комплексное действие повреждающих факторов - само заболевание, с выраженным гнойно-некротическим процессом в брюшной полости, эмоциальная травма, стресс, многокомпонентный наркоз, хирургическое вмешательство, гормональная, массивная антибактериальная и интенсивная терапия - неизбежно приводит к вторичному иммунодефициту (Ягмуров О.Д., 1999; Мухтаров Э.Г., 2000; Перфильев Д.Ф., 2002, Минаев СВ., 2005).

Актуальность проблемы объясняется, с одной стороны частотой и тяжестью течения процесса, с другой - снижением эффективности антибактериальной терапии, как основного оружия в борьбе с хирургической инфекцией. При антибиотикотераоти наблюдаются аллергические, анафилактические реакции, угнетение иммунной системы, развитие дисбиоза кишечника, формируются полирезистентные микроорганизмы (Кудашев С.Г. с соавт., 2001; Осипова И.Г. с соавт., 2004). Дисбиотические нарушения различной степени выраженности наблюдаются у 97,3% больных с перитс вт., 2001).

Для коррекции иммунных и дисбиотических нарушений в последнее время применяют пробиотики. Однако до настоящего времени не существует единого мнения о влиянии пробиотиков на состояние иммунной системы, не изучен профиль иммунного ответа у детей с АП, четко не обозначена система использования иммунологических препаратов.

В связи с этим изучение патогенетических механизмов заболевания, поиск новых методов оценки состояния больных с АП и их лечение является чрезвычайно актуальным.

Цель работы

Оптимизация эффективности лечения детей с аппендикулярным перитонитом на основании изучения иммунного и цитокинового статуса.

Задачи исследования

1. Дать клиническую характеристику АП у детей.

2. Изучить гуморальное звено иммунитета у детей с АП (определение концентрации 1£А, 1$>М и общего а также С-реактивного белка и ревматоидного фактора).

3. Изучить цитокиновое звено иммунитета у детей с АП (определение концентрации провоспалительных цитокинов: ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа и противовоспалительного цитокина: ИНФ-гамма).

4. Оценить эффективность лечения детей с АП при использовании в комплексной терапии пробиотика - споробактерина.

5. Исследовать динамику иммунологических показателей, в том числе цитокинов, в процессе лечения споробактерином.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование иммунной системы (гуморального и цитокинового звена) в динамике у детей с АП в зависимости от пола и формы распространения патологического процесса в брюшной полости. . .

При исследовании в динамике (до операции, на 1, 3, 5, 7 и 14 сутки после операции) выявлены изменения гуморальных и цитокиновых показателей иммунитета.

На основании исследований в динамике болезни показателей гуморального иммунитета (^в, 1{»А, общего и СРБ) и цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа и ИНФ-гамма) выявлен различный иммунный ответ в зависимости от пола и формы распространения патологического процесса в брюшной полости у детей с АП.

Впервые обнаружено повышение уровня общего ^Е в постоперационном периоде у детей с АП.

Доказана эффективность применения препарата нового поколения -пробиотика споробактерина в комплексной терапии у детей с АП.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований способствуют более углубленному пониманию механизмов развития патогенеза АП у детей.

Комплексное исследование в динамике - до оперативного вмешательства, на 1, 3, 5, 7 и 14 сутки после операции - позволило выявить колебания уровней 1§А, и ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа, ИНФ-гамма в сыворотке крови детей с АП. Повышение общего у детей с АП диктует необходимость применения антиаллергических препаратов в раннем постоперационном периоде вплоть до выписки.

Выявлена разная степень иммунного ответа (слабый, средний и сильный) при проведении иммунокорригирующей терапии у детей с АП.

У детей с АП иммунный ответ менее выражен у мальчиков, чем у девочек, что следует учитывать при их лечении.

По форме распространения патологического процесса в брюшной полости выявлен слабый иммунный ответ у детей с сочетанным и, особенно с разлитым перитонитом.

На основании полученных данных рекомендуется применять пробиотики, в частности споробактерин, в комплексном лечении АЛ у детей.

Внедрение результатов работы Результаты исследований внедрены в практику работы отделения хирургии Научно-исследовательского института неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения г. Москвы (НИИ НДХиТ) и лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики Государственного учреждения Научный центр здоровья детей РАМН (ГУ НЦЗД РАМН), рекомендуется для использования в детских хирургических стационарах и в циклах лекций по детской хирургии.

Основные положения диссертации доложены на научно-практическом симпозиуме «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина» (Москва, 2004.), на Третьем конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2004), на научно-практической конференции НИИ НДХиТ (Москва, 2005).

Структура диссертации

Диссертация изложена на^^гтраницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, главу «Объем и методы исследования», главы собственных исследований и наблюдений, заключение, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает отечественные работы и зарубежных источников. Работа

иллюстрирована /^"таблицами и^^рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач было обследовано и пролечено 64 ребенка с различными формами аппендикулярного перитонита (АП), проживающих в г. Москве и Московской области. Все больные поступили в 2003-2004 гг. в ДГКБ № 20 им. К.А.Тимирязева г. Москвы (гл. врач - заслуженный врач РФ

М.К.Бухрашвили), базы отделения неотложной хирургии и травмы НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель - профессор Л.М.Рошаль).

Возраст обследованных больных колебался от 6 до 15 лет: 6-9 лет - 24 ребенка (37,5%), от 10 до 15 лет - 40 детей (62,5%). Мальчики поступали чаще - 37 (57,8%), чем девочки - 27 (42,2%).

Длительность от начала заболевания до поступления в клинику (I время) колебалось от 8 час до 7 суток, II время (время от поступления до оперативного вмешательства) - от 1,5 часа до 3 суток. Лечение детей с АП включало три основные этапа: предоперационная подготовка, оперативное вмешательство и послеоперационный период.

Для характеристики АП у детей мы придерживались рабочей классификации (Л.М.Рошаль, О.В.Карасева), которая выглядит следующим образом:

АППЕНДИКУЛЯРНЫЙ ПЕРИТОНИТ I. Свободный: П. Абсцедирующий:

• ограниченный • периаппендикулярный абсцесс (I, II, П1)

• разлитой • сочетанный

• тотальный абсцедирующий

В нашей клинике принята методика интралапаросконической аппендэктомии, санации и дренировании брюшной полости. Санация брюшной полости заключалась только в эвакуации гнойного выпота и/или фибрина электроотсосом.

Ограниченный Разлитой

пееритонит-29----/Перитонит-7

45,3% / 10,9%

______________Периаппендику-

Сочетанный лярный абсцесс-перитонит-12 ^^^^^^^ 16 18.8% 25,0%

Рис. 1. Распределение больных по форме распространения патологического процесса в брюшной полости. Примечание: Сочетанный перитониг-периаппендшсулярный абсцесс в сочетании с ограниченным или разлитым перитонитом.

Как следует из рис. 1 чаще диагностированы ограниченный перитонит и

аппендикулярный абсцесс, реже сочетанный и разлитой перитонит.

В раннем постоперационном периоде дети находились в отделении реанимации и интенсивной терапии. Все больные до 5 суток после операции получали однотипное комплексное лечение, которое включало инфузионную терапию с нутритивной поддержкой, раннее энтеральное питание, антибактериальную, сосудистую, с метаболической защитой, симптоматическую и иммунотерапию (иммуноглобулин человека нормальный 2 дозы в/м, сут.). Для нормализации функции ЖКТ - хилак, мотилиум, аллахол.

Таблица 1.

Распределение больных по формам перитонита

Пол

Формы перитонита Мальчики Девочки

п % п %

Ограниченный 17 46,0% 12 44,5%

Разлитой 4 10,8% 3 11,1%

Периаппендикулярный абсцесс 9 24,3% 7 25,9%

Сочетанный 7 18,9% 5 18,5%

Итого 37 100% 27 100%

Примечание: Ограниченный - ограниченный перитонит; разлитой - разлитой перитонит; сочетанный - периаппендихулярный абсцесс в сочетании с ограниченным или разлитым перитонитом.

Различий в распределении больных в зависимости от форм перитонита у мальчиков и девочек не выявлено (табл. 1).

С целью изучения влияния препарата «Споробактерина» на течение и исход АП, на 5 сутки после оперативного вмешательства 32 ребенка (основная группа) «слепым» методом получали пробиотик (споробактерин 1,0 мл + 14,0 мл физиологического раствора х 2 per os/сут, за 30-40 мин до еды, в течение 710 дней), в качестве плацебо у 32 детей (контрольная группа) использовали 15,0 мл физиологического раствора (per os). В остальном, больные обеих групп получали однотипную комплексную терапию.

Из табл. 2 следует, что группы (основная и контрольная) были сравнимы по

полу и распространенности патологического процесса в брюшной полости.

Таблица 2.

Распределение исследуемых детей в зависимости от метода лечения

Пол и форма перитонита Группы

Основная Контрольная

п % п %

Мальчики 18 56,3% 19 59,4%

Девочки 14 43,7% 13 40,6%

Итого 32 100% 32 100%

Ограниченный 13 40,6% 16 50,0%

Разлитой 4 12,5% 3 9,4%

Периаппендикулярный абсцесс 8 25,0% 8 25,0%

Сочетанный 7 21,9% 5 15,6%

Итого 32 100% 32 100%

Примечание, основная группа - пациенты, получавшие комплексную терапию + споробактерин; контрольная - пациенты, получавшие комплексную терапию + плацебо

Клиническое обследование всех больных включало изучение данных анамнеза, проведение общеклинических и специальных лабораторно-инструментальных исследований.

Клинические анализы крови проводились гематологическим анализатором «Mikros 60» (Франция). Для определения эндотоксикоза использовались показатели лейкоцитоза, ЛИИ (по Я.Я.Каль-Калифу), СОЭ (зав. лабораторией Э.А.Кафадарова).

Для лапароскопии и лапароскопических операций использовалась аппаратура и инструменты нескольких фирм-производителей «MGB», «REMA», «KARL STORZ» (Германия).

Иммунологические исследования проводились в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (зав. лабораторией - профессор В.В.Ботвиньева) и включало определение содержания IgG, IgA, IgM и общего IgE; провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа и ИНФ-гамма, а также СРВ и ревматоидный фактор.

У всех детей исследование проводили с группой здоровых детей и между группами в динамике - до операции, на 1, 3, 5, 7 и 14 сутки после оперативного вмешательства.

Уровни IgG, IgA и IgM в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаре Difco по методу Mancini et al. (1965г.) с использованием отечественных антисывороток и стандартов выпускаемых Нижегородским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии.

Определение уровня общего IgE в сыворотке крови проводилось с помощью иммуноферментного анализа («ELISA») с использованием стандартных наборов «ДИАшиос» (Россия).

Цитокины - ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа, ИНФ-гамма - определяли иммуноферментным анализом («ELISA») в сыворотке крови детей, с использованием р>еактивов BioSource International (USA) и BioSource Europe (Belgium).

Материалом для исследования служила сыворотка крови пациента, для которой у каждого обследуемого ребенка производили забор 5,0 мл венозной крови с последующим центрифугированием на аппарате Becton Dikinson (1500 об. в течение 20 минут), замораживанием и хранением при t=-20°C до постановки иммунологических реакций. Забор крови производили в динамике.

Показатели IgG, IgA, IgM, общего IgE и цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа, ИНФ-гамма) у здоровых детей разработаны в лаборатории иммунологии НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (В.В.Ботвиньева, 1982.; В.В.Ботвиньева с соавт., 2000).

Статистическая обработка проведена математическим методом вариационной статистики (М±ш) с оценкой достоверности по критерию Стьюдента и приведены в международной системе единиц СИ. Различия считались достоверными при р<0,05, р<0,01 и р<0,001. Статистическая обработка материала выполнена на персональном компьютере с пакетом программ Windows ХР 2000 и Microsoft Excel 7.0.

Результаты исследований

Как показали наши исследования, аппендикулярный перитонит (АП) у детей приводит к изменению гуморального и цитокинового звепа иммунитета. В первые сутки после операции мы наблюдали снижение концентрации и 1§А, причем уровень продолжал снижаться к пятым суткам после операции, а уровень IgA, наоборот, нарастал. Содержание у детей с АП, также до операции было выше показателя здоровых детей (р<0,05) и после операции снижалось (р<0,01), оставаясь в пределах возрастной нормы.

Иммуноглобулин Е 0№) обуславливает аллергические реакции связанные с антителами реагинового типа. В отличие от 1§А и 1§М мы выявили резкое нарастание концентрации после операции в двух возрастных группах детей (6-9 лет и 10-15 лет), которые не нормализовались в течение всего периода наблюдения.

До операции и в первые сутки после нее уровень у девочек (12,71±0,65; 10,99±0,56 г/л) был достоверно выше, чем у мальчиков (10,73±0,57; 9,51 ±0,50 г/л) (р<0,05 и р<0,05, соответственно). На 3 и 5 сутки после операции уровень ^М у девочек (1,22±0,06; 1,36±0,0б г/л) нарастал (р<0,05 и р<0,001, соответственно) и был достоверно выше показателей группы мальчиков (1,05±0,05; 1,10±0,06 г/л) (р<0,05 и р<0,01, соответственно) и здоровых детей (1,07±0,03 г/л) (р<0,05 и р<0,001, соответственно).

Анализ концентрации ^Е в зависимости от возраста и пола показал, что в течение всего периода наблюдения у мальчиков уровень 1§Е был достоверно выше, чем у девочек в двух возрастных группах (6-9 лет и 10-15лет), с высокой степенью достоверности (р<0,001, р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно).

Содержание цитокинов в зависимости от пола представлено в табл. 3. Уровень ИЛ 6 у мальчиков с АП был ниже показателя группы здоровых детей до операции, на 3 и 5 сутки после операции (р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно). У девочек же концентрация ИЛ 6 до операции была выше

нормы (р<0,001), а в первые сутки после операции резко снижалась (р<0,001), нарастая к пятым суткам после операции (р<0,01).

Таблица. 3.

Динамика уровня цитокинов (пг/мл) - ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа и ИНФ-гамма -у детей с АП в зависимости от пола, (М±ш)

Цитокины Пол Здоровые дети

Мальчики (п=37) Девочки (а=2Т)

ИЛ-6 цо операции 22,91±1,53 ♦ 74,13±4,91 *о 36,69±2,30

1 сутки п/о 38,59±2,48 □ 42,40±2,76 □

3 сутки п/о 15,11±1,02 »□ 37,73±2,52 по

5 сутки п/о 16,61±1,11 *□ 51,25±3,41 *ао

ИЛ-8 цо операции 73,54±4,88 * 72,76±4,91 * 16,25±1,40

1 сутки п/о 103,40±6,85 *о 140,85±9,44 *сю

3 сутки п/о 51,80±3,47 *□ 100,71±6,68 *по

5 сутки п/о 43,75±3,67 84,96±5,75 *о

ФНО-альфа цо операции 40,85±2,67 87,46±5,81 *о 35,79±2,12

1 сутки п/о 66,71±4,53 *□ 79,85±4,21 *о

3 сутки п/о 59,56±4,03 *□ 82,99±5,36 *о

5 сутки п/о 66,97±4,51 *□ 84,20±5,58 *о

ИНФ-гамма ао операции 33,45±2Д1 * 14,39±0,96 *о 1,01±0,04

1 сутки п/о 26,53±1,77 * 28,291:1,85 *□

3 сутки п/о 66,42±4,74 *□ 40,49±2,70 »ао

5 сутки п/о 52,61±3,51 *□ 28,21±1,88 *по

Примечание: п/о - после операции * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей; □ - ... с дооперационным значением; о - ... с показателем мальчиков.

Концентрация ИЛ 8 у больных обоих полов была достоверно выше показателя группы здоровых детей в течение всего периода наблюдения (р<0,001, р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно). В первые сутки после операции уровень ИЛ 8 нарастал (р<0,001), затем снижался на 3 и 5 сутки после операции, однако не достигал нормы (р<0,001). В постоперационном периоде (на 1, 3 и 5 сутки после операции) содержание ИЛ 8 у девочек было достоверно выше, чем у мальчиков (р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно).

Уровень ФНО-альфа у мальчиков до операции был в пределах нормы. В первые сутки после операции он нарастал (р<0,001), был достоверно выше показателя группы здоровых детей (р<0,001) и в динамике оставался стабильным. В группе девочек содержание ФНО-альфа было достоверно выше показателей группы мальчиков (р<0,001, р<0,05, р<0,001 и р<0,01, соответственно) и здоровых детей (р<0,001, р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно), в течение всего периода наблюдения. Следовательно, ФНО-альфа отвечал самыми высокими показателями на бактериальную инфекцию.

Содержание противовоспалительного цитокина (ИНФ-гамма) в обеих группах было достоверно выше показателя группы здоровых детей, в течение всего периода наблюдения (р<0,001, р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно) (табл. 3).

Концентрация ИЛ 6, ИЛ 8 и ФНО-альфа на фоне аппендикулярного перитонита была повышена у всех больных. Однако, у девочек повышение этих показателей более выражены. Содержание ^Е и противовоспалительного цитокина (ИНФ-гамма) было выше у мальчиков, чем у девочек. Таким образом, приведенные данные показывают, что сила иммунного ответа, наряду с другими факторами, зависит от пола детей с АП.

При анализе показателей по распространению патологического процесса в брюшной полости, выявлено следующее: у детей с ограниченным перитонитом (ОП) концентрация 1§в, IgA и не менялась в динамике и не отличалась от показателя группы здоровых детей, в течение всего периода наблюдения (кроме 5 суток после операции, где уровень IgM был выше нормы (р<0,05)) (табл. 4).

Содержание IgA и 1§М у детей с разлитым перитонитом (РП) до операции было в пределах средних возрастных норм. В первые сутки после операции мы наблюдали резкое снижение показателей. В постоперационном периоде уровень ТцО снижался и был достоверно ниже показателя до операции

Таблица. 4.

Динамика содержания иммуноглобулинов (г/л) у детей с АЛ у детей с АП в зависимости от распространения

патологического процесса в брюшной полости, (М±ш)

Иммуноглобулины Аппендикулярный перитонит Здоровые дети

Ограниченный (п=29) Разлитой (п=7) Периаппендикуляр-ный абсцесс, (п=16) Сочетанный (п=12)

G до операции 11,82±0,59 11,28±0,58 11,87±0,61 11,52±0,56 10,99±0,16

1 сутки п/о 10,69±0,53 9,01±0,56 »DO 10,85±0,64 Д 9,95±0,46 □

3 сутки п/о 11,12±0,59 9,31 ±0,63 *по 12,06±0,75 Д 10,01 ±0,41 ой

5 сутки п/о 11,09±0,62 8,57±0,45 *ао 11,99±0,67 Д 10,22±0,51 Дй

А до операции 1,44±0,06 1,46±0,07 1,32±0,05 1,04±0,04 *оДо 1,42±0,03

1 сутки п/о 1,31 ±0,05 1,25±0,05 *do 1,31±0,06 1,06±0,04 *оДо

3 сутки п/о 1,41±0,06 1,26±0,05 *по 1,48±0,06 пД 1,30±0,05 *пй

5 сутки п/о 1,47±0,07 1,29±0,05 *оо 1,48±0,06 оД 1,29±0,06 *пй

М цо операции 1,09±0,04 1,09±0,04 1,18±0,06 1,10±0,05 1,07±0,03

1 сутки п/о 1,07±0,05 0,97±0,04 □ 1,13±0,05 Д 1,04±0,05

3 сутки п/о 1,07±0,05 1,15±0,06 1,17±0,06 0,99±0,04 Дй

5 сутки п/о 1,23±0,05 *□ 1,17±0,06 1,20±0,06 1,02±0,04 оДс,

Примечание: п/о - после операции. * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей; □ - .. с дооперационным значением; о - ... показателем детей с ограниченным перитонитом; Д -... с разлитым перитонитом; й -... с периаппендикулярным абсцессом

(р<0,05, р<0,05 и р<0,001, соответственно) и группы здоровых детей (р<0,05, р<0,05 и р<0,001, соответственно).

Из табл. 4 следует, что у больных с периаппендикулярным абсцессом (ПА) содержание и ^М было стабильно в динамике и не отличалось от показателя группы здоровых детей (кроме 5 суток после операции, где уровень 1ёМ был выше нормы (р<0,05)). Концентрация 1§А находилась в пределах возрастной нормы в течение всего периода наблюдения, на 3 и 5 сутки после операции была достоверно выше показателя до операции (р<0,05 и р<0,05, соответственно).

У больных с сочетанным перитонитом (СП) концентрация и 1(>М не отличалась от показателя группы здоровых детей во все периоды наблюдения (табл.). Уровень в динамике был стабильным, а содержание на 1 и 3 сутки после операции было достоверно ниже показателя до операции (р<0,05).

Содержание у детей с СП было достоверно ниже показателя группы здоровых детей, в течение всего периода наблюдения (р<0,001, р<0,001, р<0,05 и р<0,05, соответственно). В первые сутки после операции уровень не менялся, а на 3 сутки после операции он нарастал (р<0,01).

Как следует из табл 5. у детей с ограниченным перитонитом (ОП) содержание ИЛ 6 до операции было достоверно выше показателя группы здоровых детей (р<0,01). На 3 сутки после операции он снижался (р<0,001) и был ниже нормы (р<0,001), на 5 сутки после операции - нарастал (р<0,001).

Содержание ИЛ 8 у детей с ОП было выше показателя группы здоровых детей, в течение всего периода наблюдения: до операции, на 1, 3 и 5 сутки после операции (р<0,001, р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно). Концентрация ИЛ 8 в первые сутки после операции нарастала (р<0,001) и была достоверно выше показателей третьих и пятых суток после операции (р<0,01 и р<0,05, соответственно).

У детей с ОП содержание ФНО-альфа до операции, на 1 и 3 сутки после операции было достоверно выше показателя группы здоровых детей (р<0,001,

Таблица. 5.

Динамика содержания цитокинов (пг/мл) у детей с АЛ в зависимости от распространения патологического процесса __в брюшной полости, (М^ш)__

Цитокинины Формы аппендикулярного перитонита Здоровые дети

Ограниченный (п=29) Разлитой (п=7) Периаппендикулярный абсцесс, (п=16) Сочетанный (п=12)

ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-альфа до операции 48,41±3,21 * 2,90±0,22 «о 49,34±3,09 *Д 47,20±3,14 *Д 36,69±2,30 16,25±1,40

1 сутки п/о 42,38±2,74 8,53±0,64 *оо 70,48±4,65 *поД 16,33±1,12 *ооДо

3 сутки п/о 18,72±1,18 *□ 12,53±0,81 *по 52,14±3,51 *оД 15,97±1,11 *ай

5 сутки п/о 54,17±3,56 * 24,17±1,43 *ао 16,18±1,14 *ооД 4,35±0,27 *аоДй

до операции 91,58±6,11 * 37,00±2,51 *о 64,31 ±4,29 *оД 4,13±0,31 *оДй

1 сутки п/о 139,23±9,34 23,07±1,34 *по 215,53±14,32 *аоД 2,25±0,14 *поДй

3 сутки п/о 89,79±6,03 * 12,69±0,92 о о 101,93±6,71 *аД 20,29±1,32 подо

5 сутки п/о 102,34±6,79 * 59,24±3,89 *сю 63,06±4,24 *о 3,10±0,16 *аоДй

до операции 75,78±5,11 * 47,57±3,14 «о 22,75±1,43 *оД 18,31±1,34 *оД 35,79±2,12 1,01 ±0,04

1 сутки п/о 57,36±3,80 »о 129,76±8,71 *ао 108,47±7,16 *поД 0,76±0,12 *аоДс,

3 сутки п/о 58,82±3,62 *о 116,05±7,73 *оо 83,60±5,51 ♦□оД 38,38±2,51 подо

5 сутки п/о 37,29±2,47 □ 153,28±10,17 ♦□о 44,35±2,94 *сД 69,67±4,63 *поДй

ИНФ-гамма до операции 34,21±2Г28 * 11,08±0,74 *о 29,74±2,21 *Д 16,69±1,11 *оДй

1 сутки п/о 29,54±1,97 ♦ 1,58±0,11 ао 25,12±1,67 *Д 34,29±2,84 *пДй

3 сутки п/о 10,б4±0,71 *□ 18,91±1,47 *оо 94,44±7,30 *аоД 32,45±2,85 *поДй

5 сутки п/о 16,54±1,10 *п 16,08±1,27 *□ 65,08±4,71 *аоД 28,25±2,03 *поДй

Примечание: п/о - после операции. * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей; о -... с дооперационным значением; о - ... показателем детей с ограниченным перитонитом; Д - ... с разлитым перитонитом; й -... с периаппендикулярвым абсцессом

р<0,001 и р<0,001, соответственно). В постоперационном периоде уровень ФНО-альфа снижался и был достоверно ниже показателя до операции (р<0,01, р<0,01 и р<0,001, соответственно).

Из табл. 5. следует, что содержание ИЛ 6 у детей с разлитым перитонитом (РП) было ниже показателя группы здоровых детей, во все периоды наблюдения (р<0,001, р<0,01, р<0,01 и р<0,05, соответственно). В динамике показатель достоверно нарастал.

Уровень ИЛ 8 у детей с РП был достоверно выше показателя группы здоровых детей до операции, на 1 и 5 сутки после операции (р<0,001, р<0,05 и р<0,001, соответственно). На 3 сутки после операции содержание ИЛ 8 было в пределах нормы. В динамике - на 1 и 3 сутки после операции - уровень ИЛ 8 снижался (р<0,01 и р<0,001, соответственно), а на 5 сутки после операции показатель нарастал (р<0,001) и был выше уровня ИЛ 8 до операции (р<0,01) (табл. 5).

У детей с РП содержание ФНО-альфа в течение всего периода наблюдения было достоверно выше показателя группы здоровых детей (р<0,05, р<0,001, р<0,01 и р<0,01, соответственно). В постоперационном периоде мы наблюдали резкое нарастание показателя: в первые сутки после операции (р<0,001), на 3 и 5сутки после операции уровень ФНО-альфа был выше показателя до операции (р<0,001 и р<0,001, соответственно).

Уровень ИЛ 6 у детей с периаппендикулярным абсцессом (ПА) до операции, на 1 и 3 сутки после операции было достоверно выше показателя группы здоровых детей (р<0,05, р<0,05 и р<0,001, соответственно). В первые сутки после операции он нарастал (р<0,001), а на 3 и 5 сутки после операции снижался (р<0,001 и р<0,001, соответственно), оставаясь ниже нормы (р<0,001).

Из табл. 5 следует, что содержание ИЛ 8 у детей с ПА было достоверно выше показателя группы здоровых детей, в течение всего периода наблюдения (р<0,001, р<0,05, р<0,05 и р<0,001, соответственно). На первые сутки после операции уровень ИЛ 8 нарастал в 3 раза (р<0,001) и был выше нормы в 11,4

раз. На 3 сутки после операции уровень ИЛ 8 снижался в 2 раза (р<0,01), но оставался выше нормы в 5,4 раза. На 5 сутки после операции уровень ИЛ 8 не отличался от показателя до операции, был выше нормы (р<0,001).

У детей с ПА содержание ФНО-альфа до операции было достоверно ниже показателя группы здоровых детей (р<0,01), а в постоперационном периоде, наоборот, выше (р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно). В первые сутки после операции уровень ФНО-альфа нарастал в 4 раза (р<0,001), а на 3 и 5 сутки после операции плавно снижался (р<0,001 и р<0,05, соответственно).

Уровень ИЛ 6 у детей с сочетанным перитонитом (СП) до операции был достоверно выше показателя группы здоровых детей (р<0,05), а в постоперационном периоде он резко падал (на 1, 3 и 5 сутки после операции) и был достоверно ниже нормы (р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно).

Содержание ИЛ 8 у детей с СП до операции, на 1 и 5 сутки после операции было достоверно ниже показателя группы здоровых детей (р<0,001, р<0,001 и р<0,001, соответственно). Показатель 3 суток после операции находился в пределах нормы.

Из таблицы табл. 5 следует, что до операции содержание ФНО-альфа у детей с СП было достоверно ниже показателя группы здоровых детей (р<0,001). В первые сутки после операции показатель резко снижался (р<0,001) и был достоверно ниже нормы (р<0,001). На 3 сутки после операции он нарастал (р<0,001) и на 5 сутки после операции был достоверно выше нормы (р<0,001).

При исследовании противовоспалительного цитокина (ИНФ-гамма) у детей с АП, мы выявили, что уровень ИНФ-гамма был достоверно выше показателя группы здоровых детей в течение всего периода наблюдения, вне зависимости от распространения патологического процесса в брюшной полости. Исключение составили пациенты с РП, у которых показатель в первые сутки после операции резко снижался (р<0,001) (табл. 5).

Содержание IgE независимо от формы заболевания было повышено. Ревматоидный фактор у всех детей с АП был отрицательным в течение всего периода наблюдения.

Результаты применения сноробактерина в комплексной терапии у детей с аппендикулярным перитонитом

Под нашим наблюдением находилось 64 ребенка с различными формами АП, в возрасте от 6 до 15 лет, которых по способу лечения мы разделили на 2 группы. Пациентам из основной группы (32) с 5 суток после операции «слепым» методом давали пробиотик (споробактерин 1,0 мл + 14,0 мл физиологического раствора х 2 per os/сут, за 30-40 мин до еды, в течение 7-10 дней), в качестве плацебо у 32 детей (контрольная группа) использовали 15,0 мл физиологического раствора (per os). В остальном, больные обеих групп получали однотипную комплексную терапию. Дети из обеих групп однородны по возрасту, полу и распространению патологического процесса в брюшной полости. Летальных исходов в обеих группах не было.

Наблюдения показали более благоприятное протекание послеоперационного периода у больных, получавших бактериальный препарат. В основной группе пребывание на койке больных составило 15,13±0,81 койко-дней, в то время как в контрольной дети оставались в клинике достоверно дольше (19,96±1,31 койко-дней) (р<0,05). При этом в основной группе, значительно раньше нормализовалась температура - 7,15±0,47, против 12,14±1,43 суткам после операции (р<0,05).

Сравнительная оценка результатов лечения больных с АП выявила снижение количества постоперационных осложнений при использовании споробактерина: в основной группе инфильтрашвно-спаечный процесс (ИСП) наблюдался у одного ребенка (3,1%), а в группе плацебо у 6 (18,8%) (р<0,05). При этом 2 (6,25%) больным в контрольной группе произведена релапароскопия (лапароскопическое разделение послеоперационных спаек).

Обращает на себя внимание, что в постоперационном периоде у 5 детей наблюдались аллергические реакции в виде крапивницы, которые эффективно и быстро купировались на фоне приема пробиотика.

Анализ количества лейкоцитов и ЛИИ выявил тенденцию к снижению их уровня в постоперационном периоде в обеих группах. Но динамика ЛИИ и лейкоцитов свидетельствовала о более раннем, достоверном снижении их уровня у больных основной группы (ЛИИ: 6,71 ±0,43; 3,28±0,20; 1,81 ±0,13; 1,35±0,08; контрольная - 6,60±0,42; 3,31±0,19; 2,72±0,18; 1,61±0,12) (р<0,01), которые были в пределах физиологической нормы (1±0,6) уже на 7 сутки после *

операции, а в группе плацебо только на 14 сутки после операции. СОЭ в обеих группах, на 5 сутки после операции, был достоверно выше показателя до операции (р<0,001 и р<0,001, соответственно). В основной группе на 7 и 14 сутки после операции СОЭ был достоверно ниже (27,50±1,64; 21,19±1,27 мм/час), чем в контрольной (38,04±2,01; 26,00±1,38 мм/час) (р<0,001 и р<0,05, соответственно). Но в обеих группах СОЭ на 14 сутки после операции оставался достоверно выше физиологической нормы.

Сопоставляя результаты обследования больных с АП, основной и контрольной группы, мы пришли к заключению, что уровень гуморального и цитокинового звена иммунитета в этих группах значительно различается. Так, содержание IgA и 1|>М в обеих группах до операции не отличалось от _ •

показателя здоровых детей. Несмотря на иммунотерапию в постоперационном периоде уровень в контрольной группе не повышался, а в основной группе на 7 и 14 сутки после операции он нарастал (12,57±0,60; 12,41±0,62 г/л), был достоверно выше показателя детей контрольной группы (11,01±0,52; 10,92±0,50 г/л) (р<0,05 и р<0,05, соответственно).

Аналогичная картина наблюдалась при исследовании IgA. На 7 и 14 сутки после операции уровень 1§А в основной группе (1,57±0,07; 1,48±0,06 г/л) был достоверно выше показателя группы плацебо (1,38±0,06; 1,34±0,06 г/л) (р<0,05 и р<0,05, соответственно).

В постоперационном периоде у всех больных уровень был достоверно выше показателя группы здоровых детей (1,07±0,03 г/л): в основной группе (1,23±0,05; 1,37±0,06 и 1,23±0,06 г/л) (р<0,01, р<0,001 и р<0,05, соответственно), в контрольной (1,21±0,05; 1,19±0,05 и 1,18±0,04 г/л) (р<0,05, р<0,05 и р<0,05, соответственно). На 7 сутки после операции у детей основной группы содержание ^М было достоверно выше показателя группы плацебо (р<0,05), а к 14 суткам после операции они не отличались друг от друга.

Таблица. 6.

Сравнительное содержание цитокинов (пг/мл) у детей с АП, получавших споробактерин и плацебо, по периодам болезни, (М±т)

Группы

Цитокинины Основная Контрольная Здоровые

(п=32) п=(32) дети

до операции 46,49±3,12 * 44,34±2,76 *

ИЛ-6 5 сутки п/о 31,85±2,45 □ 30,68±2,41 □ 36,69±2,30

7 сутки п/о 40,46±2,61 ОД 27,41±1,76 *□

14 сутки п/о 33,09±2,43 под 41,29±2,61 Оо

до операции 74,17±4,96 * 73,25±4,87 *

ИЛ-8 5 сутки п/о 61,85±4,57 *□ 59,20±3,96 *□ 16Д5±1,40

7 сутки п/о 39,52±2,82 *пОД 144,55±8,97 *п0

14 сутки п/о 25,63±1,72 *пОоД 158,27±9,82 *□<>

до операции 62,69±4,16 * 58,33±3,91 *

ФНО-альфа 5 сутки п/о 75,05±4,86 *□ 73,43±5,01 *□ 35,79±2,12

7 сутки п/о 7,97±0,49 *оОД 75,45±4,72 *□

14 сутки п/о 3,83±0,28 *о0оД 88,83±5,55 *о0о

до операции 24,34±1,64 * 26,05±1,91 *

ИНФ-гамма 5 сутки п/о 41,17±2,72 *о 43,46±2,98 *□ 1,01 ±0,04

7 сутки п/о 39,70±2,66 *аД 17,42±1,07 *□<>

14 сутки п/о 25,55±1,87 *0о 24,15±1,62 *0о

Примечание: основная группа - пациенты, получавшие комплексную терапию + споробактерин; контрольная плацебо; п/о - после операции. * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей; □ - ... с дооперационным значением; 0 -... с данными 5 суток после операции; о - ... с данными 7 суток после операции; Д - ... с показателями в контрольной группе.

При анализе результатов исследования концентрации провоспалительных цитокинов в обеих группах выявлено, что содержание ИЛ 6 при поступлении было достоверно выше показателя здоровых детей. На 7 сутки после операции в основной группе содержание ИЛ 6 нарастало (р<0,05) и было достоверно выше показателя контрольной группы (р<0,001). На 14 сутки после операции он снижался (р<0,05) (табл. 6).

Уровень ИЛ 8 в обеих группах был достоверно выше показателя здоровых детей в течение всего периода наблюдения. Однако в основной группе содержание ИЛ 8 на 7 и 14 сутки после операции снижалось (р<0,001 и р<0,001, соответственно), а в контрольной группе нарастало (р<0,001). У больных, получавших споробактерин, на 7 и 14 сутки после операции уровень ИЛ 8 был достоверно ниже показателя группы (р<0,001 и р<0,001, соответственно).

В обеих группах уровень ФНО-альфа был достоверно выше показателя здоровых детей (р<0,001 и р<0,001, соответственно) и нарастал на 5 сутки после операции (р<0,05 и р<0,05, соответственно). При включении в лечение споробактерина выявлено резкое снижение уровня ФНО-альфа на 7 и 14 сутки после операции (р<0,001 и р<0,001, соответственно), который был достоверно ниже показателей группы плацебо (р<0,001 и р<0,001, соответственно) и здоровых детей (р<0,001 и р<0,001, соответственно).

Анализ содержания противовоспалительного цитокина показал, что уровень ИНФ-гамма у детей с АП был достоверно выше показателя здоровых детей в течение всего периода наблюдения. В основной группе на 7 сутки после операции уровень ИНФ-гамма не менялся, был выше показателя контрольной группы (р<0,001). На 14 сутки показатели не отличались друг от друга.

Как следует из табл. 7 у детей с АП до 10 лет содержание ^Е было достоверно выше показателя здоровых детей в течение всего периода наблюдения. На 5 сутки после операции показатель нарастал в обеих группах (р<0,05 и р<0,05, соответственно). Уровень в основной группе плавно

снижался на 7 и 14 сутки после операции и был достоверно ниже показателя контрольной группы (р<0,001 и р<0,001, соответственно).

Таблица. 7.

Сравнительное содержание IgE (ME/мл) у детей с АП, получавших споробактерин и плацебо, по периодам болезни, (М±ш)

Группы

Иммуноглобулин Основная Контрольная Здоровые дети

6-9 лет, (п= =12)

до операции 149,79±9,98 * 139,12±9,86 *

Е 5 сутки п/о 198,23±13,62 *□ 183,77±12,25 *□ до 90,00

7 сутки п/о 131,45±8,25 »ОД 175,67±10,98 *

14 сутки п/о 109,14±7,61 *о0оД 219,00±13,58 *□

10-15 лет, (п=20)

до операции 238,96±15,91 * 261,38±17,86 *

Е 5 сутки п/о 310,05±20,12 *□ 344,14±23,51 до 150,00

7 сутки п/о 207,37±13,89 *0Д 260,86±16,52 *0

14 сутки п/о 159,11±10,27 рОоД 203,87±12,34 *d0O

Примечание: основная группа - пациенты, получавшие комплексную терапию + споробактерин; контрольная - ... + плацебо; п/о - после операции. * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей; □ - ... с дооперационным значением; 0 -... с данными 5 суток после операция; о - ... с данными 7 суток после операции; А - ... с показателями в контрольной группе.

У больных старше 10 лет уровень IgE до операции, также был достоверно выше показателя здоровых детей (р<0,001 и р<0,001, соответственно). На 5 сутки после операции показатели нарастали в обеих группах (р<0,001 и р<0,001, соответственно) и не отличались друг от друга. На 7 и 14 сутки после операции уровень IgE плавно снижался, особенно у больных основной группы по сравнению с группой плацебо (р<0,01 и р<0,01, соответственно).

При исследовании СРБ у детей с АП на фоне лечения споробакгерином выявлено более выраженное и значительное снижение его уровня по сравнению

с больными не получавшими этот препарат. Этот факт свидетельствует о том, что воспалительный процесс у детей, получающих споробактерин, регрессировал вплоть до исчезновения к 14 суткам после операции.

Выводы:

1. Клиническая характеристика аппендикулярного перитонита у обследованных детей зависела от его формы: свободный перитонит (ограниченный - 29 детей, разлитой - 7 больных); абсцедирующий перитонит (аппендикулярный абсцесс - 16 детей, сочетанный - 12 больных). Наиболее тяжелое течение у детей выявлено при разлитом и сочетанном перитоните.

2. Аппендикулярный перитонит у детей сопровождается выраженными нарушениями со стороны гуморального и цитокинового звена иммунитета, которые зависят от пола больного и формы распространения патологического процесса в брюшной полости: так при сочетанном и, особенно, при разлитом перитоните иммунологические показатели были ниже, чем при других формах перитонита - ограниченном и периаппендикулярном абсцессе.

3. У мальчиков большинство иммунологических показателей оказались ниже, чем у девочек. И только уровень 1§Е всегда выше у мальчиков в течение всего периода наблюдения.

4. В первые сутки после операции наблюдается достоверное снижение и ^А, нарастание 1{{Е и провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8 и ФНО-альфа), что свидетельстует об аллергизации больных и прогрессировании воспалительного процесса.

5. У большинства больных уровень ^Е резко повышается в постоперационном периоде, причем у детей с исходно повышенными показателями они нарастают в большей степени. Последнее диктует необходимость применения у этих больных антиаллергических препаратов.

6. Отсутствие повышения уровня IgG на фоне лечения иммуноглобулином, указывает на недостаточность проводимой иммунотерапии в постоперационном периоде.

7. Споробактерин в комплексной терапии способствует улучшению результатов лечения детей с АП (снижение температуры, исчезновение проявлений интоксикации, уменьшение количества послеоперационных осложнений, нормализация стула, уменьшение его кратности; нарастание уровней IgG, IgA, IgM, противовоспалительного цитокина (ИНФ-гамма) и снижение количества лейкоцитов, ЛИИ, СОЭ, СРБ, уровня общего IgE, провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа). Кроме того, снижалось время пребывания детей в стационаре. Следовательно, в комплексной терапии больных с АП хорошим клиническим эффектом обладает пробиотик - споробактерин, который является препаратом выбора и обладает иммуномодулирующим, противоаллергическим действием, нормализует работу ЖКТ.

Практические рекомендации:

1. В специализированных хирургических клиниках рекомендуется проводить иммунологическое обследование детей с АП в динамике, с учетом иммуноглобулинов G, А, М и общего IgE, а также цитокинов: ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа и ИНФ-гамма.

2. В комплексную терапию детей с АП рекомендуется включать

антиаллергические препараты, так как у больных в постоперационном периоде происходит рост уровня IgE.

3. Рекомендуется в комплексной терапии АП использовать пробиотики, в частности споробактерин, который практически не имеет противопоказаний. Оптимальная доза пробиотика для больных с 6 до 15 лет - 1,0 мл х 2 per os/сут, 30-40 мин. до еды, в течение 7-10 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертаци:

1. Ботвиньева В.В., Карапетян Э.Э., Карасева О.В., Чернышева Т.А. Клинико-иммунологические особенности детей с аппендикулярным перитонитом. //Сборник материалов «Всеармянского Международного хирургического конгресса». - Ереван. - 2003. - С. 209.

2. Ботвиньева В.В., Карапетян Э.Э. Иммунологические особенности детей с аппендикулярным перитониюм и другими формами деструктивного аппендицита.// Сборник материалов IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. - 2004. - С. 74.

3. Ботвиньева В.В, Филянская Е.Г., Карапетян Э.Э. Чигибаева Е.В. Сравнительное содержание неоптерина при вирусных и бактериальных инфекциях у детей. //Ж. «Клиническая лабораторная диагностика». - 2004. -№9.-С. 33.

4. Ботвиньева В.В., Карапетян Э.Э., Филянкая Е.Г. Содержание интерлейкинов у детей с аппендикулярным перитонитом. //Ж. «Клиническая лабораторная диагностика». - 2004. - №9. - С. 24-25.

5. Ботвиньева В.В, Карапетян Э.Э., Джгаркава И.З. Применение споробактерина при аппендикулярных перитонитах у детей и его влияние на цитокиновый статус. //Ж. «Клиническая лабораторная диагностика». - 2004. -№9.-С. 26.

6. Ботвиньева В.В., Карапетян Э.Э., Филянская Е.Г. Использование «Споробактерина» в лечении детей с аппендикулярным перитонитом и его влияние на клинико-иммунологический статус. //Материалы Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России. «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - Москва. - 2004. - С. 40.

7. Ботвиньева В.В, Рошаль JI.M., Филянская Е.Г., Карапетян Э.Э., Джгаркава И.З. Оценка эффективности применения «Споробактерина» в лечении аппендикулярных перитонитов (АП) у детей. //Ж. «Вопросы современной педиатрии». - 2005. - том 4., приложение №1. - С. 62.

8. Ботвиньева В.В, Филянская Е.Г., Карапетян Э.Э. Уровень циггокинов при аппендикулярном перитоните у детей. //Материалы Четвертого Российского конгресса. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва. - 2005. - С. 530.

Типография ООО «Телер» 127299 Москва, ул. Космонавта Волкова, 12 тел.: 937-86-64,156-40-84

Подписано в печать 8.11.2005 г. Формат 60x90 1/16. Тираж 100 Бумага «Снегурочка» 1,5 печ.л. Заказ № П 788

1 8 1 6

PHE PyccKHH <J)OH,a

2006-4 19076

Оглавление диссертации Карапетян, Эдуард Эдикович :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

АППЕНДИКУЛЯРНОГО ПЕРИТОНИТА У ДЕТЕЙ С

УЧЕТОМ ЕГО ПАТОГЕНЕЗА (Обзор литературы).

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объем исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение содержания уровней иммуноглобулинов в, А, М и общего иммуноглобулина Е.

2.2.2. Определение содержания уровней цитокинов: ИЛ 6, ИЛ 8, ФНОальфа и ИНФ-гамма.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АППЕНДИКУЛЯРНОГО ПЕРИТОНИТА У ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническая картина ограниченного перитонита.

3.2. Клиническая картина разлитого перитонита.

3.3. Клиническая картина периаппендикулярного абсцесса.

3.4. Клиническая картина сочетанного перитонита.

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС У ДЕТЕЙ С

АППЕНДИКУЛЯРНЫМ ПЕРИТОНИТОМ.

4.1. Исследование уровня иммуноглобулинов ^А и ^М у детей с аппендикулярным перитонитом.

4.1.1. Изучение концентрации и ^М у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от пола и операционного периода.

4.1.2. Изучение концентрации и ^М у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от степени распространения патологического процесса в брюшной полости и операционного периода

4.2. Исследование уровня общего ^Е у детей с аппендикулярным перитонитом.

4.2.1. Изучение концентрации общего

§Е у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от пола и операционного периода.

ГЛАВА 5. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС У ДЕТЕЙ С

АППЕНДИКУЛЯРНЫМ ПЕРИТОНИТОМ.

5.1. Исследование уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8 и

ФНО-альфа) у детей с аппендикулярным перитонитом.

5.1.1. Исследование уровня провоспалительных интерлейкинов ИЛ 6, ИЛ 8 и ФНО-альфа у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от пола и операционного периода.

5.1.2. Исследование уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8 и ФНО-альфа) у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от распространения патологического процесса в брюшной полости и операционного периода.

5.2. Исследование концентрации противовоспалительного цитокина

ИНФ-гамма) у детей с аппендикулярным перитонитом.

5.2.1. Исследование концентрации ИНФ-гамма у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от пола и операционного периода.

5.2.2. Исследование уровня ИНФ-гамма у детей с аппендикулярным перитонитом в зависимости от распространения патологического процесса в брюшной полости и операционного периода.

ГЛАВА 6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОБИОТИКА - СПОРОБАКТЕРИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АППЕНДИКУЛЯРНОГО ПЕРИТОНИТА У ДЕТЕЙ.

6.1. Изучение концентрации иммуноглобулинов трех классов (в, А и М) и общего

§Е на фоне применения споробактерина.

6.2. Изучение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-альфа) и противовоспалительного ИНФ-гамма на фоне применения споробактерина.

Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Карапетян, Эдуард Эдикович, автореферат

Актуальность проблемы

Возникновение, течение и исход гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости в значительной степени определяются активностью не только самого патологического процесса, но и иммунных реакций больного (Самсыгин С.А., 1999; Агзамова М.Н., 2001; Гостищев В.К. с соавт., 2002).

Актуальность проблемы объясняется, с одной стороны частотой и тяжестью течения процесса, с другой - снижением эффективности антибактериальной терапии, как основного оружия в борьбе с хирургической инфекцией. При антибиотикотерапии наблюдаются аллергические, анафилактические реакции, угнетение иммунной системы, развитие дисбиоза кишечника, формируются полирезистентные микроорганизмы (Кудашев С.Г. с соавт., 2001; Осипова И.Г. с соавт., 2004). Дисбиотические нарушения различной степени выраженности наблюдаются у 97,3% больных с перитонитом (Есипов В.К. с соавт., 2001).

Цель исследования

Задачи исследования

1. Дать клиническую характеристику АП у детей.

2. Изучить гуморальное звено иммунитета у детей с АП (определение концентрации JgG, ^А, JgM и общего ^Е, а также С-реактивного белка и ревматоидного фактора).

5. Исследовать динамику иммунологических показателей, в том числе цитокинов, в процессе лечения споробактерином

Научная новизна

При исследовании в динамике (до операции, на1,3,5,7и14 сутки после операции) выявлены изменения гуморальных и цитокиновых показателей иммунитета.

На основании исследований в динамике болезни показателей гуморального иммунитета (^в, ^А, 1§М, общего ^Е и СРБ) и цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа и ИНФ-гамма) выявлен различный иммунный ответ в зависимости от пола и формы распространения патологического процесса в брюшной полости у детей с АП.

Впервые обнаружено повышение уровня общего ^Е в постоперационном периоде у детей с АП.

Практическая значимость

Комплексное исследование в динамике - до оперативного вмешательства, на 1, 3, 5, 7 и 14 сутки после операции - позволило выявить колебания уровней ^А, ^М и ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа, ИНФ-гамма в сыворотке крови детей с АП. Повышение общего ^Е у детей с АП диктует необходимость применения антиаллергических препаратов в раннем постоперационном периоде вплоть до выписки.

У детей с АП иммунный ответ менее выражен у мальчиков, чем у девочек, что следует учитывать при их лечении.

На основании полученных данных рекомендуется применять пробиотики, в частности споробактерин, в комплексном лечении АП у детей.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения хирургии Научно-исследовательского института неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения г. Москвы (НИИ НДХиТ) и лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики Государственного учреждения Научный центр здоровья детей РАМН (ГУ НЦЗД РАМН), рекомендуется для использования в детских хирургических стационарах и в циклах лекций по детской хирургии.

По теме диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным перитонитом"

ВЫВОДЫ

1. Клиническая характеристика аппендикулярного перитонита у обследованных детей зависела от его формы: свободный перитонит (ограниченный - 29 детей, разлитой - 7 больных); абсцедирующий перитонит (аппендикулярный абсцесс - 16 детей, сочетанный — 12 больных). Наиболее тяжелое течение у детей выявлено при разлитом и сочетанном перитоните.

3. У мальчиков большинство иммунологических показателей оказались1 ниже, чем у девочек. И только уровень 1§Е всегда выше у мальчиков в течение всего периода наблюдения.

4. В первые сутки после операции наблюдается достоверное снижение и 1§А, нарастание 1§Е и провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8 и

ФНО-альфа), что свидетельствует об аллергизации больных и прогрессировании воспалительного процесса.

5. У большинства больных уровень 1§Е резко повышается в постоперационном периоде, причем, у детей с исходно повышенными показателями они нарастают в большей степени. Последнее диктует необходимость применения у этих больных антиаллергических препаратов.

6. Отсутствие повышения уровня на фоне лечения иммуноглобулином указывает на недостаточность проводимой иммунотерапии в постоперационном периоде.

7. Споробактерин, в комплексной терапии, способствует улучшению результатов лечения детей с АП (снижение температуры, исчезновение проявлений интоксикации, уменьшение количества послеоперационных осложнений, нормализация стула, уменьшение его кратности; нарастание уровней IgG, IgA, IgM, противовоспалительного цитокина (ИНФ-гамма) и снижение количества лейкоцитов, ЛИИ, СОЭ, СРБ, уровня общего IgE, провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-альфа)). Кроме того, снижалось время пребывания детей в стационаре. Следовательно, в комплексной терапии больных с АП хорошим клиническим эффектом обладает пробиотик - споробактерин, который является препаратом выбора и обладает иммуномодулирующим, противоаллергическим действием, нормализует работу ЖКТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. В комплексную терапию детей с АП рекомендуется включать антиаллергические препараты, так как у больных в постоперационном периоде происходит рост уровня IgE.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Карапетян, Эдуард Эдикович

1. Абидов М.Т., Калюжин О.В., Нелюбов A.B. Иммунотерапия хронических и острых воспалительных заболеваний. // Terra medica. — 2001. -№ 2. С. 3-5.

2. Альхимович В.Н. Классификация перитонита: семантическое патогенетическое обоснование. // Детская хирургия. 2001. - №3. - С. 21-23.

3. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин A.B., Кондракова O.A. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры. // Ж. Рос. хим. общества. 1994. - Том 38. - №6. - С. 66-78.

4. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин A.B., Кондракова O.A. Новые подходы к разработке лекарственных средств. // Ж. Рос. хим. общества. 1996. - Том 40. - №2. - С. 125-130.

5. Багаев В.Г. Эффективность зондовой интрагастральной терапии в лечении синдрома кишечной недостаточности при аппендикулярном перитоните у детей. // Автореф. дис.канд.мед.наук. Москва. - 2004. - 19 С.

6. Баиров Г.А., Рошаль Л.М. Гнойная хирургия детей. // Л., Медицина. 1991. - С. 172.

7. Бактериальный препарат для профилактики и лечения воспалительных процессов и аллергических заболеваний. // Европатент 0 363 491 В1. дата приоритета 15.04.1988.

8. Белобородова Н.В., Бачинская E.H. Иммунологические аспекты после операционного сепсиса. // Анестезиология и реанимация. 2000. - №1. - С. 59-66.

9. Белякова A.B., Абушкин И.А. Лечение распространенного аппендикулярного перитонита у детей. // Материалы Четвертого Российского конгресса. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва.-2005.-С. 317.

10. Биезинь А.П. Диагностика хирургических заболеваний органов грудной и брюшной полостей у детей. // М., Медицина. 1971. - С.

11. Бондареренко В.М., Рубакова Э.И., Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков. // Ж. Микробиология- 1998. №5. - С. 107-112.

12. Ботвиньева В.В. Развитие иммунной системы здорового ребенка. // Детский доктор. 1999. - №3. - С. 26-30.

13. Бунава Г.В., Абакумов М.М., Даниелян Ш.Н., Никулина ВЛ., Хватов В.Б. Иммунопрофилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при ранениях груди и живота. // Хирургия. — 2002. №7. - С. 4.

14. Бунятян К. Цитокины важный фактор иммунореабилитации кардиохирургических больных // International Jornal on Immunorehabilitation. -2000. - Том 2. - №2. - С. 80.

15. Винницкий Л.И. Диагностические возможности современных иммунных технологий в хирургической клинике. // Аллергология и иммунология. 2002. - Том 3. - №1.-С. 198.

16. Воробьев A.A., Лыкова ЕА. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции. // Ж. Микробиология. 1999. - №6. - С. 102-105.

17. Гаврилова Н.И. и др. Уровень ФНО-а в сыворотке крови у детей с моно- и сочетанными формами хронических вирусных гепатитов. // Аллергология и иммунология. 2000. - Том 1. - № 2. — С. 15-18.

18. Гадалов В.П., Филатов В.П., Медведьев В.Н., Маллик С.С. Дроперидол, седуксен, фентанил: изучение реакций иммунитета in vitro. // Анестезиология и реанимация. 1989. - №4. - С. 18-21.

19. Гаин Ю.М., Леонович С.И., Алексеев С. А. Энтеральная недостаточность при перитоните: теоретические и практические аспекты, диагностика и лечение. // Молодечно. 2001. - 265. С.

20. Гаин Ю.М., Леонович С.И., Завада Н.В. и др. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции. // Минск: ООО «Юнипресс». 2001. - 256. С.

21. Галеев Ю.М. Сравнительное исследование бактериальной транслокации в условиях экспериментального перитонита методом динамической сцинциграфии: 14.00.27, 14.00.16. // Дис.канд.мед.наук. -Иркутск.-2001.- 120. С.

22. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис. // Русский медицинский журнал. 1999. - Том 5. - №7. - С. 6.

23. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. // Перитонит. 2002. -С. 49-174.

24. Григорьев Е.Г., Коган A.C. Хирургия тяжелых гнойных процессов. // Новосибирск. Наука. - 2000. - 314 С.

25. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. // СПб., М.: ОАО Типография «Внешторгиздат». 2001. - 315. С.

26. Давыдов Ю.А., Ларичев А.Б., Волков A.B. Общий гнойный перитонит. // Ярославль: Диа-пресс. 2000. - 120 С.

27. Долецкий С.Я., Щитинин В.Е., Арапова A.B. Осложненный аппендицит детей. // М. 1982. - С. 24-38

28. Дронов А.Ф., Котлобовский В.И., Поддубный И.В. и др. Лапароскопические операции при осложненных формах острого аппендицита у детей. // Эндоскопическая хирургия 1996. - Том 4. — №8. -С. 9.

29. Дронов А.Ф., Котлобовский В.И., Поддубный И.В. Лапароскопическая аппендэктомия (обзор литературы и собственный опыт). // Эндоскопическая хирургия. 2000. - №3. - С. 16-20.

30. Ерюхин И.А., Инфекция в хирургии. Старая проблема накануне нового тысячелетия (Часть 1) // Вестник хирургии. 1998. - Том 157. - №1. -С. 85-91.

31. Есипов В.К., Полякова B.C., Есипов Д.В., Хотян А.Р. Патогенетические основы рациональной терапии распространенного перитонита. // Анналы травматологии и ортопедии. 2001. - №2. - С. 53-56.

32. Завада Н. В., Гаин Ю.М., Алексеев С.А. Хирургический сепсис. //Минск.-2002.-214. С.

33. Зайцев В. Т., Криворученко И.А., Гусак И.В. Антибактериальная и иммунокорригирующая терапия разлитого гнойного перитонита. // Клиническая хирургия. 1992. - №4. - С. 1-3.

34. Илюкевич Г.В. Абдоминальный сепсис: новый взгляд на нестареющую проблему // Медицинские новости. 2001. - № 9. - С. 35—41.

35. Исаков Ю.Ф. Детская хирургия. // М., Медицина. 1983. - С. 250.

36. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // International Jornal on Immunorehabilitation. 1997. - № 6. - С. 47-57.

37. Казимирова Е.И. Клиническое значение интерферон-у в общей реактивности у детей грудного возраста. // Дис.канд.мед.наук. Астрахань. -2001.- 159 С.

38. Картозия М.Б., Коридзе Т.Ш., Корсантия Б.М., Давитая Г.Ш. Georg. Med. News. 2001. №1. - С.15-16.

39. Каталог «Иммуноферментный анализ» компании «Био Хим Мак». 2002. - С. 123-136.

40. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология -1995 -№3- С. 30-44.

41. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. // СПб., Гиппократ. 1992. - 256 С.

42. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса. // СПб., Изд-во «Ясный свет». 2002. - 48 С.

43. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином -2. // Пособие для врачей. СПб.,Изд-во СпбГУ. -2001.-24 С.

44. Коновалов А.К., Державин В.М., Иванова М.Н., Гордеева И.П. Хирургическое лечение аппендикулярных перитонитов у детей. // Хирургия. 1991.-№8.-С. 29-32.

45. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология // Учебник. СПб., Специальная литература. -1998.-С. 216-218.

46. Котляров А.Н., Яковенко В.А., Чукичев A.B. Прогностическое значение исследования нейтрофилов в развитии послеоперационных гнойно-септических осложнений у детей. // Детская хирургия. 2001. - №2. - С. 7.

47. Кочеровец В.И., Перегудов С.И., Ханевич М.Д. Синдром избыточной колонизации тонкой кишки // Антибиот. и химиотер. 1992. -Том 37. -№3. - С. 39-44.

48. Крамарь JI.B. Микробная экология кишечника людей, проживающих в условиях техногенного воздействия крупного промышленного города // Автореф.дис. д-ра мед.наук. М. 2001. - 44 С.

49. Кубанова A.A. и др. Уровень сывороточного фактора некроза опухоли- альфа при различных дерматозах // Иммунология. 1998. - №2. -С. 47-49.

50. Кудашев С.Г. Экспериментальное обоснование нового способа профилактики хирургической инфекции огнестрельных ран. // Автореф. дис.канд.мед.наук. Оренбург. 2000. - 26 С.

51. Кудашев С.Г., Никитенко М.В., Бородин В.Ф., Никитин C.B., Тырсин Л.Д. Новый способ профилактики хирургической инфекции огнестрельных ран // Анналы травматологии и ортопедии. — 2001. №2. - С. 38-41.

52. Кудрявцев В.А. Детская хирургия. // В лекциях. Архангельск. -2000. - С. 96.

53. Лебедев В.В. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств. // В книге: «Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств» под редакцией В.В.Лебедева. 2002. - Том 1. - С. 635.

54. Леванова Л. А., Алешкин В. А., Воробьев A.A. и др. Микробиоценоз кишечника в критические периоды развития ребенка // Ж. Микробиология. 2001. - №6. - С.69-73.

55. Малашихия Н.Ю. Роль цитокинов (TNF-a и ИЛ-2) в патогенезе васкулярной деменции // International Jornal on Immunorehabilitation 1997. -№6.-С. 61-70.

56. Манохина И.М. К вопросу целесообразности применения споробактерина в педиатрической практике. // Материалы Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». Москва. - 2004. - С. 145.

57. Маркелова Е.В. и др. Динамика провоспалительных цитокинов у больных с патологией легких // Аллергология и иммунология. 2000. - Том 1. -№2. - С. 77-78.

58. Марютин Т.В., Костюченко A.JI. Инфекция в хирургии. Надежды и реальность // Вестник хирургии. 1998. - Том 157. - №4. - С. 121-123.

59. Маят B.C., Федоров В.Д. К методике лечения больных распространенным перитонитом. // В кн. Материалы научной конференции. М.-1971.-С. 7-8.

60. Медведкин В.М., Копылов В.А., Воронов О.Н., Гоцик A.A., Попов A.B. Профилактика хирургической инфекции у больных с термической травмой. // Анналы травматологии и ортопедии. — 2001. — №2. -С. 47-49.

61. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE. // Иммунология. 1993. -№ 5. - С. 11 - 18.

62. Медуницын Н.В. Вакцинология. М., Триада-Х. 1999. - С. 6467.

63. Мухтаров Э.Г. Сравнительная оценка методов лечения перитонита у детей // Детск. Хирургия. 2000. - №5. - С. 11.

64. Несмеянов В. А. Белки иммунной системы. // Учебное пособие. М. 1997. - С. 99-118.

65. Никитенко В.И. Транслокация бактерий механизм защиты организмов человека и животных от инфекции при повреждениях // Анналы травматологии и ортопедии. - 2001. - №2. - С. 20-22.

66. Никитенко В.И., Бухарин О.В., Никитенко И.К. Явление естественного защитного бактериального механизма при повреждениях. // Заявка на открытие № ОТ 11353., ВНИИГПЭ. 1986.

67. Никитенко В.И., Захаров В.В., Бородин A.B. и др. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции // Хирургия. -2001. -№2. -С. 63-66.

68. Оранский С.П. и др. Содержание фактора некроза опухоли-а и интерферона у больных ишемической болезнью сердца, с сердечной недостаточностью // Аллергология и иммунология. 2000. - Том 1. - № 2. -С. 156.

69. Осипова И.Г., Евлашкина В.Ф., Васильева Е.А. Классификация пробиотиков, достоинства и недостатки // Материалы Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России. Москва. - 2004. - С. 176.

70. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. М., Медицина. 1995. - С. 26.

71. Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В. Иммунобиология и кишечная микрофлора. // «Аграрная наука». НК «Родник». 1998. - 47 С.

72. Парфенов А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз. // Московский мед. журнал. 1998. - Том 6. - №18 (78). - С. 1170-1178.

73. Перфильев Д.Ф. // Материалы научной конференции Мордв. гос. ун-та им. Огарева Н.П. 2002.

74. Рошаль Л.М. Лечение перитонита у детей. // Педиатрия. 1995. — №4.-С. 143-146.

75. Рошаль JI.M. Вопросы классификации аппендикулярных перитонитов у детей. // Конференция, посвященная актуальным вопросам лечения перитонитов у детей. Смоленск. Март. - 2000.

76. Рошаль Л.М. Острый аппендицит. // Неотложная хирургия в педиатрии между XIX и XXI веком. М., Медицина. 1996. - С. 13-33.

77. Рошаль Л.М., Граников О.Д., Максумов A.A. и др. Лечение перитонита. // Неотложная хирургия детского возраста. Под ред. Л.М. Рошаля. М., Медицина. 1996. - С. 26-32.

78. Рошаль Л.М., Чернышева Т.А., Карасева О.В., Багаев В.Г., Иванова Т.Ф., Щербаков П.Л. Зондовая коррекция в неотложной детской хирургии. // Российский конгресс. Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия. Москва. 2001. - С. 185.

79. Рубальский О.В. Рекомбинантные цитокины и их влияние на инфекционный процесс // Дис. д-ра мед. наук. М. 2000. - 162 С.

80. Савчук Б.Д. Гнойный перитонит. // М. 1979. - С. 192.

81. Садолина И.В. Клинико-иммунологические критерии оценки полового и физического развития девочек // Дис. канд. мед. наук. М. — 2000. -127 С.

82. Самсыгин С.А. Проблема и основные принципы иммунореабилитации у детей // Детская хирургия 1999. - №6. - С.

83. Самсыгина Г.А. и др. Влияние терапии малыми дозами рокситроцина на показатели фагоцитоза и уровень некоторых цитокинов // Int. J. on Immunorehabilitation. 1999. - №12. - С. 57.

84. Сергеев Д.В., Янов Ю.К., Страчунский Л.С., Науменко H.H. Фармакоэпидемиологнческая оценка применения антибиотиков при лечении острого синусита в условиях поликлиники и стационара. // Российская оториноларингология. 2005. - №1. - С. 144-148.

85. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. и др. Проблемыцитокинотерапии инфекционных заболеваний—M., 2000.-106 С.

86. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции. // Цитокины и воспаление. 2004. - Том 3. - №2. - С. 16-22.

87. Симонян К.С. Перитонит. // М., Медицина. 1971. - 298 С.

88. Славянская Т.А. и др. Особенности активности цитокинов у больных хроническим бронхитом (ХБ) // Int. J. on Immunorehabilitation. -1999.-№12.-С. 144.

89. Славянская Т.А., Чихладзе M.B. Цитокиновый статус у больных хроническим бронхитом // Аллергология и иммунология. 2000. - Том 1. — №2.-С. 81.

90. Соловьева Н.Ю. и др. Продукция цитокинов у больных ВИД в динамике иммуноактивной терапии // Аллергология и иммунология. 2000. -Том 1. -№2. — С. 18-25.

91. Степанов Э.А., Смирнов А.Н., Дронов А.Ф., Поддубный И.В. и др. Лапароскопическая хирургия у детей современные возможности и перспективы. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2003. - №7. - С. 22— 28.

92. Суслова Т.Е. и др. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных с коронарным атеросклерозом и улиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью // Аллергология и иммунология 2000. - Том 1. - № 2. - С. 159.

93. Тарасенко B.C., Стадников Б.А., Валышев A.B., Шефер A.B. Экспериментально-клиническое обоснование применения споробактерина в лечении панкреонекроза. // Анналы травматологии и ортопедии. 2001. — №2. - С. 57-60.

94. Тошовский В. Аппендицит у детей. // М. 1988. - 208 С.

95. Третьяков A.A., Стадников A.A., Валышев A.B. Клинико-экспериментальное обоснование применения споробактерина в комплексной терапии холангита при механической желтухе. // Анналы травматологии и ортопедии. 2001. - №2. - С. 42^16.

96. Федоров В.Д. Лечение перитонита.// М., Медицина. 1974. - 2241. С.

97. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. // Иммунология. 1995. - №3. - С. 44^48.

98. Цуман В.Г., Машков А.Е., Косарев В.А. Лечение распространенных форм гнойного перитонита у детей. //Хирургия. — 1994. -№7.-С. 23-25.

99. Цуман В.Г., Машков А.Е., Щербина В.И., Савицкая К.И., Таеш X. Нарушение системы антиинфекционной резистентности организма и их коррекция у детей с осложненными формами гнойно-септических заболеваний. // Детская хирургия. 2000. - №1. - С. 16-19.

100. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I. Микрофлора человека и животных и ее функции. UM. Грант. 1998.-288 С.

101. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержа-нии здоровья человека // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - Том VIII. - С. 61-65.

102. Эгамов Ю.С. Антибиотикотерапия при остром разлитом перитоните. // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - Том 37. - №4. - С.36.

103. Юдин Я. Б. Лапаростомия в лечении послеоперационного перитонита у детей. // Педиатрия. 1995. - №4. - С. 145-148.

104. Юдин Я.Б., Прокопенко Ю.Д. Клиника, диагностика и лечение неосложненных и осложненных форм острого аппендицита у детей. // Новокузнецк. 1987. - С. 3.

105. Ягмуров О.Д. Стресс и иммунная система // Учен. заг. СПб. ГМУ -1999.-№4.-С. 100-104.

106. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // М., Медицина. 1999. - С.607.

107. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. 1997. - №5. -С. 7-14.

108. Aman М., Rudolph G., Goldsmith J. et. al. // Blood. 1993. - Vol. 82. -P. 2371-2378.

109. Bone R.C. Why sepsis trials fail. // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 565-566.

110. Baker A. Laparoscopic appendectomy a trainee's experience. // NZ Med. J. - 1999.-Vol. 11.-№112 (1089).-P. 208-211.

111. Balk R. Severe sepsis and septic shock. Definitions, Epidemiology and Clinical Manifestations. // Crit. Care Clin. 2000. - Vol.16. - № 2. - P.214-226.

112. Baud L., Fouqueray В., Belloqo A. Switching off renal inflammation by anti-inflammatory mediators: The facts, the promise and the hope. // Kidney Int. 1998.-№53.-P. 1118-1126.

113. Benno Y., Endo K., Mizutani T. et al. Comparison of fecal microflora of elderly persons in rural and urdan areas of Japan // Appl. Environ. Microbiol. -1989.-Vol.55.-№5.-P. 1100-1105.

114. Beran M., McCredie K.B., Keating M. // J. et al. Blood. 1988. - Vol. 72.-№2.-P. 782-783.

115. Berg R.D. Bacterial translocation from the intestines. // Jikken Dobutsi. 1993. - Jan. 34 (1). - P. 1-16.

116. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin. TNF-a primary mediator of the host response. // Annu. Rev. Immunol. 1989. - № 7. - P. 625655.

117. Binenstook J. Mucosal barriers functions. // Nutr. Rev. 1984. - Vol. 42. -№3. - P. 105-108.

118. Blakely M.L., Spurbeck W.W., Lobe T.E. Current status of laparoscopic appendectomy in children. // Semin. Pediat. Surg. 1998. - Vol. 7. -№ 4. - P. 225-227.

119. Bleul J., Farzan M., Choe H. et.al. // Ibid. 1996. - Vol. 382. - P. 829-833.

120. Bone R.C. Sepsis and septic shock // Freshening course of the lectures 9th European Congress of Anaesthesiology. Jerusalem, Israel. - October 2-7. -1994.-P. 125-139.

121. Bone R.C. Why sepsis trials fail. // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 565-566.

122. Boockfor F.R., Wang D., Lin T., Nagpal M.L., Spangelo B.L. Interleukin-6 secretion from rat Leydig cells in culture. // Endocrinology. 1994. -Vol. 134. —P. 2150-2155.

123. Breuninger L.M., Dempsey W.L., Uhl J., Murasko D.M. Hydrocortisone regulation of interleukin-6 protein production by a purifiedpopulation of human peripheral blood monocytes. // Clin Immunol Immunopathol 1993. - Vol. 69. — P. 205-214.

124. Brosseuk D.T., Bathe O.F. Day-care laparoscopic appendectomies. // Can. J. Surg. -1999. Vol. 42. - №2. - P. 138-142.

125. Cacalano G., Lee J., Kikly K. et.al. // Science. 1994. - Vol. 265. - P. 682-684.

126. Cassatella M., Bazzoni., Caska M., et.al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 148.-P. 3216-3220.

127. Cassatella M., Guasparri I., Ceska M. et.al. // Immunology. 1993. -Vol. 78.-P. 177-184.

128. Chung R.S., Rowland D.Y., Li P., Diaz J. A meta-analysis of randomized controlled trials of laparocsopic versus conventional appendectomy. //Am. J. Surg. 1999. - Vol. 177. - №3. - P. 250-256.

129. Crabtree J., Lindley I. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. - Vol. 6.-P. 533-538.

130. Crabtree J., Peitcht., Wyatt J., et. Al. // Scand. J. Immunol. 1993. -Vol. 37. - P. 65-70.

131. Dambekodi P.C., Gilliland S.E. Incorporation of cholesterol into the cellular membrane of Bifidobacterium longum // J. Dairy Sci. 1998. - Vol. 81. — №7.-P. 1818-1824.

132. Dean T., Dai Y., Shute J. et.al. // Pediat. Res. 1993. - Vol. 34. - P. 159-161.

133. Deitch E.A. Bacterial translocation: influence of different modes of power supply // Gut. (England).- 1994. Vol. 35. - Suppl. 1. - P. 23-27.

134. Fattori E., Cappelletti M., Costa P., Sellitto C., Cantoni L., Carelli M., et al. Defective inflammatory response in interleukin-6 deficient mice. // J. Exp. Med.- 1994.-Vol. 180.-P. 1243-1250.

135. Gallinaro R.N., Polk H.C. Intra-abdominal sepsis: The role of surgery // Baillieres Clin. Gastroenterol. 1991. - Vol. 5. - № 3. - Pt.l. - P. 611-637.

136. Gorbach S.L., Barza M., Gilliland M., Jacobus N.V. Colonization resistance of the human intestinal microflora: testing the hypotesis in normal volunteers. // European J. of Clin. Microbiology and Infectious Diseases. 1988. -№7.-P. 98.

137. Hack C., Hart M., van Schijndel R. et al. // Infect, and Immun. 1992. -Vol. 60 ().-P. 2835-2842.

138. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. //Biochem. J. 1990.-Vol. 265. — P. 621-636.

139. Hellberg A., Rudberg C., Kullman E. et al. Prospective randomized multicentre study of laparascopic versus open appendectomy. // Br. J. Surg. — 1999. Vol. 86. - №1. - P. 48-53.

140. Henderson B., Poole M., Wilson M. Microbial host interactions in health and diseases: who controls the cytokine network? // Immyno-pharmacology. 1996.-Vol. 35. -№1. — P. 1-21.

141. Johnson K., Aarden L., Choi Y., et.al. // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 5051-5060.

142. Kameda T., Matsuzaki N., Sawai K., Okada T., Saji F., Matsuda T. et al. Production of interleukin-6 by normal human trophoblast. // Placenta. 1990. -Vol. 11. —P. 205-213.

143. Kimata H., Yoshida A., Ishioka C. et. al. // J. exp. Med. 1992. - Vol. 176.-P. 1227-1231.

144. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30. // Blood 1995 - Vol. 86. — P. 1243-1254.

145. Ko Y., Mukaida N., Ishiyama S. et. al. // Infect. And Immun. 1993. -Vol. 61.-P. 1307-14.

146. Koch A., Polverini P., Kunkel S. et.al. // Science. 1992. - Vol. 258. -P. 1798-1810.

147. Kopf M., Baumann H., Freer G., Freudenberg M., Lamers M., Kishimoto T., et al. Impaired immune and acute-phase responses in interleukin-6 -deficient mice. //Nature. 1994. - Vol. 368. - P. 39—42.

148. Libert C., Takahashi N., Cauwels A., Brouckaert P., Bluethmann H., Fiers W. Response of interleukin-6-deficient mice to tumor necrosis factor-induced metabolic changes and lethality. // Eur. J. Immunol. 1994. Vol. 24. — P. 2237-2242.

149. Lindney I., Aschaner H., Seifert J., et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1998. - Vol. 85. - P. 9199-9203.

150. Loppnow H., Libby P. Proliferating or interleukin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin 6. II J. Clin. Invest. -1990. Vol. 85.—P. 731-738.

151. Lyson K., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro. // Neuroendocrinology. 1991. - Vol. 5. — P. 262-266.

152. McGee D.W., Beagley K.W., Aicher W.K., McGhee J.R. Transforming growth factor-beta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line, IEC-6. // J. Immunol. 1993. - Vol. 151. —P. 970-978.

153. Mukaida N., Okamoto S., Ishikawa Y., Matsushima K. // J. Leukocyte Biol. 1994. - Vol. 56. - P. 554 - 558.

154. Munster A.M., Smith-Meek M., Dickerson C.,. Winchurch R.A. Translocation: a random phenomenon or substantial pathology // Ann. Surg. -1993.-Vol. 218. -№ 3. P. 321-326.

155. Muzio M., Bosisio D., Polentarutti N. et al. Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR 3 in dendritic cells. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 5998-6004.

156. Nagura H. Mucosal defense mechanism and secretory IgA sys-tem // Bifidobacteria and Microflora. 1990. - Vol. 9. - №1. - P. 17-25.

157. Nakayama M., Itoh K., Takahashi E. Cyclophosphamide-induced bacterial translocation in Escherichia coli C25-monoassociated specific pathogen-free mice. // Microbiol. Immunol. 1997. - Vol 41 - №8. - P. 587-593.

158. Nibbering P., Pos O., Stevanhagen A., van Furth R. // Infect. And Immun.- 1993.-Vol. 61.-P. 3111-3116.

159. Noronha I.L., Niemir Z., Stein H. et al. Cytokines and growth factors in renal disease. // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 10. - №6. - P. 775786.

160. Okada H. and Mak T. W. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells. // Nature Reviews. Cancer. 2004. - Vol. 4 - P. 592-603.

161. Oppenheim J., Zachariae C., Mukaida N., Matsushima K. // Annu. Rev. Immolol. 1991. - Vol. 9. - P. 617-648.

162. Papanicolaou D.A. Cytokines and adrenal insufficiency. // Curr Opin Endocrinol Metab 1997. - Vol. 4. — P. 194-8.

163. Peveri P., Walz A., Dewald B., Bagiolinni M. // J. exp. Med. 1998. -Vol. 167.-P. 1547-1559.

164. Pirotzki E., Dellatre R.M., Hellegouarch A. et al. Interleukin-6 production by tumor necrosis factor and lipopolysaccharide-stimulated rat renal cells. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1990. - Vol. 56. - P. 271-279.

165. Rajarathnat K., Sykes B., Kay C at.al. // Science 1994. - Vol. 264. -P. 90—92.

166. Rot A. //Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23. - P. 303-306.

167. Rot A., Hub E., Middleton J. et.al. // J. Leukocyte Biol. 1996. - Vol. 59.-P. 3944.

168. Rothwell N.J. CNS regulation of thermogenesis. // Crit. Rev. Neurobiol. 1994. - Vol. 8. - №1 — P. 10.

169. Salminen S., Isolauri E., Onnela T. Gut flora in normal and disordered states // Chemotherapy. 1995. - Vol. 41. - Suppl. 1. - P. 5-15.

170. Saviano M., Piccoli M., Menozzi M., Gelmini R., Heydary A. Video laparoscopy in patients with pain in right iliac region. // Minerva. Chir. 1998. -Vol. 53-№1-2.-P. 15-21.

171. Schiffrin E.J., Rochat F., Linc-Amster H. et al. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria // J. Dairy Sci. -1995. Vol.78. - P. 491- 497.

172. Schroder F., Gregory H., Young J., Christophers E. // J. invest. Derm. 1992. - Vol. 98. - P. 241-247.

173. SchroderJ., Mrowiets U., Morita E., Chrostophers E. // J. Immunol. — 1987.-Vol. 139. -P.3474- 3483.

174. Sekido N., Mukaida N., Harada A. et.al. // Nature. 1993. - Vol. 365. -P. 654-657.

175. Sekine K., Watanabe-Sekine E., Toida T. et al. Adjuvant activiti of the cell wall of Bifidobacterium infantis for in vivo immune responses in mice. // Immuno-pharmacol. Immunotoxicol. 1994. - Vol. 16. - №4. - P.589-609.

176. Smith D., Polverini P., Kunkel S. et.al. // J. exp. Med. 1994. - Vol. 179.-P. 1409-1415.

177. Snick V. // Ann. Rev. Immunol. 1990. - Vol.8. - P. 253-257.

178. Taub D., Anver M., Oppenheim J. et.al. // J. clin. Invest. 1996. -Vol. 97.-P. 1931 - 1941.

179. Thronton A., Strieter R., Lindley I., et.al. // J. Immunol. 1990. - Vol. 144. -P.2609- 2613.

180. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Defensor R., Mitsiadis C.S., Kyrou I., Chrousos G.P. Dose-effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure. // Neuroendocrinology. 1997. - Vol. 66.-№54 —P. 62.

181. Tuschil A., Lam C., Haslberger A., Lindley I. // J. invest. Derm. -1992. Vol. 99. - P. 294-298.

182. Ueno A., Murakami K., Yamanouchi K., et.al. // Immunology. 1996. -Vol. 88.-P. 76-81.197. van Deventer S., Hart M., van der Poll T., et. AI. // J. Infect. Dis. -1993. Vol. 67. - P. 461—464.

183. Waga T., Tomosugi N., Naito T. et.al. // J. exp. Med. 1994. - Vol. 180.-P. 1135-1140.

184. Wozniak A., Betts W., Murphy G., Rokicinsky M. // Immunology. -1993. Vol. 79. - P. 608 - 615.

185. Yue T., McKenna P., Gu. J., Feuerstein G. // Eur. J. Pharmacol. -1993.-Vol. 240.-P. 81-84.

186. Zapata-Sirvent R.L., Hansbrugh J.F. Bacterial translocation. A role in an etiology of a sepsis and multiorgane unsufficiency //GEN (Venezuela). -1992.-Vol. 46.-№2.-P. 137-151.

187. Zund M. Status and outcome of laparoscopic appendectomy-results of prospective study of 600 consecutive appendicities. // The Umsch. 1997. - Vol. 59.-№4.-P. 505-550.

188. Zwingelstein G., Meister R., Malak N.A. et al. // J. Interferon Res. -1985.-Vol. 5.-№2.-P. 313-325.